CN101080391B - 2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物或其盐的方法以及通式(II)的中间体和通式(III)的中间体。

Description

2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物的制备方法
本发明涉及一种制备可用作农药化合物的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物的新方法，该方法首先由卤代苯甲酰衍生物产生N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物，然后该衍生物与2-吡啶基乙酸酯衍生物偶联。
专利申请WO 2004/016088揭示了N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物的制备，首先由2-卤代吡啶衍生物产生2-乙基氨基吡啶衍生物，然后这些2-乙基氨基吡啶衍生物与卤代苯甲酰衍生物偶联。
该专利申请中揭示的方法的缺点在于该方法的步骤之一是2-甲基氰基吡啶衍生物还原产生2-乙基氨基吡啶衍生物。该步骤难以进行，在工业规模上其产率难以接受。
本发明人已经发现制备N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物的另一种方法，该方法克服了这些问题，并且可用于工业规模操作。
因此，本发明涉及一种制备通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物或其盐以及其2-吡啶的N-氧化物的方法
式中：
-p是等于1、2、3或4的整数；
-X是相同或不同的，且是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、硫烷基(sulfanyl)、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、(肟基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基硫烷基、C2-C8-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、C3-C8-环烷基、具有1到5个卤素原子的C3-C8-卤代环烷基、C1-C8-烷基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基氨基甲酰基、二-C1-C8-烷基氨基甲酰基、(N-C1-C8-烷基)氧代(oxy)氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、(N-C1-C8-烷基)-C1-Cx-烷氧基氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基羰基氨基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰氧基、二-C1-C8-烷基氨基羰氧基、C1-C8-烷氧基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基(sulphenyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基(sulphinyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基(sulphonyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基、(C1-C6-烷氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、苄氧基、苄基硫烷基、苄基氨基、苯氧基、苯基硫烷基或苯基氨基；
-R1是氢原子、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基或C1-C8-烷氧基羰基；
-R2是氢原子或环丙基；和
-A表示苯基或具有一个、两个或三个可相同或不同的杂原子的5-、6-或7-元非稠合杂环，杂环可通过一个碳原子连接；该基团可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烯基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基硫烷基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基或C1-C8-烷基磺酰胺；
所述方法包括：
(A)-依据反应方案1的第一步：
方案1
Figure G200580043576520070620D000031
其中：-A和R2如上所定义；
-Hal表示卤素原子；
该步骤包括卤代苯甲酰衍生物与R2NH2水溶液在R2NH2水溶液/卤代苯甲酰衍生物的摩尔比为1-10的情况下反应，得到羧酰胺衍生物；
(B)-依据反应方案2的第二步：
方案2
Figure G200580043576520070620D000032
其中，R1、R2和A如上所定义；
所述步骤包括步骤1中得到的羧酰胺衍生物与醛基在醛基/羧酰胺衍生物的摩尔比为1-10的情况下、在极性溶剂中、在20℃至回流的温度下反应，得到N-羟甲基羧酰胺衍生物；
(C)-依据反应方案3的第三步：
方案3
Figure G200580043576520070620D000041
其中：-R1、R2和A如上所定义；
-Ac表示乙酰基；
所述步骤包括步骤2中得到的N-羟甲基羧酰胺衍生物与乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯(AcCl)在Ac2O或AcCl/N-羟甲基羧酰胺衍生物的摩尔比为1-10的情况下、在有机溶剂中、在无机碱或有机碱存在下反应，得到N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物；
(D)-依据反应方案4的第四步：
方案4
Figure G200580043576520070620D000042
其中：-X、R1、R2、p和A如上所定义；
-Ac表示乙酰基；
-R3表示氢原子或CO2Alk；和
-Alk表示C1-Cx-烷基；
所述步骤包括步骤3中得到的N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物与2-吡啶基乙酸酯衍生物在N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物/2-吡啶基乙酸酯衍生物的摩尔比为1-5的情况下、在有机溶剂中、在碱存在下反应，得到2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物；
(E)-第五步，包括步骤4中得到的2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物脱羧基化，得到通式(I)的化合物。
为了本发明的目的：
-卤素原子可以是溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。较佳地，卤素原子指氯原子；
-羧基指-C(＝O)OH；
-羰基指-C(＝O)-；
-氨基甲酰基指-C(＝O)NH2；
-N-羟基氨基甲酰基指-C(＝O)NHOH；
-烷基、烯基和炔基以及含有这些术语的部分可以是直链或支链的；
-“催化量”的化合物指化合物的用量为0.01-0.2摩尔当量、优选0.01-0.1摩尔当量的各试剂或中间化合物。
在制备本发明的通式(I)的化合物中，不需要将2-甲基氰基吡啶衍生物还原为2-乙基氨基吡啶衍生物，这样可以提高通过本发明方法得到的产物的产率。因此，该方法可以工业规模使用。
依据本发明，2-吡啶基在每个位置都可以被(X)p取代，其中X和p如上所定义。较佳地，本发明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物的制备，其中可以单独选择下列不同的特征或选择这些特征的组合：
-关于p，p是1、2或3。更佳地，p是2。
-关于X，X独立地选自卤素原子、C1-C8-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基。更佳地，X独立地选自氯或CF3；
-关于2-吡啶基被X取代的位置，2-吡啶基在3-和/或5-位被X取代。更佳地，2-吡啶基在3-和/或5-位被X取代。
依据本发明，通式(I)的化合物的“乙基酰胺(ethylamide)部分”被R1和R2取代，R1和R2如上所定义。较佳地，本发明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物的制备，其中可以单独选择下列特征或选择这些特征的组合：
-关于R1，R1是氢原子、甲基、CF3、CHF2、CClF2或CCl3。更佳地，R1是氢原子；
-关于R2，R2是氢原子。
依据本发明，A可以表示五元非稠合杂环。依据本发明方法制备的其中A是五元杂环的化合物的具体例子包括通式(I)的化合物，其中：
*A表示通式(A-1)的杂环
式中：
-R3和R4相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氨基、硝基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R5可以是卤素原子、硝基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-2)的杂环
Figure G200580043576520070620D000062
式中：
-R6可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R7和R8可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氨基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-3)的杂环
式中：
-R9可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R10可以是氢原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-4)的杂环
Figure G200580043576520070620D000072
式中：
-R11和R12可以相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的吡啶基；
-R13可以是卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基。
*A表示通式(A-5)的杂环
式中：
-R14和R15可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R16可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-6)的杂环
式中：
-R17可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R18和R20可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R19可以是氢原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基、二(C1-C4-烷基)氨基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基磺酰基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯甲酰基。
*A表示通式(A-7)的杂环
Figure G200580043576520070620D000083
式中：
-R21可以是氢原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺酰基、二(C1-C4-烷基)氨基磺酰基、C1-C6-烷基羰基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基磺酰基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯甲酰基；
-R22、R23和R24可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基或C1-C4-烷基羰基。
*A表示通式(A-8)的杂环
Figure G200580043576520070620D000091
式中：
-R25可以是氢原子或C1-C4-烷基；
-R26可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-9)的杂环
Figure G200580043576520070620D000092
式中：
-R27可以是氢原子或C1-C4-烷基；
-R28可以是卤素原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基。
*A表示通式(A-10)的杂环
Figure G200580043576520070620D000101
式中：
-R29可以是氢原子、卤素原子、氨基、氰基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基；
-R30可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-11)的杂环
Figure G200580043576520070620D000102
式中：
-R31可以是氢原子、卤素原子、氨基、氰基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R32可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-12)的杂环
Figure G200580043576520070620D000103
式中：
-R33可以是卤素原子、氰基、硝基、Cx-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、氨基羰基或氨基羰基-C1-C4-烷基；
-R34可以是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；
-R35可以是氢原子、苯基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基。
*A表示通式(A-13)的杂环
式中：
-R36可以是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、氨基羰基或氨基羰基-C1-C4-烷基；
-R37可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；
-R38可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基、或任选被卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基烷基或硝基取代的苯基。
*A表示通式(A-14)的杂环
Figure G200580043576520070620D000121
式中：
-R39可以是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、氨基羰基或氨基羰基-C1-C4-烷基；
-R40可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R41可以是氢原子、苯基、苄基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、羟基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基。
*A表示通式(A-15)的杂环
Figure G200580043576520070620D000122
式中：
-R42可以是氢原子、卤素原子、C-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R43可以是卤素原子、C-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-16)的杂环
Figure G200580043576520070620D000131
式中R44和R45可以相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的杂环基。
*A表示通式(A-17)的杂环
Figure G200580043576520070620D000132
式中：
-R46可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R47可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-18)的杂环
Figure G200580043576520070620D000133
式中R48可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-19)的杂环
Figure G200580043576520070620D000134
式中：
-R49可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R50可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯基。
*A表示通式(A-20)的杂环
Figure G200580043576520070620D000141
式中R51可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
依据本发明，A还可以表示六元非稠合杂环。依据本发明方法制备的其中A是六元杂环的化合物的具体例子包括：
*A表示通式(A-21)的杂环
Figure G200580043576520070620D000142
式中：
-R52可以是卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
-R53、R54和R55可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基。
*A表示通式(A-22)的杂环
Figure G200580043576520070620D000151
式中：
-R56可以是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C5-烷硫基、C2-C5-烯硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯氧基，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的苯硫基；
-R57、R58和R59可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的N-吗啉，或任选被卤素原子或C1-C4-烷基取代的噻吩基。
*A表示通式(A-23)的杂环
Figure G200580043576520070620D000152
式中R60、R61、R62和R63可相同或不同，可以是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基。
*A表示通式(A-24)的杂环
Figure G200580043576520070620D000153
式中：
-R64可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R65可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C6-烷氧基羰基、任选被1到3个卤素原子取代的苄基、任选被1到3个卤素原子取代的苄氧基羰基或杂环基。
*A表示通式(A-25)的杂环
Figure G200580043576520070620D000161
式中：
-R66可以是卤素原子、羟基、氰基、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷硫基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷氧基；
-R67可以是氢原子、C1-C4-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基、或苄基。
*A表示通式(A-26)的杂环
Figure G200580043576520070620D000162
式中：
-X1可以是硫原子、-SO-、-SO2-或-CH2-；
-R68可以是C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
-R69和R70可相同或不同，可以是氢原子或C1-C4-烷基。
*A表示通式(A-27)的杂环
Figure G200580043576520070620D000171
式中：
-R71可以是C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基；
*A表示通式(A-28)的杂环
Figure G200580043576520070620D000172
式中：
-R72可以是C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
*A表示通式(A-29)的杂环
Figure G200580043576520070620D000173
式中R73可以是卤素原子、C1-C4-烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C4-卤代烷基。
依据本发明，A还可以表示任选取代的苯基。较佳地，本发明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物的制备，其中A是苯基，其中可以单独选择下列特征或选择这些特征的组合：
-A被1个或2个取代基取代。更佳地，A被1个取代基取代。
-各取代基独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C8烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C8卤代烷基。更佳地，各取代基独立地选自氯或CF3；
-苯基部分在邻位被取代。
本发明的方法特别适用于制备：
-N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺；
-N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-碘代苯甲酰胺；或
-N-{2-[3，5-二氯-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺。
依据本发明方法的第一步(步骤A)包括卤代苯甲酰衍生物与R2NH2水溶液在R2NH2水溶液/卤代苯甲酰衍生物的摩尔比为1-10的情况下反应，得到羧酰胺衍生物。较佳地，R2NH2水溶液/卤代苯甲酰衍生物的摩尔比为1-5。
步骤A不一定需要使用溶剂。较佳地，步骤A在溶剂存在下进行。更佳地，溶剂选自水和有机溶剂的混合物。合适的有机溶剂包括四氢呋喃(THF)或甲苯。
步骤A不一定需要特定的温度条件。较佳地，步骤A在0℃至回流的温度下进行。较佳地，步骤A在20℃至回流的温度下进行。更佳地，步骤A在60℃至回流的温度下进行。
依据本发明的方法的第二步(步骤B)包括步骤A得到的羧酰胺衍生物与醛基在醛基/羧酰胺衍生物的摩尔比为1-10的情况下，在极性溶剂中，在20℃至回流的温度下反应，得到N-羟甲基羧酰胺衍生物。较佳地，步骤B可以在以下条件下进行，这些条件可以单独选择或选择它们的组合：
-酰基/羧酰胺衍生物的摩尔比为1-5；
-极性溶剂选自水或醇；
-反应在回流下进行。
步骤B不一定需要在碱存在下进行。较佳地，步骤B在催化量的无机碱存在下进行。更佳地，无机碱选自K2CO3、Na2CO3或KOH。
依据本发明的方法的第三步(步骤C)包括步骤B得到的N-羟甲基羧酰胺衍生物与Ac2O或AcCl在Ac2O或AcCl/N-羟甲基羧酰胺衍生物的摩尔比为1-10的情况下，在有机溶剂中，在无机碱或有机碱存在下反应，得到N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物。较佳地，步骤C可以在以下条件下进行，这些条件可以单独选择或选择它们的组合：
-Ac2O或AcCl/N-羟甲基羧酰胺衍生物的摩尔比为1-5，更优选为1；
-用Ac2O进行反应；
-无机碱选自Na2CO3、Li2CO3、K2CO3、LiOAc、NaOAc或KOAc。更佳地，无机碱选自Na2CO3或NaOAc；
-有机碱选自NEt3或N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)。更佳地，有机碱选自N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)；
-Ac2O或AcCl以化学计量比的量加入；
-所述碱以化学计量比的量或催化量加入。更佳地，碱以催化量加入。
步骤C不一定需要指定的温度条件。较佳地，步骤C在0℃至50℃的温度下进行，较佳地，步骤C在5℃至35℃的温度下进行，更佳地，步骤C在室温下进行。
依据本发明的方法的第四步(步骤D)包括步骤C得到的N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物与2-吡啶基乙酸酯衍生物在N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物/2-吡啶基乙酸酯衍生物的摩尔比为1-5的情况下，在有机溶剂中，在碱存在下反应，得到2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物。较佳地，步骤D可以在以下条件下进行，这些条件可以单独选择或选择它们的组合：
-N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物/2-吡啶基乙酸酯衍生物的摩尔比为1；
-所述碱选自碱土金属碱、碱金属氢化物碱、氢氧化物碱、氨基化合物碱、醇盐碱、乙酸盐碱、碳酸盐碱、碳酸氢盐碱或叔胺碱。更佳地，所述碱选自碳酸氢盐碱，包括氢化钠、氨基钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基-吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。更佳地，所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺或叔丁醇钾；
-有机溶剂选自脂族溶剂、脂环族溶剂、芳烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、酰胺溶剂或脲溶剂。更佳地，所述有机溶剂选自石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘烷、氯苯、二氯苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、茴香醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮、六甲基-磷-三酰胺或1，3-二甲基-2-2-咪唑啉酮或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)。更佳地，有机溶剂选自四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)。
步骤D不一定需要特定的温度条件。较佳地，步骤D在0℃至80℃的温度下进行，更优选在5℃至50℃的温度下进行。
依据本发明的方法的第五步(步骤E)包括步骤D得到的2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物脱羧基，得到上述通式(I)的化合物。可根据已知的方法进行这种脱羧酸反应。例如，可根据A.P.Synthesis，1982，805，893所述的Krapcho反应进行这种脱羧酸反应，该文献的内容通过参考结合于此。
根据上述方法可制备本发明的通式(I)的化合物。但是应理解，根据常识和可得到的公开技术，本领域技术人员能够根据需合成的各化合物的特殊性质调整上述方法。
某些可用于制备通式(I)的化合物的中间体是新颖的。因此，本发明还涉及可用于制备通式(I)的化合物的新颖中间化合物。因此，依据本发明，提供一种通式(II)的化合物
式中：
-R1、R2和A如上所定义；
-Ac表示乙酰基。
依据本发明，还提供一种通式(III)的化合物
Figure G200580043576520070620D000202
式中：
-X、R1、R2、R3、p和A如上所定义；和
-Alk表示C1-C8-烷基。
现在结合以下实施例说明本发明。
N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
步骤1：2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
向配有磁力搅拌子(magnetic bar)、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入2-三氟甲基苯甲酰氯(5.6克，26.9毫摩尔)和四氢呋喃(20毫升)。在15分钟内，在20℃加入20％的氨(20ml，107.6毫摩尔)的水溶液。将反应混合物搅拌2小时。然后用二氯甲烷(4×50毫升)萃取水相4次，合并有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到4.43克白色固体(分离产率(isolated yield)＝87％)。
NMR 1H(CDCl3，300MHz)：5.6-6.2(br，2H，NH2)；7.5-7.8(m，4H，Haro)
步骤2：N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
向配有磁力搅拌子、温度计和回流冷凝管的两颈圆底烧瓶中加入2-三氟甲基苯甲酰胺(5.59克，29.6毫摩尔)、水(35毫升)、K2CO3(0.118克，0.855毫摩尔)和甲醛(3.82克，127.3毫摩尔)。将反应混合物在100℃加热15小时。然后用AcOEt(4×200ml)在室温下萃取水相4次，混合有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到5.8克白色固体(分离产率＝90％)。
NMR 1H(CDCl3，300MHz)：3.7(t，IH)；4.9(t，2H，CH2)；6.8(s，1H)；7.5-7.7(m，4H，Haro)。
质谱：[M+1]＝220。
步骤3：N-乙酰氧基甲基2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
实施例1
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(3克，13.7毫摩尔)、CH2Cl2(20毫升)和NEt3(1.93毫升，13.7毫摩尔)。将该溶液冷却到5℃，缓慢加入Ac2O(1.93毫升，13.7毫摩尔)。将反应混合物在5℃搅拌2小时，在20℃搅拌1小时。用水洗涤该反应混合物，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到3.5克白色固体(分离产率＝80％)。
NMR 1H(CDCl3，300MHz)：2.1(s，3H，CH3)；5.4(d，2H，CH2)；7.0(s，IH)；7.5-7.7(m，4H，Haro)。
实施例2
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、MeCN(30毫升)和K2CO3(5.53克，40毫摩尔)。将该溶液冷却到5℃，缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在5℃搅拌6小时。将该反应混合物过滤，用少量MeCN洗涤残余物，滤液在真空下浓缩至干燥。
得到5克白色固体。
纯度(HPLC)：89.9％，得到分离产率为86％。
质谱：[M+1]＝262，基峰＝202[M+1-AcOH]。
实施例3
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、MeCN(30毫升)、K2CO3(2.76克，20毫摩尔)和NEt3(0.2克，2毫摩尔)。将该溶液冷却到5℃，缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在5℃搅拌2小时，在室温下搅拌3小时。将该反应混合物过滤，用少量MeCN洗涤残余物，滤液在真空下浓缩至干燥。
得到5.8克白色固体。由于存在2毫摩尔的NEt3xAcOH，必须扣除0.32克，得到5.06克。
纯度(HPLC)：93.3％，得到分离产率为90％。
实施例4
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、MeCN(30毫升)、K2CO3(2.76克，20毫摩尔)和DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)(0.224克，2毫摩尔)。将该溶液冷却到5℃，缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在5℃搅拌2小时，在室温下搅拌3小时。将该反应混合物过滤，用少量MeCN洗涤残余物，滤液在真空下浓缩至干燥。
得到5.57克白色固体。由于存在2毫摩尔的DABCOx2AcOH，必须扣除0.46克，得到5.11克。
纯度(HPLC)：92.8％，得到分离产率为91％。
实施例5
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和Na2CO3(2.12克，20毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，在真空下浓缩滤液。
得到5.8克无色油。纯度(HPLC)：53.75％(34.6％DMAC)，得到分离产率为60％。
实施例6
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和Li2CO3(1.478克，20毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，在真空下浓缩滤液。
得到6.2克无色油。
纯度(HPLC)：56％(18.9％DMAC)，得到分离产率为66.5％。
实施例7
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和Na2CO3(1.06克，10毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，在真空下浓缩滤液。
得到5.45克无色油。
纯度(HPLC)：85.45％(10.7％DMAC)，得到分离产率为89％。
实施例8
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和Na2CO3(0.53克，5毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，在真空下浓缩滤液。
得到6.2克无色油。
纯度(HPLC)：81.5％(15％DMAC)，得到分离产率为97％。
实施例9
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和Na2CO3(0.265克，2.5毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，在真空下浓缩滤液。
得到6.6克无色油。
纯度(HPLC)：63％(30.8％DMAC)，得到分离产率为80％。
实施例10
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和K2CO3(0.691克，5毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩，在真空下浓缩滤液。
得到6.55克无色油。
纯度(HPLC)：63％(30.6％DMAC)，得到分离产率为79％。
实施例11
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和NaOAc(1.641克，20毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，在真空下浓缩滤液。
得到6克无色油。
纯度(HPLC)：84.9％(8％DMAC)，得到分离产率为97.5％。
实施例12
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入N-羟甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(4.38克，20毫摩尔)、DMAC(30毫升)和NaOAc(0.41克，5毫摩尔)。在室温下缓慢加入Ac2O(2.35克，23毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应混合物过滤，用少量DMAC洗涤残余物。向滤液中加入水。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。有机相用MgSO4干燥，在真空下浓缩滤液。
得到6.1克无色油。
纯度(HPLC)：85.3％(6.7％DMAC)，得到分离产率为99.6％。
纯化产物的熔点为58-59℃。
步骤4：3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基乙基(二乙基酯)2-三氟甲基苯甲酰胺的制 备
3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基丙二酸乙酯的制备
实施例1
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶基(2.67克，12.4毫摩尔)、NMP(20毫升)和NaOH(1.19克，31毫摩尔)。在20℃缓慢加入丙二酸二乙酯(2.39克，14.8毫摩尔)。将该反应混合物搅拌20小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，在真空下浓缩至干燥。
得到3.57克白色固体(分离产率＝85％)。
质谱：[M+1]＝339。
实施例2
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(5.4克，25毫摩尔)、DMAC(20毫升)和NaOH(2.4克，40毫摩尔)。在20℃缓慢加入丙二酸二乙酯(4.8克，30毫摩尔)。将温度升高到70℃，将该反应混合物在70℃搅拌3小时。然后使反应混合物冷却至室温，与200毫升水混合。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，在真空下浓缩。
得到9.66克橙色油。
纯度(GC)：78.7％(16.3％DMAC)，得到分离产率约为89％。
质谱：[M+1]＝340(35Cl)
沸点＝87-90℃/0.06-0.07毫巴
熔点：45.5-47℃(环己烷)
NMR 1H(CDCl3，400MHz)：1.30(t，6H，2CH3)；4.31(m，4H，2CH2)；5.25(s，1H，CH)；7.96(d，1H，Haro)；8.76(d，1H，Haro)。
3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基乙基(二乙基酯)2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
实施例1
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入NaH(60％油，0.06克，1.47毫摩尔)和THF(10毫升)。在20℃缓慢加入3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基丙二酸乙酯(0.321克，1.23毫摩尔)和N-乙酰氧基甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(0.418克，1.23毫摩尔)的THF溶液。将该反应混合物搅拌1小时。缓慢加入水，用CH2Cl2萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到0.78克白色固体(分离产率＝88％)。
NMR 1H(CDCl3，300MHz)：1.3(t，6H，2CH3)；4.3(m，4H，2CH2)；4.6(d，2H，CH2)；6.9(t，1H，CH)；7.4-7.6(m，4H，Haro)；8.0(s，1H，Haro)；8.6(s，1H，Haro)。
质谱：[M+1]＝541。
实施例2
向配有磁力搅拌子和温度计的圆底烧瓶中加入NaOH(0.24克，6毫摩尔)、DMAC(10毫升)、3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基丙二酸乙酯(1.67克，5毫摩尔)和N-乙酰氧基甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(1.31克，5毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃，并在该温度搅拌3小时。然后使混合物冷却至室温。缓慢加入水，用CH2Cl2萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至于燥。
得到2.74克。
纯度(HPLC)：94.3％，得到分离产率为95.5％。
熔点：76-80℃。
实施例3
向配有磁力搅拌子和温度计的圆底烧瓶中加入NaOH(0.04克，1毫摩尔)、DMAC(10毫升)、3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基丙二酸乙酯(1.67克，5毫摩尔)和N-乙酰氧基甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(1.31克，5毫摩尔)。将反应混合物加热到70℃，并在该温度搅拌5小时。然后使混合物冷却至室温。缓慢加入水，用CH2Cl2萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到2.88克。
纯度(HPLC)：82.2％，得到分离产率为87.5％。
实施例4
向配有磁力搅拌子和温度计的圆底烧瓶中加入NaOAc(0.41克，5毫摩尔)、DMAC(10毫升)、3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基丙二酸乙酯(1.67克，5毫摩尔)和N-乙酰氧基甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(1.31克，5毫摩尔)。将反应混合物加热到70℃，并在该温度搅拌5小时。然后使混合物冷却至室温。缓慢加入水，用CH2Cl2萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到2.76克。
纯度(HPLC)：86.9％，得到分离产率为88.7％。
步骤4：3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基乙基(二甲基酯)2-三氟甲基苯甲酰胺的制 备
3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基丙二酸甲酯的制备
向配有磁力搅拌子、温度计和加料漏斗的两颈圆底烧瓶中加入DMAC(200毫升)和NaOH(12克，300毫摩尔)。然后在65-70℃的温度加入丙二酸二甲酯(20.4克，150毫摩尔)。然后，在同样的温度缓慢加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(27克，125毫摩尔)。将温度升高到90℃，将反应混合物在90℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，与250毫升水混合。用CH2Cl2萃取该混合物，用水洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，并在真空下浓缩。
得到39.2克橙色油。
纯度(GC)：88.65％(5.8％DMAC)，得到分离产率约为89％。
质谱(GC/MS)：311(M+，35Cl)；276(M-Cl，基峰)。
NMR 1H(CDCl3，400MHz)：3.83(s，6H，2CH3)；5.30(s，1H，CH)；7.97(1H，Haro)；8.76(d，1H，Haro)。
沸点：91-94℃/0.18毫巴
熔点：49.5-50.5℃(环己烷)。
3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基乙基(二甲基酯)2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
向配有磁力搅拌子和温度计的圆底烧瓶中加入NaOH(0.24克，6毫摩尔)、DMAC(10毫升)、3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基丙二酸甲酯(1.56克，5毫摩尔)和N-乙酰氧基甲基2-三氟甲基苯甲酰胺(1.31克，5毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃，并在该温度搅拌2小时。然后使混合物冷却至室温。缓慢加入水，用CH2Cl2萃取水相。合并有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到2.5克。
纯度(HPLC)：84.1％，得到分离产率为82％。
质谱：[M+1]＝513(35Cl)。
质谱(GC/MS)＝512(M+，35Cl)，173(基峰)。
步骤5：N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺的制 备
向配有磁力搅拌子、温度计和回流冷凝管的两颈圆底烧瓶中加入3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基乙基(二乙基酯)2-三氟甲基苯甲酰胺(0.610克，1.13毫摩尔)、KCl(0.028克，0.37毫摩尔)、32％的HCl水溶液(0.17毫升，1.5毫摩尔)和NMP(15毫升)。将反应混合物在180℃加热24小时。在20℃加入水，用CH2Cl2萃取水相三次。合并有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩至干燥。
得到0.5克黄色固体(分离产率＝66％)。
质谱：[M+1]＝396。

Claims (19)

1.一种制备通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧酰胺衍生物或其盐以及其2-吡啶的N-氧化物的方法，
Figure FSB00000104995500011
式中：
-p是等于1、2、3或4的整数；
-X是相同或不同的，且是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、羧基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、(肟基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基硫烷基、C2-C8-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、C3-C8-环烷基、具有1到5个卤素原子的C3-C8-卤代环烷基、C1-C8-烷基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基氨基甲酰基、二-C1-C8-烷基氨基甲酰基、(N-C1-C8-烷基)氧代氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、(N-C1-C8-烷基)-C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基羰基氨基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰氧基、二-C1-C8-烷基氨基羰氧基、C1-C8-烷氧基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基、(C1-C6-烷氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、苄氧基、苄基硫烷基、苄基氨基、苯氧基、苯基硫烷基或苯基氨基；
-R1是氢原子、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基或C1-C8-烷氧基羰基；
-R2是氢原子或环丙基；和
-A表示苯基或具有一个、两个或三个可相同或不同的杂原子的5-、6-或7-元非稠合杂环，杂环可通过一个碳原子连接；该基团可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烯基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基硫烷基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基或C1-C8-烷基磺酰胺；
所述方法包括：
(A)-依据反应方案1的第一步：
方案1
Figure FSB00000104995500021
其中：-A和R2如上所定义；
-Hal表示卤素原子；
该步骤包括使卤代苯甲酰衍生物与R2NH2水溶液在R2NH2水溶液/卤代苯甲酰衍生物的摩尔比为1-10的情况下反应，得到羧酰胺衍生物；
(B)-依据反应方案2的第二步：
方案2
Figure FSB00000104995500031
其中，R1、R2和A如上所定义；
所述步骤包括使步骤1中得到的羧酰胺衍生物与醛基在醛基/羧酰胺衍生物的摩尔比为1-10的情况下、在极性溶剂中、在20℃至回流的温度下反应，得到N-羟甲基羧酰胺衍生物；
(C)-依据反应方案3的第三步：
方案3
Figure FSB00000104995500032
其中：-R1、R2和A如上所定义；
-Ac表示乙酰基；
所述步骤包括使步骤2中得到的N-羟甲基羧酰胺衍生物与乙酸酐或乙酰氯在Ac2O或AcCl/N-羟甲基羧酰胺衍生物的摩尔比为1-10的情况下、在有机溶剂中、在无机碱或有机碱存在下反应，得到N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物；
(D)-依据反应方案4的第四步：
方案4
Figure FSB00000104995500041
其中：-X、R1、R2、p和A如上所定义；
-Ac表示乙酰基；
-R3表示氢原子或CO2Alk；和
-Alk表示C1-C8-烷基；
所述步骤包括使步骤3中得到的N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物与2-吡啶基乙酸酯衍生物在N-乙酰氧基甲基羧酰胺衍生物/2-吡啶基乙酸酯衍生物的摩尔比为1-5的情况下、在有机溶剂中、在碱存在下反应，得到2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物；
(E)-第五步，包括使步骤4中得到的2-吡啶基乙基羧酰胺衍生物脱羧基化，得到通式(I)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，C1-C8-烷基羰基是甲酰基、C1-C8-烷基羰氧基是甲酰氧基、C1-C8-烷基羰基氨基是甲酰氨基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，p是2。
4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，X相互独立地选自氯或CF3。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，2-吡啶基部分在3-位和/或5-位被X取代。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1是氢原子、甲基、CF3、CHF2、CClF2或CCl3。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2是氢原子。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A是苯基。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，A被选自下组的一个或两个取代基取代：氢原子、卤素原子、C1-C8烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C8卤代烷基。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A的各取代基相互独立地选自氯或CF3。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，A在邻位被选自下组的取代基取代：氢原子、卤素原子、C1-C8烷基或具有1到5个卤素原子的C1-C8卤代烷基。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物是：
N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺；
N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-碘代苯甲酰胺；或
N-{2-[3，5-二氯-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲酰胺。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A在水和有机溶剂的混合物存在下进行。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A在0℃至回流的温度下进行。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B在催化量的无机碱存在下进行。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C在0℃至50℃的温度下进行。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤C中，引入催化量的碱。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D在0℃至80℃的温度下进行。
19.一种通式(III)的化合物
Figure FSB00000104995500061
式中：
-X、R1、R2、p和A如权利要求1、2、3、4、6、7和8-11中任一项所定义；
-R3如权利要求1所定义；
-Alk表示C1-C8-烷基。
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