JP2011519991A

JP2011519991A - ラクトンの開環（共）重合用の新規な触媒システム

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Publication number: JP2011519991A
Application number: JP2011506744A
Authority: JP
Inventors: ディディエ・ブーリスー; ブランカ・マルタン−ヴァカ; オーレリー・アルバ; ローランド・シェリフ−シェイク; アンネ−ポーラ・デ・ソーサ・デルガド
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2008-04-30
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2011-07-14
Anticipated expiration: 2029-04-29
Also published as: FR2930776A1; EP2274360A1; JP5576360B2; ES2432190T3; BRPI0910751A2; EP2274360B1; HK1153212A1; MX2010011238A; PL2274360T3; EA201071254A1; EA017727B1; CA2721435A1; WO2009138589A1; CN102015825B; PT2274360E; CN102015825A; CA2721435C; FR2930776B1; US8563679B2; US20110054144A1

Abstract

本発明は、ラクトンの開環(共)重合用触媒としての、塩基とスルホンアミドからなるシステムの利用に関するものである。本発明は又、新規なスルホンアミド及び、塩基と組合せたスルホンアミドの触媒システムとしての利用を含むラクトンの開環(共)重合方法にも関係する。

Description

本発明は、ラクトンの開環(共)重合用触媒としての、塩基及びスルホンアミドにより構成されるシステムの利用に関係する。本発明は又、新規なスルホンアミド及び、触媒システムとして塩基と組み合わせたスルホンアミドの利用を含むラクトンの開環(共)重合方法にも関係する。

今日では、人工臓器の開発及び医薬の配合物用合成ポリマーに関心が高まっている[Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30]。これらの関心を持たれているポリマーは、幾つかの基準を満たさなければならず、特に、それらは、生体適合性でなければならない。生物分解性があると、ポリマーが生物体への移植後適当な期間の後に排除されなければならばいならば、更なる利点となる。この点において、乳酸及びグリコール酸ベースのコポリマー(ＰＬＧＡ)は、イン・ビボで非毒性の副生物を放出して加水分解されて分解しやすいので、大きな関心がもたれている。ＰＬＧＡの応用分野は、非常に広い(Adv. Mater. 1996, 8, 305及びChemosphere 2001, 43, 49)。外科分野において、それらは、マルチストランドワイヤ、縫合糸、インプラント、プロテーゼなどの合成に用いられている。薬理学においては、それらは、活性成分のカプセル封入、移送及び制御された放出を可能にする。

Chem. Eng. News 2001, 79(6), 30 Adv. Mater. 1996, 8, 305 Chemosphere 2001, 43, 49

これらのすべての応用に関して、鍵となる因子は、ＰＬＧＡの分解速度であり、それは、当然、それらの構造(モノマーの鎖長、分散度、割合、立体化学及び鎖形成など)に依存する。それ故、最近数年間、多くの仕事が、制御された構造を有するＰＬＧＡを製造することを可能にする(共)重合即ちラクチド及び／又はグリコリドの重合又は共重合の触媒及び／又はプライマーの開発に向けられてきた。

金属システムの利用は、最も頻繁に、得られるコポリマーの金属塩の存在による汚染へと導き、それは、ときに、予定された用途によっては、大幅な限界を構成する。それ故、ラクチド及び／又はグリコリドの制御された(共)重合を可能にする非金属システムの開発は、主要な課題を構成する。本発明は、これらの状況からなされた。

上記より、出願人は、(共)重合触媒と添加剤により構成され、製造された(コ)ポリマーの鎖長だけでなく鎖末端の性質をも制御することを可能にする、単純な触媒システムの利用を提案する。

それ故、本発明の主題は、塩基と組み合わせたスルホンアミドの、ラクトンの開環(共)重合用触媒システムとしての利用である。

用語「(共)重合」は、重合又は共重合を意味する。この用語は、用語「(共)オリゴマー化」を包含し、これは、３０未満の重合度(ＤＰ)のオリゴマー化又は共オリゴマー化を意味する。それ故、例えば、ラクチドとグリコリドの(共)重合は、ラクチドの重合、グリコリドの重合だけでなく、ラクチドとグリコリドの共重合をもカバーする。用語「(コ)ポリマー」は、ポリマー又はコポリマーを意味する。この用語は、用語「(コ)オリゴマー」を包含し、これは、３０未満の重合度(ＤＰ)のオリゴマー又はコオリゴマーを意味する。それ故、例えば、ラクチドとグリコリドの(コ)ポリマーは、ラクチドのポリマー、グリコリドのポリマーだけでなく、ラクチドとグリコリドのコポリマーをもカバーする。

本発明によれば、用語「スルホンアミド」は、少なくとも一つの−ＳＯ₂−ＮＨ−官能基を含む分子例えばモノスルホンアミド又はビスルホンアミドを表す。用語「モノスルホンアミド」は、一つの−ＳＯ₂−ＮＨ−官能基を含む分子を表し、用語「ビスルホンアミド」は、２つの−ＳＯ₂−ＮＨ−官能基を含む分子を表す。

この発明の一層特別な主題は、上で規定したスルホンアミドの、ジラクトンの(共)重合のための利用である。

この発明の主題は又、上で規定したスルホンアミドの、ラクチド及び／又はグリコリドの共重合、優先的にはラクチドの重合のための利用でもある。

本発明によれば、用いられる塩基は、優先的に、三級アミンであり；
一層好ましくは、下記から選択される三級アミンである：
− ジイソプロピルエチルアミン；
− スパルテイン；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
− Ｎ，Ｎ，Ｎ”Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン；及び
− ４−ジメチルアミノピリジン。

この発明の一変形によれば、用いられるスルホンアミドは、モノスルホンアミドであり、好ましくは、下記の一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドである：

(これは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表す)。

本発明の意味の範囲内で、アリール基は、単環式又は多環式芳香族型であってよい。単環式アリール基は、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルから、好ましくはフェニル基から選択されうる。多環式アリール基は、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル基から選択されうる。それらは、任意で、一つ以上の基例えばアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシにより置換されていてよい。

ハロという表現は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロを意味する。

アルキルという表現は、１〜８炭素原子を有するアルキル基を表す。この表現は、１〜６炭素原子を有する直鎖の又は分枝鎖のアルキル基をカバーし、特に、１〜４炭素原子を有するアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基、好ましくはメチル基をカバーする。この表現は又、６個より多くの炭素原子を含む基例えばヘプチル及びオクチル基をもカバーする。

用語「ハロアルキル」は、上で規定した同一又は異なるハロ基一つ以上により置換された上で規定したアルキル基例えばトリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、好ましくはトリフルオロメチルを表す。

用語「アリールオキシ」は、アリール基が上で規定したようなものである基例えばフェニルオキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ及びフェナントリルオキシ基を示す。用語「アリールオキシカルボニル」は、好ましくは、アリールオキシ基が上で規定されたようなものである基例えばフェニルオキシカルボニル、トリルオキシカルボニルを示す。

用語「アリールカルボニルオキシ」は、好ましくは、アリール基が上で規定されたようなものである基、例えばフェニルカルボニルオキシ、トリルカルボニルオキシ又はナフチルカルボニルオキシを示す。

用語「アルコキシ」は、アルキル基が上で規定したような１〜８炭素原子を有する基である基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシを示すだけでなく、直鎖の、二級又は三級のブトキシ、ペンチルオキシ基をも示す。

用語「アルコキシカルボニル」は、好ましくは、アルキル基が上で規定したような基で、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−型の基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルを示す。

用語「アルキルカルボニルオキシ」は、好ましくは、アルキル基が上で規定したような基で、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−型の基、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシを示す。

この発明の主題は、やはり、優先的には、一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドの利用である(式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、フェニル、アルキル又はハロアルキル基を表す)。

この発明の一層特別な主題は、下記から選択される上で規定されたスルホンアミドの利用である：

この発明の他の変形によれば、用いられるスルホンアミドは、ビスルホンアミドであり、好ましくは、下記の一般式(ＩＩａ)又は(ＩＩｂ)のビスルホンアミドである

(これらは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであって、式中：
Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表し；
Ｒ’１及びＲ’２は、アリーレン、アルキレン、シクロアルキレン基を表し、これらのすべての基は、任意で置換されてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し、優先的に、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はメチル基を表し、そして非常に優先的にＲ３及びＲ４は、水素原子を表す)。

本発明の意味の範囲内で、用語「アリーレン」は、二価のアリール基を表し、そのアリール基は上で規定したものであり、用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を表し、そのアルキル基は、上で規定したものであり、そして用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を示し、そのシクロアルキル基は、下記に規定するものである。

これらのシクロアルキル基は、飽和の又は不飽和の単環式シクロアルキルから選択される。飽和の単環式シクロアルキル基は、３〜７炭素原子を有する基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基から選択することができる。不飽和のシクロアルキル基は、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン基から選択することができる。

非常に優先的に、Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいフェニル、アルキル又はハロアルキル基を表し；Ｒ’１は、フェニル基により任意で置換されていてもよいシクロアルキレン、アルキレン基を表し；Ｒ’２は、アルキレン又はフェニレン基を表す。

一層特には、Ｒ１及びＲ２は、アルキル、トリフルオロメチル基又はメチル若しくはトリフルオロメチルにより任意で置換されていてもよいフェニル基を表す。

この発明の一層特別な主題は、下記から選択され：

尚一層特には、下記から選択されるスルホンアミドの利用である：

非常に優先的には、本発明に用いられる塩基は、４-ジメチルアミノピリジンである。

この発明の主題は又、スルホンアミドとして上で規定した下記の化合物でもあり：

一層優先的には、この発明の主題は、下記の化合物でもある：

この発明の一層特別な主題は又、前記のように、触媒として、塩基と組み合わせてのスルホンアミドの利用を含むことを特徴とする開環(共)重合方法でもある。

優先的には、この方法は、(共)重合用溶媒を、０〜２５０℃の温度(一層優先的には、周囲温度〜１５０℃)で、数分〜３００時間(一層優先的には、１〜７２時間)の間にわたり利用する。この温度は、溶媒のファンクションに関して、上記の範囲に入り、溶媒の沸騰温度が２５０℃未満であるならば、その温度以下となるように選択される。

非常に優先的には、この方法は、ラクチド及び／又はグリコリドをモノマーとして含む。

本発明は、多くの利点を有し、特に、下記の利点を有する：
− これらの触媒システムは、容易に利用できて安価であり；
− これらのスルホンアミドは、容易に高収率で合成され；
− これらのスルホンアミドは、様々な構造を有し、それは、多くの異なる触媒システムを構想することを可能にし；
− これらのスルホンアミドは、空気中で、周囲温度で安定である構造を有し；
− 得られるポリマーの質量分布は、非常に狭く；本発明により得られる多分散性インデックスは、実際、１．０５〜１．２０であり；
− これらのスルホンアミドにより触媒される開環(共)重合は、再現性があり；
− これらのスルホンアミドにより触媒される開環(共)重合は、ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランなどの様々な溶媒中で実施することができる。

この発明は、最後に、上記の方法の実施によって得られ又は得られうるラクチド及び／又はグリコリドのポリマー又はコポリマーに関係する。

別途規定しない限り、本願において用いられるすべての技術的及び科学的用語は、発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。

調製されるこれらの触媒は、すべて、１つ又は２つの−ＳＯ₂−ＮＨ−官能基を含み：それ故、用語「モノスルホンアミド」及び「ビスルホンアミド」が、それぞれ用いられる。

下記の実験部は、上記の手順を説明するために与えられるものであり、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。

実験部
これらの生成物は、当業者に公知の下記の標準的方法に従って特性決定された。

¹Ｈ、¹³Ｃ及び¹⁹ＦＮＭＲスペクトルは、商品名ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ３００分光器にて得られる。これらのシフトは、強い場に対して正に計数されて、ｐｐｍで表される。対照は、¹Ｈ及び¹³Ｃについては、テトラメチルシランであり、¹⁹Ｆについては、トリフルオロ酢酸である。次の略号を、シグナルを記載するために用いた：ｓ(一重項状態)、ｂｒｓ(ブロード一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ(四重項)、ｑｔ(五重項)、ｄｄ(二重項の二重項)、ｍ(多重項)。

融点を、電熱式デジタル測定器にて測定した。

化学イオン化(ＣＩ)又は電子衝撃イオン化(ＥＩ)法を用いて、商品名ＴｈｅｒｍｏＴＳＱ７００、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍＡＰＩ−３６５又はＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍＱｔｒａｐ分光器にてマススペクトルを生成した。高分解能の分析(ＨＲＭＳ)が、商品名ＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＴ測定器にて行なわれた。

これらのポリマーの、数平均(Ｍｎ)及び重量平均(Ｍｗ)分子質量並びに多分散性インデックス(ＰＩ)は、商品名ＨＰＬＣＷａｔｅｒｓ７１２システム上での立体排除クロマトグラフィーにより測定される(ＴＨＦ中で、１ｍＬ／分で、Ｔ＝３５℃で、ＳｔｙｒａｇｅｌＨＲ１又はＳｔｙｒａｇｅｌＨＲ４Ｅカラムで、ポリスチレン標準で較正)。

調製１：スルホンアミドの塩化スルホニルからの調製(実施例１〜６)
第一のファミリーは、１つ又は２つの塩化スルホニル官能基を含む基幹から得られ、これには、選択されたアミンがグラフトされる。空気中で及び周囲温度で安定であるこれらの触媒は、十分に特性表示された(¹Ｈ、¹³ＣＮＭＲ、ＭＳ、元素分析、融点)。

調製１ａ：モノスルホンアミドの調製
これらのモノスルホンアミドは、次のように調製された：

塩化スルホニルＲ２ＳＯ₂Ｃｌ(１当量)は、テトラヒドロフラン(１．８モルＬ^-1)中のアミンＲ１ＮＨ₂(１当量)及びピリジン(１当量)の混合物に、ゆっくりと加えられて、その反応媒質は、試薬の全体的転化が達成されるまで周囲温度即ち１８〜３０℃の温度で攪拌され、反応の進行は、¹ＨＮＭＲによりモニターされる。この溶液を、次いで、真空下で蒸発させて、得られた粗生成物をシリカカラム上でのクロマトグラフィー(移動相は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ勾配)により精製する。

下記のモノスルホンアミドが、こうして調製された：

実施例１：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．９６（ｄ，³Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：δ１２１．７（ＣＨ）；１２５．５（ＣＨ）；１２７．３（ＣＨ）；１２９．１（ＣＨ）；１２９．４（ＣＨ）；１３３．１（ＣＨ）；１３６．４（Ｃ），１３８．９６（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ］⁺；元素分析：（Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ₂Ｓ）についての計算値Ｃ６１．７８％，Ｈ４．７５％，Ｎ６．００％、測定値Ｃ６１．８６％，Ｈ４．５０％，Ｎ５．９７％．融点：１１０．５−１１２．０℃。

実施例２：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｔ，³Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；６．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：δ１３．４（ＣＨ₃）；２１．３（ＣＨ₂）；２５．２（ＣＨ₂）；５１．１（ＣＨ₂）；１２０．３（ＣＨ）；１２４．８（ＣＨ）；１２９．５（ＣＨ）；１３７．１（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２１３［Ｍ］⁺；元素分析：（Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓ）についての計算値Ｃ５６．３１％，Ｈ７．０９％，Ｎ６．５７％、測定値Ｃ５５．７２％，Ｈ７．２７％，Ｎ６．４２％。

調製１ｂ：ビスルホンアミドの調製
ビスルホンアミドを、下記の手順によって調製した：

塩化スルホニル(１当量)を、テトラヒドロフラン(１モルＬ^-1)中のアミンＲ１ＮＨ₂ (２当量)とピリジン(２当量)の混合物に加える。この反応媒質を、周囲温度で、これらの試薬の全体的転化が達成されるまで攪拌し、反応の進行は、¹ＨＮＭＲによってモニターする。次いで、溶媒を、真空下で蒸発させて、得られた粗生成物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ勾配である)。

下記のビスルホンアミドが、こうして調製された：

実施例３：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ６．９７−７．２１（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ）；７．５５（ｔ，³Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８６（ｄｄ，２Ｈ，⁴Ｊ＝１．５Ｈｚ及び³Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．１６（ｔ，⁴Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤ₃ＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ１２２．６（ＣＨ）；１２６．２（ＣＨ）；１２７．０（ＣＨ）；１３０．３（ＣＨ）；１３１．０（ＣＨ）；１３２．０（ＣＨ）；１３８．３（Ｃ）；１４２．３（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３８８［Ｍ］⁺；元素分析：（Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂）についての計算値Ｃ５５．６５％，Ｈ５．１５％，Ｎ７．２１％、測定値Ｃ５６．１３％，Ｈ３．８２％，Ｎ７．２１％；融点：１５７℃。

実施例４：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ２．３６−２．４１（ｑｔ，³Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．２７−３．３２（ｔ，³Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ₂）；７．０４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；７．１８−７．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．３５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：δ１８．１（ＣＨ₂）；４８．８（ＣＨ₂）；１２１．２（ＣＨ）；１２５．７（ＣＨ）；１２９．８（ＣＨ）；１３６．４（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３５４［Ｍ］⁺；元素分析：（Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂）についての計算値Ｃ５０．８３％，Ｈ５．１２％，Ｎ７．９０％．測定値Ｃ５１．０１％，Ｈ４．７４％，Ｎ７．８５％、融点：１２９．８−１３１．６℃。

実施例５：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ）；７．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；７．７４（ｔ，１Ｈ，³Ｊ＝１．７Ｈｚ，ＣＨ）；８．０３（ｄｄ，⁴Ｊ＝１．７Ｈｚ，³Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．２１（ｔ，³Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤ₃ＯＤ，７５ＭＨｚ）：δ１１８．７（ｑ，Ｊ_CF＝３．９Ｈｚ，ＣＨ）；１２０．９（ｑ，Ｊ_CF＝３．５Ｈｚ，ＣＨ）；１２４．２（ｑ，Ｊ_CF＝２７１．６Ｈｚ，ＣＦ₃）；１２６．６（Ｃ）；１３２．１（ＣＨ）；１３２．５（ＣＨ）；１３３．９（ｑ，Ｊ_CF＝３３．７Ｈｚ，Ｃ）；１４０．６（Ｃ）；１４２．２（Ｃ）ｐｐｍ；¹⁹Ｆ（ＣＤ₃ＯＤ，２８０ＭＨｚ）：δ-６３．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ）：６７８［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺；元素分析：（Ｃ₂₂Ｈ₁₂Ｆ₁₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂）についての計算値Ｃ４０．０１％，Ｈ１．８３％，Ｎ４．２４％、測定値Ｃ４０．３８％，Ｈ１．２６％，Ｎ４．１９％；融点：１５９．０−１５９．６℃。

実施例６：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ２．００（ｓ，１２Ｈ，ＣＨ₃）；２．２５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ₃）；６．７１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；６．８４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ）；７．５１（ｔ，³Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．８０−７．８３（ｑ，⁴Ｊ＝１．７Ｈｚ，³Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ）；８．５８（ｔ，⁴Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：δ１８．７（ＣＨ₃）；２０．９（ＣＨ₃）；１２５．８（ＣＨ）；１２９．３（Ｃ）；１２９．７（ＣＨ）；１３０．０（ＣＨ）；１３１．１（ＣＨ）；１３７．５（Ｃ）；１３８．１（Ｃ）；１４２．６（Ｃ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２３３［Ｍ］⁺；元素分析：（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂）についての計算値Ｃ６０．９９％，Ｈ５．９７％，Ｎ５．９３％、測定値Ｃ６０．９０％，Ｈ５．９１％，Ｎ５．８５％、融点：１９７．９−１９９．５℃。

調製２：スルホンアミドの、無水スルホン酸からの調製(実施例７〜１１)
スルホンアミドの第二のファミリーは、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によって、アミンから合成することもできた。

こうして調製した触媒を特性決定した。それらは、空気中で、周囲温度で安定である。

調製２ａ：モノスルホンアミドの調製
モノスルホンアミドを、下記の手順によって、調製した：

無水トリフルオロメタンスルホン酸(１．１当量、３モルＬ^-1)の無水ジクロロメタン中の溶液を、０℃の無水ジクロロメタン中のアミン(１当量、３モルＬ^-1)とトリエチルアミン(１．１当量)の混合物にゆっくりと加える。この反応媒質を０℃で１時間撹拌してから、周囲温度に戻った後に、ＮａＣlの飽和水溶液を加える。その水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固させる。得られた粗残留物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ勾配である)。

下記のモノスルホンアミドを調製した：

実施例７：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ０．９５−１．００（ｔ，³Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）；１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．２５−３．３０（ｔ，³Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂）；４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；¹⁹Ｆ（ＣＤＣｌ₃，２８０ＭＨｚ）：δ−７７．４ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：１９１［Ｍ］⁺，１６２［Ｍ−Ｃ₂Ｈ₅］⁺。

実施例８：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；¹⁹Ｆ（ＣＤＣｌ₃，２８０ＭＨｚ）：δ−７５．２ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：２２５［Ｍ］⁺。

調製２ｂ：ビスルホンアミドの調製
ビスルホンアミドを、下記の手順によって、調製した：

無水トリフルオロメタンスルホン酸(２．１当量、５モルＬ^-1)の無水ジクロロメタン中の溶液を、０℃の無水ジクロロメタン中のジアミン(１当量、３モルＬ^-1)とトリエチルアミン(２．１当量)の混合物にゆっくりと加える。この反応媒質を低温で１時間撹拌してから、周囲温度に戻った後、ＮａＣlの飽和溶液を加える。その水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固する。得られた粗残留物をシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する(移動相は、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ勾配である)。

下記のビスルホンアミドを調製した：

実施例９：
ＮＭＲ¹Ｈ（（ＣＤ₃）₂ＣＯ），３００ＭＨｚ）：δ１．３７−１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；１．７７−１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．９８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（（ＣＤ₃）₂ＣＯ），７５ＭＨｚ）：δ２４．３（ＣＨ₂）；３３．２（ＣＨ₂）；５８．８（ＣＨ）；１１５−１２８（ｑ，Ｊ_CF＝３２０．５Ｈｚ，ＣＦ₃）；¹⁹Ｆ（（ＣＤ₃）₂ＣＯ），２８０ＭＨｚ）：δ−７７．５ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：３７８［Ｍ］⁺，２４５［Ｍ−ＳＯ₂ＣＦ₃］⁺；融点：１８４．５−１８５．５℃。

実施例１０：
ＮＭＲ¹Ｈ（Ｃ₆Ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ₂）；４．００（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；¹³Ｃ（Ｃ₆Ｄ₆，７５ＭＨｚ）：δ４３．４（ＣＨ₂）；１１７−１２２（ｑ，Ｊ_CF＝３２１．５Ｈｚ，ＣＦ₃）；¹⁹Ｆ（Ｃ₆Ｄ₆，２８０ＭＨｚ）：δ−７７ｐｐｍ；ＭＳ（ＣＩ）：３４２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）；元素分析：（Ｃ₄Ｈ₆Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂）についての計算値Ｃ１４．８％，Ｈ１．８７％，Ｎ８．６４％．測定値Ｃ１４．６％，Ｈ１．９０％，Ｎ８．５％第一試験及びＣ４０．４８％，Ｈ２．３６％，Ｎ５．８３％第二試験。融点：１１５−１１６℃。

実施例１１：
ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ４．７９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）；５．８７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ）；６．９７−７．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹⁹Ｆ（ＣＤＣｌ₃，２８０ＭＨｚ）：δ−７７．３ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＩ）：元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂）についての計算値Ｃ４０．３４％，Ｈ２．９６％，Ｎ５．８８％、測定値Ｃ４０．４３％，Ｈ２．３６％，Ｎ５．８２％；融点：２１３−２１５℃。

調製３：アルキル化ビスルホンアミドの調製(実施例１２〜１３)
アルキル化ビスルホンアミドを、下記の手順Ａ又はＢによって、調製した：

実施例１２：
１当量の１，３−ジスルホニルベンゼンクロリド(５ｇ、１８ｍモル)を、５０ｍｌのＴＨＦ中の１当量のピリジン(１．４７ｍＬ、１８ｍモル)と１当量のＮ−メチルアニリン(１．９７ｍＬ、１８ｍモル)に導入する。周囲温度で２時間撹拌後、１当量のアニリン(１．６６ｍＬ、１８ｍモル)と１当量のピリジン(１．４７ｍＬ、１８ｍモル)を加える。この混合物を、一晩、周囲温度で撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させる。得られた粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解させ、０．１ＮＨＣｌ溶液で洗ってから、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。得られた固体(非メチル化／モノメチル化／ジメチル化混合物０．３３／１／０．３３)をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５／５)。モノメチル化スルホンアミド１２が、白色固体の形態で収率５０％で得られる。

ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ３．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．９４−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．２６−７．２９（ｍ，６Ｈ，ＣＨ）；７．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；８．０９（ｔ，４Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃，７５．５ＭＨｚ）：δ３８．４（ＣＨ₃）；１２２．１（ＣＨ）；１２６．２（ＣＨ）；１２６．４（ＣＨ）；１２６．６（ＣＨ）；１２７．９（ＣＨ）；１２９．２（ＣＨ）；１２９．６（ＣＨ）；１２９．７（ＣＨ）；１３１．２（ＣＨ）；１３１．９（ＣＨ）；１３５．７（Ｃ）；１３８．０（Ｃ）；１４０．２（Ｃ）；１４０．７（Ｃ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳＤＣＩ（ＣＨ₄）：計算値４０３．０７８６（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂），測定値４０３．０７６９（−１．７；−４．２）；融点：１６２．０−１６２．６℃。

実施例１３：
アルゴン大気下で、１．１当量のＮａＨ(２０６ｍｇ、８．６ｍモル、ペンタンで３回洗浄により油除去)を、１００ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中の１当量のジスルホンアミド４(２．７５ｇ、７．８ｍモル)の溶液に加える。周囲温度で３０分間の撹拌後に、１当量のメチルトリフラート(８８０μＬ、７．８ｍモル)を加える。この反応媒質を周囲温度で一晩撹拌してから、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解させ、１ＮＨＣｌ溶液で２回洗ってから、飽和塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、再蒸発させる。得られた固体(非メチル化／モノメチル化／ジメチル化混合物０．４／０．２／０．４)をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５／５)。スルホンアミド１３が、白色粉末の形態で、収率１２％で単離される。

ＮＭＲ¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）；３．１３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂）；３．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；７．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）；７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ）；７．２７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ）；７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃，７５．５ＭＨｚ）：δ１８．０（ＣＨ₂）；３８．６（ＣＨ₃）；４７．１（ＣＨ₂）；４９．４（ＣＨ₂）；１２０．８（ＣＨ）；１２５．３（ＣＨ）；１２６．７（ＣＨ）；１２７．７（ＣＨ）；１２９．５（ＣＨ）；１２９．７（ＣＨ）；１３６．６（Ｃ）；１４０．９（Ｃ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳＤＣＩ（ＣＨ₄）：計算値３６９．０９４３（Ｍ＋Ｈ＋−Ｃ₁₆Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂），測定値３６９．０９５７（１．４；−３．８）；融点：９３．６−９４．２℃。

調製４：スルホンアミド触媒の、ラクチドの開環重合(ＲＯＰ)における利用
調製した触媒を、Ｄ，Ｌ−ラクチド(又はＬ−ラクチド)の開環重合(ＲＯＰ)において、次の種々の塩基と組み合わせて、試験した：４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、スパルテイン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)、Ｎ，Ｎ-ジメチルシクロヘキシルアミン(Ｍｅ₂ＮＣｙ)、Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン((Ｍｅ₂Ｎ)₂Ｃｙ)。

これらのラクチドポリマーを、下記の手順によって調製した：

これらのすべての重合について、これらのラクチド、触媒及び塩基を、シュレンク管内で、アルゴン下で、無水溶媒(ジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランなど)に溶解させる。ペンタノールを加えて、反応媒質を周囲温度で撹拌する。ラクチドのポリマーへの転化を、溶液の試料を定期的に採取して、濃縮し、ＣＤＣｌ₃に再溶解させて、¹ＨＮＭＲによりチェックすることによりモニターする。

実施例１４：
ラクチド(５００ｍｇ、１０当量、３．４７ｍモル)、実施例３の触媒(１３４ｍｇ、１当量、０．３４７ｍモル)及びＤＭＡP(４２ｍｇ、１当量、０．３４７ｍモル)を、シュレンク管内で、アルゴン下で、３．５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させる。ペンタノール(３８μＬ、１当量、０．３４７ｍモル)を加えて、反応媒質を２６℃で撹拌する。ラクチドのポリマーへの転化を、溶液のアリコートを定期的に採取して、濃縮し、ＣＤＣｌ₃に再溶解させて、¹ＨＮＭＲによりチェックすることによりモニターする。

完全転化Ｍｎ＝１９８３、Ｍｗ＝２２１７、ＰＩ＝１．１２

様々な短鎖ポリマーの合成は、多様性な使用できるスルホンアミド／塩基の対を、他のすべての実験条件を同じにして、示すことを可能にした(ＣＨ₂Ｃｌ₂；ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／三級アミンのモル比５／１／１／１)。

異なる鎖長のポリマーを、用いた触媒に関係なく、制御された条件で、合成することができる。

オリゴマー(ＣＨ₂Ｃｌ₂中の、ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／ＤＭＡＰのモル比５／１／１／１又は１０／１／１／１)を、こうして、迅速且つ制御された条件で得ることができる。

Ｉ／Ｍは、重合に用いた初期モノマー／プライマーモル比を示す。

ＤＰ_NMRは、形成されたポリマーの重合度である。それは、¹ＨＮＭＲスペクトル上の適当なシグナルの積分により決定される。

更に大きいポリマーを合成することも可能である。その場合、用いる比は、５０／１／１０／１０(ラクチド／ペンタノール／スルホンアミド／ＤＭＡＰ)又は１００／１／１０／１０である。得られるポリマーの再現性のある多分散性インデックスに注意することが重要である：

合成されたポリマーは、用いたモノマー／プライマー比に対応する質量を有し、これは、この重合の優れた制御を示している。反応時間は、用いた触媒及び企図した重合度(ＤＰ)によって、８時間から３日まで変化する。

上記の実験結果は、これらのスルホンアミド触媒が、ラクチドの重合を可能にすることを示している。その上、得られた１に近い多分散性インデックスは、これらの触媒が、エステル交換を禁じることを示している。

Claims

ラクトンの開環(共)重合用触媒システムとして塩基と組み合わせたスルホンアミドの利用。
ジラクトンの(共)重合のための、請求項１に記載の利用。
ラクチド及び／又はグリコリドの共重合のための、請求項１に記載の利用。
ラクチドの重合のための、請求項３に記載の利用。
前記の塩基が三級アミンである、請求項１〜４の一つに記載の利用。
前記の塩基が、下記から選択される三級アミンである、請求項５に記載の利用：
− ジイソプロピルエチルアミン；
− スパルテイン；
− Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン；
− Ｎ，Ｎ，Ｎ”Ｎ”−テトラメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン；及び
− ４−ジメチルアミノピリジン。
前記のスルホンアミドが、モノスルホンアミドである、請求項１〜６の一つに記載の利用。
前記のスルホンアミドが、下記の一般式(Ｉ)のモノスルホンアミドであることを特徴とする請求項７の利用：

(これは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、独立に、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表す)。
Ｒ１及びＲ２が、独立に、フェニル、アルキル又はハロアルキル基を表す、請求項８に記載の利用。
請求項１〜９の一つに記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
前記のスルホンアミドが、ビスルホンアミドであることを特徴とする、請求項１〜６の一つに記載の利用。
請求項１１に記載の利用であって、スルホンアミドが、下記の一般式(ＩＩａ)又は(ＩＩｂ)のビスルホンアミドであることを特徴とする当該利用：

(これらは、ラセミ型、又はエナンチオマー型又はこれらの型の任意の組合せであって、式中：
Ｒ１及びＲ２は、任意で置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル又はアリール基を表し；
Ｒ’１及びＲ’２は、アリーレン、アルキレン又はシクロアルキレン基を表し、これらのすべての基は、任意で置換されてもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す)。
Ｒ３及びＲ４が、独立に、水素原子又はメチル基を表す、請求項１２に記載の利用。
Ｒ３及びＲ４が、水素原子をあらわす、請求項１２又は１３に記載の利用。
Ｒ１及びＲ２が、任意で置換されていてもよいフェニル基、アルキル又はハロアルキルを表し；Ｒ’１が、任意でフェニル基により置換されたシクロアルキレン、アルキレン基を表し；Ｒ’２が、アルキレン又はフェニレン基を表す、請求項１２〜１４の一つに記載の利用。
Ｒ１及びＲ２が、アルキル、トリフルオロメチル又は任意でメチル若しくはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル基を表す、請求項１２〜１５の一つに記載の利用。
請求項１２又は１３に記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
請求項１２〜１７の一つに記載の利用であって、スルホンアミドが、下記から選択される化合物であることを特徴とする当該利用：
塩基が、４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１〜１８の一つに記載の利用。
下記の構造の化合物：
請求項１〜１９の一つに記載の、塩基と組み合わせてのスルホンアミドの触媒としての利用を含むことを特徴とする開環(共)重合方法。
(共)重合用溶媒を、０〜２５０℃の温度で、数分〜３００時間の間にわたり利用することを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
(共)重合用溶媒を、周囲温度〜１５０℃の温度で、１〜７２時間の間にわたり利用することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
ラクチド及び／又はグリコリドをモノマーとして使用する、請求項２２に記載の方法。