CN113372346B - 一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑脂肪胺甲基咪唑并[1,2‑α]吡啶化合物的合成方法，该方法是将2‑氨基吡啶、α‑溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷一锅反应，即得3‑脂肪胺甲基咪唑并[1,2‑α]吡啶化合物。该方法具有反应条件温和、无需额外添加金属类催化剂、氧化剂及碱添加剂等、原子利用率高、目标产物收率高、对环境友好等优点，有利于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，特别涉及一种2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷四组分一锅合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的方法，属于杂环化合物合成技术领域。
背景技术
咪唑并[1,2-α]吡啶是一种重要的结构骨架，广泛应用于材料科学、农用药物和制药工业等领域。官能化的咪唑并[1,2-α]吡啶展现出良好的生物活性，如具有抗真菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗惊厥、抗癫痫、抗结核、抗溃疡、退热等多种药理活性，还可用于治疗丙型肝炎与艾滋病毒，并在神经学、病毒学等领域发挥着重要作用。很多上市药物就是基于咪唑并[1,2-α]吡啶核心骨架开发的，如药物分子阿吡坦、奥普力农等。
胺甲基是重要的活性官能团，相关研究表明在氮杂环化合物的骨架上引入胺甲基官能团有可能使化合物得到新的理化性质。3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶是一种重要的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物，具有特殊的药理活性，是多种药物分子的核心骨架,如药物分子奈可吡旦、沙立吡旦、阿吡坦、唑吡坦等。因此3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的合成吸引了合成化学家、药学化学家的广泛关注。在过去几年里一系列的3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶合成方法被报道出来。
2015年，印度的Anil Kumar和美国的Brenton DeBoef报道了一种通过醋酸钒催化氧化咪唑并[1,2-α]吡啶与吗啉氮氧化物(5倍化学摩尔量)在120℃的二氧六环溶液中发生氧化偶联反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法，反应中吗啉氮氧化物既作为脂肪胺基源又作为氧化剂(反应式1，Org.Lett.,2015,17,5208-5211)。同年，印度的AlakanandaHajra发展了通过碘苯二乙酸促进的咪唑并[1,2-α]吡啶与吗啉(2倍化学摩尔量)的氧化偶联反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式2，Org.Lett.,2017,19,3751-3754)。
2018年印度的Anil Kumar报道了咪唑并[1,2-α]吡啶、叔丁基过氧化氢(3倍化学摩尔量)和2-氨基吡啶(1.25倍化学摩尔量)在120℃的DMSO溶剂中发生三组份反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式3，Org.Biomol.Chem.,2018,16,8620-8628)。2019年，美国Brendan Frett的Hong-yu Li发展了咪唑并[1,2-α]吡啶、乙醛酸(1.25倍化学摩尔量)和吗啉(1.25倍化学摩尔量)在90℃的DMF溶剂中发生三组份反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式4，Eur.J.Org.Chem.,2019,770-777)。郑州大学的宋冰和朱新举教授报道了高锰酸钾和过氧化二叔丁基作为氧化剂，叔丁醇钠作为无机碱添加剂，咪唑并[1,2-α]吡啶、甲醇和脂肪胺类化合物(2倍化学摩尔量)在130℃的甲醇和六氟异丙醇混合溶剂中发生三组份反应合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶的方法(反应式5，Org.Biomol.Chem.,2019,17,4869-4878)。
现有技术中报道的这些方法几乎都需要在高温条件进行，且需使用过量的反应物、额外的添加催化剂、氧化剂等添加剂，不仅原子利用率低，反应效率低，而且导致底物官能团兼容性差、产物分离难度大，反应成本相对较高。
发明内容
针对现有技术中咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法存在反应温度高、需要过量的反应底物、添加剂成本高、原子利用率低、反应效率低等不足之处，本发明的目的是在于提供一种2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷四组分一锅合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的方法，该方法可以在室温条件下进行，无需额外添加催化剂和氧化剂及碱添加剂等，反应底物无需过量，按理论计量比进行，原子效率高、高收率，低成本，环境友好，有利于工业化生产应用。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，该方法是将2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷一锅反应，即得；
所述α-溴代芳基乙酮具有式1所示结构：
所述仲胺类合物具有式2所示结构：
所述3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物具有式3所示结构：
其中，
Ar为芳基或芳杂环基；所述芳基为苯基、萘基、联苯基或取代苯基；所述取代苯基为含有C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、三氟甲氧基、羟基、卤素取代基、三氟甲基、氰基、硝基中至少一种取代基的苯基；所述芳杂环基为含有氧、硫、氮中至少一种杂原子的五元芳杂环基；
R1和R2独立选自C1～C5的烷基，或者R1和R2构成闭合的环状基团，所述环状基团为C4～C8的环烷基团或C4～C8的环烷醚基团。
本发明的3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物中，Ar是由α-溴代芳基乙酮引入的取代基团，其可以为芳基或芳杂环基，芳基如苯基、联苯或芳稠环基(具体如萘基)，或者是由苯基衍生出来的基团。由苯基衍生出来的基团如含常规取代基的苯基，如苯基上含有1个或多个取代基，最常见的如含有一个取代基，取代基的位置不限，可以为邻、间或对位，取代基可以选择C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、三氟甲氧基、羟基、卤素取代基、三氟甲基、氰基、硝基等等；C1～C5的烷基具体如甲基、乙基、丙基、丁基等等，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基等；C1～C5的烷氧基具体如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等；卤素取代基具体如氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基等。所述芳杂环基可以选择含有氧、硫、氮中至少一种杂原子的五元芳杂环基，如噻吩基、呋喃基等等。
本发明的3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物中，R1和R2是由仲胺类合物引入的取代基团，R1和R2可以选择相同取代基也可以选择不同取代基，均可以选自C1～C5的烷基，具体如甲基、乙基、丙基、丁基等等。R1和R2也可以构成闭合的环状基团，所述环状基团为C4～C8的环烷基团或C4～C8的环烷醚基团，碳原子数为5的环烷基团、碳原子数为4的环烷醚基团等等。
本发明的3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物合成过程中，α-溴代芳基乙酮中Ar取代基的类型对目标产物收率存在一定的影响，主要体现在Ar取代基选自取代苯基时，苯环上的取代基位置和种类对目标产物收率存在一定影响，如苯环上取代吸电子基团时，如三氟甲基，会降低目标产物收率，而苯环上取代供电子基团时，如甲基、甲氧基时，可以获得较高的目标产物收率，但是大量实验表明各类取代基基本都能保证目标产物收率在70％以上。
作为一个优选的方案，2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷按等摩尔比反应。本发明反应的原子利用率高，无需采用过量的底物来进行反应，可以获得较高的转化率和目标产物收率。
作为一个优选的方案，所述反应采用乙醇、乙酸乙酯、2-甲基呋喃、二氯甲烷中至少一种作为反应溶剂。最优选采用乙醇作为反应溶剂。采用乙醇、乙酸乙酯、2-甲基呋喃、二氯甲烷等溶剂都能使得反应顺利进行，但是采用乙醇和二氯甲烷作为反应介质时均可以获得理想的目标产物收率，而乙酸乙酯或2-甲基呋喃作为反应介质时目标产物收率相对较低。但是二氯甲烷为有毒溶剂，因此，最优选为采用乙醇作为反应介质。
作为一个优选的方案，所述一锅反应条件为在20～60℃温度下反应0.5～1.5小时。最优选的方案，所述一锅反应条件为在室温下反应1小时。本发明的反应在室温下即可达到较高的收率，适当提高温度对目标产物的收率提高不明显，因此最优选在室温下反应。
作为一个优选的方案，2-氨基吡啶在反应溶剂中的浓度为0.5～2mol/L。2-氨基吡啶浓度在1mol/mL即可达到较高的收率，增加反应物的浓度会明显降低目标产物的产率，最好是不要超过2mol/L，而降低反应物的浓度尽管不会对目标产物的产率造成不利影响，但是会导致溶剂的浪费，增加后处理成本增加。
本发明的2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷四组分一锅合成3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的反应式如下：
本发明的3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成机理具体如下：以合成2-苯基-3-二乙基胺咪唑并[1,2-α]吡啶为例说明：2-氨基吡啶和等摩尔的α-溴代苯乙酮在室温条件下即转化成2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶中间体A，同时二乙胺与等摩尔的二氯乙烷在室温下反应生成氯甲基二乙基胺中间体B；中间体A和中间体B发生亲核取代反应生成中间体C，最后中间体C发生脱氢芳构化作用生成相对更稳定的2-苯基-3-二乙基胺咪唑并[1,2-α]吡啶目标产物。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的方法使用廉价易得的2-氨基吡啶和α基溴代苯乙酮原位生成的2-苯基咪唑并吡啶，避免了直接使用价格昂贵且来源有限的2-苯基咪唑并吡啶化合物，大大降低了反应成本；
2)本发明的方法无需使用过量的胺甲基化试剂，反应成本低；
3)本发明的方法无需额外添加氧化剂、金属类催化剂、碱添加剂等，大大降低了反应成本；
4)本发明的方法可以采用廉洁环保的乙醇等作为反应溶剂，绿色环保且成本低；
5)本发明的方法可以在室温下进行，克服了现有合成方法需要在高温下反应的缺陷；
6)本发明的方法是多组分一锅反应，反应步骤简单，流程短，后处理简单，有利于大规模生产；
7)本发明的方法原子利用率高，底物官能团兼容性好，且目标产物收率高。
附图说明
图1为实施例1中2-苯基-3-二乙基胺咪唑并[1,2-α]吡啶核磁共振氢谱图；
图2为实施例1中2-苯基-3-二乙基胺咪唑并[1,2-α]吡啶核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
除非另有说明，以下实施例中所有反应均在无水溶剂中进行，且采用的反应试剂均为商品化试剂。
对照实施例：
以下实验组1～8均按以下反应方程式反应(以实验组1作为最佳条件下的反应，实验组2～8作为对照试验组)：
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加入溶剂、2-氨基吡啶(1mmol)、α-溴代苯乙酮(1mmol)、二乙胺(1mmol)和二氯甲烷(1mmol)，混合物在室温下搅拌反应1小时，通过薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，通过核磁氢谱分析反应混合物，计算核磁产率。
上表中实验组1～5考察了不同溶剂对反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于溶剂的种类比较敏感，采用乙醇、乙酸乙酯、2-甲基呋喃、二氯甲烷等溶剂都能使得反应顺利进行，但是采用乙醇二氯甲烷作为反应介质时均可以获得理想的目标产物收率，目标产物收率达到88％以上，而乙酸乙酯或2-甲基呋喃作为反应介质时目标产物收率相对较低，均在63％以上。但是二氯甲烷为有毒溶剂，最优选为采用乙醇作为反应介质。而采用无机溶剂水时，反应几乎不能进行。
上表中实验组1和6～7考察了反应物浓度对反应的影响，从实验数据可以看出，底物的浓度在1mol/mL即可达到较高的收率，增加反应物的浓度会降低目标产物的产率，降低反应物的浓度尽管不会对目标产物的产率造成不利影响，但是会导致溶剂的浪费，增加反应成本，因此最优选的反应物浓度为1mol/mL。
上表中实验组1和8考察了不同温度对反应的影响，从实验数据可以看出，反应在室温下即可达到较高的收率，适当提高温度对目标产物的收率提高不明显，因此最优选在室温下反应。
实施例1～20
以下实施例1～19均按以下反应方程式反应：
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加入乙醇1mL、2-氨基吡啶(1mmol)、α-溴代芳基乙酮(1mmol)、仲胺类化合物(1mmol)和二氯甲烷(1mmol)，混合物在室温下搅拌反应1小时，通过薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，减压除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到目标产物。
实施例1
目标产物：
收率：90％；
N-ethyl-N-((2-phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.77(t,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,2H),2.49(q,J＝7.2Hz,4H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,144.7,134.6,128.8,128.3,127.5,125.7,124.3,117.4,117.0,111.5,47.4,46.4,11.6.
实施例2
目标产物:
收率:81％；
N-((2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)-N-ethylethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.72-7.63(m,5H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.80(t,J＝6.8Hz,1H),4.10(s,2H),2.54(q,J＝7.2Hz,4H),1.01(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,144.3,140.7,140.2,133.7,129.2,128.7,127.3,127.0,127.0,125.7,124.4,117.6,117.0,111.5,47.5,46.5,11.7.
实施例3
目标产物：
收率:91％；
N-ethyl-N-((2-(p-tolyl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,2H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(t,J＝6.6Hz,1H),4.03(s,2H),2.50(q,J＝7.2Hz,4H),2.40(s,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.7,144.6,137.0,131.7,128.9,128.6,125.5,123.9,117.1,116.8,111.2,47.4,46.3,21.1,11.5.
实施例4
目标产物：
收率:94％；
N-ethyl-N-((2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),4.00(s,2H),3.83(s,3H),2.48(q,J＝7.2Hz,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,144.7,144.5,129.9,127.2,125.5,124.0,116.9,116.7,113.7,111.2,55.1,47.4,46.3,11.5.
实施例5
目标产物：
收率:80％；
4-(3-((diethylamino)methyl)imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)phenol
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.78(m,3H),4.00(s,2H),2.49(q,J＝7.2Hz,4H),0.97(t,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.0,144.4,144.4,130.1,125.7,124.8,124.0,116.7,116.1,115.9,111.8,47.2,46.4,11.5.
实施例6
目标产物：
收率:79％；
N-((2-(4-bromophenyl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)-N-ethylethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(t,J＝6.8Hz,1H),3.98(s,2H),2.47(q,J＝7.2Hz,4H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,143.5,133.6,131.5,130.4,125.6,124.6,121.7,117.6,117.0,111.7,47.3,46.4,11.6.
实施例7
目标产物：
收率:72％；
N-ethyl-N-((2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanami ne
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),6.81(t,J＝6.8Hz,1H),4.03(s,2H),2.50(q,J＝7.2Hz,4H),0.98(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,143.2,138.4,129.4(d,J＝32.7Hz),129.0,125.6(d,J＝6.0Hz),125.2(d,J＝5.6Hz),124.8,122.9,118.4,117.2,111.8,47.4,46.5,11.6.
实施例8
目标产物：
收率:80％；
4-(3-((diethylamino)methyl)imidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)benzonitrile
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.71-7.67(m,2H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(t,J＝6.8Hz,1H),4.00(s,2H),2.48(q,J＝7.2Hz,4H),0.97(t,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,142.5,139.4,132.0,129.1,126.2,125.6,124.9,118.8,117.2,112.0,110.8,47.4,46.4,11.6.
实施例9
目标产物：
收率:81％；
N-ethyl-N-((2-(naphthalen-2-yl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.98-7.85(m,4H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.22-7.18(m,1H),6.79(td,J1＝6.8Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.10(s,2H),2.52(q,J＝7.2Hz,4H),0.98(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.3,132.6,132.0,128.1,127.9,127.7,127.5,126.8,126.0,125.9,125.6,124.4,177.8,116.9,111.5,47.3,46.3,11.5.
实施例10
目标产物：
收率:85％；
N-ethyl-N-((2-(furan-2-yl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.21-7.17(m,1H),6.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.78(d,J＝6.6Hz,1H),6.52-6.51(m,1H),4.19(s,2H),2.56(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.3,145.5,142.1,135.9,125.9,125.0,117.5,117.0,111.9,111.5,108.1,47.2,46.6,11.7.
实施例11
目标产物：
收率:82％；
N-ethyl-N-((2-(thiophen-2-yl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.33(d,J＝4.4Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.77(t,J＝6.8Hz,1H),4.11(s,2H),2.56(q,J＝7.2Hz,4H),1.02(t,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,138.9,137.5,127.4,125.5,125.4,125.3,124.7,116.8,111.7,47.6,46.5,11.7.
实施例12
目标产物：
收率:83％；
N-ethyl-N-((7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.34(m,2H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,2H),2.50(q,J＝7.2Hz,4H),2.40(s,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.3,144.3,135.5,134.6,128.8,128.3,127.5,124.9,116.7,115.3,114.3,47.3,46.3,21.3,11.5.
实施例13
目标产物：
收率:90％；
N-ethyl-N-((7-methoxy-2-phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),6.69(t,J＝7.2Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,5H),2.49(q,J＝7.2Hz,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.7,144.0,139.3,134.6,129.0,128.1,127.4,118.5,118.4,111.3,100.5,55.6,47.3,46.4,11.5.
实施例14
目标产物：
收率:88％；
N-ethyl-N-((7-fluoro-2-phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanamine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(t,J＝6.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.67(td,J1＝7.6Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.03(s,2H),2.50(q,J＝7.2Hz,4H),0.97(t,J＝7.2Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.5,159.0,145.6,145.0(d,J＝13.6Hz),134.4,128.6(d,J＝39.5Hz),127.7,127.3(d,J＝10.3Hz),117.3,103.7(d,J＝29.0Hz),100.5(d,J＝23.2Hz),47.5,46.4,11.6.
实施例15
目标产物：
收率:82％；
N-ethyl-N-((2-phenyl-6-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)ethanami ne
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,2H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝6.8Hz,1H),7.33(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),4.10(s,2H),2.51(q,J＝7.2Hz,4H),0.99(t,J＝7.0Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4,144.6,133.9,128.6(d,J＝32.5Hz),128.0,125.2(q,J＝10.0Hz),122.5,120.1(d,J＝2.5Hz),118.8,117.6,115.6(q,J＝51.0Hz),47.4,46.5,11.7.
实施例16
目标产物：
收率:88％；
N-((2-phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)-N-propylpropan-1-amine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.77(t,J＝6.8Hz,1H),4.04(s,2H),2.37(t,J＝7.4Hz,4H),1.46-1.37(m,4H),0.76(t,J＝7.4Hz,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.8,144.7,134.6,128.8,128.3,127.5,125.6,124.3,117.5,117.0,111.4,55.4,48.5,19.8,11.8.
实施例17
目标产物：
收率:84％；
N-methyl-N-((2-phenylimidazo[1,2-α]pyridin-3-yl)methyl)propan-1-amine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),6.80(t,J＝7.4Hz,1H),3.96(s,2H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.50(q,J＝7.2Hz,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,144.7,134.6,128.9,128.4,127.6,125.6,124.5,117.3,117.1,111.7,59.0,51.6,41.4,20.4,11.8.
实施例18
目标产物：
收率:86％；
2-phenyl-3-(piperidin-1-ylmethyl)imidazo[1,2-α]pyridine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝6.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(t,J＝6.8Hz,1H),3.91(s,2H),2.40(s,4H),1.55-1.50(m,4H),1.41(s,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,144.7,134.5,128.8,128.3,127.5,125.6,124.4,116.9,116.8,111.6,54.1,52.3,25.9,24.2.
实施例19
目标产物：
收率:90％；
4-((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)morpholine
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝6.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(t,J＝6.8Hz,1H),3.91(s,2H),2.40(s,4H),1.55-1.50(m,4H),1.41(s,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,144.7,134.5,128.8,128.3,127.5,125.6,124.4,116.9,116.8,111.6,54.1,52.3,25.9,24.2.
实施例20(底物对比实验)
目标产物：
收率:0％；
N-((2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyl)aniline
在10mL圆底烧瓶中，依次加入乙醇1mL、2-氨基吡啶(1mmol)、α-溴代芳基乙酮(1mmol)、苯胺(1mmol)和二氯甲烷(1mmol)，混合物在室温下搅拌反应12小时，通过薄层层析板检测反应，发现整个反应过程中无目标产物生成。说明芳基氨不适合于本发明技术方案合成咪唑并[1,2-α]吡啶化合物。
Claims (6)
1.一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，其特征在于：2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷一锅反应，即得；
所述α-溴代芳基乙酮具有式1所示结构：
所述仲胺类合物具有式2所示结构：
所述3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物具有式3所示结构：
其中，
Ar为芳基或芳杂环基；所述芳基为苯基、萘基、联苯基或取代苯基；所述取代苯基为含有C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、三氟甲氧基、羟基、卤素取代基、三氟甲基、氰基、硝基中至少一种取代基的苯基；所述芳杂环基为含有氧、硫、氮中至少一种杂原子的五元芳杂环基；
R1和R2独立选自C1～C5的烷基，或者R1和R2构成闭合的环状基团，所述环状基团为C4～C8的环烷基团或C4～C8的环烷醚基团；
所述反应采用乙醇、乙酸乙酯、2-甲基呋喃、二氯甲烷中至少一种作为反应溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，其特征在于：2-氨基吡啶、α-溴代芳基乙酮、仲胺类合物及二氯甲烷按等摩尔比反应。
3.根据权利要求1所述的一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，其特征在于：所述反应采用乙醇作为反应溶剂。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，其特征在于：2-氨基吡啶在反应溶剂中的浓度为0.5～2mol/L。
5.根据权利要求1～3任一项所述的一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，其特征在于：所述一锅反应条件为在20～60℃温度下反应0.5～1.5小时。
6.根据权利要求5所述的一种3-脂肪胺甲基咪唑并[1,2-α]吡啶化合物的合成方法，其特征在于：所述一锅反应条件为在室温下反应1小时。
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| CN111004234A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-04-14 | 湖南农业大学 | 一种2-苯基咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物的C3位卤化方法 |
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| 咪唑并[1,2-a]吡啶化合物绿色合成的研究进展;赵鑫雨 等;《有机化学》;20190109;第39卷;第1304-1315页 * |
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