KR102167454B1 - 불소 함유 화합물의 제조 방법 - Google Patents

불소 함유 화합물의 제조 방법 Download PDF

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아키노리 야마모토
요스케 기시카와
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다카히데 후쿠야마
슈헤이 스미노
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다이킨 고교 가부시키가이샤
고리츠다이가쿠호징 오사카후리츠다이가쿠
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Abstract

본 발명은, 플루오로메틸렌기를 갖는 화합물의, 효율적인 새로운 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 상기 과제는, 식 (1); [식 중, R1은 유기기를 나타내고, RX는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고, 그리고 R2a, R2b, R2c 및 R2d는 동일 또는 상이하며, -Y-R21 또는 -N(-R22)2를 나타내거나, 또는 R2b와 R2c는 연결되어 결합을 형성해도 되고, Y는 결합손, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고, R21은 수소 원자 또는 유기기를 나타내고, R22는 각 출현에 있어서 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 유기기를 나타냄]로 표시되는 화합물, 또는 그의 폐환 유도체 혹은 개환 유도체의 제조 방법이며, 식 (2): [식 중, X는 탈리기를 나타내고, 그리고 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]로 표시되는 화합물을, 환원제의 존재 하 또한 광 조사 하에서, 식 (3): [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정 A를 포함하는, 제조 방법에 의하여 해결된다.
Figure 112018097248148-pct00042
Figure 112018097248148-pct00043

Description

불소 함유 화합물의 제조 방법
본 발명은, 불소 함유 화합물, 특히 플루오로메틸렌기를 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
생체 내의 생리 활성 물질에는 불소 함유 메틸렌기 함유 화합물인 것이 존재하는 점에서, 플루오로메틸렌기를 갖는 화합물의, 의약품 등에의 응용이 활발히 연구되고 있다.
예를 들어 α위에, 불소 원자 및 퍼플루오로 유기기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖는 카르보닐 화합물인, α-플루오로메틸렌 화합물 및 α-디플루오로알돌 화합물 등의 불소 함유 메틸렌 화합물의 제조 방법의 유용성은 높다(비특허문헌 1 및 2).
α위에, 불소 원자 및 퍼플루오로 유기기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기를 갖는 카르보닐 화합물의 제조 방법으로서, 불소 함유 카르보닐 화합물이며 입수가 용이한 트리플루오로메틸케톤 및 카르보닐 화합물을 원료로 한 제조 방법에 대해서는 지금까지 거의 보고되어 있지 않으며, 상기 원료를 사용한 효율적이고 간편한 제조 방법이 요구되고 있다.
비특허문헌 3에는, 트리플루오로메틸아세톤으로부터 α-디플루오로알돌 화합물을 얻고 있는데, 5단계의 공정을 필요로 하는 것이다. 또한 티오페놀을 시약으로서 사용하는 점에서, 반응계로부터 황을 제거하기 위하여 염화수은 등의 독성이 높은 시약이 필요해져, 반응 조작이 번잡해진다.
비특허문헌 4에서는, 트리플루오로메틸케톤트리메틸염화규소의 존재 하, 마그네슘에 의한 트리플루오로메틸케톤 중의 탄소-불소 결합의 선택적 개열에 의하여 얻어진 2,2-디플루오로에놀실릴에테르를 벤즈알데히드와 반응시킴으로써 α-디플루오로알돌 화합물을 얻고 있는데, 3단계의 반응 공정을 필요로 하고, 또한 반응 기질에 대하여 대량의 시약을 필요로 하기 때문에, 수율 등의 관점에서 개선의 여지가 있다.
또한 상기의 어느 방법에 있어서도 무기염이 부생성되는 점에서 이를 제거하는 공정도 필요해져, 제조 비용, 반응 효율, 간편성의 관점 등에서 추가적인 개량 또는 완전히 새로운 제조 방법이 요구된다.
그런데 비특허문헌 5에는, 가시광이 매개되는 불소 불함유 화합물을 기질로서 사용하고, 그리고 아민 및 그 보조제로서의 한츠슈 에스테르(Hantzsch Ester)를 사용한, 전자 흡인성기로 치환된 올레핀에의 글리코실 할라이드의 분자 간 부가 반응이 개시되어 있다.
한편, 비특허문헌 6에는, 불소 불함유 화합물을 기질로서 사용한, 플루오로메틸렌기를 갖는 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
John T. Welch 등, Tetrahedron, 1987년, 43, 14, 3123페이지 Svante 등, J. Am. Chem. Soc., 1981년, 103, 4452페이지 In Howa 등, Synthetic Co㎜unications, 1999년, 29 (2), 235페이지 Amii 등, Chem. Co㎜un., 1999년, 1323페이지 Andrews 등, Angew. Chem. Int. Ed., 2010년, 49, 7274페이지 Yu 등, Chem. Co㎜un., 2014년, 50, 12884페이지
본 발명은, 플루오로메틸렌기를 갖는 화합물의, 효율적인 새로운 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과,
식 (1);
Figure 112018097248148-pct00001
[식 중,
R1은 유기기를 나타내고,
RX는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고, 그리고
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 동일 또는 상이하며, -Y-R21 또는 -N(-R22)2를 나타내거나, 또는 R2b와 R2c는 연결되어 결합을 형성해도 되고,
Y는 결합손, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
R21은 수소 원자 또는 유기기를 나타내고,
R22는 각 출현에 있어서 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 유기기를 나타냄]
로 표시되는 화합물, 또는 그의 폐환 유도체 혹은 개환 유도체[본 명세서 중, 화합물 (1)이라 칭하는 경우가 있음]의 제조 방법이며,
식 (2):
Figure 112018097248148-pct00002
[식 중, X는 탈리기를 나타내고, 그리고 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
로 표시되는 화합물[본 명세서 중, 화합물 (2)라 칭하는 경우가 있음]을,
환원제의 존재 하 또한 광 조사 하에서,
식 (3):
Figure 112018097248148-pct00003
[식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
으로 표시되는 화합물[본 명세서 중, 화합물 (3)이라 칭하는 경우가 있음]과 반응시키는 공정 A를 포함하는, 제조 방법에
의하여 상기 과제를 해결할 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 다음의 양태를 포함한다.
항 1.
식 (1);
Figure 112018097248148-pct00004
[식 중,
R1은 유기기를 나타내고,
RX는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고, 그리고
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 동일 또는 상이하며, -Y-R21 또는 -N(-R22)2를 나타내거나, 또는 R2b와 R2c는 연결되어 결합을 형성해도 되고,
Y는 결합손, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
R21은 수소 원자 또는 유기기를 나타내고,
R22는 각 출현에 있어서 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 유기기를 나타냄]
로 표시되는 화합물, 또는 그의 폐환 유도체 혹은 개환 유도체의 제조 방법이며,
식 (2):
Figure 112018097248148-pct00005
[식 중, X는 탈리기를 나타내고, 그리고 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
로 표시되는 화합물을,
환원제의 존재 하 또한 광 조사 하에서,
식 (3):
Figure 112018097248148-pct00006
[식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
으로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정 A를 포함하는, 제조 방법.
항 2.
R1이 알킬기, 플루오로알킬기, 알콕시카르보닐기, 또는 방향족기인, 항 1에 기재된 제조 방법.
항 3.
R2a가 알킬기 또는 아릴기이고, 또한 R2 b, R2c 및 R2d가 수소 원자인, 항 1 또는 2에 기재된 제조 방법
항 4.
X가 브롬 원자인, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 5.
공정 A의 반응이, N-H부를 갖는 질소 함유 불포화 복소환 화합물의 존재 하에서 실시되는, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 6.
상기 환원제가, 식 (4):
Figure 112018097248148-pct00007
[식 중,
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 동일 또는 상이하며, 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물인, 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 7.
공정 A의 반응이 촉매의 존재 하에서 실시되는, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
항 8.
상기 촉매가, 전이 금속 착체 및 유기 색소 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 항 7에 기재된 제조 방법.
본 발명에 의하면, 플루오로메틸렌기를 갖는 화합물의, 효율적인 새로운 제조 방법이 제공된다.
용어
본 명세서 중의 기호 및 약호는, 특별히 한정이 없는 한, 본 명세서의 문맥에 따라, 본 발명이 속하는 기술 분야에 있어서 통상 사용되는 의미로 이해할 수 있다.
본 명세서 중, 어구 「함유한다」는, 어구 「로부터 본질적으로 이루어진다」 및 어구 「로 이루어진다」를 포함하는 것을 의도하여 사용된다.
특별히 한정되지 않는 한, 본 명세서 중에 기재되어 있는 공정, 처리, 또는 조작은 실온에서 실시될 수 있다.
본 명세서 중, 실온은 10 내지 40℃의 범위 내의 온도를 의미한다.
본 명세서 중, 「Cn-m」(여기서, n 및 m은 각각 자연수임)은, 유기 화학 분야에서 관용되고 있는 바와 같이, 탄소수가 n 이상, 또한 m 이하인 것을 나타낸다.
본 명세서 중, 「플루오로메틸렌기」는, 특별히 한정이 없는 한, 모노플루오로메틸렌기 및 디플루오로메틸렌기를 포함한다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「할로겐 원자」로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 예시된다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「유기기」는, 그 구성 원자로서 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 기를 의미한다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「유기기」로서는 탄화수소기, 시아노기, 카르복시기, 알콕시기, 에스테르기, 에테르기 및 아실기가 예시된다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「탄화수소기」는, 그 구성 원자로서 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 수소 원자를 함유하는 기를 의미한다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「탄화수소기」로서는 지방족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기(아릴기), 그리고 그것들의 조합 등이 예시된다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「지방족 탄화수소기」는 직쇄상, 분지쇄상, 환상, 또는 그것들의 조합일 수 있다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「지방족 탄화수소기」는 포화 또는 불포화일 수 있다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「지방족 탄화수소기」로서는, 예를 들어 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 시클로알킬기가 예시된다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「알킬기」로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실 등의, 직쇄상 또는 분지쇄상의, 탄소수 1 내지 10의 알킬기가 예시된다.
본 명세서 중, 「플루오로알킬기」는, 적어도 1개의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기이다.
본 명세서 중, 「플루오로알킬기」가 갖는 불소 원자의 수는 1개 이상(예를 들어 1 내지 3개, 1 내지 6개, 1 내지 12개, 1개로부터 치환 가능한 최대수)일 수 있다.
「플루오로알킬기」는 퍼플루오로알킬기를 포함한다. 「퍼플루오로알킬기」는, 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기이다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「알케닐기」로서는, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐 등의, 직쇄상 또는 분지쇄상의, 탄소수 1 내지 10의 알케닐기가 예시된다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「알키닐기」로서는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 및 5-헥시닐 등의, 직쇄상 또는 분지쇄상의, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기가 예시된다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「시클로알킬기」로서는, 예를 들어 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸 등의, 탄소수 3 내지 10(바람직하게는 탄소수 4 내지 10)의 시클로알킬기가 예시된다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「알콕시기」는, 예를 들어 RO-(당해 식 중, R은 알킬기임)로 표시되는 기이다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「에스테르기」는, 예를 들어 RCO2-(당해 식 중, R은 알킬기임)로 표시되는 기이다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「에테르기」는, 에테르 결합(-O-)을 갖는 기를 의미하며, 폴리에테르기를 포함한다. 폴리에테르기는, 식: Ra-(O-Rb)n-(식 중, Ra는 알킬기이고, Rb는 각 출현에 있어서 동일 또는 상이하며 알킬렌기이고, 또한 n은 1 이상의 정수임)로 표시되는 기를 포함한다. 알킬렌기는, 상기 알킬기로부터 수소 원자를 1개 제거하여 형성되는 2가의 기이다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「아실기」는 알카노일기를 포함한다. 본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「알카노일기」는, 예를 들어 RCO-(당해 식 중, R은 알킬기임)로 표시되는 기이다.
본 명세서 중, 특별히 한정이 없는 한, 「방향족기」는 아릴기 및 헤테로아릴기를 포함한다.
본 명세서 중, 「아릴기」의 예는, 페닐기 및 나프틸기 등의 C6-10아릴기를 포함한다.
본 명세서 중, 「헤테로아릴기」의 예는 환 구성 원자로서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 14원(단환, 2환, 또는 3환식) 복소환기를 포함한다.
본 명세서 중, 「헤테로아릴기」의 구체예는,
(1) 푸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 트리아지닐기 등의 단환식 방향족 복소환기; 및
(2) 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸릴기, 퀴녹살릴기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피라지닐기, 이미다조피리디닐 기, 이미다조피라지닐기, 이미다조티아졸릴피라졸로피리디닐기, 피라졸로티에닐기, 피라졸로트리아지닐기 등의 다환식(예를 들어 2환식) 방향족 복소환기를 포함한다.
제조 방법
본 발명의, 식 (1);
Figure 112018097248148-pct00008
[식 중,
R1은 유기기를 나타내고,
RX는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고, 그리고
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 동일 또는 상이하며, -Y-R21 또는 -N(-R22)2를 나타내거나, 또는 R2b와 R2c는 연결되어 결합을 형성해도 되고,
Y는 결합손, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
R21은 수소 원자 또는 유기기를 나타내고,
R22는 각 출현에 있어서 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 유기기를 나타냄]
로 표시되는 화합물, 또는 그의 폐환 유도체 혹은 개환 유도체의 제조 방법은,
식 (2):
Figure 112018097248148-pct00009
[식 중, X는 탈리기를 나타내고, 그리고 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
로 표시되는 화합물을,
환원제의 존재 하 또한 광 조사 하에서,
식 (3):
Figure 112018097248148-pct00010
[식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
으로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정 A를 포함한다.
이하에, 상기 각 화학식 중의 기호를 설명한다.
R1로 표시되는 「유기기」의 적합한 예는 알킬기, 플루오로알킬기, 알콕시카르보닐기 및 방향족기를 포함한다.
R1로 표시되는 「유기기」의 더 적합한 예는 플루오로알킬기를 포함한다.
상기 「알콕시카르보닐기」의 예는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜타부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐기 등의 C1- 6알콕시카르보닐기 등을 포함한다.
상기 「방향족기」의 적합한 예는 아릴기를 포함하고, 그리고 더 적합한 예는, 페닐기 및 나프틸기 등의 C6-10 아릴기를 포함한다.
RX는, 바람직하게는 불소 원자이다.
R2b와 R2c가 연결되어 결합을 형성하는 경우, 당업자가 용이하게 이해하는 바와 같이, 식 (1)의 구조는, 이하의 화학식:
Figure 112018097248148-pct00011
의 구조로 되고, 그리고 식 (3)의 구조는, 이하의 화학식:
Figure 112018097248148-pct00012
의 구조로 된다.
R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1개 이상은, 적합하게는 전자 공여성기일 수 있다.
본 발명의 적합한 일 양태에 있어서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1개 이상은, 1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 탄화수소기일 수 있다.
당해 치환기의 예는,
1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기(더 바람직하게는 1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 5 내지 18원의 헤테로아릴기),
1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 티오에테르기, 및
1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 실라잔기를
포함한다.
이들 「1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기」, 「1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 티오에테르기」 및 「1개 이상의 치환기를 갖고 있어도 되는 실라잔기」에 있어서의 「치환기」의 적합한 예는, 할로겐 원자(바람직하게는 불소), 시아노기, 아미노기, 알콕시기, 퍼플루오로 유기기(바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 퍼플루오로 유기기, 더 바람직하게는 트리플루오로메틸기), 펜타플루오로술파닐기(F5S-)을 포함한다.
본 발명의 적합한 일 양태에 있어서, R2a, R2b, R2c 및 R2d 중 1개 이상은, 비치환된 탄화수소기(바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 탄화수소기)일 수 있다.
당해 「탄화수소기」의 적합한 예는 알킬기(바람직하게는 C1-10알킬기), 시클로알킬기(바람직하게는 C3-10, 바람직하게는 C4- 8시클로알킬기) 및 아릴기(바람직하게는, C6-10아릴기)를 포함한다.
본 발명의 더 적합한 일 양태에 있어서는, R2a가 알킬기 또는 아릴기이고, 또한 R2 b, R2c, 및 R2d가 수소 원자이다.
X로 표시되는 탈리기의 예는,
할로겐 원자(예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자),
알킬술포닐옥시기(예를 들어 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 C1-6알킬술포닐옥시기), 및
아릴술포닐옥시기(예를 들어 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 C6-10아릴술포닐옥시기)를 포함한다.
X의 더 적합한 예는 할로겐 원자를 포함한다.
X의 더욱 적합한 예는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
X의 보다 더 적합한 예는 브롬 원자를 포함한다.
본 발명의 적합한 일 양태에 있어서는,
R1이 플루오로알킬기, 알콕시카르보닐기, 또는 아릴기이고,
RX가 불소 원자이고,
R2a, R2b, R2c 및 R2d는 동일 또는 상이하며, 알킬기(바람직하게는 C1-10알킬기), 시클로알킬기(바람직하게는 C3- 10시클로알킬기, 더 바람직하게는 C4- 8시클로알킬기), 또는 아릴기(바람직하게는 C6-10아릴기)이고, 또한
X가 브롬 원자이다.
공정 A에 있어서의 화합물 (3)의 사용량은, 화합물 (2)의 1몰에 대하여 바람직하게는 0.5 내지 10몰의 범위 내, 더 바람직하게는 1 내지 8몰의 범위 내, 그리고 더욱 바람직하게는 1.2 내지 6몰의 범위 내이다.
화합물 (3)이, 식 (3)의 구조식에 있어서 나타나 있는 탄소-탄소 이중 결합에 추가하여 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 폐환 반응에 의하여 화합물 (1)은, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 폐환 유도체로 될 수 있다. 당해 폐환 반응에 의하여 형성되는 환은, 바람직하게는 5 내지 7원환일 수 있다. 당해 폐환 반응에 의하여 형성되는 환은, 탄소환, 또는 환 구성 원자로서, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상(바람직하게는 1 또는 2개)의 헤테로 원자를 포함하는 복소환일 수 있다.
R2 a가 에폭시기인 경우(즉, 화합물 (3)이 에폭시 화합물인 경우), 개환 반응에 의하여 화합물 (1)은, 상기 식 (1)로 표시되는 화합물의 개환 유도체(즉, 에폭시 개환 유도체)로 될 수 있다.
공정 A의 반응은 환원제의 존재 하에서 실시된다.
본 발명에서 사용되는 상기 환원제는 무기 또는 유기의 환원제일 수 있으며, 그 예는, 수소, 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 포름산-트리에틸아민, 트리에틸실란, 테트라메틸디실록산, 폴리메틸히드로실록산, NaBH3CN, NHCBH3(N-heterocyclic carbene boranes), 및 N-H부(이미노기)를 갖는 질소 함유 불포화 복소환 화합물을 포함한다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 환원제의 적합한 예는, N-H부를 갖는 질소 함유 불포화 복소환 화합물을 포함한다.
본 발명에서 사용할 수 있는, 상기 환원제로서의 상기 「N-H부를 갖는 질소 함유 불포화 복소환 화합물」의 적합한 예는, 식 (4):
Figure 112018097248148-pct00013
[식 중,
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 동일 또는 상이하며, 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물[본 명세서 중, 화합물 (4)라 칭하는 경우가 있음]을 포함한다.
R3a는, 바람직하게는 C1-6알킬기, 더 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R3b는, 바람직하게는 C1-6알킬기, 더 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R3c는, 바람직하게는 C1-6알킬기, 더 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R3d는, 바람직하게는 C1-6알킬기, 더 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 환원제의 더 적합한 예는 다음의 화학식의 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 소위 한츠슈 에스테르이다.
Figure 112018097248148-pct00014
유기 화학 분야의 기술 상식에 의하면, 화합물 (2)를 포함하는 할로겐화알칸 유도체는 산화를 받기 쉬우므로, 한츠슈 에스테르(Hantzsch Ester)와 같은 환원제는 이와 직접 산화 환원 반응을 일으키고, 따라서 공정 A의 반응은 진행되지 않으며, 그리고 화합물 (1)은 얻어지지 않는다고 생각된다. 그러나 의외로 공정 A의 반응은, 한츠슈 에스테르(Hantzsch Ester)를 포함하는 화합물 (4)의 존재 하에서 적합하게 진행되었다. 이 결과를 실시예에 나타내었다.
이들 환원제는 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
공정 A의 반응에 있어서는, 원하는 바에 따라 아민 등의 산 제거제를 사용할 수 있다.
여기서, 화합물 (4)을 사용하는 경우, 적합하게는 그 외의 아민을 사용하지 않을 수 있다.
공정 A에 있어서 환원제를 사용하는 경우, 그 양은, 기질인 상기 식 (2)로 표시되는 화합물의 1몰에 대하여 바람직하게는 0.5 내지 10몰의 범위 내, 더 바람직하게는 1.0 내지 5.0몰의 범위 내, 그리고 더욱 바람직하게는 1.2 내지 3.0몰의 범위 내이다.
공정 A의 반응은 촉매의 존재 하, 또는 실질적 혹은 완전한 부존재 하에서 실시할 수 있다.
공정 A의 반응은, 바람직하게는 촉매의 존재 하에서 실시된다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 촉매의 예는 전이 금속 착체 및 유기 색소 화합물을 포함한다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 전이 금속 착체가 갖는 중심 금속종의 예는 코발트, 루테늄, 로듐, 레늄, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 오스뮴 및 백금을 포함한다.
당해 중심 금속종의 적합한 예는 루테늄, 이리듐 및 팔라듐을 포함한다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 전이 금속 착체가 갖는 배위자의 예는 질소 함유 화합물, 산소 함유 화합물 및 황 함유 화합물을 포함한다.
배위자로서의 당해 「질소 함유 화합물」의 예는 디아민 화합물(예를 들어 에틸렌디아민) 및 질소 함유 복소환 화합물(예를 들어 피리딘, 비피리딘, 페난트롤린, 피롤, 인돌, 카르바졸, 이미다졸, 피라졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아크리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀴녹살린)을 포함한다.
배위자로서의 당해 「산소 함유 화합물」의 예는 디케톤(예를 들어 디피발로일메탄) 및 산소 함유 복소환 화합물(예를 들어 푸란, 벤조푸란, 옥사졸, 피란, 피론, 쿠마린 및 벤조피론)을 포함한다.
배위자로서의 당해 「황 함유 화합물」의 예는 황 함유 복소환 화합물(예를 들어 티오펜, 티오나프텐 및 티아졸)을 포함한다.
상기 전이 금속 착체에 있어서, 이들의 배위자의 수는 1개 이상일 수 있다. 단, 물론 그 수는 반드시 명확하지는 않아도 된다.
공정 A의 반응에 촉매를 사용하는 경우, 공정 A에 있어서의 촉매의 사용량은, 화합물 (2)의 1몰에 대하여 바람직하게는 0.0001 내지 0.1몰의 범위 내, 더 바람직하게는 0.001 내지 0.05몰의 범위 내, 그리고 더욱 바람직하게는 0.005 내지 0.02몰의 범위 내이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 유기 색소 화합물은, 분자 내에 금속 원자를 함유하지 않는 화합물일 수 있다.
당해 유기 색소 화합물의 예는 로즈 벵갈, 에리트로신, 에오신(예를 들어 에오신 B, 에오신 Y), 아크리플라빈, 리보플라빈 및 티오닌을 포함한다.
당해 촉매의 적합한 예는 [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6, [Ir(dtbbpy)(ppy)2][PF6], Ir(ppy)3, Ru(bpy)3Cl2·6H2O, [Ru(bpz)3][PF6]2, [Ru(bpm)3][Cl]2, [Ru(bpy)2(phen-5-NH2)][PF6]2, [Ru(bpy)3][PF6]2, Ru(phen)3Cl2, Cu(dap)2클로라이드, 9-메시틸-10-메틸아크리디늄·퍼클로레이트, Ir(ppy)3 및 Pd(PPh3)4를 포함한다.
이들 촉매는 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
공정 A에서 사용되는 촉매는, 바람직하게는 포토레독스 촉매일 수 있다.
공정 A에서 사용되는 촉매는 담체(예를 들어 제올라이트)에 담지되어 있어도 된다.
공정 A의 반응은 용매의 존재 하, 또는 실질적 혹은 완전한 부존재 하에서 실시할 수 있다.
공정 A의 반응은, 바람직하게는 용매의 존재 하에서 실시된다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 용매의 예는 디메틸포름아미드(DMF), 톨루엔, CH3CN, 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 벤젠, 디메틸술폭시드(DMSO), 헥산 및 벤조트리플루오라이드(BTF)를 포함한다.
이들 용매는 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
공정 A의 반응의 개시 시에 있어서, 그 반응계의 혼합물에 있어서의 화합물 (2)의 농도는, 바람직하게는 1 내지 10000mM의 범위 내, 더 바람직하게는 10 내지 1000mM의 범위 내, 그리고 더욱 바람직하게는 50 내지 200mM의 범위 내이다.
공정 A의 반응의 개시 시에 있어서, 그 반응계의 혼합물에 있어서의 화합물 (3)의 농도는, 바람직하게는 5 내지 50000mM의 범위 내, 더 바람직하게는 50 내지 5000mM의 범위 내, 그리고 더욱 바람직하게는 250 내지 1000mM의 범위 내이다.
공정 A의 반응에 촉매를 사용하는 경우, 그 반응계의 혼합물에 있어서의 촉매의 농도는, 바람직하게는 0.01 내지 100mM의 범위 내, 더 바람직하게는 0.1 내지 10mM의 범위 내, 그리고 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2mM의 범위 내이다.
공정 A는, 예를 들어 화합물 (2), 화합물 (3), 원하는 바에 따른 환원제, 원하는 바에 따른 촉매, 그리고 원하는 바에 따른 용매를 혼합함으로써 실시할 수 있다.
당해 혼합의 방법으로서는 관용의 방법을 채용할 수 있다.
당해 혼합은, 모든 물질을 동시에 혼합해도 되고, 또는 축차적 혹은 단계적으로 혼합해도 된다.
공정 A의 반응은 광 조사 하에서 실시된다.
당해 광 조사에 사용되는 조사 광으로서는, 예를 들어 공정 A의 반응을 개시 및/또는 촉진할 수 있는 광이면 특별히 한정 없이 사용할 수 있다. 그 광원의 예는, 저압, 중압, 또는 고압의 수은등, 텅스텐 램프 및 발광 다이오드(LED)를 들 수 있다.
조사 광은, 적합하게는 가시광일 수 있다.
조사 광은, 바람직하게는 300 내지 600㎚의 파장의 광을 포함하는 광, 더 바람직하게는 400 내지 500㎚의 광을 포함하는 광일 수 있다.
조사 시간은, 바람직하게는 1 내지 24시간의 범위 내, 더 바람직하게는 10 내지 18시간일 수 있다.
광 조사의 개시는 상기 혼합 전, 도중, 동시, 또는 후일 수 있다.
광 조사의 강도는, 공정 A의 반응을 개시 및/또는 촉진할 수 있는 에너지가 공급될 정도이면 되며, 이는, 예를 들어 공정 A의 반응이 적당히 진행되도록, 기술 상식에 기초하여 광원의 출력, 및 광원과 공정 A의 반응계의 거리 등을 조정함으로써 적절히 조정할 수 있다.
공정 A의 반응은 불활성 가스의 존재 하에서 실시해도 된다. 이와 같은 불활성 가스의 예는 질소 및 아르곤을 포함한다.
공정 A의 반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 120℃의 범위 내, 더 바람직하게는 10 내지 80℃의 범위 내, 더욱 바람직하게는 20 내지 60℃의 범위 내이다.
당해 반응 온도가 지나치게 낮으면, 공정 A의 반응이 불충분해질 우려가 있다.
당해 반응 온도가 지나치게 높으면 비용적으로 불리하고, 또한 바람직하지 않은 반응이 일어날 우려가 있다.
공정 A의 반응 시간은, 바람직하게는 1 내지 24시간의 범위 내, 더 바람직하게는 5 내지 18시간의 범위 내, 더욱 바람직하게는 10 내지 15시간의 범위 내이다.
당해 반응 시간이 지나치게 짧으면, 공정 A의 반응이 불충분해질 우려가 있다.
당해 반응 시간이 지나치게 길면 비용적으로 불리하고, 또한 바람직하지 않은 반응이 일어날 우려가 있다.
공정 A의 반응은, 적합하게는 배치식 또는 플로우계에 의하여 실시할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의하여 얻어지는 화합물 (1)은, 원하는 바에 따라 용매 추출, 건조, 여과, 증류, 농축, 및 이들의 조합 등의, 공지된 정제 방법에 의하여 정제할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 원료인 화합물 (2)의 전화율은, 바람직하게는 40% 이상, 더 바람직하게는 60% 이상이고, 더욱 바람직하게는 80% 이상일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 화합물 (1)의 선택률은, 바람직하게는 70% 이상이고, 더 바람직하게는 80% 이상일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 화합물 (1)의 수율은, 바람직하게는 40% 이상이고, 더 바람직하게는 60% 이상일 수 있다.
본 발명의 제조 방법으로 얻어지는 화합물 (1)은, 예를 들어 의약품 중간체 등의 용도에 사용할 수 있다.
실시예
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, 특별히 기재가 없는 경우, 수율은 단리 수율이다.
실시예 1
Figure 112018097248148-pct00015
(1) 용기에 포토레독스 촉매로서의 Ru(bpy)3Cl2·6H2O(7.5㎎, 1㏖%) 및 한츠슈 에스테르 a(380.7㎎, 1.5m㏖)를 첨가하고 DMF(5mL)로 용해시킨 후, (브로모디플루오로메틸)벤젠(206.6㎎, 1.0m㏖), 1-옥텐(0.78mL, 5.0m㏖), Et3N(201.0㎎, 1.99m㏖) 및 DMF(5mL)을 첨가하고 Ar 치환을 행한 후, 백색등 조사 하, 12시간 교반하였다.
반응 후 용액에 EtOAc/헥산=9/1의 용액을 40mL 첨가하고, 유기층을 순수 20mL로 3회 및 포화 식염수 30mL로 1회 세정하였다. 그 후, 유기층을 탈수, 여과 및 건조한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산)에 의하여 1,1-디플루오로-1-페닐노난(151.6㎎, 수율 63%)을 얻었다.
(2) 포토레독스 촉매를 사용하지 않은 것 이외에는 상기 (1)의 반응과 동등한 반응을 실시하였다.
(3) 또한 Et3N을 사용하지 않은 것 이외에는 상기 (1)의 반응과 동등한 반응을 실시하였다.
결과를 다음의 표에 나타내었다. 이제부터 이해되는 바와 같이, 포토레독스 촉매를 사용한 경우, 전환율이 향상되었다. Et3N 존재 하 및 부존재 하 중 어느 쪽에서도 반응이 적합하게 진행되었다.
Figure 112018097248148-pct00016
a 운데칸을 내부 표준으로서 사용하여 GC로 결정하였다.
b NMR 수율
(4)
상기 (1)과 동등한 방법으로, 단, 다음의 표의 화합물 (2) 및 화합물 (3)을 사용하여 다음의 표의 화합물 (1)을 얻었다. 상기 (1)의 결과와 함께 이들의 결과를 다음의 표에 나타내었다.
Figure 112018097248148-pct00017
(5) 상기 (1) 내지 (4)의 반응에서는, 일부의 원료 화합물(다음의 표)에 대하여, 목적 화합물 a[화합물 (1)] 이외에, 브롬 원자 이동체 b, 올레핀이 2분자 관여한 환원적 부가체 c, 및 올레핀이 2분자 관여한 브롬 원자 이동체 d가 동시에 얻어진 것을 확인하였다. 다음의 표에, 그 각각에 대하여 수율, 그리고 화합물 a, b, c 및 d의 GC 에어리어비를 나타내었다.
Figure 112018097248148-pct00018
(각 식 중의 R은 R2a에 대응함)
Figure 112018097248148-pct00019
실시예 2
실시예 1 (1)과 동등한 방법으로, 단, 다음의 표에 기재된 조건으로 실시예 1 (1)의 반응을 실시하였다. 결과를 다음의 표에 나타내었다.
Figure 112018097248148-pct00020
실시예 3
실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로, 용기에 (브로모디플루오로메틸)벤젠(1.0m㏖), 1-옥텐(5.0m㏖), 다음의 표에 기재된 포토레독스 촉매[(브로모디플루오로메틸)벤젠에 대하여 1㏖% 또는 0㏖%], 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(2.0m㏖) 및 DMF(10mL)를 넣고 Ar 치환을 행한 후, 다음의 표에 기재된 광원으로 광 조사를 하면서 12시간 교반하였다. 백색등으로서는 백색 LED(5W)를 사용하였다. 주광색등으로서는 SOLARBOX 1500e(CO.FO.ME.GRA사, 크세논 램프, 소다 석회 유리 UV 필터)를 사용하였다.
반응 후 용액에 EtOAc/헥산=9/1의 용액을 40mL 첨가하고, 유기층을 순수 20mL로 3회 및 포화 식염수 30mL로 1회 세정하였다. 그 후 유기층을 탈수, 여과 및 건조한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산)에 의하여 1,1-디플루오로-1-페닐노난을 얻었다.
전환율 및 GC 수율을 다음의 표에 나타내었다.
Figure 112018097248148-pct00021
실시예 4
Figure 112018097248148-pct00022
실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로, 용기에 에틸2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.0m㏖), 1-부텐(다음의 표의 양), Ru(bpy)3Cl2·6H2O[에틸2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트에 대하여 1.0㏖%], 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(1.0m㏖) 및 DMF(5mL)를 넣고 Ar 치환을 행한 후, 백색등 조사 하, 12시간 교반하였다.
반응 후 용액을 실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로 정제하여 화합물 4A를 얻었다.
수율 및 GC 수율을 다음의 표에 나타내었다.
Figure 112018097248148-pct00023
실시예 5
Figure 112018097248148-pct00024
실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로, 용기에 퍼플루오로헥실브로마이드 5(1.0m㏖), 1-옥텐(다음의 표의 양), Ru(bpy)3Cl2·6H2O[퍼플루오로헥실브로마이드 5에 대하여 1㏖%], 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(1.0m㏖) 및 DMF(5mL)를 넣고 Ar 치환을 행한 후, 백색등 조사 하, 12시간 교반하였다.
반응 용액을 실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로 정제하여 화합물 5A를 얻었다.
수율 및 GC 수율을 다음의 표에 나타내었다.
이것에 나타난 바와 같이, 1-옥텐의 양을 5몰 당량으로부터 20몰 당량으로 증가시킨 경우, 화합물 5A의 수율은 향상되었지만, 동시에 1-옥텐이 2분자 부가된 부생성물(화합물 5B, 화합물 5C)이 발생하여 화합물 5A의 선택성은 저하되었다.
Figure 112018097248148-pct00025
실시예 6
Figure 112018097248148-pct00026
실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로, 용기에 브로모플루오로아세트산에틸(1.0m㏖), 1-옥텐(브로모플루오로아세트산에틸에 대하여 5몰 당량, 10몰 당량, 또는 20몰 당량), Ru(bpy)3Cl2·6H2O[브로모플루오로아세트산에틸에 대하여 1㏖%], 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(1.0m㏖) 및 DMF(5mL)를 넣고 Ar 치환을 행한 후, 백색등 조사 하, 12시간 교반하였다.
반응 용액을 실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로 정제하여 화합물 6A를 얻었다.
수율 및 GC 수율을 다음의 표에 나타내었다.
이것에 나타난 바와 같이, 1-옥텐의 양을 5몰 당량으로부터 20몰 당량으로 증가시키면 화합물 6A의 수율이 향상되었다.
Figure 112018097248148-pct00027
실시예 7
Figure 112018097248148-pct00028
실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로, 용기에 퍼플루오로헥실요오디드 7(1.0m㏖), 1-옥텐(5.0m㏖), Ru(bpy)3Cl2·6H2O[퍼플루오로헥실요오디드 7에 대하여 1.0㏖%], 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(0 또는 2.0m㏖) 및 DMF(5 내지 10mL)를 넣고 Ar 치환을 행한 후, 백색등 조사 하, 12시간 교반하였다.
반응 후 용액을 실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로 정제하여 화합물 7A를 얻었다.
전환율은 모두 100%였다.
수율 및 GC 수율을 다음의 표에 나타내었다.
이것에 나타난 바와 같이, 트리에틸아민의 유무와 무관하게 화합물 7A가 양호한 수율로 얻어졌다.
Figure 112018097248148-pct00029
실시예 8
Figure 112018097248148-pct00030
실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로, 용기에 퍼플루오로옥틸브로마이드 8(1.0m㏖), Ru(bpy)3Cl2·6H2O[퍼플루오로옥틸브로마이드 8에 대하여 1.0㏖%], 1-옥텐(20m㏖), 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(0 또는 2.0m㏖) 및 DMF(5 내지 10mL)를 넣고 Ar 치환을 행한 후, 백색등 조사 하, 12시간 교반하였다.
반응 후 용액을 실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로 정제하여 불소화합물 8A를 얻었다.
수율을 다음의 표에 나타내었다.
Figure 112018097248148-pct00031
실시예 9
Figure 112018097248148-pct00032
실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로, 용기에 (브로모디플루오로메틸)벤젠(1.0m㏖), 아크릴로니트릴(5.0m㏖), Ru(bpy)3Cl2·6H2O[(브로모디플루오로메틸)벤젠에 대하여 1.0㏖%], 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(1.0m㏖) 및 DMF(5mL)를 넣고 Ar 치환을 행한 후, 백색등 조사 하, 12시간 교반하였다.
반응 후 용액을 실시예 1 (1)의 방법과 동등한 방법으로 정제하여 화합물 8A를 얻었다.
수율은 77%였다.
실시예 10( 플로우계에서의 반응 1)
Figure 112018097248148-pct00033
에틸2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(1.0m㏖)와 1-옥텐(5.0m㏖)의 반응을, Ru(bpy)3Cl2·6H2O[에틸2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트에 대하여 1.0㏖%], 한츠슈 에스테르 a(1.5m㏖), Et3N(2.0m㏖) 및 DMF(10ml)의 존재 하, 폭 1㎜, 깊이 300㎛ 및 길이 2.35m의 유로를 갖는 광 마이크로리액터(백색등(백색 LED) 조사)를 사용하여 플로우계에서 행하였다.
그 결과, 체류 시간 30분으로 화합물 10A가 56%의 수율로 얻어졌다.
실시예 11( 플로우계에서의 반응 2)
Figure 112018097248148-pct00034
(브로모디플루오로메틸)벤젠(1.5m㏖)과 1-옥텐(7.5m㏖)의 반응을, Ru(bpy)3Cl2·6H2O[(브로모디플루오로메틸)벤젠에 대하여 1.0㏖%], 한츠슈 에스테르 a[(브로모디플루오로메틸)벤젠에 대하여 1.5몰 당량(2.25m㏖)] 및 DMF(15mL)의 존재 하, 폭 2㎜, 깊이 1㎜, 길이 3m의 유로를 갖는 광 마이크로리액터(백색등 조사)를 사용하여 플로우계에서 행하였다.
그 결과, 체류 시간 30분으로 화합물 10A가 56%의 수율로 얻어졌다.
각 체류 시간에서의 전환율 및 GC 수율을 다음의 표에 나타내었다.
Figure 112018097248148-pct00035
이것에 나타난 바와 같이, 체류 시간의 연장에 의하여 수율의 향상이 보였다.
동등한 반응을 반응 (12h)로 실시한 결과, 화합물 11A의 GC 수율은 86%(수율 64%)였다. 반응 시간을 고려하면, 플로우계의 반응에서는 배치식 반응보다도 효율적으로 목적물이 얻어지는 것이 확인되었다.
실시예 12( 플로우계에서의 반응 3)
Figure 112018097248148-pct00036
기질로서 1-옥텐 대신 아크릴산메틸을 사용한 것 이외에는 실시예 11의 방법과 마찬가지로 하여 플로우계에서의 반응을 실시하였다.
결과를 다음의 표에 나타내었다.
동등한 반응을 반응 (12h)로 실시한 결과, 화합물 12A의 GC 수율은 90%(수율 72%)였다. 반응 시간을 고려하면, 플로우계의 반응에서는 배치식 반응보다도 효율적으로 목적물이 얻어지는 것이 확인되었다.
Figure 112018097248148-pct00037

Claims (8)

  1. 식 (1);
    Figure 112020045244274-pct00038

    [식 중,
    R1은 유기기를 나타내고,
    RX는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고, 그리고
    R2a, R2b, R2c 및 R2d는 동일 또는 상이하며, -Y-R21 또는 -N(-R22)2를 나타내거나, 또는 R2b와 R2c는 연결되어 결합을 형성해도 되고,
    Y는 결합손, 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
    R21은 수소 원자 또는 유기기를 나타내고,
    R22는 각 출현에 있어서 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 유기기를 나타냄]
    로 표시되는 화합물, 또는 그의 폐환 유도체 혹은 개환 유도체의 제조 방법이며,
    식 (2):
    Figure 112020045244274-pct00039

    [식 중, X는 탈리기를 나타내고, 그리고 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
    로 표시되는 화합물을,
    환원제의 존재 하 또한 광 조사 하에서,
    식 (3):
    Figure 112020045244274-pct00040

    [식 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
    으로 표시되는 화합물과 반응시키는 공정 A를 포함하는 제조 방법이며,
    상기 환원제가, N-H부를 갖는 질소 함유 불포화 복소환 화합물인, 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬기, 플루오로알킬기, 알콕시카르보닐기, 또는 방향족기인, 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2a가 알킬기 또는 아릴기이고, 또한 R2b, R2c 및 R2d가 수소 원자인, 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 브롬 원자인, 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 환원제가, 식 (4):
    Figure 112020045244274-pct00041

    [식 중,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 동일 또는 상이하며, 알킬기를 나타냄]
    로 표시되는 화합물인, 제조 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    공정 A의 반응이 촉매의 존재 하에서 실시되는, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 촉매가, 전이 금속 착체 및 유기 색소 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 제조 방법.
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