KR101719565B1 - 광산화환원 촉매와 CF3SO2Cl을 사용한 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법 - Google Patents

광산화환원 촉매와 CF3SO2Cl을 사용한 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광산화환원 촉매와 CF3SO2Cl을 사용한 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법은 한 단계의 반응으로 부산물이 오직 SO2만 발생하고, 의약 화학에서 중요한 작용기인 -Cl 및 -CF3의 소스(source)를 동시에 제공할 뿐만 아니라, -Cl이 높은 차수의 탄소에 치환되는 위치선택성(regioselective)이 우수한 효과가 있다.

Description

광산화환원 촉매와 CF3SO2Cl을 사용한 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법{Chlorotrifluoromethylation method of alkene compounds using photoredox catalysis and CF3SO2Cl}
본 발명은 광산화환원 촉매와 CF3SO2Cl을 사용한 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법에 관한 것이다.
유기 변환(organic transformation)을 위한 광산화환원 촉매는 유기화학에서 빠르게 성장하는 분야 중 하나이다. 특히, 광산화환원 촉매로 인한 C-CF3 결합 형성을 포함하는 알켄 화합물의 이중기능화(difunctionalization)는 의약 및 농약 분야의 높은 적용성이 있어 그 중요성이 강조되고 있는 실정이다.
최근에, CF3 라디칼 소스로써 CF3I(Gas) 또는 우메모토 시료(Umemoto's reagent)를 사용한 할로트리플루오로메틸레이션(비특허문헌 1), 하이드로트리플루오로메틸레이션(비특허문헌 2), 옥시트리플루오로메틸레이션(비특허문헌 3), 아미노트리플루오로메틸레이션(비특허문헌 4) 방법이 알려진 바 있다.
그러나, 상기 비특허문헌 1-4는 가스 상태 문제로 취급하기 어려운 CF3I를 사용하거나, 또는 화학량적인(Stoichiometric) 부산물(우메모토 시료로부터 부산물인 디벤조싸이오펜이 생성됨)이 생성되는 문제점이 있다. 이에, 취급하기 편리하고 부 생성물 발생이 적은 CF3 라디칼 소스가 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 광산화환원 촉매와 CF3SO2Cl을 사용한 본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 방법이 부산물로써 오직 SO2만 발생하고, 의약 및 농약 분야의 높은 적용성을 갖는 작용기인 -CF3 뿐만 아니라 -Cl을 단 하나의 단계(step)로 알켄 화합물에 도입할 수 있을 뿐만 아니라, 메커니즘 상 CF3 라디칼이 덜 가려진 탄소를 공격(attack)하여 더 안정한 라디칼을 형성하므로 -Cl이 높은 차수의 탄소에 치환되는 위치선택성(regioselective)이 우수한 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Wallentin, C.-J.; Nguyen, J.D.; Finkbeiner, P,; Stephenson, C.R.J.J.Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8875. Mizuta, S.; Verhoog, S.; Engle, K.M.; Khotavivattana, T.; O'Duill,M.; Wheelhouse, K.; Rassias, G.; Medebielle, M.; Gouverneur, V. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2505. Yasu, Y.; Koike, T.; Akita, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 9567. Yasu, Y.; Koike, T.; Akita, M. Org. Lett. 2013, 15, 2136.
본 발명의 목적은 알켄을 포함하는 화합물과 Cl(SO2)CF3를 반응시켜 알켄을 이루는 탄소에 각각 -Cl 및 -CF3를 치환하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알켄을 포함하는 화합물과 Cl(SO2)CF3를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 알켄을 클로로트리플루오로메틸레이션 시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용매 하에서 촉매 및 첨가제와 함께 가시광선을 조사하며 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);을 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014094709075-pat00001
상기 반응식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알켄, -(CH2)nNR4R5, -(CH2)mO(CH2)pR6, -(CH2)qOC(=O)R7, -(CH2)sNHC(=O)R8, -(CH2)tOR9,
Figure 112014094709075-pat00002
, 또는
Figure 112014094709075-pat00003
이고,
여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 치환된 5-10원자 사이클로알켄은 독립적으로 -OH, =O, -C(=O)H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6-10의 아릴 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 5-10원자 사이클로알켄이고;
R4 및 R5는 독립적으로 -H, -Tosyl, 또는 -Boc이고,
여기서, 상기 R4 및 R5는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 치환된 5-10원자 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 5-10원자 사이클로알킬에는 =O가 하나 이상 치환되거나 페닐이 융합될 수 있고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -10의 아릴에는 -C(=O)H, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴이거나 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고;
n, m, p, q, s 및 t는 독립적으로 0-10의 정수이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬에는 -OH 및 할로겐으로 이루어지는 하나 이상의 치환기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
본 발명에 따른 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법은 한 단계의 반응으로 부산물이 오직 SO2만 발생하고, 의약 화학에서 중요한 작용기인 -Cl 및 -CF3의 소스(source)를 동시에 제공할 뿐만 아니라, -Cl이 높은 차수의 탄소에 치환되는 위치선택성(regioselective)이 우수한 효과가 있다.
도 1은 개폐(on/off) 가시광선 조사 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 알켄을 포함하는 화합물과 Cl(SO2)CF3를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 알켄을 클로로트리플루오로메틸레이션 시키는 방법을 제공한다.
이때, 상기 방법은 촉매 및 첨가제를 더 포함할 수 있으며,
상기 촉매는 Ru(Phen)3Cl2, Ru(bpy)3Cl2·6H2O 및 fac-Ir(ppy)3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
상기 첨가제는 K2HPO4, Na2CO3, K2CO3 및 NaHCO3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용매 하에서 촉매 및 첨가제와 함께 가시광선을 조사하며 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014094709075-pat00004
상기 반응식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알켄, -(CH2)nNR4R5, -(CH2)mO(CH2)pR6, -(CH2)qOC(=O)R7, -(CH2)sNHC(=O)R8, -(CH2)tOR9,
Figure 112014094709075-pat00005
, 또는
Figure 112014094709075-pat00006
이고,
여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 치환된 5-10원자 사이클로알켄은 독립적으로 -OH, =O, -C(=O)H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6-10의 아릴 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 5-10원자 사이클로알켄이고;
R4 및 R5는 독립적으로 -H, -Tosyl, 또는 -Boc이고,
여기서, 상기 R4 및 R5는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 치환된 5-10원자 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 5-10원자 사이클로알킬에는 =O가 하나 이상 치환되거나 페닐이 융합될 수 있고;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6 -10의 아릴에는 -C(=O)H, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴이거나 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고;
n, m, p, q, s 및 t는 독립적으로 0-10의 정수이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬에는 -OH 및 할로겐으로 이루어지는 하나 이상의 치환기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용매 하에서 촉매 및 첨가제와 함께 가시광선을 조사하며 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 용매는 MeCN, DCM(Dichloromethane), DMF(Dimethylformamide), DCE(Dichloroethylene), CHCl3, THF(Tetrahydrofuran) 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 촉매는 가시광선이 조사되어 여기 상태로 들뜬 후, CF3SO2Cl에 전자를 한 개 전달하여 환원시키는 역할을 하며, Ru(Phen)3Cl2, Ru(bpy)3Cl2·6H2O 및 fac-Ir(ppy)3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다. 상기 촉매의 사용량으로는 상기 화학식 2로 표시되는 알켄 화합물에 대하여 0.001-0.1 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 0.002-0.05 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하고, 0.01 당량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 촉매의 사용량이 상기 화학식 2로 표시되는 알켄 화합물에 대하여 0.001 당량 미만일 경우, 촉매의 양이 반응을 유도하기 충분하지 않아 수율이 떨어지는 문제점이 있고, 상기 촉매의 사용량이 상기 화학식 2로 표시되는 알켄 화합물에 대하여 0.1 당량 초과일 경우, 반응을 유도하기에 충분한 촉매량을 초과하게 되어 효율성이 떨어지는 문제점이 있다.
나아가, 상기 첨가제는 반응시 염기로써의 역할을 하며, K2HPO4, Na2CO3, K2CO3 및 NaHCO3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 사용할 수 있다. 상기 첨가제의 사용량으로는 상기 화학식 2로 표시되는 알켄 화합물에 대하여 0.01-2.0 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 0.1-1.5 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하고, 0.3-1.0 당량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 첨가제의 사용량이 상기 화학식 2로 표시되는 알켄 화합물에 대하여 0.01 당량 미만일 경우, 첨가제의 양이 반응을 유도하기 충분하지 않아 수율이 떨어지는 문제점이 있고, 상기 첨가제의 사용량이 상기 화학식 2로 표시되는 알켄 화합물에 대하여 2.0 당량 초과일 경우, 반응을 유도하기에 충분한 첨가제의 양을 초과하게 되어 효율성이 떨어지는 문제점이 있다.
또한, 반응온도는 0-100℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 15-35℃에서 수행하는 것이 더욱 바람직하고, 25℃에서 수행하는 것이 가장 바람직하다. 상기 반응 온도가 0℃ 미만일 경우, 반응을 유도하기 충분한 온도에 도달하지 않아 수율이 떨어지는 문제점이 있고, 상기 반응 온도가 100℃ 초과일 경우 부산물이 생성될 가능성이 높아지는 문제점이 있다.
나아가, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-24시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 촉매의 종류, 용매의 종류, 첨가제의 종류 및 양, 가시광선의 조사 여부 등의 변수를 포함하는 다양한 반응 조건에 따라 반응이 어느 정도 유도되는지 알아보기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 상기 5가지의 변수 중 어느 하나가 부재일 경우 반응이 유도되지 않으며 각 변수에 대하여 반응이 진행되기 위한 바람직한 조건이 요구되는 것으로 확인되었다(실험예 1-4 참조).
또한, 본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 광산화환원 촉매(Ru(phen)3 2+)에 가시광선을 조사하여 상기 광산화환원 촉매를 여기 상태(*Ru(phen)3 2+)로 유도하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 여기 상태의 광산화환원 촉매가 CF3SO2Cl에 전자를 한개 주어 환원시킴으로써 불안정해진 CF3SO2Cl 라디칼 음이온이 즉시 분리되어 CF3 라디칼, SO2, Cl- 및 산화된 광산화환원 촉매(Ru(phen)3 3+)를 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 안정화된 전자-결핍(electron-deficient) CF3 라디칼이 화학식 (I)로 표시되는 전자-풍부(electron-rich) 알켄에 첨가되어 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 2에서 얻은 산화된 광산화환원 촉매(Ru(phen)3 3+)가 상기 단계 3에서 얻은 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대하여 산화제로 작용함으로써, 전자 한개를 받아 광산화환원 촉매(Ru(phen)3 2+)가 재생되고, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 얻은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물에 상기 단계 2에서 얻은 Cl-가 반응하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5);
또는, 상기 단계 3에서 얻은 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 CF3SO2Cl가 라디칼-사슬 프로파게이션(radical-chain propagation) 메커니즘을 통해 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 6);를 포함하는 메커니즘을 통해 진행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014094709075-pat00007

상기 반응식 2의 단계 6에 해당하는 라디칼-사슬 프로파게이션(radical-chain propagation) 메커니즘의 중요성을 평가하기 위하여 개폐(on/off) 가시광선 조사 실험을 수행한 결과, 가시광선이 조사될 때에만 변환(transformation)이 일어나는 것으로 확인되었으며, 이 결과로부터 라디칼-사슬 프로파게이션 메커니즘이 발생하지 않는다는 점(단계 6)을 완전히 배제할 수는 없지만, 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하는 메커니즘에 주요한 경로는 아닌 것을 확인할 수 있었다(실험예 5의 도 1 참조).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 1
Figure 112014094709075-pat00008
4-메틸-N-(펜트-4-엔-1-일)벤젠설폰아마이드 (60 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (4.3 mg, 0.025 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 고체 형태로 얻었다(32 mg, 38% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.61-1.95 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.47-2.65 (m, 2H), 2.99 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3) : δ 21.50, 26.12, 34.75, 42.32, 42.35 (q, J = 28.8 Hz), 53.47, 125.1 (q, J = 276.0 Hz), 127.04, 129.80, 136.69, 143.66.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3) : δ-64.21 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C13H17ClF3NO2S [M]+ 343.0621, found 343.0622.
M.P.: 56-59℃
IR ( neat ): 3270, 2925, 2872, 1695, 1596, 1424, 1319, 1261, 1242, 1147, 1091, 950, 813 cm-1.
< 실시예 2> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 2
K2HPO4를 4.3 mg만큼 사용하는 대신에 13 mg을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 3> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 3
Ru(Phen)3Cl2를 사용하는 대신에 Ru(bpy)3Cl2·6H20를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 74% 수율로 얻었다.
< 실시예 4> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 4
Ru(Phen)3Cl2를 사용하는 대신에 fac-Ir(ppy)3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 5> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 5
MeCN을 사용하는 대신에 DCM을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 6> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 6
MeCN을 사용하는 대신에 DCE를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 7> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 7
MeCN을 사용하는 대신에 CHCl3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 75% 수율로 얻었다.
< 실시예 8> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 8
MeCN을 사용하는 대신에 THF를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 90% 수율로 얻었다.
< 실시예 9> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 9
MeCN을 사용하는 대신에 디옥산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 52% 수율로 얻었다.
< 실시예 10> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 10
K2HPO4를 사용하는 대신에 Na2CO3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 96% 수율로 얻었다.
< 실시예 11> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 11
K2HPO4를 사용하는 대신에 K2CO3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 88% 수율로 얻었다.
< 실시예 12> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 12
K2HPO4를 사용하는 대신에 NaHCO3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 95% 수율로 얻었다.
< 실시예 13> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 13
K2HPO4를 13 mg 사용하는 대신에 4.3 mg을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 38% 수율로 얻었다.
< 실시예 14> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 14
K2HPO4를 13 mg 사용하는 대신에 8.6 mg을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 74% 수율로 얻었다.
< 실시예 15> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 15
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 16> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 16
K2HPO4를 13 mg 사용하는 대신에 22 mg을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 17> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 17
K2HPO4를 13 mg 사용하는 대신에 30 mg을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 18> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 18
K2HPO4를 13 mg 사용하는 대신에 43 mg을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 19> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드 의 제조 19
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 99% 수율로 얻었다.
< 실시예 20> tert -부틸(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )카바메이트의 제조
Figure 112014094709075-pat00009
tert-부틸 펜트-4-엔-1-일카바메이트 (43 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 고체 형태로 얻었다(63 mg, 91% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.71 (br, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 28.3, 37.96, 38.0, 42.45 (q, J = 28.3 Hz), 51.6, 79.6, 125.1 (q, J = 276.3 Hz), 155.9.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.16 (t, J = 10.0 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C11H19ClF3NO2 [M]+ 275.0900, found 275.0897.
M.P.: 67-69 ℃
IR ( neat ): 3338, 2977, 2933, 1683, 1531, 1429, 1363, 1280, 1236, 1138, 1102, 1060, 873 cm-1.
< 실시예 21> 2-(3- 클로로 -5,5,5- 트리플루오로펜틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온의 제조
Figure 112014094709075-pat00010
2-(부트-3-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (50 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 고체 형태로 얻었다(67 mg, 88% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.06-2.19 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.53-2.75 (m, 2H), 3.84-4.00 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 35.01, 36.41, 42.22 (q, J = 28.5 Hz), 51.32 (q, J = 3.1 Hz), 123.40, 124.98 (q, J = 276.1 Hz), 132.92, 134.14, 168.15.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.03 (t, J = 10.2 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C13H11ClF3NO2 [M]+ 305.0430, found. 304.921
M.P.: 56-59℃
IR ( neat ): 2950, 1764, 1703, 1379, 1251, 1103, 711 cm-1.
< 실시예 22> (3- 클로로 -5,5,5- 트리플루오로펜틸 )벤젠의 제조
Figure 112014094709075-pat00011
부트-3-엔-1-일벤젠 (33 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(48 mg, 81% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.98-2.20 (m, 2H), 2.46-2.82 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 39.60, 42.44 (q, J = 28.9 Hz), 53.36, 53.39, 125.15 (q, J = 275.0 Hz, 126.34, 128.46, 128.61, 140.12.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.08 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C11H12ClF3 [M]+ 236.0580, found 236.0576.
IR ( neat ): 2926, 2856, 1726, 1540, 1435, 1389, 1263, 1141, 1111, 773cm-1.
< 실시예 23> 2-(2- 클로로 -4,4,4- 트리플루오로부톡시 )에탄-1-올의 제조
Figure 112014094709075-pat00012
2-(알콕시)에탄-1-올 (26 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(40 mg, 75% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.01 (br, 1H), 2.45-2.64 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 1H), 3.63-3.78 (m, 6H), 4.19-4.27 (m, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 38.9 (q, J = 29.1 Hz), 51.2 (q, J = 3.0 Hz), 61.7, 72.7, 73.8, 125.4 (q, J = 275.5 Hz).
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.40 (t, J = 10.0 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C6H10ClF3O2 [M]+ 206.0321, found 206.0293.
IR ( neat ): 3393, 2925, 2873, 1692, 1531, 1429, 1391, 1252, 1147, 1118, 1055, 867 cm-1.
< 실시예 24> 4-(2- 클로로 -4,4,4- 트리플루오로부톡시 ) 벤즈알데하이드의 제조
Figure 112014094709075-pat00013
4-(알콕시)벤즈알데하이드 (41 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(54 mg, 83% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.63-2.77 (m, 1H), 2.86-3.03 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.91 (s, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 38.92 (q, J = 29.2 Hz), 50.09 (q, J = 3.16 Hz), 70.37, 114.84, 125.15, (q, J = 275.7 Hz), 130.77, 132.06, 162.50, 190.72.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.27 (t, J = 10.1 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C11H10ClF3O2 [M]+ 266.0321, found. 266.0308
IR ( neat ): 2951, 2925, 1685, 1598, 1508, 1426, 1386, 1300, 1241, 1151, 1088, 1065, 1027, 939, 831, 768, 667 cm-1.
< 실시예 25> (((5- 클로로 -7,7,7- 트리플루오로헵틸 ) 옥시 ) 메틸 )벤젠의 제조
Figure 112014094709075-pat00014
((헥스-5-엔-1-일옥시)메틸)벤젠 (48 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(52 mg, 71% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.56-1.86 (m, 6H), 2.48-2.67 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 22.79, 28.96, 37.81, 42.37 (q, J = 28.75 Hz), 54.05 (q, J = 2.5 Hz), 69.82, 72.97, 125.27 (q, J = 275 Hz), 127.59, 127.66, 128.39, 138.43.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.2338 (t, J = 10.3 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C14H18ClF3O [M]+ 294.0998, found. 294.0993
IR ( neat ): 2936, 2858, 1714, 1451, 1387, 1263, 1143, 1100, 809, 734, 697 cm-1.
< 실시예 26> 5- 클로로 -7,7,7- 트리플루오로헵틸 벤조에이트의 제조
Figure 112014094709075-pat00015
헥스-5-엔-1-일 벤조에이트 (51 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (64 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(67 mg, 88% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.89 (m, 6H), 2.51-2.66 (m, 2H), 4.14 (br, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 22.65, 28.05, 37.59, 42.47 (q, J = 28.6 Hz), 53.89, 53.91, 64.47, 125.22 (q, J = 275 Hz), 128.39, 129.55, 130.28, 132.96, 166.61.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.20 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C14H16ClF3O2 [M]+ 308.0791, found 308.0788.
IR ( neat ): 2951, 1713, 1450, 1389, 1268, 1144, 1113, 710 cm-1.
< 실시예 27> 4- 클로로 -N-(3- 클로로 -5,5,5- 트리플루오로펜틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112014094709075-pat00016
N-(부트-3-엔-1-일)-4-클로로벤즈아마이드 (52 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 고체 형태로 얻었다(77 mg, 98% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.90-2.02 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.49-2.73 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 37.29, 37.35, 42.41 (q, J = 27.5 Hz), 51.98 (q, J = 2.88 Hz), 125.04 (q, J = 276 Hz), 126.38, 128.46, 131.87, 132.94
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.06 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C12H12Cl2F3NO [M]+ 313.0248, found 313.0233.
M.P.: 85-89℃
IR ( neat ): 3285, 2925, 1636, 1542, 1485, 1241, 1148, 1092, 845, 759 cm-1.
< 실시예 28> 4- 브로모 -N-(3- 클로로 -5,5,5- 트리플루오로펜틸 ) 벤즈아마이드의 제조
Figure 112014094709075-pat00017
4-브로모-N-(부트-3-엔-1-일)벤즈아마이드 (64 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 고체 형태로 얻었다(71 mg, 80% 수율).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.91-2.03 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.51-2.78 (m, 2H), 3.54-3.78 (m, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 6.50 (br, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 37.29, 37.36, 42.41 (q, J = 28.4 Hz), 52.00 (q, J = 2.88 Hz), 125.02 (q, J = 276 Hz), 126.39, 128.47, 131.87, 132.95, 166.88.
19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.05 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C12H12BrClF3NO [M]+ 356.9743, found 356.9740.
M.P.: 65-68℃
IR ( neat ): 3297, 2922, 1634, 1589, 1541, 1240, 1147, 1009, 842, 755 cm-1.
< 실시예 29> N-(3- 클로로 -5,5,5- 트리플루오로펜틸 )-4- 아이오도벤즈아마이드의 제조
Figure 112014094709075-pat00018
N-(부트-3-엔-1-일)-4-아이오도벤즈아마이드 (75 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (127 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(93 mg, 92% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (300 MHz, CDCl3) : δ 1.92-2.01 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.51-2.67 (m, 2H), 3.55-3.77 (m, 2H), 4.20-4.22 (m, 1H), 6.33-6.35 (m, 1H), 4.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 37.28, 37.31, 42.40 (q, J = 28.5 Hz), 51.99 (q, J = 3.1 Hz), 98.69, 125.01 (q, J = 276.0 Hz), 128.44, 133.48, 137.86, 167.01.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-64.04 (t, J = 9.87 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C12H12ClF3INO [M]+ 404.9604, found. 405.978
M.P.: 94-96℃
IR ( neat ): 3300, 2913, 1634, 1585, 1532, 1477, 1390, 1260, 1166, 1109, 837, 755 cm-1.
< 실시예 30> 7-((4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 ) 옥시 )퀴놀린의 제조
Figure 112014094709075-pat00019
7-(펜트-4-엔-1-일옥시)퀴놀린 (53 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 20)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(60 mg, 76% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.03 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.48 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 25.8, 34.9, 42.5 (q, J = 28.6 Hz), 53.9, 68.0, 109.0, 119.9, 121.6, 125.3 (q, J = 277.8 Hz),126.6, 129.6, 135.9, 140.4, 149.4, 154.6.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3) δ-60.15 (t, J = 10.3 Hz).
HRMS ( EI ) m/z Calcd for C15H15ClF3NO [M]+ 317.0794, found 317.0800.
M.P.: 48-50℃
IR ( neat ): 2926, 2859, 1503, 1377, 1317, 1242, 1147, 1107, 1094, 1028, 939, 824 cm-1.
< 실시예 31> 3- 클로로 -5,5,5- 트리플루오로 -3- 메틸펜탄 -1-올의 제조
Figure 112014094709075-pat00020
3-메틸부트-3-엔-1-올 (22 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(37 mg, 78% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.75 (s, 3H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.69-2.85 (m, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 30.50, 45.74, 46.98 (q, J = 27.5 Hz), 59.28, 66.21, 124.95 (q, J = 278 Hz).
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-60.99 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C6H10ClF3O [M]+ 190.0372, found 190.0344.
IR ( neat ): 3324, 920, 1698, 1365, 1256, 1138, 1103, 1047 cm-1.
< 실시예 32> (5R)-5-(2- 클로로 -4,4,4- 트리플루오로부탄 -2-일)2- 메틸사이클로헥스 -2-엔-1-온의 제조
Figure 112014094709075-pat00021
(S)-carvone (38 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(34 mg, 54% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.74 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.67-2.79 (m, 3H), 6.75-6.76 (m, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 15.48, 27.25, 27.47, 27.88, 28.00, 39.42, 39.62, 44.84, 44.85 (q, J = 27.5), 44.95 (q, J = 27.5 Hz), 69.68, 124.86 (q, J = 279.5), 135.41, 135.42, 143.46, 143.54, 198.10, 198.36.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-60.80 (t, J = 9.4 Hz), -60.83 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C11H14ClF3O [M]+ 254.0685, found 254.0680.
IR ( neat ): 2934, 1670, 1367, 1254, 1179, 1137, 904, 825, 801 cm-1.
< 실시예 33> (4S)-4-(2- 클로로 -4,4,4- 트리플루오로부탄 -2-일) 사이클로헥스 -1-엔-1- 카브알데하이드의 제조
Figure 112014094709075-pat00022
(S)-(-)-페릴알데하이드 (33 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(50 mg, 80% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CD3CN): δ 1.38-1.50 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 3H), 2.44-2.93 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
13 C NMR (125 MHz,) δ 21.59, 21.71, 22.93, 23.12, 27.79 (q, J = 1.75 Hz), 28.06, 28.22, 28.43 (q, J = 1.75 Hz), 43.61, 44.02, 44.92 (q, J = 27.4), 45.02 (q, J = 27.4 Hz), 70.13, 70.31, 124.98 (q, J = 277.1 Hz), 125.0 (q, J = 277.1 Hz), 148.87, 148.97, 193.30.
19 F NMR (470 MHz,) δ-60.70 (t, J = 10.81 Hz), -60.86 (t, J = 10.81 Hz).
HRMS ( EI ) m/z Calcd for C11H14ClF3O [M]+ 254.0685, found. 254.0680.
IR ( neat ): 2935, 2838, 2724, 1680, 1650, 1429, 1390, 1372, 1308, 1256, 1228, 1171, 1133, 1101, 1083, 1044, 774, 679cm-1.
< 실시예 34> 2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 )부탄-1,4- 디올의 제조
Figure 112014094709075-pat00023
(Z)-부트-2-엔-1,4-디올 (22 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(34 mg, 71% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.77-2.87 (m, 1H), 3.91-4.13 (m, 4H), 4.44-4.48 (m, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 48.70 (q, J = 25 Hz), 49.48 (q, J = 25 Hz), 57.00 (q, J = 2.5 Hz), 57.47 (q, J = 2.5 Hz), 57.98, 64.06, 65.09, 125.64 (q, J = 280 Hz), 125.77 (q, J = 281 Hz).
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-65.28 (d, J = 9.4 Hz), -67.51 (d, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C5H8ClF3O2 [M]+ 192.0165, found 192.0178.
IR ( neat ): 3340, 2918, 2850, 1699, 1244, 1163, 1122, 1058, 807, 729 cm-1.
< 실시예 35> 5- 클로로 -6-( 트리플루오로메틸 )데칸의 제조
Figure 112014094709075-pat00024
Trans-5-데켄 (35 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(37 mg, 61% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88-0.98 (m, 6H), 1.25-1.89 (m, 13H), 2.26-2.38 (m, 0.67H), 2.47-2.56 (m, 0.36H), 4.13-4.20 (m, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 13.79, 13.89, 21.98, 22.01, 22.57, 22.74, 23.99, 24.24, 29.03, 29.33, 30.15, 33.68, 36.11, 48.47 (q, J = 24.04 Hz), 49.37 (q, J = 24.04 Hz), 59.26, 60.06, 126.91 (q, J = 279.7), 127.13 (q, J = 279.7).
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-67.80 (d, J = 2.37 Hz, 1.75F), -66.02 (d, J = 2.5 Hz, 1F).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C11H20ClF3 [M]+ 244.1206, found 244.1200.
IR ( neat ): 2922, 2864, 1695, 1539, 1446, 1252, 1166, 801 cm-1.
< 실시예 36> 3- 클로로 -3- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )부탄-1-올의 제조
Figure 112014094709075-pat00025
3-메틸부트-2-엔-1-올 (22 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (126 mg, 0.75 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 무색의 오일 형태로 얻었다(29 mg, 62% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.71 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 2H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 30.06, 33.31, 57.08 (q, J = 22.6 Hz), 59.99 (q, J = 2.9 Hz), 68.10, 126.47 (q, J= 281 Hz)
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 63.55 (d, J = 9.8 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C6H10ClF3O [M]+ 190.0372, found 190.0362.
IR ( neat ): 3235, 2921, 2851, 1714, 1540, 1449, 1375, 1249, 1141, 801, 742 cm-1.
< 실시예 37> (2R, 6 aS , 12 aS )-2-(2- 클로로 -4,4,4- 트리플루오로부탄 -2-일)-8,9-디 메 톡시-1,2,12,12a- 테트라하이드로크로메노[3,4-b]퓨로 [2,3-h] 크로멘 -6(6 aH ) -온의 제조
Figure 112014094709075-pat00026
로테논 (99 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 DCM (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 고체 형태로 얻었다(115 mg, 92% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.61-1.73 (m, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.61-4.66 (m, 2H), 4.88-4.99 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.349-6.53 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 23.8, 25.6, 28.5, 28.8, 43.0 (q, J = 28.2 Hz), 44.1 (q, J = 28.4 Hz), 44.6, 55.9, 56.3, 66.19, 66.22, 66.6, 67.9, 72.30, 72.34, 88.68, 88.84, 101.0, 104.6, 110.3, 112.38, 112.49, 113.73, 113.78, 125.02 (q, J = 276.7 Hz), 125.11 (q, J = 276.7 Hz), 130.11, 130.16, 143.9, 147.4, 149.55, 149.58, 157.7, 166.5, 188.9.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-60.36 (t, J = 11.5 Hz, 1F), -60.49 (t, J = 11.5 Hz, 1.46F).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C24H22ClF3O6 [M]+ 498.1057, found. 498.1054.
M.P.: 125-127℃
IR ( neat ): 2932, 1671, 1604, 1509, 1345, 1305, 1252, 1212, 1194, 1040, 1087, 1029, 1002, 867 cm-1.
< 실시예 38> (4R, 4 aS , 6R)-6-(2- 클로로 -4,4,4- 트리플루오로부탄 -2-일)-4,4a-디메틸-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로나프탈렌 -2(3H)-온의 제조
Figure 112014094709075-pat00027
(+)-누트카톤 (55 mg, 0.25 mmol), Ru(Phen)3Cl2 (1.8 mg, 0.003 mmol), K2HPO4 (13 mg, 0.075 mmol) 및 MeCN (2 mL, 0.125 M)을 스터링바가 들어있는 반응용기에 첨가한 후, CF3SO2Cl (63 mg, 0.375 mmol)를 더 첨가하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 제조한 반응 혼합물은 14 W의 형광등에 노출시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 물 층은 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 수집된 유기층은 물 및 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 진공 내에서 농축하였다. 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피(EtOAc : 헥산 = 1 : 10)를 통해 정제하여 목적 화합물을 고체 형태로 얻었다(69% 수율).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.18-1.25 (m, 2H), 1.34-4.47 (m, 1H), 1.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.0-2.14 (m, 4H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.36-2.56 (m, 2H), 2.63-2.86 (m, 2H), 5.78 (s, 1H).
13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 14.96, 14.99, 16.72, 16.90, 27.47, 27.70, 28.23, 2 8.55, 32.22, 32.26, 39.06, 39.08, 39.42, 39.43, 40.36, 40.39, 41.94, 42.82, 43.44, 44.68 (q, J = 27.37), 44.96 (q, J = 27.37), 70.32 (q, J = 1.75), 70.60 (q, J = 1.75 Hz), 124.72, 124.76, 125.08 (q, J = 277 Hz), 125.18 (q, J = 277 Hz), 168.85, 168.93, 199.27, 199.30.
19 F NMR (470 MHz, CDCl3): δ-60.51 (t, J = 9.4 Hz), -60.58 (t, J = 9.4 Hz).
HRMS ( EI ): m/z Calcd for C16H22ClF3O [M]+ 322.1311, found 322.1299.
IR ( neat ): 2966, 2893, 1698, 1373, 1260, 1115, 782 cm-1.
< 비교예 1> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 20
K2HPO4를 첨가하는 대신에 K2HPO4를 첨가하지 않는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였지만 목적 생성물이 생성되지 않았다(수율 0%).
< 비교예 2> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 21
MeCN을 사용하는 대신에 DMF를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 2% 수율로 얻었다.
< 비교예 3> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 22
Ru(Phen)3Cl2를 사용하는 대신에 Ru(Phen)3Cl2를 첨가하지 않는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였지만 목적 생성물이 생성되지 않았다(수율 0%).
< 비교예 4> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 23
14 W의 형광등에 노출시키는 대신에 형광등에 노출시키지 않는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였지만 목적 생성물이 생성되지 않았다(수율 0%).
< 비교예 5> N-(4- 클로로 -6,6,6- 트리플루오로헥실 )-4- 메틸벤젠설폰아마이드의 제조 24
MeCN을 사용하는 대신에 DMF를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 2% 수율로 얻었다.
< 실험예 1> 반응 조건에 따른 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가 1
본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 반응 조건에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 하기 반응식 3과 같은 실험을 수행하였다.
[반응식 3]
Figure 112014094709075-pat00028

상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 용매 하 가시광선을 조사하고, 첨가제인 K2HPO4 및 광산화환원 촉매(Photoredox Catalysis)를 첨가하여 25℃에서 15시간 동안 반응시켜 상기 화학식 2a로 표시되는 화합물을 얻었다. 구체적으로, 상기 사용된 용매의 종류, 광산화환원 촉매의 종류, 첨가제인 K2HPO4의 당량 및 화학식 2a로 표시되는 화합물의 수율을 하기 표 1에 나타내었다.
촉매(0.01 eq) 용매 첨가제(eq) 수율(%) 가시광선
실시예 1 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.1) 38 O
실시예 2 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.3) 99 O
실시예 3 Ru(bpy)3Cl2·6H2O MeCN K2HPO4(0.3) 74 O
실시예 4 fac-Ir(ppy)3 MeCN K2HPO4(0.3) 99 O
실시예 5 Ru(Phen)3Cl2 DCM K2HPO4(0.3) 99 O
비교예 1 Ru(Phen)3Cl2 MeCN X 0 O
비교예 2 Ru(Phen)3Cl2 DMF K2HPO4(0.3) 2 O
비교예 3 X MeCN K2HPO4(0.3) 0 O
비교예 4 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.3) 0 X
상기 표 1에서, 각 촉매의 화학 구조식은
Figure 112014094709075-pat00029
이다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 가시광선 조사, 광산화환원 촉매, 용매 및 첨가제의 존재 하에 반응을 수행하였을 경우, 상기 반응식 3과 같은 반응이 진행되었음을 알 수 있다. 특히, 실시예 2, 4, 5의 경우 수율이 99%로 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 대부분 유도된 것으로 확인되었다.
이때, 비교예 2의 경우, 반응에 필요한 모든 조건이 반영되었음에도 불구하고, 수율이 2%로 나타났으며 이는 DMF 용매가 상기 반응식 3의 적절한 용매가 아니며, MeCN 및 DCM 용매가 적절한 용매인 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 2와 비교예 1을 비교함으로써, 첨가제(K2HPO4)가 반드시 포함되어야 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 유도되는 것을 알 수 있다.
나아가, 실시예 2, 3, 4를 비교함으로써, 광산화환원 촉매의 종류에 따라 수율이 달라짐을 알 수 있다.
또한, 비교예 1, 3, 4로부터 가시광선 조사, 광산화환원 촉매 및 첨가제 중 어느 하나가 부재인 경우 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 진행되지 않는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl를 이용한 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 적절한 용매(MeCN, DCM 등), 가시광선 조사, 광산화환원 촉매 및 첨가제의 존재 하에서 용이하게 진행되므로, 의약화학에서 중요한 작용기(functional group)인 -Cl 및 -CF3의 소스(source)를 제공하는데 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 반응 조건에 따른 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가 2
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 반응 조건에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 용매의 종류, 첨가제의 종류 및 첨가제의 양을 변수로 하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<2-1> 용매의 종류에 따른 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가
본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 반응 조건에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 용매의 종류를 달리하여 상기 <실험예 1>과 동일한 방법으로 반응을 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
촉매(0.01 eq) 용매 첨가제(eq) 수율(%)
실시예 5 Ru(Phen)3Cl2 DCM K2HPO4(0.3) 99
실시예 6 Ru(Phen)3Cl2 DCE K2HPO4(0.3) 99
실시예 7 Ru(Phen)3Cl2 CHCl3 K2HPO4(0.3) 75
실시예 8 Ru(Phen)3Cl2 THF K2HPO4(0.3) 90
실시예 9 Ru(Phen)3Cl2 디옥산 K2HPO4(0.3) 52
비교예 5 Ru(Phen)3Cl2 DMF K2HPO4(0.3) 2
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 용매로써 DCM, DCE, CHCl3, THF, 또는 디옥산 등을 사용하였을 경우 높은 수율로 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 유도되는 것으로 나타났지만, DMF를 사용한 비교예 5의 경우 2%의 매우 낮은 수율로 클로로트리플루오로메틸레이션이 용이하게 유도되지 못한 것으로 확인되었다.
따라서, CF3SO2Cl을 사용한 본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 반응 용매로써 DCM, DCE, CHCl3, THF, 또는 디옥산 등을 사용하는 것이 바람직하다.
<2-2> 첨가제의 종류에 따른 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가
본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 반응 조건에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 첨가제의 종류를 달리하여 상기 <실험예 1>과 동일한 방법으로 반응을 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
촉매(0.01 eq) 용매 첨가제(eq) 수율(%)
실시예 10 Ru(Phen)3Cl2 MeCN Na2CO3(0.3) 96
실시예 11 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2CO3(0.3) 88
실시예 12 Ru(Phen)3Cl2 MeCN NaHCO3(0.3) 95
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 첨가제로써 K2HPO4 뿐만 아니라 Na2CO3, K2CO3, 또는 NaHCO3를 사용한 경우 높은 수율로 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 유도되는 것으로 나타났다.
따라서, CF3SO2Cl을 사용한 본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 첨가제로써 K2HPO4, Na2CO3, K2CO3, 또는 NaHCO3 등을 사용하는 것이 바람직하다.
<2-3> 첨가제의 양에 따른 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가
본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 반응 조건에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 첨가제의 양을 달리하여 상기 <실험예 1>과 동일한 방법으로 반응을 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
촉매(0.01 eq) 용매 첨가제(eq) 수율(%)
실시예 13 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.1) 38
실시예 14 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.2) 74
실시예 15 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.3) 99
실시예 16 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.5) 99
실시예 17 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(0.7) 99
실시예 18 Ru(Phen)3Cl2 MeCN K2HPO4(1.0) 99
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 첨가제로써 K2HPO4를 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물에 대하여 0.1-1.0 당량을 사용하는 경우 높은 수율로 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 유도되는 것으로 나타났다.
따라서, CF3SO2Cl을 사용한 본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 첨가제로써 K2HPO4를 알켄 화합물에 대하여 0.1-1.0 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
< 실험예 3> 말단 알켄(Terminal Alkenes)의 종류에 따른 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가
본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 말단 알켄에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 하기 반응식 4과 같은 실험을 수행하였다.
[반응식 4]
Figure 112014094709075-pat00030

상기 화학식 1a-k(0.25 mmol)로 표시되는 화합물을 CF3SO2Cl와 함께 질소 내 용매(MeCN) 하에서 가시광선을 조사하고, 상기 화학식 1a-k로 표시되는 알켄에 대하여 첨가제인 K2HPO4를 0.3 당량, 광산화환원 촉매(Photoredox Catalysis)인 Ru(phen)3Cl2를 0.01 당량만큼 첨가한 후, 25℃로 반응시켜 상기 화학식 2a-k로 표시되는 화합물을 얻었다. 상기 화학식 2a-k로 표시되는 화합물의 수득률은 SiO2를 사용한 크로마토그래피로 정제한 후, 1H NMR을 통해 측정하였다. 구체적으로, 상기 반응식 4에서 사용한 알켄 화합물(1a-k), CF3SO2Cl의 양(몰수), 반응시간 및 수율을 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 1a-k
화학구조식		 CF3SO2Cl
(mmol)		 반응
시간(h)		 2a-k
화학구조식		 수율
(%)
19
Figure 112014094709075-pat00031
 0.375 15
Figure 112014094709075-pat00032
 99
20
Figure 112014094709075-pat00033
 0.750 24
Figure 112014094709075-pat00034
 91
21
Figure 112014094709075-pat00035
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00036
 88
22
Figure 112014094709075-pat00037
 0.375 15
Figure 112014094709075-pat00038
 81
23
Figure 112014094709075-pat00039
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00040
 75
24
Figure 112014094709075-pat00041
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00042
 83
25
Figure 112014094709075-pat00043
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00044
 71
26
Figure 112014094709075-pat00045
 0.375 15
Figure 112014094709075-pat00046
 88
27
Figure 112014094709075-pat00047
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00048
 98
28
Figure 112014094709075-pat00049
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00050
 80
29
Figure 112014094709075-pat00051
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00052
 92
30
Figure 112014094709075-pat00053
 0.750 15
Figure 112014094709075-pat00054
 76
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 다양한 종류의 알켄 화합물이 상기 반응조건 하에서, CF3SO2Cl와 반응하였을 때 매우 우수한 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 진행되는 것을 알 수 있다. 특히, 실시예 19(N-Tosyl) 및 실시예 20(N-Boc)과 같이 보호된(Protected) 아민이 존재하는 알켄의 경우 생성물의 수율이 각각 99%, 91%로 매우 우수함을 알 수 있다. 또한, 실시예 21의 알켄과 같이, 프탈이미드기(phthalimide group)가 치환되어 있는 경우에도 지방족 알켄에 첨가반응이 발생하여 생성물의 수율이 88%로 매우 우수함을 알 수 있다. 나아가, 실시예 22의 알켄과 같이, 간단한 페닐을 포함하는 경우에는 방향족에 포함된 알켄에는 반응하지 않고 지방족 알켄에 첨가반응이 발생하여 생성물의 수율이 81%로 매우 우수함을 알 수 있다.
실시예 23 및 24에 나타난 바와 같이, 보호되지 않은(unprotected) 히드록시기 및 포밀기(formyl group)를 포함하는 알켄을 반응시켰을 경우, 상기 히드록시기 및 포밀기가 보존된 상태로 지방족 알켄에만 첨가반응이 높은 수율로 일어남을 알 수 있다. 더욱이, 실시예 25-29에 나타난 바와 같이, 에스터, 에스테르 및 아마이드와 같은 작용기(functional group)를 포함하는 알켄의 경우에도, 지방족 알켄에만 선택적으로 첨가반응이 높은 수율로 일어남을 알 수 있다. 또한, 실시예 27-29에 나타난 바와 같이, 할로겐 원자가 치환된 페닐을 포함하는 알켄의 경우에는 지방족 알켄에만 첨가반응이 높은 수율로 일어남을 알 수 있다. 나아가, 실시예 30에 나타난 바와 같이, 퀴놀린(quinoline)을 포함하는 알켄을 반응시켰을 경우, 퀴놀린이 보전된 상태로 지방족 알켄에만 첨가반응이 높은 수율로 일어남을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl를 이용한 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 다양한 작용기(functional group)가 치환된 알켄에서, 작용기가 보전되며 지방족 알켄에만 첨가반응이 발생하므로, 의약 화학에서 중요한 작용기인 -Cl 및 -CF3의 소스(source)를 제공하는데 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 4> 1,1-이중치환된(1,1- Disubstituted ) 알켄 및 내부 알켄의 종류에 따른 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가
1,1-이중치환된 알켄 및 내부 알켄의 종류에 따라, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 하기 반응식 5와 같은 실험을 수행하였다.
[반응식 5]
Figure 112014094709075-pat00055

상기 화학식 3a-f(0.25 mmol)로 표시되는 알켄 화합물을 CF3SO2Cl와 함께 질소 내 용매(MeCN) 하에서 가시광선을 조사하고, 상기 화학식 3a-f로 표시되는 알켄에 대하여 첨가제인 K2HPO4를 0.3 당량, 광산화환원 촉매(Photoredox Catalysis)인 Ru(phen)3Cl2를 0.01 당량만큼 첨가한 후, 25℃로 15시간 동안 반응시켜 상기 화학식 4a-f로 표시되는 화합물을 얻었다. 상기 화학식 4a-f로 표시되는 화합물의 수율은 SiO2를 사용한 크로마토그래피로 정제를 한 후, 1H NMR을 통해 측정하였다. 구체적으로, 상기 반응식 5에서 사용한 알켄 화합물(3a-f), CF3SO2Cl의 양(몰수) 및 수율을 하기 표 6에 나타내었다.
실시예 3a-f
화학구조식		 CF3SO2Cl
(mmol)		 4a-f
화학구조식		 수율
(%)
31
Figure 112014094709075-pat00056
 0.375
Figure 112014094709075-pat00057
 78
32
Figure 112014094709075-pat00058
 0.375
Figure 112014094709075-pat00059
 54
33
Figure 112014094709075-pat00060
 0.375
Figure 112014094709075-pat00061
 80
34
Figure 112014094709075-pat00062
 0.375
Figure 112014094709075-pat00063
 71
35
Figure 112014094709075-pat00064
 0.375
Figure 112014094709075-pat00065
 61
36
Figure 112014094709075-pat00066
 0.750
Figure 112014094709075-pat00067
 62
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 다양한 종류의 1,1-이중치환된 알켄 및 내부 알켄들이 상기 반응조건 하에서, CF3SO2Cl와 반응하였을 때 매우 우수한 클로로트리플루오로메틸레이션 반응이 유도되는 것을 알 수 있다. 특히, 1,1-이중치환된 알켄을 나타내는 실시예 31-33의 경우, 클로로트리플루오로메틸레이션 반응의 결과로 -Cl이 차수가 높은 탄소에 치환되어 Cl을 포함하는 4차 탄소 중심이 생성되는, 위치선택성(regioselective)이 나타나는 것으로 확인되었다. 또한, 내부 알켄 중, 대칭 알켄(Symmetric alkenes)을 나타내는 실시예 34-35의 경우, 클로로트리플루오로메틸레이션 반응의 결과로 각각 71%, 61%의 우수한 수율로 반응이 진행되는 것을 알 수 있다. 나아가, 내부 알켄 중, 비대칭 알켄(Asymmetric alkenes)을 나타내는 실시예 36의 경우, 상기 실시예 31-33과 동일하게 Cl을 포함하는 4차 탄소 중심을 갖는, 오직 하나의 위치이성질체(regioisomer)가 생성되는 것으로 나타났다. 이는, CF3 라디칼이 덜 가려진 탄소를 공격(attack)하여 더 안정한 3차 라디칼(tertiary radical)을 형성하기 때문인 것으로 확인된다.
따라서, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl를 이용한 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 1,1-이중치환된 알켄 및 내부 알켄에서, 위치선택성(regioselective)에 따라 치환 반응이 용이하게 진행되므로, 의약 화학에서 중요한 작용기인 -Cl 및 -CF3의 소스(source)를 제공하는데 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 5> 알켄을 포함하는 생물학적 활성 화합물( Biologically active compound)에 대한 CF 3 SO 2 Cl 의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력 평가
알켄을 포함하는 생물학적 활성 화합물에 대하여, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl의 클로로트리플루오로메틸레이션 능력을 평가하기 위하여 하기 반응식 6과 같은 실험을 수행하였다.
[반응식 6]
Figure 112014094709075-pat00068

용매에 용해시킨 상기 반응식 6에 나타난 로테논 및 (+)-누트카톤 화합물에 가시광선을 조사하고, 알켄 화합물에 대하여 첨가제인 K2HPO4를 0.3 당량, 광산화환원 촉매인 Ru(Phen)3Cl2를 0.01 당량만큼 첨가하여 25℃에서 15시간 동안 반응시켜 각각 상기 화학식 5a 및 5b로 표시되는 화합물을 매우 높은 수율로 얻었다.
보다 구체적으로, 상기 반응식 6(a)는 농약(pesticide)으로 사용되는 로테논(rotenone)을 반응물로써 반응시켰을 때, Cl을 포함하는 4차 탄소 중심을 갖는 상기 화학식 5a로 표시되는 화합물이 92%의 수율로 얻어졌다.
또한, 상기 반응식 6(b)는 살충제(insecticide)로 사용되는 (+)-누트카톤(nootkatone)을 반응물로써 반응시켰을 때, Cl을 포함하는 4차 탄소 중심을 갖는 상기 화학식 5b로 표시되는 화합물이 69%의 수율로 얻어졌다.
따라서, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl를 이용한 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 알켄을 포함하는 생물학적 활성 화합물에서, 위치선택성(regioselective)에 따라 치환 반응이 용이하게 진행되므로, 의약 화학에서 중요한 작용기인 -Cl 및 -CF3의 소스(source)를 제공하는데 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 6> 개폐( on / off ) 가시광선 조사 실험을 통한 라디칼 -사슬 프로파게이션( radical - chain propagation ) 메커니즘의 중요성 평가
본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응의 메커니즘에 있어서, 라디칼-사슬 프로파게이션 메커니즘의 중요성을 평가하기 위하여 실험을 수행하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 개폐(on/off) 가시광선 조사 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 클로로트리플루오로메틸레이션 반응은 가시광선이 조사될 때에만 변환(transformation)이 일어나는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 CF3SO2Cl를 이용한 클로로트리플루오로메틸레이션 반응 메커니즘 과정에서, 라디칼-사슬 프로파게이션이 발생하지 않는다는 것을 완전히 배제할 수는 없지만, 상기 반응 메커니즘 과정에서 주요한 경로는 아닌 것을 확인할 수 있다.

Claims (10)

  1. 알켄을 포함하는 화합물과 Cl(SO2)CF3를 용매 하에서 촉매 및 첨가제와 함께 가시광선을 조사하여 반응시키는 단계로 이루어지는, 알켄을 클로로트리플루오로메틸레이션 시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 촉매는 Ru(Phen)3Cl2, Ru(bpy)3Cl2·6H2O 및 fac-Ir(ppy)3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 첨가제는 K2HPO4, Na2CO3, K2CO3 및 NaHCO3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용매 하에서 촉매 및 첨가제와 함께 가시광선을 조사하며 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);을 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112014094709075-pat00069

    (상기 반응식 1에서,
    R1은 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알켄, -(CH2)nNR4R5, -(CH2)mO(CH2)pR6, -(CH2)qOC(=O)R7, -(CH2)sNHC(=O)R8, -(CH2)tOR9,
    Figure 112014094709075-pat00070
    , 또는
    Figure 112014094709075-pat00071
    이고,
    여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 치환된 5-10원자 사이클로알켄은 독립적으로 -OH, =O, -C(=O)H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6-10의 아릴 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 5-10원자 사이클로알켄이고;

    R4 및 R5는 독립적으로 -H, -Tosyl, 또는 -Boc이고,
    여기서, 상기 R4 및 R5는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 치환된 5-10원자 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 5-10원자 사이클로알킬에는 =O가 하나 이상 치환되거나 페닐이 융합될 수 있고;

    R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 -H, -OH, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 C6 -10의 아릴에는 -C(=O)H, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴이거나 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고;

    n, m, p, q, s 및 t는 독립적으로 0-10의 정수이고;

    R2 및 R3는 독립적으로 -H, 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
    여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬에는 -OH 및 할로겐으로 이루어지는 하나 이상의 치환기가 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
  4. 제3항에 있어서,
    상기 용매는 MeCN, DCM(Dichloromethane), DMF(Dimethylformamide), DCE(Dichloroethylene), CHCl3, THF(Tetrahydrofuran) 및 디옥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 용매를 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 촉매는 Ru(Phen)3Cl2, Ru(bpy)3Cl2·6H2O 및 fac-Ir(ppy)3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 첨가제로는 K2HPO4, Na2CO3, K2CO3 및 NaHCO3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 첨가제는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.01-2.0 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 첨가제는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.3-1.0 당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 제조방법의 반응 온도는 0-100℃에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 제조방법의 반응 온도는 15-35℃에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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