JP2011037909A - Ｎ−アリールカルバミン酸エステルとハロ−ヘテロアリールとを反応させることによるｎ−ヘテロアリール−ｎ−アリール−アミンの調製のためのプロセスおよび類似のプロセス - Google Patents

Abstract

【課題】ジアリールアミン化合物またはその塩を生成するためのプロセスを提供すること。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）のジアリールアミン化合物またはその塩を生成するためのプロセスに関する。このプロセスは、アルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを結合させる工程を包含し、ここで：Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立してＱであり；各Ｑは、０〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員環に必要に応じて縮合されたアリール環系またはヘテロアリール環系であり；Ｑは、請求項１で定義されるように必要に応じて置換され、ここで：Ｘは脱離基であり；そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚであり；そしてＺは、Ｃ_１〜Ｃ_６脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、−ＳＯ_２Ｒ’およびＱから選択され、ただし、Ｑは、Ｘまたはアルキンで置換されず；ここでＲ’は、請求項１で定義されるものである。

【選択図】なし

Description

（発明の技術分野）
本発明は、ジアリールアミンおよびそのアナログの容易な合成のためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、高収率かつ高純度でジアリールアミンを生成する。本発明はまた、本発明のプロセスにおいて有用な中間体に関する。本発明はまた、本発明のプロセスによって生成されたジアリールアミンに関する。

（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルに対する細胞の種々の応答に関与する。最近、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見された。このファミリーのメンバーは、リン酸化によってその基質を活性するＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼである［Ｂ．Ｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，ｐｐ．２８９−９８（１９９６）］。ＭＡＰＫは、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射およびストレス誘発性因子を含む種々のシグナルによって、それ自身が活性化される。

一つの特に興味深いＭＡＰＫは、ｐ３８である。ｐ３８は、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＣＳＢＰ）およびＲＫとしても知られており、リポ多糖（ＬＰＳ）レセプターＣＤ１４でトランスフェクトされたマウスの前Ｂ細胞から単離され、そしてＬＰＳによって誘導される。ヒトおよびマウスにおいてｐ３８をコードするｃＤＮＡが単離されて配列決定されたように、その後ｐ３８は、単離され、配列決定された。ｐ３８の活性化は、ストレス（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）処理、ＵＶ、アニソマイシンまたは浸透圧ショック）によってか、またはサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）によって刺激された細胞において観察されている。

ｐ３８キナーゼの抑制は、ＩＬ−１およびＴＮＦの両方の産生のブロックを引き起こす。ＩＬ−１およびＴＮＦは、他の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の産生を刺激し、そして急性および慢性の炎症性疾患ならびに閉経後の骨粗鬆症と関係している［Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３６，ｐｐ．３０５４−６１（１９９５）］。

この知見に基づいて、ｐ３８は、他のＭＡＰＫと一緒に、炎症性刺激に対する細胞応答（例えば、白血球蓄積、マクロファージ／単球活性化、組織再吸収、発熱、急性期反応および好中球増加）を媒介する役割を有すると考えられている。さらにＭＡＰＫ（例えば、ｐ３８）は、癌、トロンビン誘発性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症、および神経変性疾患に関係している。ｐ３８のインヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキサイドシンターゼ−２の誘導の阻害を通じた疼痛処理の分野に関係している。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの過剰産生に関連する他の疾患は、ＷＯ ９６／２１６５４に示される。

ＭＡＰＫを含む種々の標的に対して医学的に重要な特性を有する多くの分子としては、ジアリールアミンが挙げられる。この一例は、強力なｐ３８ ＭＡＰキナーゼインヒビターとして同定された分子のクラスである（例えば、ＷＯ ９９／５８５０２およびＷＯ ００／１７１７５を参照のこと）。しかし、これらは薬物としては有効であるが、多量の副生成物を含まない分子を含有するアリールアミンを生成する方法は、ほとんど存在しない。アリールアミンとアリールハライドとのパラジウム触媒による結合は、ジアリールアミンを含有する分子を生成するための伝統的な方法であった。しかし、アリールハライドパートナーのアミンへの過剰添加に関する問題は、一級アリールアミンが利用される場合、伝統的に、低収率および低純度という結果をもたらしてきた。この理由のため、一級アミンは、この転換のために一般的に利用される基質ではなく、このことは、パラジウム触媒による結合反応の範囲を限定してきた。

したがって、高収率かつ高純度でジアリールアミンを得るための、過アリール化の問題を回避する、ジアリールアミンおよびそのアナログの容易な合成のためのプロセスに対する必要性が存在する。このようなプロセスによって生成される中間体に対する必要性も、また存在する。

（発明の要旨）
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：

のジアリールアミン化合物またはその塩を生成するためのプロセスであって、
該プロセスは、アルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを結合させる工程を包含し：

ここで：
Ａｒ _１ およびＡｒ _２ は、独立してＱであり；
各Ｑは、０〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員環に必要に応じて縮合されたアリール環系またはヘテロアリール環系であり；
ここでＱは、１つ以上の環原子において、ハロ；必要に応じて以下：

で置換されるＣ _１ 〜Ｃ _６ 脂肪族；必要に応じて以下：

で置換されるＣ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ；

から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、
Ｒ’は、水素；Ｃ _１ 〜Ｃ _６ 脂肪族；または、ハロ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ _１ 〜Ｃ _６ 脂肪族から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される５〜６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から選択され；
Ｒ ^２ は、必要に応じて以下：

で置換されるＣ _１ 〜Ｃ _６ 脂肪族；または、必要に応じて以下：

で置換される炭素環式環系または複素環式環系であり；
ここでＡｒ _３ は、０〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員環に必要に応じて縮合されたアリール環系またはヘテロアリール環系であり；
ここでＡｒ _３ は、１つ以上の環原子において、ハロ；必要に応じて以下：

で置換されるＣ _１ 〜Ｃ _６ 脂肪族；必要に応じて以下：

で置換されるＣ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ；

から独立して選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され；
Ｘは、脱離基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚであり；そして
Ｚは、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ 脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、−ＳＯ _２ Ｒ’またはＱであり、ただし、Ｑは、Ｘまたはアルキンで置換されない、
プロセス。
（項目２）
項目１に記載のプロセスであって、該プロセスが、Ｙ基を、前記結合されたアミンから脱離させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程をさらに包含する、プロセス。
（項目３）
前記プロセスが、遷移金属触媒を使用して行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
前記遷移金属触媒が、パラジウムを含む、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
項目４に記載のプロセスであって、前記触媒がＰｄＬ _ｎ であり、ここで
各Ｌが、独立して、−ＯＡｃ、−Ｏ−トリル、ハロゲン、ＰＰｈ _３ 、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびＢＩＮＡＰから選択され；そしてｎが、０〜４の整数である、
プロセス。
（項目６）
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを結合させる工程が、塩基の存在下で行われる、項目３に記載のプロセス。
（項目７）
前記塩基が、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ _３ ＰＯ _４ 、Ｎａ _２ ＣＯ _３ 、およびＣｓ _２ ＣＯ _３ から選択される、項目６に記載のプロセス。
（項目８）
前記プロセスが、アルカリ金属塩を使用して行われる、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記アルカリ金属塩が、カリウムイオンの塩、ラジウムイオンの塩、またはセシウムイオンの塩から選択される、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
前記アルカリ金属塩が、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記アルカリ金属塩が、炭酸セシウムである、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、ヨードニウム、およびジアゾからなる群より選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目１３）
ＹがＢｏｃである、項目１に記載のプロセス。
（項目１４）
以下の式：

のジアリールアミン化合物を生成するための項目１に記載のプロセスであって、該プロセスは、アルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で、式２１の化合物と式２２のアミンとを結合させる工程を包含し：

ここで：
Ｒ ^３ は、脂肪族、アリール、または、以下：脂肪族、アリール、ニトロ、

で置換されるアリールから選択され；
ただし、Ｒ ^３ はｔ−ブチルではなく；そして
Ｇ _１ 、Ｇ _２ 、Ｇ _３ 、Ｇ _４ 、およびＧ _５ は、独立して、水素、脂肪族、アリール、置換アリール、ニトロ、

から選択され；そして
ＸおよびＹは、項目１で定義されるものである、
プロセス。
（項目１５）
項目１４に記載のプロセスであって、該プロセスが、Ｙ基を、前記結合されたアミンから脱離させて、式２４の化合物を生成する工程をさらに包含する、プロセス。
（項目１６）
前記プロセスが、遷移金属触媒を使用して行われる、項目１４に記載のプロセス。
（項目１７）
前記遷移金属触媒が、パラジウムを含む、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
項目１７に記載のプロセスであって、前記触媒がＰｄＬ _ｎ であり、ここで
各Ｌが、独立して、−ＯＡｃ、−Ｏ−トリル、ハロゲン、ＰＰｈ _３ 、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびＢＩＮＡＰから選択され；そしてｎが、０〜４の整数である、
プロセス。
（項目１９）
式２１の化合物と式２２のアミンとを結合させる工程が、塩基の存在下で行われる、項目１６に記載のプロセス。
（項目２０）
前記塩基が、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ _３ ＰＯ _４ 、Ｎａ _２ ＣＯ _３ 、およびＣｓ _２ ＣＯ _３ から選択される、項目１９に記載のプロセス。
（項目２１）
前記プロセスが、アルカリ金属塩を使用して行われる、項目１４に記載のプロセス。
（項目２２）
前記アルカリ金属塩が、カリウムイオンの塩、ルビジウムイオンの塩、またはセシウムイオンの塩から選択される、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記アルカリ金属塩が、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される、項目２２に記載のプロセス。
（項目２４）
前記アルカリ金属塩が、炭酸セシウムである、項目２３に記載のプロセス。
（項目２５）
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、ヨードニウム、およびジアゾからなる群より選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目２６）
ＹがＢｏｃである、項目１４に記載のプロセス。
（項目２７）
以下の式：

のジアリールアミン化合物、またはその塩を生成するための項目１に記載のプロセスであって、
該プロセスは、アルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で、式４１ａの化合物と式４２ａのアミンとを結合させる工程を包含し：

ここで、ＸおよびＹは、上の項目１で定義されるものである、
プロセス。
（項目２８）
Ｙ基を、前記結合されたアミンから脱離させて、式４４の化合物を生成する工程をさらに包含する、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
前記プロセスが、遷移金属触媒を使用して行われる、項目２７に記載のプロセス。
（項目３０）
前記遷移金属触媒が、パラジウムを含む、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
項目３０に記載のプロセスであって、前記触媒がＰｄＬ _ｎ であり、ここで
各Ｌが、独立して、−ＯＡｃ、−Ｏ−トリル、ハロゲン、ＰＰｈ _３ 、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびＢＩＮＡＰから選択され；そしてｎが、０〜４の整数である、
プロセス。
（項目３２）
式４１ａの化合物と式４２ａのアミンとを結合させる工程が、塩基の存在下で行われる、項目２９に記載のプロセス。
（項目３３）
前記塩基が、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ _３ ＰＯ _４ 、Ｎａ _２ ＣＯ _３ 、およびＣｓ _２ ＣＯ _３ から選択される、項目３２に記載のプロセス。
（項目３４）
前記プロセスが、アルカリ金属塩を使用して行われる、項目２７に記載のプロセス。
（項目３５）
前記アルカリ金属塩が、カリウムイオンの塩、ルビジウムイオンの塩、またはセシウムイオンの塩から選択される、項目３４に記載のプロセス。
（項目３６）
前記アルカリ金属塩が、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
前記アルカリ金属塩が、炭酸セシウムである、項目３６に記載のプロセス。
（項目３８）
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、ヨードニウム、およびジアゾからなる群より選択される、項目２７に記載のプロセス。
（項目３９）
ＹがＢｏｃである、項目２７に記載のプロセス。
（項目４０）
以下の式：

のジアリールアミン化合物、またはその塩を生成するための項目１に記載のプロセスであって、
該プロセスは、アルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で、式６１ａの化合物と式４２ａのアミンとを結合させる工程を包含し：

ここで、ＸおよびＹは、上の項目１で定義されるものである、
プロセス。
（項目４１）
Ｙ基を、前記結合されたアミンから脱離させて、式６３の化合物を生成する工程をさらに包含する、項目４０に記載のプロセス。
（項目４２）
前記プロセスが、遷移金属触媒を使用して行われる、項目４０に記載のプロセス。
（項目４３）
前記遷移金属触媒が、パラジウムを含む、項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
項目４３に記載のプロセスであって、前記触媒がＰｄＬ _ｎ であり、ここで
各Ｌが、独立して、−ＯＡｃ、−Ｏ−トリル、ハロゲン、ＰＰｈ _３ 、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｆ、ｄｂａ、およびＢＩＮＡＰから選択され；そしてｎが、０〜４の整数である、
プロセス。
（項目４５）
式６１ａの化合物と式４２ａのアミンとを結合させる工程が、塩基の存在下で行われる、項目４２に記載のプロセス。
（項目４６）
前記塩基が、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ _３ ＰＯ _４ 、Ｎａ _２ ＣＯ _３ 、およびＣｓ _２ ＣＯ _３ から選択される、項目４５に記載のプロセス。
（項目４７）
前記プロセスが、アルカリ金属塩を使用して行われる、項目４０に記載のプロセス。
（項目４８）
前記アルカリ金属塩が、カリウムイオンの塩、ルビジウムイオンの塩、またはセシウムイオンの塩から選択される、項目４７に記載のプロセス。
（項目４９）
前記アルカリ金属塩が、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される、項目４８に記載のプロセス。
（項目５０）
前記アルカリ金属塩が、炭酸セシウムである、項目４９に記載のプロセス。
（項目５１）
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ、ヨードニウム、およびジアゾからなる群より選択される、項目４０に記載のプロセス。
（項目５２）
ＹがＢｏｃである、項目４０に記載のプロセス。
（項目５３）
以下の式：

のジアリールアミン化合物、またはその塩を生成するための項目４０に記載のプロセスであって、
該プロセスは、適切なアルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で、式６１の化合物および式４２のアミン：

を結合させる工程を包含する、プロセス。
（項目５４）
Ｂｏｃ基を、前記結合されたアミンから脱離させて、式６３の化合物を生成する工程をさらに包含する、項目５３に記載のプロセス。
（項目５５）
前記プロセスが、炭酸セシウムを使用して行われる、項目５３または項目５４のいずれかに記載のプロセス。
（項目５６）
項目５４に記載のプロセスであって、該プロセスが、以下の工程：
（ａ）式６３の化合物と塩基とを反応させる工程；および
（ｂ）工程（ａ）において形成された反応混合物を酸性化し、式７５の化合物：

を生成する工程、
をさらに包含する、プロセス。
（項目５７）
工程（ａ）における前記塩基が、ＮａＯＨである、項目５６に記載のプロセス。
（項目５８）
工程（ｂ）における前記酸が、ＨＣｌである、項目５６に記載のプロセス。
（項目５９）
項目５６に記載のプロセスであって、該プロセスが、以下の工程：
（ｃ）式７５の化合物とジホスゲンとを反応させる工程；および
（ｄ）工程（ｃ）において形成された反応混合物をＮＨ _４ ＯＨで処理し、式７６の化合物：

を生成する工程、
をさらに包含する、プロセス。

一実施形態に従って、本発明は、過アリール化の問題を回避し、大規模調製に従うことができ、そして高収率を提供する、ジアリールアミンの容易な合成のためのプロセスを提供する。本発明はまた、スズ化合物のような有害な試薬の使用を回避する。具体的には、本発明は、窒素に対する適切な保護基を添加することによって、一級アリールアミンが一時的に「二級」となるプロセスを提供する。一旦形成された場合、この保護されたアニリン誘導体は、アリール脱離基とのアルカリ金属塩促進性架橋結合か、または遷移金属触媒性架橋結合を受けて、中間体を形成し、この中間体は、脱保護によって、ジアリールアミン基質を生成する。この生成物は、副産物がほとんどなく、そして高収率で生成される。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその塩を生成するためのプロセスを提供し、
ここで：
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、以下のように規定される。

本発明のプロセスは、アルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを結合させて、式（Ｉ）のジアリールアミンを得る工程を包含し、

ここで：
Ａｒ_１、Ａｒ_２、ＸおよびＹは、以下のように規定される。

本発明のプロセスは、過アリール化の問題なしに、一級アリールアミン誘導体からの式（Ｉ）の化合物の調製を可能にするという利点を有する。本発明のプロセスは、高収率かつ高純度での、加えて大規模調製のために容易にスケールアップされる容易な反応条件での、式（Ｉ）の化合物の調製を可能にするというさらなる利点を有する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、先行技術の困難性および欠点を克服し、そして式（Ｉ）の化合物：

またはその塩の生成のためのプロセスを提供し、
ここで：
Ａｒ_１およびＡｒ_２は、独立にＱであり；
ここで、各Ｑは、一以上の環原子において、０〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員環に必要に応じて縮合された、アリール環系またはヘテロアリール環系であり；
ここで、Ｑは、ハロ；Ｃ_１〜Ｃ_６脂肪族（必要に応じて、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）_２もしくはＯＰＯ_３Ｈ_２で置換される）；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（必要に応じて、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）_２、もしくはＯＰＯ_３Ｈ_２で置換される）；Ａｒ_３；ＣＦ_３；ＯＣＦ_３；ＯＲ’；ＳＲ’；ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２；ＯＳＯ_２Ｒ’；ＳＣＦ_３；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）_２；ＣＯ_２Ｒ’；ＣＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ；ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ_２；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２；ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ_２；ＮＲ’Ｒ；Ｎ（Ｒ）_２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２；ＯＰＯ_３Ｈ_２；およびＮ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）_２から独立に選択される一以上の置換基によって、必要に応じて置換され；
Ｒ’は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６脂肪族；または、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣ_１〜Ｃ_６脂肪族より選択される１〜３個の置換基によって必要に応じて置換された５〜６員の環状炭素系もしくは複素環式環系から選択され；
Ｒ^２は、以下：Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２によって必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６脂肪族；または以下：Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２もしくはＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２によって必要に応じて置換された炭素環式環系もしくは複素環式環系であり；
ここで、Ａｒ_３は、０〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の５〜８員環に必要に応じて縮合されたアリール環系またはヘテロアリール環系であり；
ここで、Ａｒ_３は、以下：ハロ；Ｃ_１〜Ｃ_６脂肪族（必要に応じて、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）_２、もしくはＯＰＯ_３Ｈ_２で置換される）；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（必要に応じて、Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）_２、もしくはＯＰＯ_３Ｈ_２で置換される）；ＣＦ_３；ＯＣＦ_３；ＯＲ’；ＳＲ’；ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２；ＯＳＯ_２Ｒ’；ＳＣＦ_３；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）_２；ＣＯ_２Ｒ’；ＣＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ２；ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_２；ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２；ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ_２；ＮＲ’Ｒ_２；Ｎ（Ｒ_２）_２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２；ＯＰＯ_３Ｈ_２；およびＮ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ’）_２から独立に選択される一以上の置換基によって、一以上の環原子において、必要に応じて置換される。

好ましい実施形態において、Ａｒ_１およびＡｒ_２は、必要に応じて置換された以下から独立に選択される：フェニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、テトラゾリル、フラニル、イミジザオリル（ｉｍｉｄｉｚａｏｌｙｌ）、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、およびチエニル。より好ましい実施形態において、Ａｒ_１およびＡｒ_２は、必要に応じて置換されたフェニルおよびピリジルから独立に選択される。さらにより好ましい実施形態において、Ａｒ_１は、必要に応じて置換されたピリジルであり、そしてＡｒ_２は、必要に応じて置換されたフェニルである。

本発明のプロセスは、アルカリ金属塩または遷移金属触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを結合させて、式（Ｉ）のジアリールアミンを得る工程を包含する：

ここで、
Ｘは、脱離基であり；そして、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚであり；そして、
Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、−ＳＯ_２Ｒ’およびＱから選択され、ただし、Ｑは、Ｘまたはアルキンでは置換されず；ここで、Ａｒ_１、Ａｒ_２、ＱおよびＲ’は、上記の通りである。

以下のスキーム１は、好ましい本発明のプロセスを示す：

ここでＡｒ_１、Ａｒ_２、ＸおよびＹは、上記に規定される通りである。上記に図示した工程は、以下の通りであり得る。

（工程１）
式（ＩＩ）の化合物（適切な脱離基Ｘを有する）は、Ｙ−ＮＨ−部分を有する式（ＩＩＩ）の化合物と反応する。この反応は、アルカリ金属塩（例えば、炭酸セシウム）の存在下；または、代わりに遷移金属触媒ならびに必要に応じて塩基および一以上のリガンドの存在下で行われる。

一実施形態において、遷移金属触媒が使用される。使用され得る例示的な遷移金属触媒は、遷移金属イオンもしくは遷移金属原子、および適切なリガンドを含む。好ましくは、遷移金属触媒は、８族金属を含む。より好ましくは、遷移金属触媒は、パラジウムを含む。好ましい実施形態に従って、２つの異なるリガンドが、同時に工程１において使用される。

好ましい実施形態に従って、遷移金属触媒と併せて、塩基が工程１において使用される。適切な塩基としては、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＣｓ_２ＣＯ_３が挙げられる。より好ましくは、この塩基は、Ｋ_３ＰＯ_４である。

遷移金属触媒を使用する場合、工程１のための好ましい溶媒としてはトルエンおよび非極性非プロトン性溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、ＤＭＥおよびヘキサン）が挙げられる。

別の実施形態において、アルカリ金属塩は工程１に使用される。好ましくは、アルカリ金属塩は、セシウム塩である。

アルカリ金属塩を使用する場合、工程１のための好ましい溶媒としては、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）が挙げられる。

（工程２）
工程２において、（ＩＶ）のラジカルＹが除去されて、式（Ｉ）のジアリールアミンが生成される。

好ましい実施形態において、酸（例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、もしくはＨＩ）が、工程２において使用される。より好ましくは、酸は、ＴＦＡである。

工程２のための好ましい溶媒としては、塩素化溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、およびクロロベンゼン）が挙げられる。

本発明のプロセスは、一級アリールアミン誘導体から、過アリール化の問題なしで、式（Ｉ）の化合物の調製を可能にするという利点を有する。本発明のプロセスは、高収率かつ高純度、およびラージスケールで、式（Ｉ）の化合物の調製を可能にするというさらなる利点を有する。

（工程１の試薬）
本発明に適切な遷移金属触媒は、遷移金属原子もしくは遷移金属イオン、および一以上のリガンドを含む。この遷移金属は、０価〜遷移金属が利用可能な任意のより高い原子価の範囲に及ぶ、任意の適切な酸化状態で存在し得る。好ましい実施形態に従い、この遷移金属触媒は、８族金属を含む。より好ましくは、この遷移金属触媒は、パラジウムを含む。触媒錯体はとしては、キレート性リガンドとしては、ホスフィンおよびビホスフィン、イミン、アルシンならびにこれらのハイブリッドのアルキル誘導体ならびにアリール誘導体が挙げられ得るが、それらに限定されない。

より好ましくは、遷移金属触媒は、式ＰｄＬ_ｎのパラジウム触媒であり、ここで、各Ｌは、Ｃｌ、−ＯＡｃ、−Ｏ−トリル、ハロゲン、ＰＰｈ_３、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｆ、およびＢＩＮＡＰから独立に選択され；そしてｎは、１〜４の整数である。前述の遷移金属触媒は、当該分野で公知の方法を用いて調製され得る。

種々のリガンド転換は、本発明のプロセス全体を通じて生じ得る。このリガンドは、本発明のプロセス全体を通じて、遷移金属と結合し得るか、またはこのリガンドは、このプロセスの全部もしくは一部の間、遷移金属に対して不安定な立体配置であり得る。したがって、本明細書中で使用される場合、用語「遷移金属触媒」は、任意の遷移金属触媒、および／または反応容器中に導入される場合、触媒前駆体（これは、必要な場合、その場で反応に関与する活性形態の触媒に転換される）を包含する。

本発明のプロセスにおいて使用されるべき遷移金属触媒の量は、ジアリールアミン生成物の形成を促進する任意の量である。好ましい実施形態に従って、この量は、触媒作用量であり、触媒は、アリール成分に対して化学量論的量より少ない量で使用される。別の好ましい実施形態において、この触媒は、非アミンアリール成分に対して、約０．０１モル％〜約２０モル％の範囲、より好ましくは、より好ましくは、約１モル％〜約１０モル％の範囲、そしてさらにより好ましくは、約１モル％〜約５モル％の範囲で存在する。

当業者は、本発明のプロセスにおいて使用される適切な溶媒を容易に選択し得る。溶媒は、所望のプロセスを促進するのに必要な任意の量で存在し得、そして必ずしも所望のプロセスの基質および／または試薬を溶解するための量である必要はない。本発明に従う溶媒は、ジアリールアミン生成物の形成を妨害しない。適切な溶媒の例としては、ハロゲン化溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、プロトン性溶媒、および非プロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒の混合物もまた、本発明の範囲に包含される。遷移金属触媒を用いた本発明のプロセスの工程１のために有用な、好ましい溶媒としては、トルエン、ベンゼン、または非極性溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、もしくはヘキサン）が挙げられる。

一実施形態に従って、この遷移金属触媒を用いた結合工程（工程１）は、塩基の存在下で生じる。適切な塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、金属炭酸塩、リン酸塩、アルカリ金属アリールオキシド、アルカリ金属アミド、三級アミン、ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）アンモニウム水酸化物、およびジアザ有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。使用される塩基の量は、ジアリールアミン生成物の形成を可能にする任意の量である。好ましい本発明の塩基としては、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、およびＣｓ_２ＣＯ_３が挙げられる。

本発明に適切なアルカリ金属塩としては、ナトリウムイオンの塩、カリウムイオンの塩、ルビジウムイオンの塩またはセシウムイオンの塩が挙げられる。好ましくは、本発明に適切なアルカリ金属塩としては、カリウムイオンの塩またはセシウムイオンの塩が挙げられる。好ましいアルカリ金属塩としては、炭酸塩、リン酸塩、およびアルコシキドの塩が挙げられる。より好ましい適切なアルカリ金属塩としては、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。最も好ましくは、アルカリ金属塩は、炭酸セシウムである。

本発明のプロセスにおいて使用されるべき遷移金属触媒の量は、ジアリールアミン生成物の形成を促進する任意の量である。

アルカリ金属塩を用いる本発明のプロセスの工程１のために有用な、好ましい溶媒としては、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ）が挙げられる。

（工程２の試薬）
好ましい実施形態に従って、保護基除去工程（工程２）は、酸の存在下で起こる。適切な酸の例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、および有機酸（蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい酸としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、およびＴＦＡが挙げられる。

本発明のプロセスの工程２のために好ましい溶媒としては、塩素化溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、およびクロロベンゼン）が挙げられる。

本発明の一実施形態において、Ｘは脱離基である。好ましい実施形態によると、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ヨードニウムおよびジアゾからなる群より選択される。

本発明の一実施形態において、Ｙは、カルバメートアミン保護基である。好ましい実施形態によると、Ｙは、Ｂｏｃである。

本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。また、置換基の組み合わせは、このような組合せが安定化合物を生じる場合のみ、許容される。

本明細書全体通じて使用される略語（化学式を含む）のいくつかは、以下である：
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホネート
Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｓ＝メタンスルホニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ａｃ＝アセチル
ｄｂａ＝トランス，トランス−ジベンジリデンアセトン
ｄｐｐｅ＝１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス−（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ｄｐｐｐ＝プロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスファン）
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニル−ジイミダゾール
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＭＰＰ＝モノ過酸化フタル酸マグネシウム六水和物
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチル水素化アルミニウム
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
過水素化物＝トリエチル水素化ホウ素リチウム
Ｌ−セレクトリド＝トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム
Ｒｅｄ−Ａｌ＝ビス（メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム
ＩＰＡ＝イソプロパノール
グリム（ｇｌｙｍｅ）＝ジメトキシエタン
ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）＝ビス（２−メトキシエチル）エーテル。

本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。語句「必要に応じて置換された」は、語句「置換または非置換の」と相互交換可能に使用される。また、置換基の組み合わせは、このような組合せが化学的に安定な化合物を生じる場合のみ、許容される。さらに、他に示されない限り、官能基ラジカルは、独立に選択される。

本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」は、当業者に公知の定義を有する（本明細書で参考として援用される、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ｐｐ．３５２−３５７、１９９２を参照のこと）。脱離基の例としては、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、ジアゾ、アリール−スルホニルオキシ基およびアルキル−スルホニルオキシ基、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」とは、完全に飽和しているかもしくは一以上の不飽和の単位を含有する、直鎖または分枝したＣ_１〜Ｃ_１２炭化水素鎖を意味する。用語「脂肪族」はまた、完全に飽和しているかもしくは一以上の不飽和の単位を含有する、しかし芳香族ではない、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素を含み（上記環式炭化水素鎖はまた、本明細書において、「炭素環」または「シクロアルキル」と称される）、上記二環式環系中の任意の個々の環が３員〜７員を有する分子の残りに対して単一の結合点を有する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

単独またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」としては、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方が挙げられる。単独またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方であり、ここで、アルケニルは、少なくとも一以上の二重結合を含み、そしてアルキニルは、少なくとも一以上の三重結合を含む。

本明細書中で使用される場合、用語「化学的に安定」または「化学的に実現可能かつ安定」とは、当該分野で公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするのに十分に安定な化合物を与える化合物構造をいう。代表的に、このような化合物は、水分および他の化学的に反応性の条件のない状態で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度で安定である。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」、とは、場合に応じて一以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

用語「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ、またはＳを意味し、そして窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。

単独またはより大きな部分の一部として用いられる用語「アミン」または「アミノ」は、三価の窒素をいい、これは、一級であり得るか、または１〜２個の脂肪族基で置換され得る．
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるように、より大きな部分の一部として用いられる用語「アリール」とは、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式、および三環式の炭素環式環系をいう。ここで、この系における少なくとも一つの環は、芳香族であり、そしてこの系の各環は、３〜８個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互交換可能に使用され得る。

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、５〜１４の環員を有する、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味し、ここで、この環員の一以上は、ヘテロ原子であり、この系の各環は、３〜７個の環員を含む。

当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環式環またはヘテロ芳香族環の最大数が、環の大きさ、不飽和度およびヘテロ原子の価数によって決定されることを認識する。一般的に、複素環式環またはヘテロ芳香族環は、この複素環式環またはヘテロ芳香族環が化学的に実現可能かつ安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。

単独または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、より大きな部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環系をいう。ここで、この系の少なくとも一つの環は、芳香族であり、この系の少なくとも一つの環は、一以上のヘテロ原子を含み、そしてこの系の各環は、３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と相互交換可能に使用され得る。

アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）、またはヘテロアリール基（ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、一以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子における適切な置換基は、以下より選択される：ハロゲン；ハロアルキル；−ＣＦ_３；−Ｒ^４；−ＯＲ^４；−ＳＲ^４、１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）；フェニル（Ｐｈ）；Ｒ^４で置換されたＰｈ；−ＯＰｈ；Ｒ^４で置換された−ＯＰｈ；−ＣＨ_２Ｐｈ；Ｒ^４で置換された−ＣＨ_２Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）；Ｒ^４で置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）；−ＮＯ_２；ＣＮ；Ｎ（Ｒ^４）_２；−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２；−ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４；−ＮＲ^４ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ^４；−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２；−ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；−ＮＲ^４ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２；−ＮＲ^４ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；−ＣＯ_２Ｒ^４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２；−ＳＯ_２Ｒ^４；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４；−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２；−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^４）_２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^４）_２；−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４；−（ＣＨ_２）_ｙＲ^４；−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４；−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４；−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ^４；−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＳＯ_２Ｒ^４；もしくは−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ^４）Ｒ^４；ここで、各Ｒ^４は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ−Ｐｈ、−ＣＨ_２（Ｐｈ）より独立に選択され；ここで、ｙは、０〜６であり；そしてＶは、連結基である。Ｒ^４がＣ_１〜６脂肪族である場合、Ｒ^４は、以下：−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜４脂肪族）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、ハロゲン、−（Ｃ_１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜４脂肪族）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｏ−（ハロＣ_１〜４脂肪族）、もしくは−ハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される一以上の置換基で置換され得；ここで、各Ｃ_１〜４脂肪族は、非置換である。

用語「連結基」または「リンカー」とは、１つの化合物の２つの部分を結合する有機部分を意味する。リンカーは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^＊−、−Ｃ（Ｒ^＊）_２−、−Ｃ（Ｏ）、またはアルキリデン鎖からなる。アルキリデン鎖は、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の、必要に応じて置換されたＣ_１〜６炭素鎖であり、そしてこの鎖の２つまでの非隣接の飽和炭素は、必要に応じて、以下：−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊ＮＲ^＊−、ＮＲ^＊ＮＲ^＊−、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^＊−、−ＳＯ_２ＮＲ^＊−、または−ＮＲ^＊ＳＯ_２−によって置換され；ここで、Ｒ^＊は、水素または脂肪族から選択される。アルキリデン鎖上の任意の置換基は、脂肪族基に関して以下で記載されたとおりである。

脂肪族基または非芳香族複素環式環は、一以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上記に列挙された基、および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^５、＝ＮＮ（Ｒ^５）_２、＝ＮＲ^５、−ＯＲ^５、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、＝ＮＮＨＣＯ_２Ｒ^５、＝ＮＮＨＳＯ_２Ｒ^５、または＝ＮＲ^５から選択される、ここで、各Ｒ^５は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族より独立に選択される。Ｒ^５がＣ_１〜６脂肪族である場合、Ｒ^５は、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜４脂肪族）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｏ−（ハロＣ_１〜４脂肪族）、もしくは（ハロＣ_１〜４脂肪族）より選択される一以上の置換基で置換され得る；ここで、各Ｃ_１〜４脂肪族は、非置換である。

非芳香族複素環式環の窒素における置換基は、以下：−Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは−ＮＲＳＯ_２Ｒから選択され；ここで、各Ｒ^６は、以下：水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ−Ｐｈ、必要に応じて置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、または非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環より独立に選択される。Ｒ^６がＣ_１〜６脂肪族基もしくはフェニル環である場合、Ｒ^６は、以下：−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、−（Ｃ_１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜４脂肪族）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｏ−ハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）、もしくは（ハロＣ_１〜４脂肪族）より選択される一以上の置換基で置換され得；ここで、各Ｃ_１〜４脂肪族は、非置換である。

スキーム２〜８は、スキーム１のプロセスの、ピリジニルアリールアミン誘導体の合成に対する適用を図示する。本発明に従って合成されるこれらのピリジニルジアリールアミンは、ｐ３８キナーゼの強力なインヒビターである化合物を生成するために、当業者に公知の方法に従ってさらに官能化され得る。

ここで、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６脂肪族；アリール；および、以下：Ｃ_１〜６脂肪族、アリール、ニトロ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＲ’、ＮＣＯ_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２で置換されたアリールから選択され；
ただし、Ｒ^３は、ｔ−ブチルではなく；
Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４、およびＧ_５は、水素、脂肪族、アリール、置換アリール、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｔｓ、Ｏ−Ｍｓ、ＯＳＯ_２Ｒ’、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択され；
Ｘは、脱離基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚであり；
Ｚは、Ｃ_１〜６脂肪族、ベンジル、Ｆｍｏｃ、−ＳＯ_２Ｒ’またはＱから選択され、ただし、Ｑは、Ｘまたはアルキンで置換されておらず；
ここで、ＱおよびＲ’は、上記で定義されるものである。

スキーム２に図示された種々の工程は、以下のように記載される。

工程１：出発物質２１は、当該分野で公知の手順に従うクロロニコチン酸からの合成によって得られ得る（例えば、スキーム３を参照のこと）。この出発物質２１は、溶媒（例えば、ＮＭＰ）中で、アルカリ金属塩（例えば、炭酸セシウム）の存在下において、保護されたアリールアミン２２と結合され（例えば、スキーム３を参照のこと）；または代替的に、適合性溶媒（例えば、トルエン、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、またはヘキサン）中で、触媒（例えば、酢酸パラジウム）、必要に応じてリガンド（例えば、ＢＩＮＡＰもしくはｄｐｐｅ）、および必要に応じて塩基（例えば、リン酸カリウム）の存在下において結合されて、式２３の保護された結合生成物を生じる。

工程２：保護された結合生成物２３は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはクロロベンゼン）中で、酸（例えば、ＴＦＡ）と反応して、式２４の化合物を生じる。

スキーム３ａは、出発物質２１の合成を図示し、そしてスキーム３ｂは、スキーム２の脱保護された結合生成物２４の、さらなる誘導体を例示する。

ここで、Ｒ^３、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｇ_３、Ｇ_４、およびＧ_５は、上記スキーム２に示されるとおりである。

スキーム３ａおよびスキーム３ｂに図示された種々の工程は、以下に記載される。

工程Ａ：ニコチン酸誘導体３１は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、またはＮＭＰ）中で、ＨＯＢｔおよびＮ−ヒドロキシスクシニミドの存在下で、クロロホルメート活性化剤（例えば、ＳＯＣｌ_２、フェニルクロロホルメート、もしくはｐ−ニトロフェニルクロロホルメート）、またはカルボジイミド活性化剤（例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、またはＥＤＣ）と反応し、そして加熱されることによって活性化される。式Ｒ^３ＯＨのアルコールが添加されて、化合物３２を形成する。

工程Ｂ：化合物３２は、溶媒（例えば、トルエン、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、またはヘキサン）中で、触媒（例えば、酢酸パラジウム）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、またはリチウムｔ−ブトキシド）の存在下で、ボロン酸（例えば、３３）と結合して、３４を生じる。

工程Ｃ：次いで、結合生成物３４は、塩素化溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン）中で、試薬（例えば、ＭＣＰＢＡ、過酢酸、またはＭＭＰＰ）の存在下で、Ｎ−オキシド化されて、３５を生じる。

工程Ｄ：Ｎ−オキシド３５は、試薬（例えば、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３、ＳＯＣｌ_２、ＳＯ_２Ｃｌ_２、またはＳＯＢｒ_２）の存在下で活性化されて、２１を生じる。

工程１および工程２は、上記スキーム２において示されるとおりである。

工程Ｅ：２４の遊離アミンは、活性化されたカルボニル（例えば、Ｘ_４Ｃ（Ｏ）Ｘ_５、ここで、Ｘ_４およびＸ_５は、各々独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾール、Ｏ−Ｐｈ、ｐ−ニトロフェニルオキシ、置換Ｏ−アリール、または脱離基より選択される）と反応し、次いで、溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、またはＭＴＢＥ）中で、このカルボニルを水酸化アンモニウムと反応させて３６を形成することによって、誘導体化されて、対応する尿素を形成する。

工程Ｆ：３６のエステル官能基は、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｔ−ＢｕＯＨ、グリム、またはジグリム）中で、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、過水素化物、Ｌ−セレクチド、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_３（アニリド）、Ｒｅｄ−Ａｌ、またはＮａＢＨ_４）の存在下で、対応するアルコールへと還元されて、３７を形成する。

工程Ｇ：３７のアルコールは、例えば、Ｘ_４Ｃ（Ｏ）Ｘ_５（ここで、Ｘ_４およびＸ_５は、上記工程Ｅに記載されるとおりである）により活性化し、次いで、カルボニルとＯＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２とを反応させて３８を形成することによって、さらに官能化され得る。

スキーム４〜７のプロセスは、特定の試薬および出発物質を用いて説明されたが、適切な類似の反応物および出発物質が類似の化合物を調製するために使用され得ることが、当業者によって理解される。

スキーム４は、本発明の方法を用いて、ジアリールアミンを生成するための例を提供する。

スキーム４に図示される種々の工程は、以下のように簡単に記載され得る。

工程１：６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−ニコチン酸メチルエステル４１は、２−クロロニコチン酸からの合成によって得られ得る（例えば、スキーム５を参照のこと）。４１は、アルカリ金属塩（例えば、炭酸セシウム）および溶媒（例えば、ＮＭＰ）の存在下で、保護されたアリールアミン（例えば、Ｂｏｃ−２，６−ジフルオロアニリン４２）と結合され（例えば、スキーム５を参照のこと）；または代替的に、適合性溶媒（例えば、トルエン）中で、触媒（例えば、酢酸パラジウム、必要に応じてリガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ）、および必要に応じて塩基（例えば、リン酸カリウム）の存在下で結合されて、式４３の保護された結合生成物を生じる。

工程２：保護された結合生成物４３は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、酸（例えば、ＴＦＡ）と反応して、式４４の化合物を生じる。

より一般的には、当業者は、式４４の化合物が、４１ａと４２ａとの反応によって生成され得ることを認識する。

ここで、ＸおよびＹは、上記で示されるとおりである。

スキーム５ａは、出発物質４１の合成を図示し、そしてスキーム５ｂは、スキーム４の脱保護された結合生成物４４の、さらなる誘導体化を図示する。

スキーム５ａおよびスキーム５ｂに図示された種々の工程は、以下に簡単に記載され得る。

工程Ａ：６−クロロニコチン酸５１は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、またはＮＭＰ）中で、ＨＯＢｔおよびＮ−ヒドロキシスクシニミドの存在下で、クロロホルメート活性化剤（例えば、ＳＯＣｌ_２、フェニルクロロホルメート、もしくはｐ−ニトロフェニルクロロホルメート）、またはカルボジイミド活性化剤（例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、またはＥＤＣ）と反応し、そして加熱されることによって活性化される。次いで、アルコール（例えば、メタノール）が添加され、６−クロロニコチン酸メチルエステル５２を形成する。

工程Ｂ：化合物５２は、溶媒（例えば、トルエン、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、またはヘキサン）中で、触媒（例えば、酢酸パラジウム）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、またはリチウムｔ−ブトキシド）の存在下で、ボロン酸（例えば、５３）と結合して、５４を生じる。

工程Ｃ：次いで、結合生成物５４は、塩素化溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン）中で、試薬（例えば、ＭＣＰＢＡ、過酢酸、またはＭＭＰＰ）の存在下で、Ｎ−オキシド化されて、５５を生じる。

工程Ｄ：活性化Ｎ−オキシド５５は、試薬（例えば、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３、ＳＯＣｌ_２、ＳＯ_２Ｃｌ_２、またはＳＯＢｒ_２）の存在下でハロゲン化されて、４１を生じる。

工程１および工程２は、上記スキーム４において示されるとおりである。

工程Ｅ：４４の遊離アミンは、活性化されたカルボニル（例えば、Ｘ_４Ｃ（Ｏ）Ｘ_５、ここで、Ｘ_４およびＸ_５は、各々独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾール、Ｏ−Ｐｈ、ｐ−ニトロフェニルオキシ、置換Ｏ−アリール、または脱離基より選択される）と反応し、次いで、溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＥ、またはＭＴＢＥ）中で、このカルボニルを水酸化アンモニウムと反応させて５６を形成することによって、誘導体化されて、対応する尿素を形成する。

工程Ｆ：５６のエステル官能基は、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｔ−ＢｕＯＨ、グリム、またはジグリム）中で、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、過水素化物、Ｌ−セレクチド、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ_３（アニリド）、Ｒｅｄ−Ａｌ、またはＮａＢＨ_４）の存在下で、対応するアルコールへと還元されて、５７を形成する。

工程Ｇ：５７のアルコールは、例えば、Ｘ_４Ｃ（Ｏ）Ｘ_５（ここで、Ｘ_４およびＸ_５は、上記工程Ｅに記載されるとおりである）と反応させ、次いで、カルボニルとＯＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２とを反応させて５８を形成することによって、さらに官能化され得る。

スキーム６は、本発明の方法を用いて、ジアリールアミンを生成するための例を提供する。

スキーム６に図示される種々の工程は、以下のように簡単に記載され得る。

工程１：６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸エチルエステル６１は、２−クロロニコチン酸からの合成によって得られ得る（例えば、スキーム７を参照のこと）。６１は、アルカリ金属塩（例えば、炭酸セシウム）および溶媒（例えば、ＮＭＰ）の存在下で、保護されたアリールアミン（例えば、Ｂｏｃ−２，６−ジフルオロアニリン４２）と結合され（例えば、スキーム７を参照のこと）；または代替的に、適合性溶媒（例えば、トルエン）中で、触媒（例えば、酢酸パラジウム、必要に応じてリガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ）、および必要に応じて塩基（例えば、リン酸カリウム）の存在下で結合されて、式６２の保護された結合生成物を生じる。

工程２：保護された結合生成物６２は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、酸（例えば、ＴＦＡ）と反応して、式６３の化合物を生じる。

より一般的には、当業者は、式６３の化合物が、６１ａと４２ａとの反応によって生成され得ることを認識する。

ここで、ＸおよびＹは、上記で示されるとおりである。

スキーム７ａは、出発物質６１の合成を図示し、そしてスキーム７ｂは、スキーム６の脱保護された結合生成物６３の、さらなる誘導体化を図示する。

スキーム７ａおよびスキーム７ｂに図示された種々の工程は、以下に簡単に記載され得る。

工程Ａ：６−クロロニコチン酸５１は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、またはＮＭＰ）中で、ＨＯＢｔおよびＮ−ヒドロキシスクシニミドの存在下で、クロロホルメート活性化剤（例えば、ＳＯＣｌ_２、フェニルクロロホルメート、もしくはｐ−ニトロフェニルクロロホルメート）、またはカルボジイミド活性化剤（例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、またはＥＤＣ）と反応し、そして加熱されることによって活性化される。次いで、アルコール（例えば、エタノール）が添加され、６−クロロニコチン酸エチルエステル７１を形成する。

工程Ｂ：化合物７１は、溶媒（例えば、トルエン、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、またはヘキサン）中で、触媒（例えば、酢酸パラジウム）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、またはリチウムｔ−ブトキシド）の存在下で、ボロン酸（例えば、７２）と結合して、７３を生じる。

工程Ｃ：次いで、結合生成物７３は、塩素化溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−ジクロロエタン）中で、試薬（例えば、ＭＣＰＢＡ、過酢酸、またはＭＭＰＰ）の存在下で、Ｎ−オキシド化されて、７４を生じる。

工程Ｄ：活性化Ｎ−オキシド７４は、試薬（例えば、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３、ＳＯＣｌ_２、ＳＯ_２Ｃｌ_２、またはＳＯＢｒ_２）の存在下でハロゲン化されて、６１を生じる。

工程１および工程２は、上記スキーム６において示されるとおりである。

工程Ｅ：６３のエステル官能基は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下でけん化され、次いで酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で酸性化されて、７５を形成する。

工程Ｆ：次いで、７５は、ジホスゲン、続いてＮＨ_４ＯＨと反応して、アミド−尿素化合物７６を形成する。

スキーム８に図示される種々の工程は、以下のように簡単に記載され得る。

工程Ａ：６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−ニコチン酸エチルエステル６１は、２−クロロニコチン酸からの合成によって得られ得る。出発物質６１は、アルカリ金属塩（例えば、炭酸セシウム）および溶媒（例えば、ＮＭＰ）の存在下で、保護されたアリールアミン（例えば、Ｂｏｃ−２，６−ジフルオロアニリン４２）と結合されて、保護された結合生成物を生じる。次いで、この保護された結合生成物は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、酸（例えば、ＴＦＡ）と反応して、式６３の化合物を生じる。

工程Ｂ：６３のエステル官能基は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下でけん化され、次いで酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で酸性化されて、７５を形成する。

工程Ｃ：次いで、７５は、ジホスゲン、続いてＮＨ_４ＯＨと反応して、アミド−尿素化合物７６を形成する。

以下の例は、本発明が実施される本発明の様式を説明するが、以下の例は、本発明のプロセスの全体的範囲における限定として解釈されるべきではない。

適用可能であれば、他に示されない限り、以下のＨＰＬＣ法を利用した。水：アセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ（９０：１０→１０：９０→９０：１０）を２６分にわたって１ｍＬ／分および２５４ｎｍで流した。この方法には、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢフェニル４．６×２５ｃｍカラム、５μｍを利用した。用語「Ｔ_ｒｅｔ」とは、化合物に関連する、保持時間（分）をいう。

別の実施形態に従って、本発明の方法は、式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物：

を提供する。
ここで、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４の各々は、フルオロまたはクロロから独立に選択され；そして、
Ｒは、Ｈまたはメチルである。

式（Ａ）および式（Ｂ）の化合物は、ｐ３８のインヒビターとして有用である。国際ＰＣＴ公開ＷＯ ９９／５８５０２（本明細書において今後、「‘５０２公開」とする）は、その開示が本明細書において参考として援用され、式（Ａ）および式（Ｂ）の化合物を包含する化合物の属を開示する。本発明の方法は、‘５０２公開の化合物を生成するために、容易に使用され得る。

式（Ａ）の好ましい実施形態によると、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ_４の各々は、フルオロである。式（Ａ）の別の好ましい実施形態によると、ＲはＨである。

式（Ｂ）の好ましい実施形態によると、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_４の各々は、フルオロである。式（Ｂ）の好ましい実施形態によると、ＲはＨである。

式（Ｂ）の最も好ましい実施形態によると、本発明の方法は、以下の化合物７７を生成する。

（実施例１）

２−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（５２）：５２を、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２６（１２）、２２５７−２２７２（１９９６）の方法に従って調製した。窒素パージしたフラスコを、２−クロロ−ニコチン酸（１０００．０ｇ、６．０モル、１．０当量）、続いて９Ｌの塩化メチレンを充填した。これに、塩化チオニル（１．４Ｌ、１９．７モル、３．２当量）を添加し、そして反応物を、窒素下で激しく攪拌しながら、一晩４０℃に加熱した。この酸塩化物溶液を、氷浴で冷却し、そしてメタノール（３Ｌ、７４モル、１２当量）を、温度を２０℃に保ちながらゆっくりと添加した。速度制限パラメータは、大量のＨＣｌガスの激しい放出である。この添加後、ＨＰＬＣ分析［Ｔ_ｒｅｔ出発物質＝７．５分、Ｔ_ｒｅｔ５２＝１１分］は、生成物が直ちに形成したことを示した。揮発物を減圧下で除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃを含む１０％Ｎａ_２ＣＯ_３から抽出した。混合された有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して淡黄色の油とした。

（実施例２）

２−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（５４）：窒素パージしたフラスコへ、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（１．８４ｇ、１．６ミリモル、０．００５当量）、炭酸ナトリウム（４２．８ｇ、４０４ミリモル、１．３当量）、５２（５５．５ｇ、３２０．６ミリモル、１．０当量）、ｐ−フルオロフェニルボロン酸（５３．８ｇ、３８４．７ミリモル、１．２当量）、続いて１．３Ｌの変性ＥｔＯＨを充填した。この反応物を、Ｎ_２下で激しく攪拌しながら、一晩７８℃に加熱した。この反応混合物のＨＰＬＣ分析［Ｔ_ｒｅｔ５２＝１０分、Ｔ_ｒｅｔ５４＝１２分］は、出発物質が完全に消費され、そして後れて溶出するピークを生じたことを示した。この反応物を室温に冷却し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、セライトを通して濾過し、そして濃縮して、淡黄色の固体５４を得た。

（実施例３）

２−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル（５５）：窒素パージしたフラスコへ、尿素水素過酸化物（８６．９ｇ、９２４ミリモル、４．０当量）、ジアリールピリジン５４（５３．４ｇ、２３１ミリモル、１．０当量）、および５３０ｍＬの酢酸を充填した。鮮黄色均質な溶液を、窒素下で激しく攪拌しながら、ＨＰＬＣ分析［Ｔ_ｒｅｔ５４＝１２分、Ｔ_ｒｅｔ５５＝１０分］が＞９７％完了を示すまで、７０〜７５℃に加熱した。この反応物を室温に冷却し、そしてこの内容物を５００ｇの氷上にゆっくりと注いだ。激しく攪拌された氷の混合物に、温度を３０℃に維持しながら、ｐＨ７まで６Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと添加した。水溶液がｐＨ８〜９に達するまでＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３（固体）を添加し、そしてこの固体を溶解させた。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで逆抽出させた。混合した有機層を、５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで酸化剤の存在について過酸化物テストストリップによって試験した。この有機層が過酸について陽性であった場合、試験が陰性となるまで重炭酸塩洗浄を繰り返した。一旦過酸について陰性となれば、この混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、淡黄色の固体５５とした。

（実施例４）

６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（４１）：窒素パージしたフラスコへ、Ｎ−オキシド５５（４５ｇ、１８２ミリモル、１．０当量）、続いて３００ｍＬのジクロロエタンを充填した。亜リン酸オキシクロリド（１０１ｍＬ、１０８０ミリモル、６当量）を一度に添加し、このことは、直後の１７℃から１９℃への温度上昇と、続いてその後の緩やかな加温を引き起こした。この溶液を、ＨＰＬＣ分析［Ｔ_ｒｅｔ５５＝１０分、Ｔ_ｒｅｔ４１＝１７分］が＞９４％完了を示すまで、窒素下で７０〜７５度に加熱した。この反応物を室温に冷却し、そしてこの内容物を、減圧下で濃縮して、ほとんどのＰＯＣｌ_３を除去した。残留物を、４５０ｇの氷上にゆっくりと注ぐことでクエンチした。氷が溶けた後、この生成物を塩化メチレン中に抽出した。混合した有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカを通して濾過し、塩化メチレンで溶出し、そして濃縮して、固体４１とした。

（実施例５）

６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（４４）：窒素パージしたフラスコへ、酢酸パラジウム（１３．２ｇ、５９ミリモル、０．０４当量）、ラセミＢＩＮＡＰ（３６．６ｇ、５９ミリモル、０．０４当量）、続いて１．９Ｌのトルエンを充填した。この不均質なスラリーを、窒素化で、５０℃で２時間加熱し、３０℃に冷却し、次いで塩化ピリジル４１（３８６．４ｇ、１．４５モル、１．０当量）およびＢｏｃ−２，６−ジフルオロアニリン４２（３８６．４ｇ、１．６９モル、１．２当量）、ならびにＫ_３ＰＯ_４（８７２ｇ、４．１モル、２．８当量）を一度に添加し、続いて１．９Ｌのトルエンでリンスした。この不均質な反応混合物を１００℃で一晩加熱し、そしてＨＰＬＣによってモニタリングした。反応物が、ＨＰＬＣ［Ｔ_ｒｅｔ４１＝１７分、Ｔ_ｒｅｔ４３＝２０．５分、Ｔ_ｒｅｔ４４＝１７．６分、２２９ｎｍでのモニタリング］により、４３への完全な転換を示した場合（通常１８〜２０時間の間）、この反応物を室温に冷却し、そしてこの内容物を１．９４ＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これに、１×１．９４Ｌの６Ｎ ＨＣｌを添加し、そして両層を、セライトを通して濾過した。セライトの湿ったケークを２×１．９ＬのＥｔＯＡｃでリンスした。この層を分離し、そして有機層を１×１．９Ｌのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、褐色の粘性の油とした。Ｂｏｃ−保護基を除去するため、この油を１．９４Ｌの塩化メチレンに溶解し、そして３８８ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応物を一晩攪拌し、Ｂｏｃ除去を促進した。揮発物を減圧下で除去し、ｐＨが２〜７となるまでＥｔＯＡｃ（１．９Ｌ）および十分な量の１Ｎ ＮａＯＨまたは６Ｎ ＮａＯＨを添加した。次いで、十分な量の５％ＮａＨＣＯ_３を添加し、ｐＨを８〜９とした。この有機層を分離し、そして１×５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、褐色の油／液体とした。この粗製油／液体を、十分な量のトルエンで二回共沸乾燥（ａｚｅｏｄｒｙ）した。時には、遊離塩基が析出して、スラリーを生じた。残留物を、５００ｍＬのトルエンに溶解し、そして１．６Ｌの１Ｎ ＨＣｌ／エーテル溶液を添加した。このことは、固体の破壊を引き起こした。均質化物／固体が粉砕するまで、熱を適用した。必要な場合、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して、粉砕を促進し得る。冷却後、固体４４を減圧濾過で単離した。

（実施例６）

６−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチン酸メチルエステル（５６）：窒素パージしたフラスコへ、４４のアミノエステルＨＣｌ塩（２６２ｇ、０．６７モル、１．０当量）、続いて１．２Ｌのトルエンを充填した。この不均質な混合物にホスゲン（１．４Ｌの１．９３Ｍトルエン溶液、２．７モル、４．０当量）を添加し、そしてこの反応物を窒素化で、一晩５０℃に加熱した。−ＮＣ（Ｏ）Ｃｌ部分を形成するこの反応の進行を、ＨＰＬＣ［Ｔ_ｒｅｔ４４＝１７．６分、Ｔ_ｒｅｔカルバモイル中間体＝１９．７分、Ｔ_ｒｅｔ５６＝１６．４分、２２９ｎｍでのモニタリング］によりモニタリングした。一旦窒素が完全に反応した場合、この褐色の溶液をおよそ−５℃に冷却し、そしてＮＨ_４ＯＨ（０．８４Ｌ、１２．４モル、１８．５当量）をゆっくりと滴下した。添加が完了に近づくに従って、固体が形成された。このスラリーを、１Ｌの水とともに攪拌し、そして減圧濾過によって回収した。この湿ったケークを１×３９０ｍＬのトルエンで洗浄し、後で溶出した不純物を除去した。

（実施例７）

１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル］−尿素（５７）：窒素パージしたフラスコへ、尿素−エステル５６（１０．０ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて１０ｍＬのＴＨＦを充填した。この混合物を、０〜５℃に冷却した。この冷却した溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ／ＴＨＦ溶液（１４９．５ｍＬ、１４９．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を、２０−３０分にわたって滴下した。この混合物を、１５〜２０℃で攪拌する一方、ＨＰＬＣ［Ｔ_ｒｅｔ５６＝１６．４分、Ｔ_ｒｅｔ５７＝１４．０分、２２９ｎｍでのモニタリング］によって反応の進行をモニタリングした。この反応混合物を、冷却した（５〜１０℃）１５％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（１５０ｍＬ）中へとクエンチした。このクエンチが完了した後、この混合物を、１０〜１５分間攪拌した。この混合物へ、ＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を、５０℃で６０分間加熱した。この混合物を、周囲温度に冷却し、そして水層を除去した。有機層を濃縮し、約３５ｍＬの残留量とした。次いで、希釈および濃縮のプロセスを繰り返した。残留混合物を０〜２℃に冷却し、４５分間その温度に保った。リンス溶媒として冷トルエン（２５ｍＬ）を用いて、吸引濾過により、灰色がかった白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体５７を回収した。この固体を、常温で３〜５時間減圧下で乾燥させて、８０％の正収率を得た。

（実施例８）

（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸６−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチルエステル（５８）：窒素パージしたフラスコへ、ベンジリックアルコール５７（７．１ｇ、１９．０ミリモル、１．０当量）およびＣＤＩ（６．２ｇ、３８．０ミリモル、２．０当量）、続いて７１ｍＬのＴＨＦを充填した。この溶液を、室温で１〜２時間攪拌し、次いで乾燥アセトニトリル／過剰エタノールアミン中へと試験クエンチした。活性化が完了しなかった場合、試験クエンチが完全な転換を示すまで、追加のＣＤＩが添加され得る。一旦試験クエンチが５８への完全な転換を示した場合、２．０当量のエタノールアミン（０．６４ｍＬ、３８ミリモル）をゆっくりと添加することによって、反応物をクエンチした。ＨＰＬＣ分析［Ｔ_ｒｅｔ５７＝１４．２分、Ｔ_ｒｅｔ５８＝１３．６分、２２９ｎｍでのモニタリング］が、５８への完全な転換を示した場合すぐに、この反応物を、室温で２時間攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、そして残留物を７１ｍＬの酢酸エチルに溶解して、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×７１ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１×７１ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＥｔＯＡｃ（２×７１ｍＬ）とともに共沸乾燥させた。残留物を、７１ｍＬのＥｔＯＡｃで再構成し、濾過し、そして再濃縮した。最終残留物に、７．１ｍＬのＥｔＯＡｃおよび６３ｍＬのトルエンを添加し、次いで３５〜４０℃に穏やかに加熱した。冷却により、白色の固体が形成し、これを、減圧濾過で単離し得、そして冷トルエンで洗浄し得た。

（実施例９）

２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル（６３）：オーバーヘッド機械式スターラー、加熱マントル、灌流凝縮器、および熱電対を備えた、１Ｌ、４頚の、丸底フラスコ中に、６１（５０ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５０ｇ）および０．１５ＬのＮＭＰを充填した。この溶液を激しく攪拌して、６５℃に加熱し、ここで、この懸濁液に、０．１０ＬのＮＭＰ中の４２（６０ｇ）の溶液を、１０分間にわたって添加した。６５℃で１８時間加熱すると、ＨＰＬＣは、所望のＢｏｃ付加物への、６１の約８５％の転換を示した。この時、温度を７５℃に上げ、そしてさらなる１８時間の加熱後のＨＰＬＣ分析は、所望のＢｏｃ付加物６２（示さず）への、６１の約９７％の転換を示した。次いで、この混合物を２０に冷却し、オーバーヘッド機械式スターラーおよび熱電対を備える、４頚の、３Ｌ丸底フラスコ中で攪拌されている２．０Ｌの水に、一度に注いだ。ＮＭＰ溶液の添加の結果として、水の温度は、２２℃から２７℃までに上昇した。次いで、この懸濁液を、１５度に冷却し、黄褐色の固体を濾過によって回収し、水でリンスし、そしてフィルター上で２時間引いて乾燥させた。

オーバーヘッド機械式スターラーおよび熱電対を備えた、２Ｌ、４頚の、丸底フラスコ中に、上記黄褐色の固体および０．８ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を充填した。攪拌した溶液に、７０ｍＬのＴＦＡを一度に加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、Ｂｏｃ保護物質は、ＨＰＬＣによって検出されず、そしてこの混合物をロータリーエバポレータによって濃縮した。油性の残留物を、０．７ＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして０．７Ｌの飽和ＮａＨＣＯ_３で処理した。この間、ガスが発生した。ＥｔＯＡｃ層を、０．２５Ｌの飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてロータリーエバポレータによって濃縮した。得られた褐色の油に０．２ＬのＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの溶液を、Ｅｔ_２Ｏ中のＨＣｌ（０．４Ｌの２．０Ｍ溶液）で処理し、６０分間攪拌した。生成物６３（黄色の粉）を、濾過によって回収した（収率７０．５％）。

粗製生成物１ｇ当たり４ｍＬのＥｔＯＨ中でこの粗製塩を加熱して還流し、次いで周囲温度に冷却することによって、生成物を再結晶化させた。

本明細書の上述において、本発明の多くの実施形態が提示されたが、本発明の方法を利用する他の実施形態を提供するために基本的構成が変更され得ることは、明らかである。したがって、本発明の範囲が、本明細書の上述において実施例によって提示された特定の実施形態ではなく、本明細書に添付の特許請求の範囲によって定義されるべきことが、理解される。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。