TWI379826B - Intermediate compound for the preparation of a 2-pyridylethylcarboxamide derivative - Google Patents

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Description

1379826 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備用作殺蟲劑化合物之N-[2-(2-nfc 啶基）乙基]羧醯胺衍生物的新穎方法，其自鹵代苯曱醯基 衍生物開始產生N-乙醯氧基甲基羧醯胺且隨後使其與乙酸 2-咄啶酯衍生物偶合。 【先前技術】 專利申請案WO 2004/016088揭示自2-鹵代。比咬衍生物開 始產生2-乙胺基。比啶衍生物且隨後使此等2_乙胺基吡啶衍 生物與鹵代苯曱醯基衍生物偶合來製備^[2(2 —。比啶基）乙 基]苯甲酿胺衍生物。 因為此方法之一步驟為還原2_曱基氰基。比啶衍生物來產
受。 吾人現已發現一種製 生物之替代方法，装古 操作》 種製備Ν-[2-(2-咣啶基）乙基]羧醯胺衍 其克服此等問題且可應用於工業規模之 【發明内容】 種製備通式⑴之Ν-[2-(2-吼啶基） 因此，本發明係關於一 乙基]羧醯胺衍生物或其鹽 160746.doc 之方法，
(D 1379826 其中： -p為等於1、2、3或4之整數； -X相同或不同且為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥 基、胺基、硫基、五氟-λ6-硫基、甲酿基、甲酿氧基、甲 醯胺基、羧基、胺甲醯基、Ν-羥基胺甲醯基、胺基甲酸酯 基、（經亞胺基烧基、烧基、具有1至5個鹵 素原子之Ci-C8-鹵代烷基、c2-C8-烯基、C2-C8-炔基、CV c8-烧胺基、二_Cl_c8i胺基、Ci_c8_烷氧基、具有1至5個 卣素原子之C^-Cs-鹵代烷氧基、c^-Cs-烷硫基、具有1至5 個i素原子之C〗-C8-鹵代烷硫基、c2-C8-烯氧基、具有1至 5個鹵素原子之h-C8-鹵代烯氧基、c3_c8-炔氧基、具有1 至5個鹵素原子之C3_C8_鹵代炔氧基、C3_C8_環烷基、具有 1至5個鹵素原子之C3_C8_鹵代環烷基、Ci_C8_烷基羰基、 具有1至5個鹵素原子之Cl_C8_鹵代烷基羰基、Ci_C8_烷基 胺甲醯基、二-CVCg-烷基胺曱醯基、（N-Ci-CV烷基）氡基 胺甲酿基、Ci-CV烷氧基胺曱醯基、（N_Cl_c8_烷基卜Ci_ Cs-烧氧基胺曱醯基、Cl_C8_烷氧羰基、具有1至5個鹵素原 子之Ci-Cs-鹵代烷氧羰基、Cl_C8_烷基羰氧基、具有1至$ 個鹵素原子之q-Cs-鹵代烷基羰氧基、Cl-C8-烷基羰胺 基、具有1至5個鹵素原子之c〗-C8-鹵代烷基羰胺基、Cj-cs-烧胺基羰氧基、二-Cl_Cs_烷胺基羰氧基、Ci_C8_烷氧基 幾氧基、C〗-C8·烷基次磺醯基、具有1至5個鹵素原子之Cr Cs-鹵代烷基次磺醯基、q_C8_烷基亞磺醯基、具有1至5個 齒素原子之q-C8-鹵代烷基亞磺醯基、c^-Cs-烷基磺醯 160746.doc ^379826 基、具有1至5個鹵辛席子之^ 困京原千之cvcv鹵代烷基磺醯基、（Ci_ 6-烧氧基亞胺基）_Ci_C6_·、（LA•烯氧基亞胺基）々 =基、（Cl々块氧基亞胺基）_Cim、（苯甲氧基亞 胺暴）-C丨-Cfi-炫基、苯甲囊某、贫 丰？乳暴本甲硫基、苯甲胺基、苯 氧基、苯硫基或笨胺基； -R1為氫原子、Cl-c8•烧基或具有⑴㈣素原子之Ci_ cs·函代烧基或Ci-CV烷氧羰基； -R2為氫原子或環丙基；且 -A代表苯基或具有一個、兩個或三個可相同或不同之雜 原子的U、6貝或7員非料雜環，該雜環藉由碳原子連 接；此基團各自視情況經一或多個取代基取代，該等取代 基相互獨立地選擇為ώ素原子、石肖基、氰基、經基、胺 基、硫基、五貌-λ6-硫基、甲醯基、曱醯氧基、曱醯胺 基、羧基、q-C8·烷基、具有！至5個鹵素原子之^&—鹵 代烷基、c2-c8-烯基、c2-c8•炔基、Ci_C8_烧胺基、二_Ci_ c8-烷胺基、cvcv烷氧基、具有1至5個_素原子之。&_ 鹵代烷氧基、Cl-C8·烷氧基-(VCV烯基、Ci-C8_烷硫基、 具有1至5個#素原子之Cl_C8_齒代烷硫基、C1_C8_烷氧羰 基、具有1至5個鹵素原子之c〗-C8_鹵代统氧幾基、Ci_c『 烷基羰氧基、具有1至5個鹵素原子之Cl_C8_鹵代烷基羰氧 基、q-c：8-烷基次磺醯基、具有1至5個鹵素原子之q—Cf 鹵代院基次崎酿基、C^-Cs-烧基亞續酿基、具有1至5個函 素原子之(^-(：8-鹵代烷基亞磺醯基、（^-Cs-烧基續醯基、 具有1至5個鹵素原子之Cl-C8_鹵代烷基磺醯基或（^-(^-烷 160746.doc -6· 1379826 基磺醯胺； 關於其2-吡啶之N-氧化物； 該方法包含： (A)-根據反應流程1之第一步帮： 流程1
A 含水r2nh2
其中：-A與R2如上所定義；且 -Hal代表鹵素原子； 包括使鹵代苯甲醯基衍生物與含水R2NH2以1至1〇之含水 R2NH2/鹵代苯曱醯基衍生物莫耳比率起反應，提供羧醯胺 衍生物； (B)-根據反應流程2之第二步驟： 流程2
其中R1、R2及A如上所定義； 包括使步驟一中所獲得之羧醯胺衍生物與醛基團以丨至⑺ 之醛基團/羧醯胺衍生物莫耳比率下在極性溶劑中於2〇<>c 至回流之溫度下反應’提供N-羥曱基羧醯胺衍生物； (C)-根據反應流程3之第三步驟： 流程3 I60746.doc _ 7 1379826
其中.-R、R2及A如上所定義；且 •Ac代表乙醯基； 包括使步驟二中所獲得之N-羥甲基羧醯胺衍生物與乙酸酐 (Ac20)或乙酿氯（AcC丨）以1至1〇之心2〇或AcC1/N羥曱基羧 醯胺衍生物莫耳比率下在有機溶劑中於礦物鹼或有機鹼存 在下反應，提供N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物； (D)-根據反應流程4之第四步驟： 流程4
其中 -Ac代表乙醯基； -R3代表氫原子或C02Alk ;且 160746.doc 5 1379826 -Aik代表Cl_c8_烷基； 包括使步羯三中所獲得之N_乙醒氧基？基叛酸胺衍生物斑 乙酸2_。比㈣衍生物以1至5之N·乙酿氧基甲基„胺衍生 物/乙酸24钱衍生物莫耳比率下在有機溶射於驗存在 下反應，提供2-哒啶基乙基羧醯胺衍生物； ⑻-包括將㈣四中所獲得之2_㈣基乙基㈣胺衍生物 脫羧基成為通式（I)之化合物的第五步驟。 為本發明之目的： -函素原子可為溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。較佳 地，鹵素原子意謂氣原子； -缓基意謂-C(=〇)〇H ; _幾基意謂-C(=〇)-; -胺甲醯基意謂_C(=〇)NH2 ; -Ν·經基胺甲醯基意謂_c(=〇)NH[〇h ; 烧基稀基及快基以及含有此等術語之部分可為直鏈或 分枝鏈；且 以起催化作用之量"使用的化合物意謂以〇.〇 1至0·2莫耳 虽圼、較佳0.0 1至〇. 1莫耳當量之分別試劑或中間化合物的 量來使用化合物。 在製備根據本發明之通式⑴之化合物時，無需將2曱基 氰基°比啶衍生物還原成2-乙胺基吡啶衍生物，其增加藉由 根據本發明之方法獲得之產物的產量。因此可在工業規模 上使用該方法。 根據本發明，2-吡啶基部分可在任何位置經（χ)ρ取代， 160746.doc •9· 1379826 其中x與p如上所定義。較佳地，本發明係關於製備通式 (I)之N-[2-(2-°比咬基）乙基]羧酿胺衍生物，其中可單獨選 擇或組合選擇不同特徵為： -關於p，p為1、2或3，p較佳為2。 -關於X，X係獨立於其他取代基選擇為鹵素原子、Ci_Cs_ 烧基或具有1至5個鹵素原子之q-C8-鹵代烷基。更佳地， X獨立於其他取代基選擇為氣或cf3 ; -關於其中2-吡啶基部分經X取代之位置，2_吡啶基部分經 X在3-位及/或5_位取代。較佳地，2_吡啶基部分經χ在3-位 及5、位取代。 根據本發明，式（I)化合物之"乙醯胺"部分經如上所定義 之R1及R2所取代。較佳地，本發明係關於製備通式⑴之Ν_ 基）乙基]苯甲酿胺衍生％，其中可單獨選擇或址 合選擇不同特徵為： 曱基、cf3、（:HF2 ' ccif2 或 -關於R1，R1為氫原子 更佳為氫原子； -關於R2，R2為氫原子。 根據本發明，A可代表五員環非 之方法所製備的其中A為五員雜環之化^的=树明 括通式（I)之化合物，其中： 、、疋貫例包 氺 A代表通式（A-1)之雜環 R*
(A-1) 160746.doc 1379826 其中： -R3與R4可相同或不同且可為氫原子、鹵素原子、胺 基、硝基、C|-C4-烧基或具有1至5個鹵素原子之Ci-Cr鹵 代烷基；且 -R5可為鹵素原子、硝基、d-Cr烷基或具有1至5個鹵素 原子之Ci-C4-鹵代烷基。 *A代表通式（A-2)之雜環
(A-2) 其中： -R6可為氫原子、鹵素原子' Cl-C4_烷基或具有個鹵 素原子之C!-C4-_代烧基；且 -R7與R8可相同或不同且可為氫原子、齒素原子、胺 基、h-C：4-烷基或具有1至5個鹵素原子之Ci_c4·鹵代烷 基。 *A代表通式（A_3)之雜環
(A，3> 其中： -R可為鹵素原子、C丨-C4-院基戋i古 飞具有1至5個豳素原子之 C]-C4-卣代烷基；且 •R可為鹵素原子、（：丨-0：4-烷基成星 飞/、有1至5個鹵素原子 I60746.doc 5 1379826 之(：丨-(：4-鹵代烷基。 *A代表通式（A-4)之雜環 (A*4) 其中： -R11與R12可相同或不同且可為氫原子、鹵素原子、匸厂 Cc烷基、具有1至5個鹵素原子之Cl_C4_鹵代烷基、Ci_Cr 烷硫基、CVC4-烷基磺醯基、視情況經鹵素原子或c^C/r 烷基取代之苯基或視情況經鹵素原子或c丨·烷基取代之 吡啶基；且 -R13可為函素原子、氰基' Cl_C4_烷基、具有個齒 素原子之0丨-(：4-鹵代烷基或具有1至5個鹵素原子之 鹵代烷氧基。 * A代表通式（A-5)之雜環
_Rl4與Rl5可相同或不同且可為氫原子、鹵素原子、Cl. a-烷基、Cl-C4·烷氧基或具有1至5個鹵素原子之era-鹵 代烧基；且 -R16可為氫原子、產素原子、Ci_C4_烷基或具有丨至5個 鹵素原子之C丨-(：4_鹵代烷基。 160746.doc 5 -12· 1379826 * A代表通式（A-6)之雜環
其中： -R可為氫原子、卤素原子、氰基、Ci_C4_烷基或具有j 至5個鹵素原子之Cl_C4•鹵代烷基； # -R18與R20可相同或不同且可為氫原子、鹵素原子、Ci_ C4_烷基或具有1至5個鹵素原子之鹵代烷基；且 -R19可為氫原子、氰基、Ci_C4_烷基、具有1至5個鹵素 原子之cvc：4-鹵代烷基、Ci_C4_烷氧基_Ci_C4烷基、羥基_ CVQ-燒基、c^-cv烧基磺醯基、二（Ci_C4_烧基）胺基磺醯 基、C〗-C：6-烧基羰基' 視情況經鹵素原子或Ci_c4_烷基取 代之苯基磺醯基或視情況經鹵素原子或Q-C4-烷基取代之 苯曱醯基》 鲁 *A代表通式（A_7)之雜環
其中： 21 _R可為氫原子、氰基、（^-(：4-烷基、具有1至5個鹵素 原子之CVC4-鹵代烷基、q-C4-烷氧基-CVC4-烷基、羥基、 cvc4-燒基、Crc4·烧基續自盘基、二（Ci_c4_烧基）胺基磺醯 160746.doc -13- 1379826 基、CrCr烷基羰基、視情況經卤素原子或Ci_c4_烷基取 代之苯基磺醯基或視情況經鹵素原子或Ci_C4_烧基取代之 苯甲醯基；且 -R22、R23且R24可相同或不同且可為氫原子、鹵素原 子、氰基、CVC4-烷基、具有1至5個鹵素原子之Cl-C4-鹵 代烧基或C1-C4 -烧基幾基。 *A代表通式（A-8)之雜環
其中： -R25可為氫原子或CrC4-烷基；且 -R26可為鹵素原子、烷基或具有1至5個鹵素原子 之C〗-C4-鹵代烧基。 *A代表通式（A-9)之雜環
其中： -R27可為氫原子或CrC4-烷基；且 -R28可為鹵素原子、Cl_C4_烷基、具有1至5個鹵素原子 之<^-(：4-鹵代烷基或視情況經鹵素原子戒Ci-C4-烷基取代 之苯基。 A代表通式（A-10)之雜環 160746.doc
(A*i〇) 其中： -R29可為氫原子、鹵素原子、胺基、氰基、Cl_c4_烧胺 基 (C1-C4-烧基）胺基、C1-C4-烧基、具有1至5個鹵素
原子之CrC4-鹵代烷基或視情況經鹵素原子或Ci_c4_烧基 取代之苯基；且 汉可為豳素原子、C1-C4 -炫> 基或具有1至5個画素原子 之Ci-C4-鹵代烷基。 代表通式（A_U)之雜環
jX
R3 丨 ^VV (A.U> · 其中： -R31可為氫原子、鹵素原子、胺基、氰基、C^-Cr烷胺 基、二-(CrCV烷基）胺基、Cl_c4•烷基或具有1至5個鹵素 原子之Ci-C4-_代烧基；且 -R32可為鹵素原子、烷基或具有1至5個鹵素原子 之C!-CV鹵代烷基。 * A代表通式（A-12)之雜環
160746.doc 5 • 15 - 1379826 其中： -R33可為卤素原子、氰基、硝基、Ci_C4_烷基、具有1至 5個齒素原子之CrC4·卤代烷基、c3-C6-環烷基、CVC4-烷 氧基、具有1至5個鹵素原子之鹵代烷氧基、C^-Cr 烧硫基、具有1至5個鹵素原子之Cl_C4_鹵代烷硫基、胺基 羰基或胺基羰基-CrQ-烷基； -R34可為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、Ci_C4_烷 基、cvcv烷氧基或(：丨-(：4-烧硫基；且 -R35可為氫原子、笨基、Cl_C4_烷基、具有1至5個鹵素 原子之C丨-C4-鹵代烷基、羥基_Cl_c4_烷基、C2-C6-烯基、 c3-c6-環烧基' CrCV烷硫基-Cl-C4-烷基、具有1至5個鹵 素原子iCVC4-鹵代烷硫基_Cl_c4_烷基、Cl_c4_烷氧基_Ci_ C4-烧基或具有1至5個鹵素原子之Ci_c4_鹵代烷氧基-CfCr 烷基。 * A代表通式（A-13)之雜環
其中： -R36可為氫原子、自素原子、氰基、硝基、（^^-烷 基、具有1至5個鹵素原子之q-C4-鹵代烷基、C3-C6-環烷 基、q-cu-烷氧基、具有1至5個鹵素原子之Ci_C4鹵代烷 氧基、CkC4-烷硫基、具有1至5個鹵素原子之Ci_C4_鹵代 烷硫基、胺基羰基或胺基羰基-C^Cc烷基； 160746.doc •16- 1379826
-R37可為氫原子、鹵素原子、氰基、Ci_C4烷基、Ci CV 烷氧基、具有1至5個卤素原子之Cl_c4_鹵代烷氧基或Cr C4-烷硫基；且 -R可為氫原子、CrC4-烷基、具有1至5個鹵素原子之 cvcv函代烷基、羥基·Ci_C4_烧基、c2_C6•稀基、C3_C6環 烷基、CVC4·烧硫基-C丨-CV烷基、具有1至5個鹵素原子之 CVC4-齒代烷硫基烷基、C| C4_烷氧基_Ci_C4_烷 基、具有1至5個鹵素原子之Cl_C4_鹵代烷氧基_Ci_c4_烷基 或視情況經i素原子、烷基、q-Cr烷氧基烷基或 硝基取代之苯基。 * A代表通式（A-14)之雜環
-R39可為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、Ci_C4_烷 基、具有1至5個鹵素原子之Q-C4-鹵代烷基、C3-C6-環烷 基、心-(：4-烷氧基、具有【至，個鹵素原子之Ci_C4_鹵代烷 氧基、CrC4-烷硫基、具有1至5個鹵素原子之Ci_C4_鹵代 烷硫基、胺基羰基或胺基羰基_Cl_c4_烷基； -R40可為氫原子、鹵素原子、氰基、CVC4-烷基、Ci-CV 统氧基、C1-C4-院硫基或具有1至5個鹵素原子之c^-Cr鹵 160746.doc 5 •17· 1379826 代烷基； _R41可為氫原子、苯基、苯甲基、Ci_c4烷基、具有1至 5個鹵素原子之Cl，C4__代烷基、羥基_Ci CV烷基、C2_C6_ 烯基、cvcv環烷基、Cl_C4_烷硫基_Ci_c4烷基具有1至 5個函素原子之Cl_C4_函代烷硫基_Ci_C4_烷基、CiC4烷氧 基-CrC4-烷基、具有丨至5個自素原子之CiC4產代烷氧基-C1-C4-燒基。 * A代表通式（A-15)之雜環
其中： -R42可為氫原子、齒素原子、Cl_C4_烷基或具有1至5個 鹵素原子之q-Cr鹵代烷基；且 -R可為鹵素原子、C^C：4-烷基或具有丄至5個鹵素原子 之C1-C4-鹵代烧基。 * A代表通式（A-16)之雜環
其中R44與R45可相同或不同且可為氫原子 '鹵素原子、 C1-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子之Ci_C4鹵代烷基、視 情況經齒素原子或Ci-C4-烷基取代之苯基或視情況經鹵素 原子或C〗-C4-烷基取代之雜環基。 160746.doc -18· 1379826 *A代表通式（A_17)之雜環 (A-17) 其中： -R46可為虐素原子、CVcv烷基或具有1至5個齒素原子 之c〗-c4-鹵代烷基，且
R "I為鹵素原子、Ci-C4-炫基或具有1至5個鹵素原子 之匸丨-匕-鹵代烷基。 *八代表通式（八_18)之雜環
(A-18) 其中R48可為鹵素原子、Ci_C4_烷基或具有1至5個鹵素原 子之C丨-C4-鹵代烷基。
*A代表通式（A_i9)之雜举 (A-19) 其中： -R49可為鹵素原子、Ci_C4_烷基或具有1至5個齒素原子 之Ci-CV鹵代烷基；且 _R50可為氣原子、Ci_C4-院基、具有1至5個自素原子之 Cl C4齒代炫基、或视情況經鹵素原子或CVC4-烧基取代 160746.doc -19· 1379826 之苯基。 *Α代表通式（A_2〇)之雜環 (A-20) • Cl-C4-烷基或具有1至5個鹵素原 其中R51可為鹵素原子 子之Ci-C4-鹵代燒基。 根據本發明，A亦可代表六員環非柄合雜環。根據本發 明之方法所製備的其甲A為六員雜環之化合物的特定實例 包括： *A代表通式（A_21)之雜環
(A-2L) 其中： -R52可為鹵素原子、羥基、氰基、Ci_C4_烷基、具有i至 5個鹵素原子之CVC4·^代烷基、Ci_C4_烷氧基、-烷 硫基、具有1至5個齒素原子之Ci_C4_齒代烷硫基或具有1至 5個齒素原子之C!-C4-自代烧氧基； _R53、R54及R55可相同或不同，可為氫原子、函素原 子、氰基、c〗-C4·烷基、具有1至5個鹵素原子之Ci_C4鹵 代烷基、q-cv烷氧基、Cl_C4·烷硫基、具有1至5個齒素 原子之q-C4-齒代烷氧基、Ci_C4_烷基亞磺醯基4Ci_C4_烷 基績醢基。 160746.doc 5 •20- 1379826 *A代表通式（A-22)之雜環
(A-22) 其中： -R56可為氫原子、鹵素原子、經基、氰基、CVCV烧 基、具有1至5個鹵素原子之CVCU-鹵代烷基、C〗-C4-燒氧 基、Ci-C5-烷硫基、C：rC5-烯硫基、具有1至5個鹵素原子 之(^-(：4-鹵代烷硫基、具有1至5個鹵素原子之C丨-C4-齒代 烧氧基、視情況經函素原子或C1-C4 -烧基取代之苯氧基或 視情況經鹵素原子或烷基取代之苯硫基； -R57、R58及R59可相同或不同，可為氫原子、鹵素原 子、氰基、Ci-CV烷基、具有1至5個鹵素原子之齒 代烧基、C1-C4-院氧基、C1-C4-炫硫基、具有1至5個齒素 原子之CVC4-鹵代烷氧基、（VC4-烷基亞磺醯基、Cl_c4_^ 基績醢基或視情況經鹵素原子或ci-C/r烧基取代之嗎琳 或視情況經鹵素原子烷基取代之噻吩基。 * A代表通式（A-23)之雜環
(A-23) 其中R60、R61、R62及R63可相同或不同，可為氫原子、 鹵素原子、羥基、氰基、G-C4-烷基、具有1至5個鹵素原 5 160746.doc -21 - 1379826 子之CVC4-自代烧基、C1-C4-烧氧基、C^-Cr烧硫基、具有 1至5個鹵素原子之crC4_鹵代烷硫基、具有1至5個鹵素原 子之C^CV鹵代烷氧基、G-C4-烷基亞磺醯基或Cl_C4_烷基 磺醯基。 * A代表通式（A-24)之雜環
其中： -R64可為鹵素原子、Cl_C4_烷基或具有丨至5個鹵素原子 之（^-(：4-卣代烷基； -R65可為氫原子、Cl_C4_烷基、具有1至5個鹵素原子之 G-C4-函代烷基、q-C6-烷氧羰基、視情況經1至3個鹵素 原子取代之苯甲基、視情況經1至3個齒素原子取代之苯曱 氧羰基或雜環基。 *A代表通式（A-25)之雜環
其中： -R66可為鹵素原子 '羥基、氰基、Ci_C4_烷基、具有】至 5個齒素原子之〇丨-(：4-自代烷基、C丨-CV烷氧基、CVCV院 硫基、具有1至5個鹵素原子之Cl_C4_鹵代烷硫基或具有1至 5個鹵素原子之Ci-Cc鹵代烷氧基； 160746.doc -22· 1379826 -R67可為鹵素原子、C!-C4-烷基、具有1至5個鹵素原子 之C丨-C：4·鹵代烷基或苯甲基。 *A代表通式（A-26)之雜環
(A-26) 其中： -X 可為硫原子、-SO- ' _s〇2_ 或 _ch2-; -R可為CrC4·烷基或具有個鹵素原子之Ci_c4鹵代 烧基；且 -R69與R70可相同或不同且可為氫原子或Ci_C4_烷基。 * A代表通式（A_27)之雜環 (A.27)
cX 其中： 烷基 R可為C1-C4-烧基或具有1 至5個函素原子之Ci_c4_鹵代 環 八代表通式（A-28)之雜 烷基
(Α·28) -R可為CVC4_烧基或具有i至5個幽素原子之c】·〜函代 八代表通式（A-29)之雜環 160746.doc •23· 1379826 α (Α-29) 其中R73可為鹵素原子、（：!-(：4-烷基或具有！至5個鹵素原 子之C丨-C4-鹵代烷基。 根據本發明’ A亦可代表視情況經取代之苯基。較佳 地，本發明係關於製備通式⑴之Ν_[2_(2_β比啶基）乙基]叛 醯胺衍生物，其中A為苯基且其中可單獨選擇或組合選擇 不同特徵為： -A經1個或2個取代基取代。更佳地，a經1個取代基取代。 -將每一取代基獨立於其他取代基選擇為氫原子、齒素原 子、Ci-Cs-炫基或具有1至5個鹵素原子之鹵代炫 基。更佳地’將每一取代基獨立於其他取代基選擇為氯或 CF3 ; -在鄰位取代苯基部分》 本發明之方法尤其適於製備下列物質： -N-{2-[3-氣-5-(三氟曱基）-2-。比啶基]乙基}-2-三氟甲基苯 甲醯胺； -n_{2-[3-氣-5-(三氟甲基）-2-吡啶基]乙基}-2-碘代苯甲醯 胺；或 -N-{2-[3,5-二氯-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲醯胺。 根據本發明之方法的第一步驟（步驟A)包含鹵代苯甲醯 基衍生物與含水R2NH2以1至10之含水R2NH2/鹵代苯甲醯基 衍生物莫耳比率反應，提供羧醯胺衍生物。較佳地，含水 5 160746.doc •24· 1379826 R NHV卤代苯曱醯基衍生物莫耳比率為【至$。 步謂A非必需要求使用溶劑。較佳地，步辑a在溶劑存 在下進行。更佳地，將溶劑選擇為水與有機溶劑之混合 物。合適之有機溶劑包括四氫呋喃（THF)或甲苯。· 步驟A非必需要求特定溫度條件。較佳地，步驟A在〇它 至回流之溫度下進行。更佳地，步驟A在2吖至回流之溫 度下進灯。甚至更佳地，步驟八在6〇它至回流之溫度下進 行。 根據本發明之方法的第二步驟（步驟B)包含步驟八中所獲 得之羧醯胺衍生物與醛基團以丨至1〇之醛基團/羧醯胺衍生 物莫耳比率、在極性溶劑中、在2〇〇c至回流之溫度下反 應，提供N-羥甲基羧醯胺衍生物。較佳地，步驟B可在單 獨選擇或組合選擇之下列條件下進行： -醯基/羧醯胺衍生物莫耳比率為丨至5 ; -將極性溶劑選擇為水或醇； -在回流下進行反應。 步驟B非必需在鹼存在下進行。較佳地，步驟B在以起 催化作狀量的礦物驗存在下進行。更㈣，將該礦物驗 選擇為 K2c03、Na2C03 或 KOH。 根據本發明之方法的第三步驟（步驟c)包含步驟B中所獲 得之N-羥甲基羧醯胺衍生物與舣2〇或Ac(：mi至1〇之心2〇 或AcCl/N-羥f基羧醯胺衍生物莫耳比率、在有機溶劑 中、在礦物鹼或有機鹼存在下反應，提供N_乙醯氧基甲基 羧醯胺衍生物。較佳地，步驟c可在單獨選擇或組合選擇 160746.doc -25- 1379826 之下列條件下進行： -Ac2〇或AcCl/N-羥曱基羧醯胺衍生物莫耳比率為1至5，更 佳為1 ; -與AhO進行反應； -將礦物驗選擇為 Na2C〇3、Li2C〇3、K2C〇3、u〇Ac、
NaOAc或KOAc。更佳地，將礦物鹼選擇為Na2C〇3或 NaOAc。 -將有機鹼選擇為二曱胺基吡啶、二氮雜雙環 辛燒（DABCO)。更佳地’將有機鹼選擇為N，N_二甲胺基吡 咬、二氮雜雙環辛烷（DABCO); -以化學計量的量引入Ac20或AcCl ; -以化學計量的量或起催化作用之量引入鹼。更佳地，以 起催化作用之量引入鹼。 步驟C非必需要求特定溫度條件。較佳地，步驟c在〇。匚 至5〇t之溫度下、更佳在5〇Cs35ec之溫度下、甚至更佳 為在室溫下進行。 根據本發明之方法的第四步驟（步驟D)包含步驟c中所獲 得之N-乙酿氧基甲基羧醯胺衍生物與乙酸2_吡啶酯衍生物 以1至5之N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物/乙酸2_吡啶酯衍生 物莫耳比率、在有機溶劑中、在驗存在下反應，提供2 “比 啶基乙基羧醯胺衍生物。較佳地，步驟D可在單獨選擇或 組合選擇之下列條件下進行： N乙ik氧基f基羧醯胺衍生物/乙酸2_吡啶酯衍生物莫耳 比率為1 ; § 160746.doc •26· 1379826 將驗選擇為驗土金屬驗、驗金屬氫化物驗、氫氧化物 鹼、胺化物鹼、醇化物鹼、乙酸鹽鹼、碳酸鹽鹼、碳酸氫 • 鹽驗或第三胺驗。更佳地，將驗選擇為碳酸氫鹽驗，包括 氫化鈉、胺化鈉、二異丙基胺鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、第三 丁醇鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銨、三 甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N•二曱基_苯胺、N，N_二甲基_ _ 笨甲胺吡啶、N-曱基哌啶、N-曱基-嗎啉、n，N-二甲胺基 -比咬、二氮雜雙環辛烷（DABC〇)、二氮雜雙環壬烯（Dbn) 或二氮雜雙環~j 碳稀（DBU)。甚至更佳地，將驗選擇為 氫化鈉、氫氧化鈉、乙酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、三乙胺 或第三丁醇鉀； •將有機溶劑選擇為脂族溶劑、脂環族溶劑、芳香烴溶 劑、函代烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑或尿素溶劑。更佳 地’將有機溶劑選擇為石油醚、正己烷、庚烧、環己烧、 φ 曱基環己烧、苯、曱苯、二曱苯、十氫萘、氣苯、二氣 笨、二氟曱基苯、二氯甲院、氯仿、四氯化碳、二氣乙 烧、二乳乙烧、二乙鍵、二異丙醚、甲基第三丁基醚、曱 基第三戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、LI: —曱氧基乙烷、 1，2-二-乙氧基-乙烷、苯曱醚、n，N-二曱基-甲醯胺、n，N-二甲基-乙醯胺、N-曱基-甲醯苯胺、N-曱基-吡咯啶酮、六 曱基-鱗-三醯胺或1，3-二甲基_2·2-咪唑嘛酮或n，N-二甲基 乙醯胺（DMAC)。甚至更佳地，將有機溶劑選擇為四氫呋 喃（THF)或N，N-二甲基乙醯胺（DMAC)。 160746.doc -27- 1379826 步驟D非必而要求特定溫度條件。纟轉〇較佳在〇〇c至 8〇°C之溫度下、更佳在5。(：至5〇。(：之溫度下進行。 ‘根據本發明之方法的第五步驟（步驟E)包含將步驟d中所 獲得之2·対基乙基魏胺射物職基成為如上所定義 之通式⑴的化合物。可藉由已知方法執行該脫祕反應。 例如，根據以引用的方式倂入本文之A p办1982, 肋5, 893中所描述之Krapch〇反應可進行該脫羧基反應。 可根據上述方法製備根據本發明之通式⑴之化合物。然 而應瞭解，熟練工人根據其一般知識及可利用之出版物， 將尨夠根據需要合成之每一化合物的特性來修改本方法。 確信用於製備通式（I)之化合物的中間體係新穎的。因 此，本發明亦係關於用於製備通式（1)之化合物的新穎中間 體化合物。因而根據本發明，提供一種通式（π)之化合 物，
(Π) 其中： -R1、R2及A如上所定義；且 -Ac代表乙醯基； 根據本發明，亦提供一種通式（III)之化合物 5 160746.doc -28 ·
1379826 其中： _X、Rl、r2、R3、卩及A如上所定義；且 -Aik代表Cl_c8_烷基。 【實施方式】 現將參照下列實例說明本發明。 製備N-{2-[3-氣-5-(三氟甲基）-2_吡啶基]乙基}_2_三氟甲基 笨甲醯胺 步驟1:製備2·三氟甲基苯甲醯胺 將2-三氟曱基苯曱酸氣（5.6 g ’ 26.9 mmol)與四氫吱喃 (20 ml)裝入配備有一磁棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸 圓底燒瓶中。在20°C下15分鐘内添加20%之氨水溶液（2〇 ml，107.6 mmol)。將反應混合物攪動2小時。隨後用二氣 曱烧（4x50 ml)萃取水相4次，將有機相組合，經由MgS〇4 乾燥且在真空下濃縮至乾燥。 獲得4.43 g白色固體（分離產率=87〇/〇)。 NMR *H (CDC13, 300 MHz): 5.6-6.2 (br, 2H, NH2)； 7.5-7.8 (m，4H,芳氫） 步驟2:製備N_羥甲基-2-三氟甲基苯甲醯胺 將2-二氟甲基本曱酿胺（5.59 g，29.6 mmol)、水（35 ml)、K2CO3(0.118 g，0.855 mmol)及甲酸（3.82 g，127.3 160746.doc •29- 1379826 mmol)裝入配備有一磁棒、一溫度計及—回流冷凝器的雙 頸圓底燒瓶中。在100°C下將反應混合物加熱15小時。在 室溫下用AcOEt(4><200 ml)萃取水相4次，將有機相混合、 經由MgS04乾燥且在真空下濃縮至乾燥。 獲得5.8 g白色固體（分離產率=90%)。 NMR 'H (CDC13, 300 MHz): 3.7 (t, 1H); 4.9 (t, 2H, CH2); 6.8 (s，1H); 7.5-7.7 (m，4H，芳氫）。 質譜：[M+l] = 220。 步驟3:製備N-乙醯氧基甲基2-三氟甲基苯甲醯胺 實例1 將N-經甲基2-三氟曱基苯曱醯胺（3 g，η 7 mm〇1)、 CH2C12(20 ml)及NEt3(1.93 ml，13.7 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。將溶液冷 卻至5 C且緩慢添加Ac2〇( 1.93 ml，13.7 mmol)。在5 °C下授 動反應混合物兩小時且在2(TC下攪動1小時。將反應混合 物用水清洗、經由MgS〇4乾燥且在真空下濃縮至乾燥。 獲得3.5 g白色固體（分離產率=8〇0/〇)。 NMR'H (CDC13, 300 MHz): 2.1 (s, 3H, CH3); 5.4 (d, 2H, CH2); 7.0 (s，1H); 7.5-7.7 (m，4H，芳氫）。 實例2 將N-羥甲基2·三氟甲基苯甲醯胺（4 38 g，2〇 mm〇1)、
MeCN(30 ml)及 K2C03(5.53 g，40 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。將溶液冷 卻至5C且緩杈添加Ac2〇(2.35 g，23 mmol)。在5°C下授動 160746.doc •30- 1379826 反應混合物6小時。過濾反應混合物，用少量MeCN清洗殘 餘物且在真空下將濾出液濃缩至乾燥。 獲得5 g白色固體。 純度（HPLC) : 89.9%，得到86%之分離產率。 質譜：[M+l] = 262，基峰= 202 [M+l-AcOH]。 實例3 將N-羥曱基2-三氟甲基苯甲醯胺（4.38 g，20 mmol)、 MeCN(30 ml)、K2C03(2.76 g，20 mmol)及 NEt3(0.2 g，2 mmol)裝入配備有一磁棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸 圓底燒瓶中。將溶液冷卻至5°C且缓慢添加Ac20(2.35 g，23 mmol)。在5°C下攪動反應混合物2小時且在室溫下攪動3小 時。過濾反應混合物，用少量MeCN清洗殘.餘物且在真空 下將濾出液濃縮至乾燥。 獲得5.38 g白色固體。由於2 mmol NEt3 X AcOH，所以必 須減去0.32 g，得到5.06 g。 純度（HPLC):93.3%，得到90%之分離產率。 實例4 將N-羥曱基2-三氟甲基苯曱醯胺（4.38 g，20 mmol)、 MeCN(30 ml)、K2C03(2.76 g, 20 mmol)及 DABCO(l，4-二氮 雜雙環[2.2.2]辛烷）（0.224 g，2 mmol)裝入配備有一磁棒、 一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻至 5°C且緩慢添加Ac20(2.3 5 g，23 mmol)。在5°C下攪動反應 混合物2小時且在室溫下攪動3小時。過濾反應混合物，用 少量MeCN清洗殘餘物且在真空下將濾出液濃縮至乾燥。 160746.doc -31 - 1379826 獲得5.57 g白色固體。由於2 mmol DABC〇x2AcOH，所 以必須減去0.4 6 g，得到5.11 g。 純度（HPLC): 92.8%，得到91°/。之分離產率。 實例5 將N-羥甲基2-三氟甲基苯甲醯胺（4.38 g，20 mmol)、 DMAC(30 ml)及Na2C03(2.12 g，20 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在室溫下 缓慢添加Ac2〇(2.35 g, 23 mmol)。在室溫下授動反應混合 物4小時。隨後過濾反應混合物且用少量DMAC清洗殘餘 物。向渡出液中添加水。用CH2CI2萃取混合物且用水清洗 有機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮，且在真 空下濃縮濾出液。 獲得5.8 g無色油。純度（HPLC) : 53.75%(34.6%之 DMAC)，得到60%之分離產率。 實例6 將N-羥甲基2-三氟曱基苯甲醯胺（4.38 g，20 mmol)、 DMAC(30 ml)及 Li2C03(1.478 g，20 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在室溫下 緩慢添加Ac20(2.3 5 g, 23 mmol)。在室溫下擅;動反應混合 物4小時。隨後過渡反應混合物且用少量DMAC清洗殘餘 物。向漉出液中添加水。用CH2C12萃取此混合物且用水清 洗有機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮，且在 真空下濃縮濾出液。 獲得6.2 g無色油。 160746.doc •32- 1379826 純度（《^1^):56%(18.9%之〇]^八(：），得到66.5°/()之分離產 率。 實例7 將N-羥曱基2-三氟甲基苯甲醯胺（4.38 g，20 mmol)、 DMAC(30 ml)及Na2CO3(1.06 g，10 mmol)裝入酉己備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在室溫下 緩慢添加Ac2〇(2.3 5 g, 23 mmol)。在室溫下搜:動反應混合 物4小時。隨後過濾反應混合物且用少量DMAC清洗殘餘 物。向濾、出液中添加水。用CH2CI2萃取此混合物且用水清 洗有機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮，且在 真空下濃縮濾出液。 獲得5.45 g無色油。 純度（HPLC) : 85.45%(10.7% 之 DMAC)，得到 89% 之分離產 率。 實例8 將N-羥曱基 2-三氟甲基苯甲醯胺（4.38 g，20 mmol)、 DMAC(30 ml)及 Na2C〇3(〇.53 g, 5 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在室溫下 緩慢添加Ac20(2.3 5 g, 23 mmol)。在室溫下授動反應混合 物4小時。隨後過渡反應混合物且用少量DMAC清洗殘餘 物。向遽出液中添加水。用CH2CI2萃取此混合物且用水清 洗有機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮，且在 真空下濃縮濾出液。 獲得6.2 g無色油。 5 160746.doc -33- 1379826 純度（HPLC) : 81.5%(15°/。之DMAC)，得到97%之分離產 率。 實例9 將N-羥甲基2-三氟曱基苯甲醯胺（4.38 g，20 mmol)、 DMAC(30 ml)及 Na2CO3(0.265 g，2.5 mmol)裝入配備有一 磁棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在室溫 下緩慢添加Ac20(2.3 5 g，23 mmol)。在室溫下攪動反應混 合物4小時。隨後過濾反應混合物且用少量DMAC清洗殘 餘物。向濾出液中添加水。用CH2C12萃取此混合物且用水 清洗有機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮，且 在真空下濃縮濾出液。 獲得6.6 g無色油。 純度（HPLC) : 63%(30_8%之DMAC)，得到80%之分離產 率。 實例10 用N-羥甲基2-三氟甲基苯甲醯胺（4.38 g，20 mmol)、 DMAC(30 ml)及 K2CO3(0.691 g, 5 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗之雙頸圓底燒瓶。在室溫下缓 慢添加Ac20(2.35 g，23 mmol)。在室溫下攪動反應混合物4 小時。隨後過濾反應混合物且用少量DMAC清洗殘餘物。 向遽出液中添加水。用CH2Cl2萃取此混》合物且用水清洗有 機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮，且在真空 下濃縮濾出液。 獲得6.55 g無色油。 160746.doc • 34· 5 1379826 純度（HPLC) : 63%(30·6%之DMAC)，得到79%之分離產 率。 實例11 將N-羥曱基2-三氟曱基苯曱醯胺（4.38 g，20 mmol)、 DMAC(30 ml)及NaOAc(1.641 g，20 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在室溫下 緩慢添加Ac2〇(2.3 5 g，23 mmol)。在室溫下授動反應混合 物4小時。隨後過濾反應混合物且用少量DMAC清洗殘餘 物。向遽出液中添加水。用CH2CI2萃取混合物且用水清洗 有機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮濾出液。 獲得6 g無色油。 純度（1^1^(：):84.9%(8%之〇]^八(：），得到97.5%之分離產 率。 實例12 將N-羥曱基2-三氟甲基苯曱醯胺（4.38 g，20 mmol) ' DMAC(30 ml)及 NaOAc(0.41 g，5 mmol)裝入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在室溫下 缓慢添加Ac20(2.3 5 g，23 mmol)。在室溫下攪動反應混合 物4小時。隨後過濾反應混合物且用少量DMAC清洗殘餘 物。向濾出液中添加水。用CH2C12萃取混合物且用水清洗 有機相。經由MgS04乾燥有機相且在真空下濃縮濾出液。 獲得6.1 g無色油。 純度（1^(：):85.30/〇(6.7%之〇]\4八(：），得到 99.60/〇之分離產 率。 160746.doc -35- 1379826 該經純化之產物顯示熔點為58-59°C。 步驟4 :製備3-氣-5-三氟甲基-2-吡啶基乙基（二乙酯）2_三 氟甲基苯甲醢胺 裳備3_氣-5-二氟甲基2-°it淀基丙二酸乙醋 實例1 將2,3-二氯5-三氟甲基吡啶基（2.67 g，12.4 mm〇1)、 NMP(20 ml)及 NaOH(1.19 g，31 mmol)裝入配備有—磁棒、 一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶酯。在2〇它下緩忤 添加丙二酸二乙酯（2.39 g，14.8 mmol)。攪動反應混合物 20小時。用CHfl2稀釋反應混合物且用水清洗。經由 MgSCU乾燥有機相且在真空下濃縮至乾燥。 獲得3.57 g白色固體（分離產率=85%)。 質譜：[M+1] = 339。 實例2 將2,3-二氣5-三氟甲基吡啶（5 4 g，25 mmol)、 DMAC(20 ml)及 NaOH(2.4 g，40 mmol)農入配備有一磁 棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。在20〇c下 緩慢添加丙一酸一乙酯（4.8 g，30 mmol)。將溫度升至70°C 且在7 0 °C下攪動反應混合物3小時。隨後將反應混合物冷 卻至室溫且與200 ml水混合。用ch2C12萃取此混合物且用 水清洗有機相。經由MgSCU乾燥有機相且在真空下濃縮。 獲得9.66 g橘黃色油。 純度（GC) : 78.7%(16.3%之DMAC)，得到約89%之分離 產率。 160746.doc -36- 1379826 質譜：[M+l] = 340 (35C1)。 沸點=87-90eC / 0-06-0.07毫巴。 熔點：45.5-47°C(環己烷）。 NMR 'H (CDC13, 400 MHz): 1.30 (t, 6H, 2CH3); 4.31 (m, 4H, 2CH2); 5.25 (s，1H, CH); 7.96 (d, 1H,芳氫）；8.76 (d, 1H，芳氫）》 製備3-氯5-三氟甲基2-吡啶基乙基（二乙酯）2-三氟甲基 笨甲醯胺 實例1 將 NaH(60%油，0.06 g，1.47 mmol)及 THF(10 ml)裝入配 備有一磁棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。 在20°C下緩慢添加THF中之3-氯5-三氟曱基2-吡啶基丙 二酸乙酯（0.321 g，1.23 mmol)與N-乙醯氧基甲基2-三氟 甲基苯甲醯胺（0.418 g，1.23 mmol)溶液。攪動反應混合物 1小時。緩慢添加水且用CH2C12萃取水相。將有機相組 合、經由MgSCU乾燥且在真空下濃縮至乾燥。 獲得0.78 g白色固體（分離產率=88。/〇)。 NMR !H (CDC13, 300 MHz) : 1.3 (t, 6H, 2CH3); 4.3 (m, 4H, 2CH2); 4.6 (d, 2H, CH2); 6.9 (t, 1H, CH); 7.4-7.6 (m, 4H, 芳氫）；8.0 (s，1H，芳氫）；8.6 (s，1H，芳氫）。 質譜：[M+l] = 541 » 實例2 將 NaOH(0.24 g，6 mmol)、DMAC(10 ml)、3-氣 5_三氣 曱基2-»比。定基丙二酸乙酯〇 67 g ’ 5 mmol)及N-乙醯氧基 5 160746.doc -37- 1379826 甲基2-三氟甲基笨曱醯胺（1.31 g，5 mmol)裝入配備有一 磁棒及一溫度計的圓底燒瓶中》將反應混合物加熱至9〇。〇 且在此溫度下攪動3小時。隨後將混合物冷卻至室溫。緩 慢添加水且用CH2CL萃取水相。將有機相組合、經由 MgS04乾燥且在真空下濃縮至乾燥。 獲得2.74 g。 純度（HPLC) : 94.3%，得到95.5%之分離產率。 熔點：76-80°C。 實例3 將 NaOH(0.04 g，1 mmol)、DMAC(10 ml)、3_ 氣 5-三敗 甲基2-。比咬基丙二酸乙酯（ι·67 g，5 mmol)及N-乙醯氧基 甲基2-二氟甲基苯曱醯胺（131 g，5 mmol)裝入配備有一 磁棒及一溫度計的圓底燒瓶中。將反應混合物加熱至7 〇。〇 且在此溫度下授動5小時。隨後將混合物冷卻至室溫。緩 慢添加水且用CHzCl2萃取水相。將有機相組合、經由 MgS〇4乾燥有機相且在真空下濃縮至乾燥。 獲付2.8 8 g。 純度（1^1^(：):82.2%，得到87.5%之分離產率。 實例4 將Na〇Ac(0.41 g，5 mmol)、DMAC(10 ml)、3-氣 5-三氟 曱基2-0比咬基丙二酸乙酯（1 67 g，5 mmol)及N-乙酿氧基 曱基2-二氟甲基苯曱醯胺（1 3 1 g，5 mmol)裝入配備有一 磁棒及一溫度計的圓底燒瓶中。將反應混合物加熱至7〇„c 且在此溫度下攪動5小時。隨後將混合物冷卻至室溫。缓 160746.doc •38· 慢添加水且用CH2C12萃取水相。將有機相組合、經由
MgS〇4乾燥有機相且在真空下濃縮至乾燥。 獲得2.76 g。 純度（只卩1^(：):86.9%’得到88.7%之分離產率。 步驟4:製備3-氛5-三氟甲基2-吡啶基乙基（二甲酯）-2-三氟甲基苯甲酿胺 製備3-氯5-三氣J曱基2-n比咬基丙二酸甲酯 將 DMAC(200 ml)及 NaOH(12 g，300 mmol)裝入配備有 一磁棒、一溫度計及一加料漏斗的雙頸圓底燒瓶中。隨後 在65-70°C下添加丙二酸二甲酯（20.4 g，150 mmol)。隨後 在相同溫度下緩慢添加2,3-二氣5-三氟曱基°比咬（27 g， 125 mmol)。將溫度升至9〇。(：，且在90°C下攪動反應混合 物1小時。將反應混合物冷卻至室溫且與250 ml水混合。 用CH/l2萃取此混合物且用水清洗有機相。經由MgSCU乾 燥且在真空下濃縮。 獲得39.2 g橘黃色油。 純度（GC) : 88.65%(5.8% DMAC)，得到約89%之分離產 率。 質譜（GC/MS)= 311 (M+，35C1)，276 (M-C 卜基峰）。 NMR lH (CDC13, 400 MHz) ： 3.83(s, 6H, 2CH3); 5.30 (s, 1H，CH); 7.97 (1H，芳氫）；8.76 (d，1H，芳氫）。 沸點：91-94°C /0.18 毫巴。 熔點：49.5-50.5°(：(環己烷）。 製備3-氯5-三氟曱基2-。比啶基乙基（二甲酯）2_三氟甲基 160746.doc •39- 1379826 苯曱醯胺 將NaOH(0.24 g’ 6 mmol)、DMAC(10 ml)、3-氣-5-三氟 曱基-2-。比咬基丙二酸曱酯〇 % g，5 mmol)及N-乙酿氧基 甲基-2-二氟甲基苯曱酿胺（131 g，5 mmol)裝入配備有一 磁棒及一溫度計的圓底燒瓶中。將反應混合物加熱至9〇t>c 且在此溫度下攪動2小時。隨後將混合物冷卻至室溫。緩 慢添加水且用CHeh萃取水相。將有機相組合 '經由 MgSCU乾燥且在真空下濃縮至乾燥。 獲得2.5 g。 純度（HPLC) : 84.1% ’得到82%之分離產率。 質譜：[M+1] = 513 (35C1)。 質譜（GC/MS) = 512 (M+，35C1)，173 (基峰）。 步驟5 :製備Ν-{2_[3·氣-5-(三氟曱基）-2-吼啶基】乙基卜2_ 三氟甲基苯甲醯胺 將3-氯5-三氟曱基2-吡啶基乙基（二乙酯）2_三氟曱基 苯甲酿胺（0.610 g，1.13 mm〇l)、KCl(〇.〇28 g，0.37 mmol)、32% HC1 水溶液（G.17 ml，l5 _〇1)ANMp(15 叫 裝入配備有一磁棒、一溫度計及一回流冷凝器的雙頸圓底 燒瓶中。在18 0 C下將反應混合物加熱2 4小時。在2 〇 下，添加水且用CHaCl2萃取水相3次。將有機相組合，經 由MgSCU乾燥且在真空下濃縮至乾燥。 獲得0.5 g黃色固體（分離產率=66%)。 質譜：[M+1] = 396。 160746.doc •40· 5

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  1. 第100146039號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(101年8月） I3798IG
    其中： -R1為氫原子；
    -R2為氫原子； -A代表笨基，其於鄰位經氯或三氟曱基取代；且 -Ac代表乙醯基。
    160746-I010814.doc
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2606728A1 (en) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG Compounds with nematicidal activity
AU2012331284B2 (en) * 2011-11-02 2016-06-30 Bayer Animal Health Gmbh Compounds with nematicidal activity
KR20140088532A (ko) 2011-11-02 2014-07-10 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 살선충 활성을 갖는 화합물
EP2589292A1 (en) 2011-11-02 2013-05-08 Bayer CropScience AG Compounds with nematicidal activity
EP2606727A1 (en) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG Compounds with nematicidal activity
EP2589294A1 (en) 2011-11-02 2013-05-08 Bayer CropScience AG Compounds with nematicidal activity
CA2878247C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Oxime-substituted amide compound and pest control agent
CN103535354A (zh) * 2012-07-13 2014-01-29 陕西美邦农药有限公司 一种高效杀菌组合物
CN103535362A (zh) * 2012-07-13 2014-01-29 陕西美邦农药有限公司 一种高效杀菌组合物
CN103535353A (zh) * 2012-07-13 2014-01-29 陕西美邦农药有限公司 一种高效杀菌组合物
CN103535355A (zh) * 2012-07-13 2014-01-29 陕西美邦农药有限公司 一种高效杀菌组合物
UY35772A (es) 2013-10-14 2015-05-29 Bayer Cropscience Ag Nuevos compuestos plaguicidas
US10167250B2 (en) * 2014-06-16 2019-01-01 Srf Limited Process for the preparation of 2-(trihalomethyl) benzamide
KR101719565B1 (ko) * 2014-10-02 2017-03-24 한국화학연구원 광산화환원 촉매와 CF3SO2Cl을 사용한 알켄 화합물의 클로로트리플루오로메틸레이션 방법
EP3558945B1 (en) * 2016-12-21 2021-05-05 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Process for the preparation of a n-[2-(2-pyridinyl)ethyl]carboxamide derivative
BR112021001395A2 (pt) * 2018-07-26 2021-04-27 Bayer Aktiengesellschaft forma cristalina de fluopiram
CN108822024B (zh) * 2018-08-28 2021-03-09 陕西恒润化学工业有限公司 一种氟吡菌酰胺及其合成方法
CN108752268A (zh) * 2018-08-28 2018-11-06 陕西恒润化学工业有限公司 一种2-（3-氯-5-三氟甲基吡啶）-丙二酸二甲酯及其合成方法
CN110437138B (zh) * 2019-08-12 2021-03-02 大连九信精细化工有限公司 一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺
CN112979539B (zh) * 2021-05-17 2021-07-20 湖南速博生物技术有限公司 一种氟吡菌酰胺中间体的合成方法
CN113429338B (zh) * 2021-05-20 2023-05-02 陕西泰合利华工业有限公司 一种合成氟吡菌酰胺的方法
CN113620867B (zh) * 2021-09-03 2023-06-16 内蒙古蓝科生物科技有限公司 一种氟吡菌酰胺的合成方法
CN114195667A (zh) * 2021-11-30 2022-03-18 江西永通科技股份有限公司 一种邻三氟甲基苯甲酰胺的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1034644B (de) * 1956-09-26 1958-07-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Acylaminomethyl-Verbindungen
JPS5363337A (en) * 1976-11-12 1978-06-06 Nippon Kayaku Co Ltd Benzamide derivs, process for their preparation and herbicides contg.the same as active constituents
ATE24504T1 (de) * 1981-03-19 1987-01-15 Ici Plc Amidderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als fungizide und pestizide, die sie enthalten.
DE4138026A1 (de) * 1991-11-19 1993-06-03 Bayer Ag Substituierte pyridin-4-carbonsaeureamide
PT1204323E (pt) * 1999-08-18 2004-11-30 Aventis Cropscience Gmbh Fungicidas
JP2001213869A (ja) * 2000-01-28 2001-08-07 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd イソチアゾールカルボン酸誘導体および病害防除剤
US20060009461A1 (en) 2002-05-23 2006-01-12 Bhatia Pramila A Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20040029887A1 (en) 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20030232836A1 (en) 2002-05-23 2003-12-18 Stewart Andrew O. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
MXPA05001580A (es) * 2002-08-12 2005-04-25 Bayer Cropscience Sa Nuevos derivados de 2-piridiletilbenzamida.
EP1500651A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-26 Bayer CropScience S.A. N-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]benzamide compounds and their use as fungicides
EP1548007A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-29 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides
TWI368482B (en) * 2003-12-19 2012-07-21 Bayer Sas New 2-pyridinylethylbenzamide derivatives
EP1574511A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-14 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides

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