CN101723878A - 多奈哌齐的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多奈哌齐的生产方法，包括如下步骤：将氢化物(4)与取代磺酸苄酯缩合反应，然后从反应产物中收集多奈哌齐(1)，本发明的方法，不会产生杂质，所得产品纯度大大提高，收率高达85％，反应时间短，仅2-5小时，操作简便，稳定性好，设备投资小，适合工业化生产。反应通式如下：
Description
技术领域
本发明涉及多奈哌齐的生产工艺。
技术背景
盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride，1)系由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，1997年首次在美国上市。本品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病。多奈哌齐为盐酸多奈哌齐的原料，将多奈哌齐制成盐酸盐则可得到盐酸多奈哌齐。文献报道合成多奈哌齐方法主要有二大类：
方法一：EP0711756A1将5，6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮(2)与溴化苄反应生成季铵盐(3)后，再用氧化铂催化氢化得到多奈哌齐(1)，反应通式如下：
方法二，US2004014321A1；CN1524851A将5，6-二甲氧基-2-[(4-吡啶基)亚甲基]-1-茚酮(2)先经催化加氢还原得到氢化物(4)，再与溴化苄反应生成多奈哌齐(1)，反应通式如下：
发明人经过试验发现，所述方法一其工艺最后一步还原稳定性很差，主要存在如下问题：(1)由于苄基在还原过程中易于脱掉从而生成较多杂质，需多次精制才能除去，导致氢化收率低且不稳。(2)使用二氧化铂作催化剂，价格昂贵，回收困难；
而方法二，所提供的技术，其缺点是该工艺最后一步与溴化苄反应接苄基时生成的产物多奈哌齐会进一步与溴化苄反应产生一定量杂质(5)，导致产品纯度大幅下降，需二次或多次精制才能除去，导致收率不高，仅70-75％，见如下反应通式：
因此，提供一种改进的多奈哌齐的生产方法，是有关制药部门所十分期望的。
发明内容
本发明的目的是一种多奈哌齐的生产方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：将氢化物(4)与取代磺酸苄酯缩合反应，然后从反应产物中收集多奈哌齐，反应通式如下：
其中，R代表CH3、PhCH3或Ph；
所述氢化物(4)可以采用US2004014321A1或CN1524851A提供的方法制备，所述取代磺酸苄酯可以采用文献：Synthesis Communication，1983，13(7)，553-557或专利：US4412958报道的方法进行制备。
上述的反应，最好在碱性物质存在下，在溶剂中反应，反应温度为0～110℃，优选为0～50℃，反应时间为2～5小时；
取代磺酸苄酯的摩尔量为氢化物(4)的0.8～2.0倍，优选的为1.05倍；
碱性物质的摩尔量为氢化物(4)的0.5～2.5倍，优选的为0.75～1.5倍；
溶剂中，氢化物(4)的摩尔含量为0.1～2.0mmol/ml，优选的为0.33～0.5mmol/ml；
所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶；
所述溶剂为一般的有机溶剂，优选甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、C1～C8的直链或支链的醇或甲苯中的一种以上，本领域的技术人员可以根据需要，方便的选择；
优选的，在反应体系中加入相转移催化剂，优选的为季铵盐，所述季铵盐选自C1～C4的烷基卤化铵或十六烷基三甲基氯化铵中的一种以上；
所述C1～C4的烷基卤化铵优选四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵或四甲基氯化铵；
季铵盐的加入量为氢化物(4)摩尔量的0.01～0.2倍，优选的为0.05倍。
本发明的方法，不会产生杂质，所得产品纯度大大提高，收率高达85％，反应时间短，仅2-5小时，操作简便，稳定性好，设备投资小，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钠12.6g(0.15mol)、四丁基溴化铵1.6g(5.0mmol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，加热升温到50℃，反应4小时，冷却到室温，先后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体35g，收率92.3％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
MS(TOF)：380(M++H+)；402(M++K+)
1HNMR(400Hz，CDCl3)δ：7.23-7.32(5H，m)，7.16(1H，s)，6.85(1H，s)，3.90-3.95(6H，s)，3.50(2H，s)，3.19-3.26(1H，m)，2.87-2.92(2H，m)，2.66-2.72(2H，m)，1.88-2.01(3H，m)，1.64-1.75(2H，m)，1.46-1.51(1H，m)，1.37-1.42(3H，m)。
实施例2
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钠12.6g(0.15mol)、四甲基溴化铵0.77g(5.0mmol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，于0℃反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.4g，收率90.8％，HPLC＞97.5％。
实施例3
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钾15.0g(0.15mol)、四甲基氯化铵0.77g(5.0mmol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，回流反应2小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.5g，收率91.0％，HPLC＞97.5％。
实施例4
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钾10.4g(0.075mol)、十六烷基三甲基氯化铵1.6g(5.0mmol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，回流反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.2g，收率90.2％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
实施例5
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钠8.0g(0.075mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，回流反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体35g，收率92.3％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
实施例6
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和200ml氯仿混合，于0℃反应5小时，然后经水、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.5g，收率91.0％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
实施例7
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、氢氧化钾8.4g(0.15mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和200ml四氢呋喃混合，于0℃反应5小时，减压蒸干溶剂，浓缩物用150ml二氯甲烷溶解后经水、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.5g，收率88.4％，HPLC＞97.5％。
实施例8
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钾10.4g(0.075mol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和200ml无水乙醇混合，于50℃反应5小时，减压蒸干溶剂，浓缩物用150ml二氯甲烷溶解后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.0g，收率89.7％，HPLC＞97.5％。
实施例9
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、三乙胺15.2g(0.15mol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，于0℃反应5小时，经1％(wt)盐酸水溶液、1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.0g，收率87.1％，HPLC＞97.0％。
实施例10
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、吡啶11.9g(0.15mol)、甲烷磺酸苄酯19.5g(0.105mol)和300ml甲苯混合，于50℃反应2小时，经1％(wt)盐酸水溶液、1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.2g，收率90.2％，HPLC＞97.5％。
实施例11
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钠12.6g(0.15mol)、四丁基溴化铵1.6g(5.0mmol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，加热升温到50℃，反应4小时，冷却到室温，先后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33g，收率87.0％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.0％。
实施例12
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钠12.6g(0.15mol)、四甲基溴化铵0.77g(5.0mmol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，于0℃反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33g，收率87.0％，HPLC＞97.0％。
实施例13
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钾15.0g(0.15mol)、四甲基氯化铵0.77g(5.0mmol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，回流反应2小时，然后1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.5g，收率88.4％，HPLC＞97.0％。
实施例14
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钾10.4g(0.075mol)、十六烷基三甲基氯化铵1.6g(5.0mmol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，回流反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体32.5g，收率85.8％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.0％。
实施例15
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钠8.0g(0.075mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，回流反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体32.5g，收率85.8％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
实施例16
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和200ml氯仿混合，于0℃反应5小时，然后经水、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体32.5g，收率85.8％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
实施例17
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、氢氧化钾8.4g(0.15mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和200ml四氢呋喃混合，于0℃反应5小时，减压蒸干溶剂，浓缩物用150ml二氯甲烷溶解后经水、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.0g，收率89.3％，HPLC＞97.5％。
实施例18
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钾10.4g(0.075mol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和200ml无水乙醇混合，于50℃反应5小时，减压蒸干溶剂，浓缩物用150ml二氯甲烷溶解后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体32.8g，收率86.5％，HPLC＞97.5％。
实施例19
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、三乙胺15.2g(0.15mol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，于0℃反应5小时，经1％盐酸水溶液、1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体32.2g，收率85.0％，HPLC＞97.0％。
实施例20
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、吡啶11.9g(0.15mol)、苯磺酸苄酯26.0g(0.105mol)和300ml甲苯混合，于50℃反应2小时，经1％盐酸水溶液、1％氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体32.6g，收率86.0％，HPLC＞97.5％。
实施例21
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钠12.6g(0.15mol)、四丁基溴化铵1.6g(5.0mmol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，加热升温到50℃，反应4小时，冷却到室温，先后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.8g，收率91.8％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.0％。
实施例22
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钠12.6g(0.15mol)、四甲基溴化铵0.77g(5.0mmol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，于0℃反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.7g，收率91.6％，HPLC＞97.0％。
实施例23
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸氢钾15.0g(0.15mol)、四甲基氯化铵0.77g(5.0mmol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和300ml甲基异丁基酮混合，回流反应2小时，然后1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体34.5g，收率91.0％，HPLC＞97.0％。
实施例24
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钾10.4g(0.075mol)、十六烷基三甲基氯化铵1.6g(5.0mmol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，回流反应5小时，然后经1％氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.5g，收率88.4％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.0％。
实施例25
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钠8.0g(0.075mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，回流反应5小时，然后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.9g，收率89.4％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
实施例26
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和200ml氯仿混合，于0℃反应5小时，然后经水、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.5g，收率88.4％，熔点：91-93℃，HPLC＞97.5％。
实施例27
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、氢氧化钾8.4g(0.15mol)、四丁基氯化铵1.38g(5.0mmol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和200ml四氢呋喃混合，于0℃反应5小时，减压蒸干溶剂，浓缩物用150ml二氯甲烷溶解后经水、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.8g，收率89.2％，HPLC＞97.5％。
实施例28
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、碳酸钾10.4g(0.075mol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和200ml无水乙醇混合，于50℃反应5小时，减压蒸干溶剂，浓缩物用150ml二氯甲烷溶解后经1％(wt)氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体32.9g，收率86.8％，HPLC＞97.5％。
实施例29
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、三乙胺15.2g(0.15mol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和200ml二氯甲烷混合，于0℃反应5小时，经1％(wt)盐酸水溶液、1％氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.2g，收率87.5％，HPLC＞97.0％。
实施例30
将氢化物(4)28.9g(0.1mol)、吡啶11.9g(0.15mol)、对甲苯磺酸苄酯27.5g(0.105mol)和300ml甲苯混合，于50℃反应2小时，经1％(wt)盐酸水溶液、1％氢氧化钠水溶液、水洗后，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后蒸干溶剂得到白色固体33.4g，收率88.1％，HPLC＞97.5％。
Claims (9)
1.多奈哌齐的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：将氢化物(4)与取代磺酸苄酯缩合反应，然后从反应产物中收集多奈哌齐(1)，反应通式如下：
其中，R代表CH3、PhCH3或Ph。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在碱性物质存在下，在溶剂中进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度0～110℃，反应时间为2～5小时。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、C1～C8的直链或支链的醇或甲苯中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在反应体系中加入或不加相转移催化剂，相转移催化剂优选的为季铵盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，季铵盐选自C1～C4的烷基卤化铵或十六烷基三甲基氯化铵中的一种以上。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述C1～C4的烷基卤化铵为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵或四甲基氯化铵，季铵盐的加入量为氢化物(4)摩尔量的0.01～0.2倍。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，取代磺酸苄酯的摩尔量为氢化物(4)的0.8～2.0倍，碱性物质的摩尔量为氢化物(4)的0.5～2.5倍，溶剂中，氢化物(4)的摩尔含量为0.1～2.0mmol/ml。
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| CN109354580B (zh) * | 2018-11-21 | 2020-08-07 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸多奈哌齐的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100609 |