KR0182266B1 - 아미노피리딘, 아닐린 및 피콜릴아민의 피콜릴셀레노벤즈아미드 - Google Patents

아미노피리딘, 아닐린 및 피콜릴아민의 피콜릴셀레노벤즈아미드 Download PDF

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Abstract

이 발명은 다음 일반식(I)에 의해 아미노피리딘, 아닐린 및 피콜릴아민에서 얻어진 새로운 피콜릴셀레노벤즈아미드, 그 염, 그 제조방법 및 그 화합물을 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.
위 식에서, R은 수소, 에틸 또는 메틸기이고, R1은 피리딜기 또는 치환페놀기이며, R2는 피리딜기이고, R3, R4는 같거나 다르며, 각각 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며, 각각 선택하거나 메틸렌디옥시기를 나타내며, 동시에 선택하고 n은 0 또는 1이다.

Description

아미노피리딘, 아날린 및 피콜릴아민의 피콜릴셀레노벤즈아미드
이 발명은 새로운 피콜릴셀레노벤즈아미드 및 그 염, 그 제조방법 및 중간체, 이들 화합물을 함유한 제약품에 관한 것이다.
이 발명에 관한 화합물은 다음 일반식(I)에 해당된다.
위 식에서, R은 수소, 에틸 또는 메틸기이고, R1은 피리딜기 또는 치환페놀기이며, R2는 피리딜기이고, R3, R4는 같거나 다르며, 각각 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며, 각각 선택하거나 메틸렌디옥시기를 나타내며, 동시에 선택하고 n은 0 또는 1이다.
특히 바람직한 화합물은 n이 0이며, R은 수소이고, R1은 피리딜기 또는 치환페닐기이며, R2는 피리딜기이고, R3, R4는 같거나 다르며, 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며 각각 취하거나 또는 메틸렌디옥시기를 나타내고 동시에 취한다.
상기 화합물은 그 염의 형태로 존재할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 n이 1이며, R이 수소이며 동시에 R1은 피리딜기 또는 치환페닐기를 나타내며, R2는 피리딜기이고, R3, R4는 같거나 다르며 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며 각각 취하거나 메틸렌디옥시기를 동시에 취하는 화합물이 특히 바람직하다.
이 발명에 의한 화합물의 실예를 열거하면 아래와 같다.
이 발명에 의한 화합물은 분리할 수 있는(isolable)2-(피콜릴셀레노)안식향산에 의해 제조할 수 있다.
이 목적에 적합한 안식향산은 예로서 다음과 같은 화합물을 들 수 있다.
2-(2-피콜릴셀레노)안식향산, 2-(3-피콜릴셀레노)안식향산, 2-(4-피콜릴셀레노)안식향산.
2-(피콜릴셀레노)안식향산은 비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐] 포스포릴클로리드와 아닐린 또는 클로린화 히드로카본 중에 피리딘함유 아민과 반응시켜 이 발명에 의한 생성물(반응식 1)을 생성하거나 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오디드와 피리딘함유 아민을 반응시켜 이 발명에 의한 생성물(반응식 2)을 생성한다.
일반식(I)에서 요구하는 화합물은 피콜릴셀레노안식향산을 클로로메틸렌디메틸이 미늄클로리드와 피리딘함유 아민 또는 아닐린을 반응시켜 그 반응 혼합물에서 그 생성물을 분리시킴으로써 제조할 수도 있다.
또 필요로 하는 피콜릴셀레노안식향산은 디셀레노살리실산을 가성소다용액중에서 소듐디티오니트로 환원시킨 다음, 수용액중에서 피콜릴 클로리드 히드로클로리드와 반응시켜 그 반응혼합물에서 완료된 생성물을 분리시켜 제조한다.
또 이 발명은 활성성분으로 일반식(I)에 의한 화합물이 포함되는 제약품에 관한 것이다.
이 발명에 대한 제약품은 제약상 활성성분단독 또는 제약상 통상적으로 사용되는 부형제와 동시에 포함되는 내복용과 경구, 직장 또는 비경구용등 투여량형태를 갖는다.
이 활성성분을 가진 제약조성물은 각각의 투여량형태를 취하는 것이 바람직하다.
이 형태는 예로서 정제, 당제(dragees), 캡슐, 좌약, 입제, 용제, 에멀젼(유제) 또는 서스펜션(suspension)등 바람직한 투여 방법에 적합하다.
통상적으로 물질의 투여량은 10∼1000㎎/일, 바람직하게는 30∼300㎎/일의 범위이며, 1회 투여량으로 투여시킬 수 있으며, 또 1일 수회의 투여량, 바람직하게는 1일 2,3회의 투여량으로 분산시켜 투여할 수 있다.
따라서, 이와 같은 제약품은 우수한 염증투여특성이 있음을 확인하였다.
이 발명의 물질의 조성물은 다음의 실시예에서 구체적으로 설명한다.
인용한 융점은 뷔히() 510 융점 측정장치를 사용히여 측정하였으며 ℃를 사용한다.
[실시예 1]
2-(2-피콜릴셀레노)안식향산
디셀레노살리실산 10g(0.025몰)을 교반시킨 현탁액에 소듐히드록시드 7.6g(0.19몰)을 내측온도가 약간 상승할 때 첨가시켜 그 산을 용해하였다.
그 다음 여기에 약간 가열하면서 소듐카보네이트 20g(0.189몰)과 소듐디티오니트 11.6g(0.067몰)을 첨가하고 환류하여 2시간 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후 20㎖의물에 용해시킨 2-피콜릴클로리드 히드로클로리드 9.8g(2.06몰)을 적가하면서 14시간 실온에서 연속적으로 교반하였다.
그 다음, 25% 염산을 가하여 pH 8∼9로 조정하고 아세트산(98%)으로 처리하여 pH 5∼6으로 조절하였다.
백색의 거친 침전생성물을 흡입제거시켜 중성물로 세척하고, 2-프로파놀(90㎖)로 재결정시켰다.
수율 105g(71.9%), 융점 220∼221℃
[실시예 2]
2-(3-피콜릴셀레노)안식향산
3-피콜릴 클로리드히드로클로리드 9.8g(0.06몰)을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하였다.
생성물로서 2-(3-피콜릴셀레노)안식향산을 얻었다.
이것을 반응후 660㎖의 메타놀로 재결정시켰다.
수율 9.5g(65%), 융점 237℃
[실시예 3]
2-(4-피콜릴셀레노)안식향산
4-피콜릴 클로리드히드로클로리드 9.8g(0.06몰)을 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하였다.
생성물로서 2-(4-피콜릴셀레노)안식향산을 얻었다.
250㎖의 메타놀로 재결정하였다.
수율 10.8g(74%), 융점 243∼245℃
[실시예 4]
2-(2-피콜릴셀레노)-N-(2-피리딜)벤즈아미드
0℃로 냉각시킨 40㎖의 디클로로메탄에 2-(2-피콜릴셀레노)안식향산(실시예 1에서) 5.84g(0.02몰)을 용해한 용액에 비스[2-옥소-옥사졸리디닐]포르포릴클로리드 5g(0.02몰)을 첨가하였다.
실온에서 2시간 교반시킨 다음 2-아미노피리딘 1.88g(0.02몰), 디클로로메탄 50㎖ 및 트리에틸아민 6.4㎖를 10℃에서 연속적으로 적가하고 20시간 실온에서 연속적으로 교반시켰다.
얻어진 반응혼합물을 100㎖의 물을 사용하여 2회 추출하고 소듐설페이트로 건조시킨 다음 용제를 제거하였다.
갈색오일(7g)을 100㎖의 1NHCl중에 취하여 여과하고 얻어진 여액은 13㎖의 10N 소듐히드록시드를 사용하여 알칼리성으로 하고 100㎖의 디에틸에테르로 48시간 교반시켰다.
여과후 얻어진 거친 생성물을 컬럼크로마토그라피(실리카겔/디클로로메탄)에 의해 세척(clean up)시켜 20㎖의 2-프로파놀로 재결정시켰다.
수율 1.0g(13.6%), 융점 139∼140℃
[실시예 5]
2-(2-피콜릴셀레노)-N-(4-피리딜)벤즈아미드 디히드로 클로리드
디클로로메탄 40㎖에 실시예 1의 2-(2-피콜릴셀레노)안식향산 4g(0.037몰)과 트리에틸아민 2㎖를 용해한 용액을 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오디드 3.5g(0.037몰)과 처리시켜 1시간 실온에서 교반하였다.
그 다음 디클로로메탄 30㎖에 4-아미노피리딘 1.29g(0.0137몰)과 트리메틸아민 2㎖를 용액을 15분내 적가하고 2시간 교반한 다음 얻어진 반응혼합물을 100㎖의 1N 소듐히드록시드로 1회 추출시키고 물 100㎖로 2회 추출시켰다.
그 유기상을 건조시키며 용제를 제거하였다.
얻어진 잔유물을 2-프로파놀(80㎖)15% HCl(10㎖)에 취하여 여과시킨 후 고상의 거친 생성물을 100㎖의 메타놀에 용해시켰다.
얻어진 용액이 혼탁될 때까지 디에틸에테르를 적가하였다.
그 다음 생성된 결정을 2시간후 여과시켜 건조하였다.
수율 3.3g(70.9%), 융점 228∼230℃
[실시예 6]
2-(2-피콜릴셀로노)-N-(4-피리딜)벤즈아미드
물 2㎖에 실시예 5의 2-(2-피콜릴셀레노)-N-(4-피리딜)벤즈아미드 히드로클로리드 0.5g(0.00113몰)를 용해한 용액을 10N NaOH로 처리하여 알칼리성으로 하고 디클로로메탄 5㎖로 2회 추출하였다.
그 유기상을 마그네슘설페이트로 건조하고 그 용제를 제거하여 얻어진 생성물을 15㎖의 2-프로파놀로 재결정시켰다.
수율 0.40g(96%), 융점 136∼137℃
[실시예 7]
2-(2-피콜릴셀레노)-N-(3-피리딜)벤즈아미드 히드로클로리드
-10℃로 냉각시킨 디클로로메탄 20㎖에 2-(2-피콜릴셀레노)안식향산(실시예 1) 3g(0,0103몰)을 용해한 용액에 클로로메틸렌디메틸이미늄 클로리드 1.32g(0.0103몰)을 교반하면서 첨가하였다.
얻어진 혼합물을 2시간 실온에서 교반시킨 다음, 디클로로메탄 20㎖에 3-아미노피리딘 0.97g(0.0103몰)과 트리에틸아민 2.32g(0,023몰)을 용해한 용액을 10분이내에 적가하고 14시간 실온에서 연속적으로 교반시켰다.
얻어진 반응혼합물을 물 5㎖로 추출시켜 분리된 디클로로메탄상을 건조하고 용제를 제거하였다.
오일상 잔유물을 50㎖의 1N HCl로 처리시켜 여과한 다음 NaOH(5%)를 사용하여 알칼리성으로 하고 2회 디클로로메탄 50㎖로 추출하였다.
그 유기상을 소듐셀페이트로 건조하고 용제를 제거하였다.
그 잔유물은 40㎖의 2-프로파놀에 용해시킨 다음 15㎖의 2-프로파놀/10%HCl로 교반하면서 서서히 처리하되 그 염산이 결정화될 때까지 처리하였다.
이것을 50㎖의 디에틸에테르로 세척하였다.
수율 1.85g(44.4%), 융점 221∼222℃
[실시예 8]
2-(2-피콜릴셀레노)-N-(3-피콜릴)벤즈아미드 디히드로클로리드
2-(2-피콜릴셀레노)안식향산(실시예 1) 3.0g(0.0103몰)과 3-피콜릴아민 1.11g(0.0103몰)을 사용하여 실시예 7의 공정으로 처리한 결과 생성물로서 2-(2-피콜릴셀레노)-N-(3-피콜릴)벤즈아미드히드로클로리드를 얻었다.
수율 3.1g(66.3%), 융점 193∼195℃
[실시예 9]
2-(3-피콜릴셀레노)-N-(4-피리딜)벤즈아미드 디히드로클로리드
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 40㎖에 2-(3-피콜릴셀레노)안식향산(실시예 2) 4g(0,0132몰)과 트리에틸아민 4.4㎖를 용해한 용액에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로리드 3.5g(0.0132몰)일부를 첨가하였다.
15분후 4-아미노피리딘 1.3g(0.0138몰)을 첨가하여 얻어진 혼합물을 3.5시간 0℃에서 교반하였다.
그 다음 100㎖의 물로 2회 추출시켜 그 유기상을 소듐설페이드로 건조하고 용제를 제거하였다.
그 전유물을 60㎖의 2-프로파놀에 취하여 2-프로파놀중에서 10㎖의 15% HCl로 처리하였다.
그 결과 얻어진 고형생성물을 50㎖의 물에 용해시켜 1g의 활성탄으로 처리하고 15분간 실온에서 교반시킨 다음 여과시켰다.
아세톤을 그 용액이 혼탁될 때까지 적가하였다.
생성된 결정을 2시간후 여과시켜 건조하였다.
수율 1.3g(21.5%), 융점 249∼254℃
[실시예 10]
2-(3-피콜릴셀레노)-N-(3-피리딜)벤즈아미드 디히드로클로리드
디클로로메탄 40㎖에 실시예 2의 2-(3-피콜릴셀레노)안식향산 4g(0.0137몰)의 현탁액을 +5℃에서 교반하면서 클로로메틸렌디메틸 이미늄클로리드(빌스아이어 시약) 1.76g(0.0137몰)과 처리하고 실온에서 2시간 교반하였다.
디클로로메탄 30㎖에 3-아미노피리딘 1.29g(0.0137몰)과 트리메틸아민 3.2㎖을 용해한 용액을 적가하고 2시간 교반하였다.
얻어진 반응 혼합액을 디클로로메탄 100㎖로 희석시켜 물 100㎖로 2회 추출하였다.
그 유기상을 소듐설페이트로 건조시켜 얻어진 용액을 2-프로파놀중에 용해한 15% HCl 10㎖에 취하여 얻어진 거친 생성물을 30분간 20㎖의 1N NaOH로 처리시켜 교반하고 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출시켰다.
그 유기상을 200㎖의 물로 세척하고 건조하며 용제를 제거하였다.
점조성의 잔유물을 100㎖의 2-프로파놀에 취하여 10㎖ 15% HCl(2-프로파놀중)로 처리하였다.
얻어진 고상의 거친 생성물을 100㎖의 메타놀에 용해시키며 용액이 혼탁될 때까지 디에틸에테르를 적가하였다.
침전된 결정을 2시간후 여과시켜 건조하였다.
수율 2.3g(41%), 융점 261∼263℃
[실시예 11]
N-페닐-2-(2-피콜릴셀레노)벤즈아미드
0∼5℃로 냉각시킨 디클로로메탄 40㎖에 2-(2-피콜릴셀레노)안식향산(실시예 1) 7g(0.024몰)과 트리에틸아민 2.4g(0.024몰)을 용해한 용액에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로리드(고상) 6g을 일부로 첨가하였다.
20분간 교반시킨 후 디클로로메탄 5㎖에 아날린 2.2g(0.024몰)을 용해한 후 용액과 디클로로메탄 5㎖에 트리에틸아민 2.4g(0.024몰)을 용해한 용액을 5분이내에 적가시켜 실온에서 16시간후 얻어진 반응혼합액을 100㎖의 물로 세척하였다.
유기상을 10% NaHCO3용액 100㎖, 10% 구연산 100㎖와 물 100㎖로 연속적으로 추출시켰다.
유기상을 소듐설페이트로 건조하고 용제를 물펌프에 의한 진공하에서 제거하였다.
고상의 거친 생성물(6.3g)을 2-프로파놀 35㎖로 재결정시켰다.
[실시예 12]
N-페닐-2-(3-피콜릴셀레노)벤즈아미드
3-피콜릴셀레노안식향산(실시예 2) 7.0g(0.024몰)을 사용하여 실시예 11의 공정을 밟아 컬럼 크로마토그라피(실라카겔: 디클로로메탄: 메타놀 99: 1; 50㎖의 프랙션)에 의해 세척한 거친 생성물을 얻었다.
용제를 물펌프진공하에서 프랙선 48∼128을 제거하고 고형의 거친 생성물을 50㎖의 2-프로파놀에서 재결정시켰다.
수율 4.5g(51%), 융점 136∼137℃
[실시예 13]
N-페닐-2-(4-피콜릴셀레노)벤즈아미드
4-피콜릴셀레노안식향산(실시예 3) 7.0g(0.024몰)을 사용하여 실시예 11의 공정을 밟아 컬럼크로마토그라피(실리카겔: 디클로로메탄: 메타놀 99: 1; 50㎖의 프랙션)에 의해 세척한 거친 생성물을 얻었다.
용제는 물펌프진공하에 프랙션 74∼104에서 제거하고 고상의 거친 생성물을 50㎖의 2-프로파놀로 재결정하였다.
수율 3.6g(41%), 융점 166∼167℃
[실시예 14]
N-(4-클로로페닐)-2-(4-피콜릴셀레노)벤즈아미드
4-클로로아날린 3.1g(0.024몰)을 사용하여 실시예 11의 공정을 밟아 2-프로파놀 10㎖와 n-헥산 5㎖의 혼합액에서 분말조제한 거친 생성물을 얻어 30㎖의 2-프로파놀로 2회 재결정하였다.
수율 1.7g(18%), 융점 157∼158℃
[실시예 15]
N-(4-플루오로페닐)-2-(4-피콜릴셀레노)벤즈아미드
4-플루오로아닐란 2.7g(0.024몰)을 사용하여 실시예 11의 공정을 밟아 2-프로파놀 30㎖로 2회 재결정한 고상의 거친 생성물을 얻었다.
수율 2.6g(28%), 융점 152.5∼153.5℃

Claims (10)

  1. 다음 일반식(I)을 가진 피콜릴셀레노벤즈아미드 및 그 염,
    위 식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸기이고, R1는 피리딜기 또는 치환페닐기이며, R2는 피리딜기이고, R3, R4는 같거나 다르며, 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며 각각 선택되거나 또는 메틸렌디옥시기를 나타내며, 동시에 선택되고 n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)은 n이 0이고, R이 수소이며, R1는 피리딜기 또는 치환페닐기이고, R2는 피리딜기이고, R3, R4는 같거나 다르며, 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며 각각 선택하거나 또는 메틸렌디옥시기를 나타내며 동시에 선택함을 특징으로 하는 피콜릴셀레노벤즈아미드 및 그 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)은 n이 0이고, R이 수소이며, R1는 피리딜기 또는 치환페닐기이며, R2는 피리딜기이고, R3, R4는 같거나 다르며, 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며 각각 선택하거나 또는 메틸렌디옥시기를 나타내며 동시에 선택함을 특징으로 하는 피콜릴셀레노벤즈아미드 및 그 염.
  4. 2-(2-피콜릴셀레노)안식향산.
  5. 2-(3-피콜릴셀레노)안식향산.
  6. 2-(4-피콜릴셀레노)안식향산.
  7. 제1항에 의한 화합물의 제조방법에 있어서, 제4항 내지 제6항의 화합물중 하나의 화합물을 클로린화 히드로카본(chlorinated hydrocarbon)중에서 비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐]포스포릴 클로리드 및 아닐린 또는 피리딘함유 아민과 반응시켜, 그 얻어진 생성물을 반응혼합물에서 분리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 제4항 내지 제6항의 화합물중 하나의 화합물을 클로린화 히드로카본중에서 2-클로로-1-메틸피리디늄아이오디드 및 아닐린 또는 피리딘함유 아민과 반응시켜 그 얻어진 생성물을 그 반응혼합물에서 분리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 제4항 내지 제6항의 화합물중 하나의 화합물을 클로린화 히드로카본중에서 클로로메틸렌디메틸이미늄 클로리드 및 아닐린 또는 피리딘함유 아민과 반응시켜 그 얻어진 생성물을 그 반응혼합물에서 분리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제4항에 의한 화합물의 제조방법에 있어서, 디셀레노살리실산을 NaOH용액중에서 소듐디티오니트로 환원시킨 다음, 수용액중에서 피콜릴클로리드와 반응시켜 혼합후 얻어진 반응혼합물에서 그 생성물을 분리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
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