HU219542B - Fahéjsavszármazékok, térhálósítható fahéjsav-polimerszármazékok, térhálósított fahéjsav-polimerszármazék és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Fahéjsavszármazékok, térhálósítható fahéjsav-polimerszármazékok, térhálósított fahéjsav-polimerszármazék és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219542B
HU219542B HU9503304A HU9503304A HU219542B HU 219542 B HU219542 B HU 219542B HU 9503304 A HU9503304 A HU 9503304A HU 9503304 A HU9503304 A HU 9503304A HU 219542 B HU219542 B HU 219542B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cinnamic acid
formula
group
amino
derivative
Prior art date
Application number
HU9503304A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503304D0 (en
HUT73745A (en
Inventor
Miyamoto Kenji
Waki Michinori
Motani Yoshihiro
Original Assignee
Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP30705094A external-priority patent/JP3308742B2/ja
Priority claimed from JP26468695A external-priority patent/JP3343181B2/ja
Application filed by Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Publication of HU9503304D0 publication Critical patent/HU9503304D0/hu
Publication of HUT73745A publication Critical patent/HUT73745A/hu
Publication of HU219542B publication Critical patent/HU219542B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan

Abstract

A találmány tárgya fahéjsavszármazék, amely a fahéjsavba bevezetett újtávtartó egységet tartalmaz, és amely származék fotokémiailagdimerizálható, továbbá egy fahéjsav-polimer-származék, amelyfotokémiailag térháló- sítható, amely molekula igen reaktív és igenhatásosan térhálósodik, mivel a fenti fahéjsavszármazékot egy gaz-dapolimerbe, mint például glükóz-amino-glükánba vezetik be, továbbáegy fotokémiailag térhálósított fahéjsav-- polimer-származék, amelyetúgy állítanak elő, hogy a fenti fahéjsav-polimer-származékot UVbesugárzásnak vetik alá. ŕ

Description

A találmány tárgya fotokémiailag dimerizálható fahéjsavszármazék, egy fotokémiailag térhálósítható fahéjsavpolimer-származék, és egy térhálósított fahéj sav-polimer-származék. A fenti fahéjsavszármazék, és a fahéjsav-polimer-származék alkalmas a fenti fahéjsavszármazék alappolimerbe történő bevezetésére, és nagymértékben fotokémiailag reaktív vegyület. Amennyiben a fahéjsavszármazékot ultraibolyafény-besugárzásnak vetjük alá, ez intermolekuláris keresztkötéseket képző reakcióba lép (fotodimerizációs reakció) és ciklobutángyűrűt képez. így lehetővé teszi a fahéjsav-polimer-származékból egy oldhatatlan térhálósított fahéjsav-polimer-származék előállítását. Gazdapolimerként a fiziológiai eredetű glükóz-amino-glükánt választottuk. A kapott fotokémiailag térhálósított fahéjsav-polimer-származék alkalmas gyógyászati készítmény lehet, mivel megfelelő biokompatibilitású, bioreszorpciós jellemzőkkel rendelkezik és egyéb kívánatos tulajdonságai vannak.
A szakirodalomban nagyszámú fotodimerizálható vegyület ismert, azonban kevés ismeret áll rendelkezésre olyan fotokémiai keresztkötést képző csoportokra, amelyeket vízben oldható gazdapolimerekbe lehet bevezetni. Leírtak egy eljárást, amelynek során különféle fotokémiailag keresztkötött molekulákat állítanak elő úgy, hogy a vízben oldható polimer poli(vinilalkohol)-ba stilbazoniumszármazékokat vezetnek be (Jp-B-Sho-56-5762 számú, JP-B-Sho-56-54155 számú és JP-B-Sho-61 -12888 számú szabadalmi bejelentések, ahol a „JP-B” jellel a vizsgált közzétett japán szabadalmi bejelentést jelöljük), ezen eljárás során azonban a cél enzimek és baktérium rögzítése polimeren és a gazdapolimerként alkalmazott anyag a fotokémiai térhálósító csoportok számára kémiailag szintetizált polimer. Az ilyen esetekben a javított fotoreaktivitás elérése céljából a fotokémiailag dimerizálható vegyületeket szerkezetileg módosítják úgy, hogy különféle UV-abszorbeáló kötéseket és -érzékenységet biztosító szerkezeti egységeket vezetnek be a molekulába. A JP-A-Hei-6-73102 számú szabadalmi bejelentésben leírtak egy eljárást, amelynek során a természetes polimer glükóz-amino-glükánba fahéjsavat vezettek be, és a kapott származékot UV sugárzás segítségével térhálósították (a „JP-A” elnevezés alatt nem vizsgált japán szabadalmi bejelentést értünk). Ugyan a fenti szabadalmi bejelentés korábbi, mint a jelen találmányi eljárás, azonban a benne leírt példák általában a fotokémiailag térhálósítható glükóz-amino-glükán-komplexre vonatkoznak, ahol a fahéjsavat közvetlenül vezették be észterkötés segítségével a gazda glükóz-aminoglükán-molekula hidroxilcsoportjaihoz anélkül, hogy távtartó csoportot alkalmaztak volna, és a komplexet ezt követően ultraibolya sugárzásnak vetették alá, és így fotokémiailag térhálósított végterméket állítottak elő. Ennek az eljárásnak a hátránya az, hogy a fahéjsavat igen nagy szubsztitúciós fokkal kell a molekulába bevezetni [DS (%)=100 χ (a diszacharidegységre vonatkoztatott fahéjsavmólok száma)], abból a célból, hogy a fotokémiai térhálósítást megfelelő mértékben megvalósíthassák és a fotokémiai reakció hatásossága alacsony volt. Ugyanebben a szabadalmi bejelentésben leírták egy példában, hogy fahéj savat vezettek be egy glükóz-amino-glükán karboxilcsoportra diamin távtartó molekula segítségével, azonban ez az eljárás a fahéjsavszubsztitúciós reakció szelektivitása szempontjából nem kielégítő.
A találmány tárgya fotokémiailag dimerizálható fahéjsavszármazék, amely távtartó molekulát tartalmaz, amelyet a fahéjsavba vezetünk be.
A találmány tárgya továbbá fahéjsav-polimer-származék, amely fotokémiailag dimerizálható egy igen nagy érzékenységű és hatásosságú reakcióban, és amelyben a fenti fahéjsavszármazékot a gazdapolimerbe, amely lehet például glükóz-amino-glükán, vezetjük be, és egy térhálósított fahéjsav-polimer-származékot állítunk elő a fenti fahéjsav-polimer-származék fotokémiai térhálósítási reakciója segítségével.
Kísérleteink során sikeresen megvalósítottuk a fent leírt találmány szerinti eljárást és előállítottuk a kívánt vegyületet az alábbiak szerint.
1. Az (1) vagy (3) általános képletű fahéjsavszármazékok vagy sóik:
Rí-A-H (1)
R2-C-H (3), ahol az általános képletekben
R1 jelentése a (4) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxicsoport;
R2 jelentése az (5) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott, és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
A-H jelentése a (6)-(9) általános képlettel jellemezhető intramolekulárisan aminocsoportot és hidroxilcsoportot tartalmazó csoportok:
-O-(CH2)n-NH2-csoport (6), ahol az általános képletben n jelentése 3-18 egész szám,
-(O-CH2CH2)m-NH2-csoport (7), ahol az általános képletben m jelentése 2-10 egész szám,
-O-CHR6CH(COOR7)-NH2-csoport (8), ahol az általános képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
-0-(CH2)|-NHCO-CHR8-NH2-csoport (9), ahol az általános képletben 1 jelentése 2-18 egész szám, és R8 jelentése a-aminosavmaradékoldallánc-csoport; C-H jelentése (11) általános képletű aminosavmaradék vagy (12) általános képletű aminosavmaradék:
-CO-(CH20)k-NH2-csoport (11), ahol az általános képletben k értéke 1-18 egész szám,
-(COCHR8NH)j-H-csoport (12), ahol az általános képletben i jelentése 1-6 egész szám és R8 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy
R*-A-H (1) jelentése O-cinnamoil-DL-szerin-metil-észter-hidrobromidtól eltérő, és
R2-C-H (3) jelentése 4-benzil-oxi-L-fenil-alanin-4(2-metoxi-karbonil-vinil)-anilid-hidrokloridtól vagy 3-fenoxi-DL-fenil-alanin-4-(2-metoxi-karbonil-vinil)-anilidhidrokloridtól eltérő,
HU 219 542 Β
2. A (13) vagy (15) általános képletű fahéjsav-polimer-származékok
Ri-A-Pi (13)
R2-C-P* (15), ahol az általános képletekben
R1 jelentése a (4) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport,
R2 jelentése az (5) általános képletű csoport, ahol az általános képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott; és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése aminocsoportot és hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, amely a (6’)-(9’) csoportok valamelyike:
-O-(CH2)n-NH-csoport (6’), ahol n jelentése 3-18 egész szám,
-(O-CH2CH2)m-NH-csoport (7’), ahol m jelentése 2-10 egész szám,
-O-CHR6CH(COOR7)-NH-csoport (8’), ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
-O-(CH2)|-NHCO-CHR8-NH-csoport (9’), ahol 1 jelentése 2-18 egész szám; R8 jelentése a-aminosavmaradék oldallánccsoportja;
C- jelentése a (11’) általános képletű aminosavmaradék vagy a (12’) általános képletű aminosavmaradék: -CO-(CH2)k-NH-csoport (11’), ahol k jelentése 1-18 egész szám;
-(COCHR8NH)j-csoport (12’), ahol i jelentése 1-6 egész szám és R8 jelentése a korábban megadott;
P1 jelentése hialuronsavmaradék; az A-P1 kötés jelentése az amidkötés, amely a (6’), (7’), (8’) vagy (9’) csoportok terminális aminocsoportja és a P1 csoport karboxilcsoportja között jön létre és C-P1 kötés jelentése az amidkötés, amely a (1Γ) vagy (12’) csoport terminális aminocsoportja és a P1 csoport karboxilcsoportja között alakul ki, azzal a feltétellel, hogy a fahéj savszármazék szubsztitúciós foka 0,05-5% a hialuronsav diszacharidegységére vonatkoztatva, ahol a hialuronsav átlagos molekulatömege 100 000 és 5 000 000 közötti.
3. A 2. pont alatti fahéjsav-polimer-származék, ahol az általános képletben P1 és P2 jelentése egymástól függetlenül valamely poliszacharidcsoport.
4. A 3. pont alatti fahéj sav-polimer-származék, ahol az általános képletben a poliszacharid egy glükóz-amino-glükán.
5. A 2-4. pontok alatt leírt fahéjsav-polimer-származék R1 csoportjai, R2 csoportjai vagy R1 és R2 csoportjai fotokémiai dimerizációjával egy ciklobutángyűrű képzésével nyert térhálósított fahéjsav-polimer-származék.
Az ábrák rövid leírása
1. ábra: vázlatosan bemutatja a fahéjsavszármazék fotokémiai intermolekuláris keresztkötést képző reakcióját.
2. ábra: az 51. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely jelzi a távtartó szénatomszámtól függő reaktivitást.
3. ábra: az 52. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely bemutatja a vízabszorpció-sebesség és a DS szubsztitúciós fok közötti összefüggést.
4. ábra: az 53. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely bemutatja a szakítószilárdság és a DS szubsztitúciós fok közötti összefüggést.
5. ábra: az 53. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely bemutatja a szakítószilárdság és a vízabszorpció mértéke közötti összefüggést.
6. ábra: az 54. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely bemutatja a szakítószilárdság reciprok értékének összefüggését a vízabszorpció mennyiségével.
7. ábra: az 55. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely bemutatja az oldhatatlanság kritikus pontját.
8. ábra: az 56. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely bemutatja a metilénlánctól eltérő távtartó egységek viszonylagos reaktivitását, és
9. ábra: az 57. példában nyert adatok diagramban történő ábrázolása, amely bemutatja a DS szubsztitúciós fok és a vízabszorpció mennyiségét, viszonyát különféle távtartó szerkezetekben, amelyek nem metilénláncok.
A szakirodalomban ismert, hogy a fotokémiailag dimerizálható fahéjsav- és amino-fahéjsav-vegyületek az ultraibolya fényt meghatározott hullámhosszon abszorbeálják, amelyek körülbelül 280 nm és truxillinsawá vagy truxinsavvá, illetve származékaikká dimerizálnak. Ez a fotokémiai dimerizálás csak bizonyos mennyiségű ultraibolya besugárzás hatására történik meg, amely meghatározott hullámhosszú és nem történik meg a szokásos napfénybesugárzás hatására. Ebből eredően az következik, hogy a cinnamoilezett glükóz-amino-glükánszármazékból, amelyet úgy állíthatunk elő, hogy fahéjsavat vezetünk be a glükóz-amino-glükán funkciós csoportjaira ultraibolya besugárzás segítségével, fotokémiailag keresztkötött terméket nyerhetünk és ez a reakció egy egyértelműen szelektív eljárás, amely fényt alkalmaz. A kiindulási anyag cinnamoilezett glükóz-aminoglükán-származék, könnyen kezelhető, mert ezt a napfény és a fehér fény tárolás során nem befolyásolja a tárolás körülménye.
Azonban abból a célból, hogy a korábban a JP-A-Hei-6-73102 számú szabadalmi bejelentésben leírt cinnamoilezett glükóz-amino-glükán-származék fotokémiai kezelésével megfelelő terméket állítsunk elő, amely származék lehet például egy hialuronsav, amelynek átlagos molekulatömege 800 000 és ez gazdapolimerként alkalmazható, szükséges, hogy diszacharidegységenként 0,1-4 egység (DS 10-400%) fahéjsavat alkalmazzunk és a komplexet nem kevesebb, mint 30 percen át ultraibolyafény-kezelésnek vessük alá.
Vizsgálataink során kimutattuk, hogy amennyiben a makromolekula gazdavegyület és (például a glükóz-amino-glükán) és a fahéj sav között egy távtartó molekulát alkalmazunk, a fotokémiai kezelés nagybani javítása érhető el és így a fotokémiai térhálósító reakció még akkor is megfelelő eredménnyel megtörténik, amennyiben a fotokémiai keresztkötést képző csoportokkal kisebb mértékű szubsztitúciót hajtunk végre.
HU 219 542 Β
A fotokémiailag térhálósítható glükóz-amino-glükán-származék, amely egy fahéj savszármazékot és távtartó szerkezetet tartalmazó fahéjsav-polimer-származék kisebb szubsztitúció esetében is fotokémiai térhálósítási reakcióba vihető. A 100 000-5 000 000 átlagos molekulatömegű hialuronsavat például mint gazdavegyületet, diszacharidegységre vonatkoztatóan körülbelül 0,0005-0,05 egység (DS szubsztitúciós fok 0,05-5%) szubsztitúcióval alkalmazhatjuk és az UV besugárzás ideje is körülbelül csak 1-8 perc közötti.
A szokásosan alkalmazott fahéjsav-polimer-származék ugyancsak térhálósítható fotokémiailag és ilyen reakcióban ultraibolya besugárzás hatására óriásmolekulát képez, amely háromdimenziós szerkezetű. A háromdimenziós szerkezet a keresztkötést képző csoportokon át képződik és a termék, a térhálósított fahéjsav-polimer-származék, vízben oldhatatlan. Azonban a fahéjsav-polimerszármazék (monomer), amelyben a gazdapolimer molekulatömege 20-30 ezer közötti, csak egy durva vázszerkezetet biztosít a térhálósítás során és nem képez óriásmolekulát. Abból a célból, hogy a térhálósítás sűrűségét javítsuk és a megfelelő oldhatatlan molekulát képezzük, olyan fahéj sav-polimer-származék alkalmazása szükséges, amely viszonylag nagy fokú szubsztituáltsággal rendelkezik, azaz DS-értéke magas.
A találmány szerinti eljárás során, amennyiben egy távtartó molekulát vezetünk be a keresztkötést képző csoportba a fotokémiai térhálósítás lehetőségét nagyban javíthatjuk és így akár még 20-30 ezer molekulatömegű monomer alkalmazásával is megfelelő oldhatatlanságot tudunk elérni alacsony DS szubsztituáltsági fok, mint például 10% vagy ez alatti szubsztituáltság esetében is. Egy ilyen alacsony DS szubsztituáltsági fokú fahéjsav-polimer-származék is megfelelő mértékben térhálósodik, rövid időn át tartó UV fénnyel történő besugárzás során, mivel ennek fotoreaktivitása igen magas és a kapott térhálósított fahéjsav-polimer-származék nemcsak vízben oldhatatlan, hanem nagy vízabszorbeáló kapacitással és nagy szilárdsággal is rendelkezik.
Az (1) és (3) általános képletű fahéjsavszármazékokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az (1) és (3) általános képletekben az A-H és a C-H csoportok azok, amelyek a fent említett távtartó funkciót betöltik.
Az (1) általános képletű vegyületben a (4) általános képlettel jellemezhető R1 csoport egy olyan fahéjsavmaradék, amely viniléncsoportot tartalmaz, amely csoport fotodimerizálás során ciklobutángyűrűt képez, és R3, valamint R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, előnyösen hidrogénatom. Az alkalmazható alkoxicsoport lehet például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport és terc-butoxi-csoport, valamint egyéb csoportok. Az R3 és R4 csoportok a benzolgyűrűhöz való kapcsolódási helye nem döntő befolyású, egyedül az szabja meg, hogy az adott szubsztituenscsoportok szférikus taszítása vagy gátlása milyen mértékű.
A-H jelentése egy olyan vegyületmaradék csoportja, amely aminocsoportot és hidroxilcsoportot is tartalmaz a molekulán belül, mint ahogy ezt a (6)-(9) általános képletű formákkal jellemezhetjük és ez képezi a távtartó funkciót.
-O-(CH2)n-NH2 (6), ahol az általános képletben n jelentése 3-18 közötti egész szám, előnyösen 4-8 közötti egész szám, és legelőnyösebben 5 vagy 6 egész szám. Amennyiben n jelentése 2 vagy ennél kisebb a fahéjsav-polimer-származék [(13) általános képletű vegyület], amelyet az (1) általános képletű vegyület gazdapolimerbe történő bevezetésével nyerünk, csak igen kis mértékű fotokémiai térhálósító reakciót biztosít. Amennyiben n jelentése 19 egész szám, vagy ennél nagyobb szám az (1) általános képletű vegyület bevezetése a polimerbe nem történhet meg.
A fenti (6) általános képletű csoportot valamely amino-alkoholból, mint például amino-etanolból, amino-propanolból, amino-butanolból, amino-pentanolból, aminohexanolból, amino-oktanolból vagy amino-dodekanolból vezethetjük le.
Ahol A-H jelentése a (6) általános képletű aminoalkoholból leszármaztatott csoport, a fahéj savszármazékot, az R*-A-H vegyületet az (1 1) általános képlettel is leírhatjuk
H-NH(CR’1R’2)nOCOCH=CH-Ph (l’-l), ahol R’1 és R’2 jelentése az általános képletben hidrogénatom, Ph jelentése fenilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek alkilcsoport, alkoxicsoport, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy nitrocsoport, n jelentése a (6) általános képletre megadott.
Az ilyen vegyületek jellemzően fahéjsav-3-aminopropil-észter, fahéjsav-4-amino-butil-észter, fahéjsav-5amino-pentil-észter, fahéjsav-6-amino-hexil-észter, fahéjsav-8-amino-oktil-észter, fahéjsav-12-amino-dodecil-észter stb.
Az (l’-l) általános képletben R’1 és R’2 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-4 kis szénatomszámú alkilcsoport.
-(O-CH2CH2)m-NH2 (7), ahol az általános képletben m jelentése 2-10 közötti egész szám, előnyösen 2-5 közötti egész szám, és legelőnyösebben 2 vagy 3 egész szám. Amennyiben m jelentése 1 vagy ennél kisebb a fahéjsav-polimer-származék csak igen kis hatásosságú fotokémiai térhálósítási reakcióba lép, és amennyiben m értéke 11 vagy ennél nagyobb az (1) általános képletű vegyület bevezetése a gazdapolimerben csak igen kis hatásossággal hajtható végre.
A (7) általános képletű maradékot polietilénglikolaminból, mint például dietilénglikol-aminból és hasonló vegyületekből származtathatjuk le.
-O-CHR6CH(COOR7)-NH2 (8), ahol az általános képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport; R7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
HU 219 542 Β
A (8) általános képletű maradékot valamely hidroxi-aminosav, mint például szerin vagy treonin, kis szénatomszámú alkil-észteréből származtathatjuk le.
Ahol A-H jelentése a (8) általános képletű csoport, amelyet hidroxi-aminosavból vezethetünk le, jellemzően jelentése RJ-A-H általános képletű fahéjsavszármazék, amely lehet például O-cinnamoil-szerin-metil-észter, Ocinnamoil-treonin-metil-észter stb.
-O-(CH2),-NHCO-CHR8-NH2 (9), ahol az általános képletben 1 jelentése 2-18 egész szám, előnyösen 2-8 egész szám, és legelőnyösebben 2 vagy 3 egész szám; R8 jelentése valamely a-aminosavmaradék oldallánccsoportja, előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy izobutilcsoport.
A (9) általános képletű maradék esetében a -CO-CHR8-NH2 csoportot glicinból, alaninból, leucinból és hasonló vegyületekből származtathatjuk le és a -O-(CH2)!-NH-csoportot amino-etanolból, amino-propanolból és hasonló vegyületekből származtathatjuk.
A (3) általános képletben R2 jelentése egy viniléncsoportot tartalmazó amino-fahéjsav-észter-csoport, amely viniléncsoport fotodimerizálás során ciklobutángyűrű képzésére alkalmas, és amely csoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat; R3 és R4 jelentése a korábban megadott, és előnyösen mindegyik jelentése hidrogénatom; R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Az R3 és R4 csoportok benzolgyűrűhöz való kapcsolódási helye nem döntő befolyású, természetesen figyelembe véve, hogy a csoportok szterikus gátlása miatt esetleg ezek egymás mellett nem találhatók.
A kis szénatomszámú alkilcsoport alatt 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk.
C-H jelentése a (11) vagy (12) általános képletű aminosavmaradék, amely a távtartó funkciót betölti.
-CO-(CH2)k-NH2 (11), ahol k jelentése a korábban megadott.
A fenti (11) általános képletű maradék származtatható le hasonló aminosavakból, mint amelyekből a (10) általános képletű maradék is leszármaztatható.
Ahol az általános képletben C-H jelentése a (11) általános képletű csoport, amelyet aminosavból származtathatunk le, az R2-C-H fahéjsavszármazékot a (2’-l-l) általános képlettel is jelölhetjük.
H-A’-NH-Ph-Ch=CHCOOR’3 (2’-l-l), ahol R’3 jelentése alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, A’ jelentése -NH(CR’4R’5)h COcsoport, ahol R’4 és R’5 jelentése hidrogénatom, Ph jelentése para-fenil-csoport, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-4 kis szénatomszámú alkilcsoport vagy alkoxicsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy nitrocsoport és h’jelentése 1-12 közötti egész szám.
Ilyen vegyületek jellemző példái például a 4-(4-amino-butánamido)-fahéjsav-metil-észter, a 4-(6-amino-hexamido)-fahéj sav-metil-észter, 4-( 12-amino-dodekánamido)-fahéjsav metil-észter stb.
A (2 ’ -1 -1) általános képletben R’4 és R’5 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport.
-(COCHR8NH)|-H (12), ahol az általános képletben i jelentése 2-6 közötti egész szám, előnyösen 2-4 közötti egész szám, és legelőnyösebben 2 vagy 3 egész szám; R8 jelentése a korábban megadott, előnyösen hidrogénatom.
A fenti (12) általános képletű maradékot szokásos α-aminosavakból vagy ezek oligomerjeiből származtathatjuk le (például glicin, glicil-glicin, triglicin stb.).
Ahol C-H jelentése a (12) általános képletű csoport, amelyet aminosavból származtathatunk le, az R2-C-H fahéjsavszármazékot a (2’—1—2) általános képlettel is leírhatjuk.
H-A”-NH-Ph-CH=CHCOOR’3 (2’-l-l), ahol az általános képletben A” jelentése -(NHCR’4R’5CO)m·-; R’3, R’4, R’5 és Ph jelentése a korábban a (2’-1-1) általános képletre megadott; és m’ jelentése 1-6 közötti, előnyösen 1-3 közötti egész szám.
Jellemző ilyen vegyületek például a glicil-aminofahéjsav-metil-észter, a glicil-glicil-amino-fahéjsav-metil-észter, a triglicil-amino-fahéjsav-metil-észter stb.
A (2’—1—2) általános képletben R’4 és R’5 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
[1] Fahéjsavszármazék előállítási eljárása
Az (1) és (3) általános képletű fahéjsavszármazékelőállítási eljárást az alábbiakban ismertetjük.
[1-1] Az (1) általános képletű fahéjsavszármazék például az alábbi eljárással állítható elő.
A leírás során a későbbiekben az (1) általános képletben található - A-H egységet időnként a reakció jobb magyarázata érdekében -0-A'-NH2 maradékként újuk le.
Az (1) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az R'-OH fahéjsavszármazék karboxilcsoportját szelektíven reagáltatjuk egy olyan vegyülettel, amely aminocsoportot és hidroxilcsoportot is tartalmaz (H2N-Al-OH). Általában a reakció megfelelő előrehaladásához és szelektivitásához az szükséges, hogy a kötés csak a hidroxilcsoporton jöjjön létre, és előnyösen az utóbbi vegyületet aminocsoporton védett formában alkalmazzuk (RaNH-A'-OH). így a nem védett hidroxilcsoport észterkötést képez és az (1) általános képletű Nvédőcsoportot tartalmazó Ra-NH-A'-O-R1 általános képletű terméket nyerjük. Ebből a vegyületből az aminocsoport védőcsoportot megfelelő körülmények között eltávolítjuk és a kívánt terméket kapjuk. Ezzel a kétlépéses észterezési és védőcsoport-eltávolítási eljárással a szabad aminocsoportot vagy aminocsoport által képzett sócsoportot tartalmazó fahéjsav-észtert állíthatjuk elő. Ezt az előállítást igen jó termeléssel végezhetjük.
Az eljárást az alábbi reakcióvázlatban mutatjuk be.
R'-X+RaNH-A'-OH
4- észterezés
RaNH-A'-O-R'
I védőcsoport-eltávolítás
H2N-A'-OR' [(1) általános képletű vegyület: R*-A-H] vagy ennek sója.
HU 219 542 Β
Az egyes reakciólépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. reakciólépés
Az R'-OH általános képletű fahéj savszármazék karboxilcsoportját első lépésben aktiváljuk [ebben a lépésben például fahéjsav-halogenidet, R'-X általános képletű származékot (például fahéjsav-kloridot), fahéjsavanhidridet, (R')2O vegyületet vagy vegyes savanhidridet, R'-O-R’ képletű vegyületet képezünk]. Ez az aktivált karboxilcsoport aminocsoportot és hidroxilcsoportot is tartalmazó H2N-A'-OH általános képletű vegyület nem védett hidroxilcsoportjával lép reakcióba, miközben a korábban védőcsoporttal ellátott aminocsoport nem reagál, így a reagens az RaNH-A'-OH általános képletű vegyület. A reakcióban észterkötés keletkezik és az (1) általános képletű vegyületet nyerjük, amely védett aminocsoportot tartalmaz, azaz az RaNH-A'-O-R1 általános képletű anyag. A reakciót előnyösen acilezőkatalizátor, mint például Ν,Ν-dialkil-amino-piridin (például 4dimetil-amino-piridin, 4-pirrolidino-piridin stb.) vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre. A melléktermék sav semlegesítésére valamely bázist alkalmazunk (például tercier amint, mint például piridint, trietil-amint stb. vagy szervetlen bázist, mint például nátrium-hidrogénkarbonátot).
A fenti reakciólépésben alkalmazott aminocsoport védőcsoport nem döntő befolyású azzal a feltétellel, hogy ez a molekulából lehasítható anélkül, hogy a fahéj sav-észter-kötést a védőcsoport-eltávolítási eljárás során hasítanánk.
2. reakciólépés
Az RaNH-A'-O-R' általános képletű vegyületből, amelyet az 1. reakciólépésben nyertünk, az aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk olyan körülmények között, amely esetben a fahéjsav-észter-kötés nem hasad el. Alkalmazható aminocsoport védőcsoport például a terc-butoxi-karbonil-csoport, a benzil-oxi-karbonil-csoport és a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport. Amennyiben védőcsoportként terc-butoxi-karbonil-csoportot alkalmazunk, ezt sav alkalmazásával eltávolíthatjuk és ilyen esetben a szubsztrátot alkalmasan hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal, trifluor-ecetsawal vagy hasonló reagenssel reagáltatjuk és egy időben az aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk, valamint a megfelelő sót képezünk.
Részletesebben például az R'-A-H általános képletű vegyület hidrokloridsója az alábbi eljárással állítható elő.
A Boc-NH-A'-OH általános képletű vegyületet, amelyet terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc-) védőcsoporttal láttunk el, olyan reakciókörülmények között reagáltatjuk, amely körülmények között a védőcsoport hasítható, például a vegyületet valamely szerves oldószerben, mint például kloroformban, savval reagáltatjuk, majd ezt követően jeges hűtés közben valamely szerves bázist, mint például trietil-amint, valamely R'-OH vegyületből képzett savhalogenidet (R*-X), és végül bázikus katalizátort (acilezőkatalizátort), mint például 4-dimetil-aminopiridint adagolunk a reakcióelegyhez a fenti sorrendben. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük, majd szerves oldószerrel, mint például etil-acetáttal hígítjuk. A kapott keveréket néhány részletben gyenge savas vizes oldattal, majd vízzel és néhány részletben gyengén lúgos vizes oldattal, majd vízzel és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Ezt követően a szerves fázist például vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a vízmentes nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és így az RaNH-A'-O-R1 általános képletű (1. reakciólépés) terméket nyerjük. A kapott RaNH-A'-O-R1 általános képletű vegyülethez valamely sav szerves oldószerben képzett oldatot, mint például 1-5 m HCl/dioxán oldatot adagolunk jeges hűtés közben, majd az elegyet keveijük és így az aminocsoport védőcsoportot lehasítjuk, ugyanekkor a terméket aminhidroklorid-sóvá alakítjuk. Ezt követően a kristályosításhoz szükséges oldószert, amely például szerves oldószer, mint például éter, adagoljuk és a kapott kristályokat leszűrjük. Amennyiben szükséges a kristályos anyagot valamely szerves oldószerrel mossuk és vákuumban megszárítjuk, és így az R*-A-H hidroklorid általános képletű vegyületet nyeljük (2. reakciólépés).
[1-3] A (3) általános képletű fahéjsavszármazékot az alábbi eljárás szerint állíthatjuk elő.
Az alábbi leírásban a (3) általános képletű vegyület -C-H csoportját esetenként a könnyebb megértés céljából -CO-C'-NH2 általános képletű csoportként jelöljük.
Az R2-C-H általános képletű címbeli vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az R2-H általános képletű amino-fahéjsav-észter aminocsoportját szelektíven a H2N-C’-COOH általános képletű aminosav karboxilcsoportjával reagáltatjuk és így amidkötést nyerünk. Abból a célból, hogy az aminosav karboxilcsoportjának szelektív reakcióját biztosítsuk általában előnyösen olyan aminosavat alkalmazunk, amelynek aminocsoportja korábban védőcsoporttal ellátott. Ilyen aminosav lehet például az RaNH-C'-COOH általános képletű N-védőcsoporttal ellátott aminosav. Ilyen módon az R2-H általános képletű vegyület aminocsoportja az RaNH-C’-COOH általános képletű vegyület karboxilcsoportjával reagál és amidkötést képez, aminek révén az RaNH-C'-CO-R2 általános képletű vegyületet, azaz az N-védőcsoporttal ellátott R2-C-H általános képletű vegyületet nyerjük (1. reakciólépés). Ezt követően a vegyületből alkalmas reakciókörülmények között a védőcsoportot eltávolítjuk, és így a kívánt terméket nyeljük (2. reakciólépés). Ezzel a fenti eljárással kétlépéses szintézisben amidálás és védőcsoport-eltávolítási reakció segítségével a kívánt vegyületet nyeljük. Az előállítási eljárást az alábbi reakcióvázlaton mutatjuk be.
RaNH-C1-COOH+R2-H 4- amidálás
RaNH-C'-CO-R2
4- védőcsoport-eltávolítás
R2-C-H
A fenti reakciólépéseket az alábbiakban részletesen ismertetjük.
[1. reakciólépés]
Az 1. reakciólépésben az N-védőcsoporttal ellátott RaNH-C'-COOH aminosav karboxilcsoportját aktív
HU 219 542 Β származékká alakítjuk [azaz például N-védett aminosav-halogeniddé, amely az RaNH-C'-CO-X általános képletű vegyület; N-védett aminosavanhidriddé, amely az (RaNH-C'-CO)2O általános képletű vegyület; vagy vegyes savanhidriddé, amely az RaNH-C'-CO-O-R’ általános képletű vegyület, alakítjuk], ezt követően a reagenst az R2-H általános képletű amino-fahéjsav-észter aminocsoportjával valamely szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk. A fenti N-védett aminosav aminocsoport védőcsoportja nem döntő befolyású, az egyetlen feltétel, hogy a fenti amino-fahéjsav-észter észterkötése a védőcsoport-eltávolítás során ne hasadjon el. Előnyösen alkalmazható védőcsoportok a terc-butoxi-karbonil-csoport, a benzil-oxi-karbonil-csoport és a 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport. Különösen előnyösen alkalmazható védőcsoport a terc-butoxi-karbonil-csoport. A reakcióelegyet ezt követően valamely savval, majd valamely lúggal mossuk és így az RaNH-C'-CO-R2 általános képletű terméket nyerjük. Az egyes esetek függvényében a terméket előnyösen szokásos tisztítási eljárásokkal, mint például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk.
[2. reakciólépés]
Az 1. reakciólépésben nyert RaNH-C'-CO-R2 általános képletű vegyületből alkalmas reakciókörülmények között az aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk és így a kívánt R2-C-H általános képletű terméket nyerjük. Mivel az amino-fahéjsav-észter észtercsoportja kis szénatomszámú alkilcsoport nem megfelelő; a védőcsoport-eltávolítást alkalikus hidrolízis segítségével végezni. Az előnyös védőcsoport-eltávolítási eljárás a savas hidrolízis vagy a hidrogenolízis. A legelőnyösebben alkalmazható védőcsoport-eltávolítási eljárás az olyan eljárás, amelyben valamely savat alkalmazunk, amely sav egyben a megfelelő sóképzésében is részt vesz. Például amennyiben a védőcsoport terc-butoxi-karbonil-csoport a védőcsoport-eltávolítást és a sóképzést hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, trifluor-ecetsav vagy hasonló reagensek alkalmazásával végezhetjük. Amennyiben figyelembe vesszük, hogy a következő lépésben a vegyületet a gazdapolimerbe kívánjuk bevezetni a karboxilcsoportot tartalmazó savval, mint például trifluor-ecetsavval képzett sóelőállítás nemkívánatos. Ennélfogva a védőcsoport-eltávolításban és a sóképzésben, előnyösen hidrogén-halogenidet, különösen előnyösen hidrogén-kloridot alkalmazunk.
Az alábbiakban ismertetjük az R2-C-H általános képletű vegyület specifikus előállítási eljárását.
Az RaNH-C’-COOH általános képletű vegyületet valamely szerves oldószerben, mint például kloroformban oldjuk, majd jeges hűtés közben sorrendben szerves bázist, mint például trietil-amint és kondenzálószert, mint például dimetil-foszfino-tioil-kloridot vagy pivaloil-kloridot adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz az R2-H általános képletű vegyületet vagy sóját adagoljuk, majd valamely bázist, mint például trietil-amint adagolunk. Az adagolást jeges hűtés mellett végezzük, majd a kapott reakcióelegyet többször 10 percen-többször 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot valamely szerves oldószerrel, mint például etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet sorrendben elválasztótölcsérben néhány részlet enyhén savas vizes oldattal, vízzel, néhány részlet enyhén alkalikus vizes oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton vagy hasonló szárítószer alkalmazásával megszárítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így az RaNH-C'-CO-R2 általános képletű vegyületet nyerjük. Az RaNH-C'-CO-R2 általános képletű fent nyert vegyülethez jeges hűtés közben, valamely sav szerves oldószerben készült, mint például
1-5 m HCl/dioxános oldatot adagolunk. A reakcióelegyet ezután keverjük. Miután a reakció befejeződik az elegyhez valamely szerves oldószert, mint például étert adagolunk, majd a kivált kristályos csapadékot leszűrjük. A csapadékot szerves oldószerrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, és így az R2-C-H hidrokloridterméket nyerjük.
[2] Fahéjsav-polimer-származékok előállítása
Az (1) és (3) általános képletű távtartó molekulát tartalmazó fahéj savszármazék-vegyületek új anyagok. Amennyiben ezen vegyületek bármelyikét egy makromolekulavegyülettel (gazdapolimerrel) reagáltatjuk, amely polimer alkalmas arra, hogy a vegyület funkciós csoportjával reakcióba lépjen, egy fahéjsav-polimerszármazékot állíthatunk elő, amely vegyület lehet a (13)-(15) általános képletű anyag.
R'-A-P' (13),
R2-C-Pi (15), ahol az általános képletben R’, R2, A, B és C jelentése a fent megadott; P1 jelentése karboxilcsoportot tartalmazó polimercsoport; P2 jelentése aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó polimermaradék; és az A-P1 kötés egy amidkötés, amely a (6)-(9) általános képletű csoport terminális aminocsoportja és a P’ általános képletű csoport karboxilcsoportja között jött létre; és a C-P1 kötés valamely amidkötés, amely a (11) vagy (12) általános képletű csoport terminális aminocsoportja és a P1 csoport karboxilcsoportja között jött létre.
A P1 általános képletű csoportot tartalmazó makromolekula nem limitáltan lehet például karboxilcsoportot, aminocsoportot és/vagy hidroxilcsoportot tartalmazó poliszacharid [például glükóz-amino-glükán, poli(aminoszacharid), savas poliszacharid stb.], szintetikus polimer (például poliakrilsav, poliimin) és polihidroxisav (például poliglikolsav, politejsav stb.), egyebek között. Ezek közül a poliszacharidok előnyösen alkalmazhatók, különösen előnyösek a glükóz-amino-glükán-vegyületek. Az ilyen fenti glükóz-amino-glükánok lehetnek a hialuronsavak, a kondroitin-szulfátok (A, C, D, E és K), dermatán-szulfát (kondroitin-szulfát B), kondroitin, heparin, heparin-szulfát és keratán-szulfát. Különösen előnyösen alkalmazható a hialuronsav, a kondroitin-szulfát A, a kondroitin-szulfát C és a heparin, amelyek könnyen rendelkezésre álló anyagok. Egyéb alkalmazható poli(amino-szacharid)-vegyületek, például a kitin és a kitozán.
HU 219 542 Β
A reakció után a tennék tisztítása szokásos eljárásokkal történhet, amely lehet például etanolból történő csapadékleválasztás, dialízis vagy hasonló eljárás. A szárítás elvégzése után Ή-NMR-spektroszkópia segítségével a DS szubsztituáltsági fok értéke meghatározható, és meghatározható a sűrűség és a 280 nm hullámhosszon mért abszorpció.
[2-1] A (13) vagy (15) általános képletű fahéjsavpolimer-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a P1 csoportot tartalmazó polimert vízben vagy víztartalmú vízzel elegyedő szervesoldószer-keverékben oldjuk, majd az elegyet vízben oldható karbodiimid és segédanyagként alkalmazó kondenzálószer jelenlétében (1) vagy (3) általános képletű fahéjsavszármazékkal reagáltatjuk részletesebben. A fahéjsavszármazék bevezetése során a fenti polimert vagy vízben vagy víztartalmú vízben elegyedő szerves oldószerben oldjuk, és az oldat enyhe keverése közben konstans körülbelül 0 DC-40 °C (rendszerint 0 °C-35 °C) közötti hőmérsékleten a fenti vízben oldható karbodiimidet a fenti segédanyag kondenzálószert és a fenti fahéjsavszármazékot sorrendben a reakcióelegyhez adagoljuk.
A fent említett vízzel elegyedő szerves oldószer lehet például dioxán, dimetil-formamid (DMF), N-metilpirrolidon, acetamid, valamely alkohol (például metanol, etanol stb.), valamint piridin és egyéb oldószerek.
A fenti víztartalmú vízzel elegyedő szerves oldószerelegyben (a szerves sav keverési aránya=A0) található vízzel elegyedő szerves oldószer mennyisége az alábbiakkal fejezhető ki.
Δ0 (%)=100xa vízzel elegyedő szerves oldószer térfogata/a víztartalmú vízzel elegyedő szerves oldószer térfogata.
A Δ0 értéke körülbelül 0-75%, előnyösen 30-50% érték.
Az alkalmazható segédanyag kondenzálószer lehet például N-hidroxi-szukcinimid (HOSu) és N-hidroxibenzotriazol (HOBt), valamint más reagensek. A segédanyagként alkalmazott kondenzálószer nemcsak a polimer karboxilcsoportját aktiválja, hanem megakadályozza a nemkívánatos ON-acil-átrendeződést.
A vízben oldható karbodiimidanyag (WSC) lehet például l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid (EDC), l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-metil-jodid és l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)karbodiimid-hidroklorid, valamint más anyagok.
[3] Térhálósított fahéjsav-polimer-származékok előállítása [3-1] A találmány szerinti fahéjsav-polimer-származékot különféle formává alakíthatjuk, amennyiben fotokémiai térhálósítási reakcióban reagáltatjuk. A forma lehet például oldat, film, gél, finoman porított részecske stb. Amennyiben az alkalmazott makromolekuláris vegyület nagyban hidrofil jellegű és biokompatibilis, mint például a glükóz-amino-glükánok, a fahéjsavpolimer-származék fotokémiai térhálósítási reakciójával nyerhető kezelt termékek különféle gyógyászati célra alkalmazhatók (biológiaiszövettapadás-inhibitor, érrendszeriprotézis-anyag, bevonószer, meghatározott hatóanyag-kibocsátású gyógyszerkészítmények alapanyaga, kontaktlencseanyag, kötésanyag stb.), ebben az esetben a fotokémiai térhálósítási reakciót ultraibolya besugárzással végezzük, és ezt azután hajthatjuk végre, amikor a fahéjsav-polimer-származékot a végső felhasználási formává alakítottuk.
A fahéjsav-polimer-származék találmány szerinti vegyületfeldolgozási eljárása a fenti különféle formákká a szakirodalomban ismert különféle eljárásokkal végezhető. Az ilyen feldolgozási eljárást elég nagy határok közötti, azonban előre meghatározott anyagválasztással kell végezni. Meg kell határozni a víz mennyiségét, a vízzel elegyedő szerves oldószer arányát (a szervesoldószer-keverési arányt), amelyben a fahéjsav-polimer-származékot oldjuk, illetve meg kell határozni a fahéjsavpolimer-származék szilárd formájának mennyiségét, a hőmérsékletet és a nyomást, abból a célból, hogy a megadott alkalmazásra felhasználható formát nyeljük. A térhálósított fenti fahéjsav-polimer-származék esetében, amennyiben ezt gyógyászati célra alkalmazzuk, az előállítás során fotokémiailag térhálósított fahéjsav-polimertermék steril és lényegében endotoxinmentes állapotát lehet biztosítani úgy, hogy a reagenseket, a vizet és a kiindulási anyagok szintézisére alkalmazott edényeket, valamint az olvasztás és öntés során alkalmazott vizet, berendezéseket és edényeket, továbbá a fahéjsav-polimer-származék fotokémiai térhálósítási eljárását gondosan választjuk meg és ezeket gondosan kezeljük.
Részletesebben a reakcióelegyet, amelyben a fahéjsav-polimer-származékot előállítjuk, ugyanilyen formában alkalmazhatjuk. Más eljárás szerint a kapott származékot a reakcióelegyből elválasztjuk, tisztítjuk, majd ismét oldószerben oldjuk, amely oldószer lehet például víz, és így vizes oldatot képezünk. Filmet állíthatunk elő úgy, hogy a fahéjsav-polimer-származék-oldatot (például vizes oldatot) öntünk filmmé, majd ezt követően az oldatból az oldószert eltávolítjuk. Gél formát állíthatunk elő például úgy, hogy a fenti filmet vízbe merítjük. Finoman osztott por formát nyerhetünk a fenti film vagy gél forma fizikai aprításával.
[3-2] A találmány szerinti térhálósított fahéjsavpolimer-származék olyan, hogy a fotokémiailag dimerizálható keresztkötésképző csoportok a fahéjsav-polimerszármazékban ciklobutángyűrűt képeznek, és ezt úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti fahéjsav-polimer-származékot ultraibolya sugárzásnak vetjük alá.
Az alkalmazott ultraibolya fény nem döntő befolyású. A fényforrás 200-600 nm, előnyösen 200-450 nm közötti hullámhosszal rendelkező fényforrás. A fényt ultraibolya-szűrőn [például Pyrex üveg- (márkanév) szűrőn stb.] bocsáthatjuk keresztül, és így a fotokémiai térhálósításhoz nem szükséges hullámhosszúságú fényt kiszűrhetjük.
Az ultraibolya besugárzás alatt azt értjük, hogy egy nagynyomású higanylámpát vagy egy fém-halogenid-lámpát alkalmazunk fényforrásként és a fenti film, gél vagy por fahéjsav-polimer-származék formát 250-450 nm UV fénnyel besugározzuk 1-10 perc időtartamon át, amelyet a fentiek által kibocsátott ultraibolya fénnyel végzünk. Például a szokásos fotokémiai úton térhálósítható hialuronsavszármazékot, amely meg8
HU 219 542 Β felelő DS szubsztitúciósfok-értékkel kell rendelkezzen ahhoz, hogy a megfelelő térhálósítás megtörténjen besugározzuk, a besugárzás ideje 30 perc. A találmány szerinti anyagok jellemzőiből eredően a besugárzási idő jelentős csökkentése érhető el. Ez a hatás a fent leírt távtartómolekula-részek [az A vagy C egység, az (1) vagy (3) általános képletű fahéjsavszármazékokban] jelenlétének tudható be.
Az (1) és (3) általános képletű fahéjsavszármazékok mindegyike általában transz formájú, és amennyiben 4.10“10 m intermolekuláris távolságra kerül egymástól és 280 nm hullámhosszú UV fénysugárzásnak vetjük alá, a származék dimerizációs reakcióba lép. Ezzel szemben egyéb intramolekuláris távolság esetében a származék még a molekula gerjesztése esetében sem dimerizál, hanem egy sugárzásra inért geometriai izomerré alakul, azaz cisz-izomer keletkezik. Ugyan a találmány szerinti fahéjsavszármazék egy fahéjsav-polimer-származékot képez, amennyiben valamely makromolekuláris vegyületbe vezetjük be, a gazda makromolekuláris vegyület láncában a fotokémiai dimerizációs reakció (amely gazdamakromolekula lehet egy glükózamino-glükán) elvben azonos a fent leírt dimerizációs reakcióval. Ebből eredően alapvetően fontos, hogy először egy fahéjsavszármazékot állítsunk elő, majd ez a fenti dimerizálható intermolekuláris távolságra kerüljön.
A találmány szerinti eljárásban R1 és R1 továbbá R2 és R2, vagy R1 és R2 csoportok, amelyek egy vagy több fahéjsav-polimer-származék-molekulából származhatnak, amely molekulák lehetnek a (13) és (15) általános képletű vegyületek, részletesebben a (13) általános képletű vegyület, a (15) általános képletű vegyület, fotodimerizációját hajtjuk végre és így áthidaló ciklobutángyűrűt képezünk, amellyel egy térhálósított fahéjsavpolimer-származékot állítunk elő. Amennyiben a fotokémiai térhálósítás ugyanolyan általános képletű vegyületek között zajlik le; a (13) és (15) általános képletű vegyületek közül a reakcióban reagáltatott adott vegyületek lehetnek azonosak vagy eltérő vegyületek.
A találmány szerinti térhálósított fahéjsav-polimerszármazék áthidaló ciklobutángyűrűje általában két szerkezeti izomer formában a truxinsavszármazék, illetve a turxilsavszármazék formában létezhet és ezek mindegyike számos sztereoizomer formában állhat elő. A találmány szerinti térhálósított fahéjsavszármazékba valamennyi fenti szerkezetet beleértünk.
Például amennyiben a fahéjsav-polimer-származék fotokémiai térhálósítását UV besugárzással azután végezzük, amikor a származékot öntési eljárással filmmé alakítottuk, a fotokémiai térhálósítási reakció reaktivitását az öntési eljárásban nyert molekula orientációja szabályozza.
A találmány szerinti térhálósított fahéjsav-polimerszármazék fotokémiai reakcióban történő kialakulásának reakcióvázlatát mutatjuk be az 1. ábrán. Ahhoz képest, amikor a fahéj savat közvetlenül vezetik be a gazda-polimerláncba, a találmány szerinti eljárásban a fotokémiai dimerizációban mutatott reaktivitást a távtartó egységek jelenléte megnöveli. Ez nem az egyetlen faktor, amely a reaktivitást meghatározza, azonban egy igen hidrofób távtartó egység, és jelentős szerepet játszik a fotoreaktivitás alakításában.
Ilyen távtartómolekula-részként szerves csoportot alkalmazhatunk, amelynek szerkezetét egy szénvázzal és két vagy több funkciós csoporttal jellemezhetjük. Ilyen távtartó csoportok lehetnek aminosavak vagy ezek származékai, peptidek, amino-alkoholok, diaminok, oligoszacharidok, diolok, hidroxilsavak stb. Előnyösen alkalmazható távtartó csoportok az aminosavak és ezek származékai, a peptidek és az amino-alkoholok.
Az 1. ábrán bemutatjuk a találmány szerinti fotokémiai térhálósítási reakció vázlatát, és az ábrán az 1 számmal a fahéjsav-polimer-származékot jelezzük. Ez az 1 fahéjsav-polimer-származék egy komplex, amely a 2 makromolekuláris vegyület és a fahéjsavszármazék között alakul ki. Ez a fahéjsavszármazék egy 4 transz-fahéjsavat tartalmaz, amely a 3 távtartó egységhez kapcsolódik. Amennyiben az 1 fahéjsav-polimer-származékot UV ultraibolya besugárzásnak vetjük alá a szomszédos fotokémiailag térhálósodé csoportok a transz-fahéjsavmolekulákban egymáshoz kötődnek és ciklobutángyűrűt képeznek, így a 6 dimert nyerjük. A reakció eredményeképpen az 1 fahéjsav-polimer-származék az 5 térhálósított fahéjsav-polimer-származékká alakul. Néhány fahéjsavmolekula nem reagál, mint például a 7 cisz-fahéjsav, amely a fotokémiai térhálósítási reakcióban inért.
Amennyiben a fahéjsavszármazékot hidrofil makromolekulába, mint például glükóz-amino-glükánba vezetjük be, és a kapott komplexet megolvasztjuk (például filmmé öntjük) a víz eltávolításával a fahéjsavszármazék magas hidrofób jellege között vonzást és aggregációt eredményez a molekulák között hidrofób kötések segítségével, ami azt eredményezi, hogy a származékok olyan molekuláris elrendezésűek és orientációjúak lesznek, amely elősegíti a fotokémiai dimerizációt. Ebből eredően, amennyiben a fahéjsavszármazék hidrofób jellegét növeljük ez a fotokémiai dimerizációban mutatott reaktivitást javíthatja. A fahéjsav-polimer-származék keresztkötést képző csoportjai között lezajló fotokémiai dimerizációs reakció egy háromdimenziós szerkezetet eredményez, a ciklobutánhíd miatt, amely a fahéjsav-polimer-származékban keletkezik. Az ilyen szerkezet térhálósító sűrűségét a fahéjsavszármazék fotokémiai dimerizálhatósága irányítja. A térhálósodás sűrűségében mutatkozó eltérés, eltérést okoz a vízabszorbeálás mértékében, illetve a térhálósított termék szilárdságában. Általában amint növekszik a térhálósodás sűrűsége a vízabszorpció mértéke csökken, ugyanakkor növekszik a tennék szilárdsága. Ebből eredően még abban az esetben is, ha a gazdapolimerbe ugyanolyan mértékű szubsztitúcióval vezetjük be a térhálósodást képző csoportokat, és a kapott komplexet UV ultraibolya fénnyel azonos ideig sugározzuk, eltérés mutatkozhat a termékben különféle fizikai jellemzőkben, attól függően, hogy milyen típusú távtartó egységet tartalmaz a molekula. Ebből eredően a térhálósított fahéjsavpolimer-származék fizikai jellemzőit befolyásolhatjuk és szabályozhatjuk az alkalmas távtartó egységek megfelelő megválasztásával.
HU 219 542 Β
Amennyiben a fiziológiai eredetű glükóz-amino-glükánt alkalmazzuk a fahéj savszármazék bevezetéséhez gazdapolimerként, ez előnyös gyógyászati felhasználást eredményez, mivel a glükóz-amino-glükán alapvető jellemzőit kihasználhatjuk, illetve a molekula fiziológiai lebomlása elkerülhető.
Ezen túlmenően igen érzékeny fahéjsavszármazékot nyerhetünk, amennyiben valamely távtartó egységet alkalmazunk, mivel ez lehetővé teszi, hogy a térhálósított fahéjsav-polimer-származékot alacsony fokú szubsztitúcióval és csökkentett UV ultraibolya besugárzási idővel nyerjük. Ennek eredményeképpen olyan térhálósított fahéjsav-polimer-származékot állíthatunk elő, amelynek fizikai jellemzőit csaknem elhanyagolható szubsztitúciós fokkal szabályozhatjuk, a szubsztituensek fiziológiai hatása ennek következtében elhanyagolható, és a gazdapolimer, mint például a glükóz-amino-glükán, önmagából eredő jellemzőit csaknem teljes egészében változatlanul megőrizhetjük.
Az alábbi példákon a találmány szerinti eljárást részletesen bemutatjuk. A találmány példái nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
[Fahéjsavszármazékok előállítása]
Az alábbi leírásban Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport.
[1-1] 1-6. példák
Az (1) és (6) képletű vegyületek, amelyeket az (I) általános képlettel jelölünk, előállítási eljárása (ahol az általános képletben R1 *, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és Rla jelentése aminocsoport védőcsoport).
1. példa
3-Amino-propil-cinnamát [(la-1) vegyület, n=3, Rla=H]-hidroklorid előállítása
1-1: [(1-1) vegyület, n=3, Rla=Boc] előállítása
1,21 g (6,8 mmol) terc-butoxi-karbonil-3-aminopropanolhoz 6 ml kloroformot adagolunk, majd az oldathoz sorrendben jeges hűtés mellett 956 μΐ (6,9 mmol) trietil-amint, 1,15 g (6,9 mmol) cinnamoil-kloridot és 253 mg (2,1 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adagolunk. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd két részlet 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel, két részlet 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd a nátrium-szulfátot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék fehér csapadékot hexánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, 1,38 g (65% termelés) (1-1) vegyületet nyerünk.
1-2: 3-Amino-propil-cinnamát [(la-1) vegyület, n=3, Rla=H]-hidroklorid előállítása
860 mg (2,8 mmol) (1-1) vegyülethez 6 ml 4 m HCl/dioxános oldatot adagolunk, az adagolást jeges hűtés közben végezzük, majd az elegyet 35 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezt követően étert adagolunk, majd a kivált kristályos csapadékot leszűrjük, éténél mossuk és vákuumban megszárítjuk. Fehér kristályos (la-1) terméket nyerünk. Termelés: 76%.
Olvadáspont: 115,2-116,3 °C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 2,16 (2H, quant, H2NCH2CH2CH2O-), 3,21 (2H, t, H2NCtf2CH2CH2O-), 4,37 (2H, t,
H2NCH2CH2C7/2O-), 6,62 (1H, d, -CH=C7/CO-),
7,52 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,72 (2H, dd, aromás H, 2,6 helyzet), 7,80 (1H, d, -C//=CHCO-).
2. példa (4-Amino-butil)-cinnamát [(1-2) vegyület, n=4, Rla=H]-hidroklorid előállítása
2-1: [(1-2) vegyület, n=4, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet az 1-1 példában leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 93%.
2- 2: 4-Amino-butil-cinnamát [(la-2) vegyület, n=4, Rla=H]-hidroklorid előállítása
A terméket az 1-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 88%.
Olvadáspont: 91,2-92,4 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 1,85 (4H, m, H2NCH2<CH2)2CH2O-), 3,10 [2H, t, H2NC7/2(CH2)3O-], 4,30 [2H, t, H2N(CH2)3C//2O-],
6,83 (1H, d, -CH=CHCO_), 7,53 (3H, m, aromás H,
3,4,5 helyzet), 7,70 (2H, dd, aromás H, 2,6 helyzet), 7,80 (1H, d, -C7/=CHCO-).
3. példa (5-Amino-pentil)-cinnamát [(la-3) vegyület, n=5, Rla=H]-hidroklorid előállítása
3- 1: [(1-3) vegyület, n=5, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet az 1-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 100%.
3- 2: 5-Amino-pentil-cinnamát [(la-3) vegyület, n=5, Rla=H]-hidroklorid előállítása
A címbeli vegyületet az 1-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 88%. Olvadáspont: 150,3-153,4 °C. iH-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm)=l,52 (2H, quant, H2NCH2CH2Ctf2CH2CH2O-), 1,70-1,86 (4H, m, H2NCH2Ctf2CH2Ctf2CH2O-), 3,05 [2H, t, H2NCtf2(CH2)4O-], 4,29 [2H, t, H2N(CH2)4C7/2O-], 6,61 (1H, d, -CH = CHCO-), 7,51 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,69 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,78 (1H, d, -C7/=CHCO-).
4. példa (6-Amino-hexil)-cinnamát [(la-4) vegyület, n=6, Rla=H]-hidroklorid előállítása
4- 1: [(1-4) vegyület, n=6, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet az 1-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 99%.
4-2: 6-Amino-hexil-cinnamát [(la-4), n=6, Rla=H]hidroklorid előállítása
A címbeli vegyületet az 1-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 86%. Olvadáspont: 98,8-100,4 °C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 1,48-1,53 [4H, m, H2NCH2CH2(CH2)2CH2CH2O-],
HU 219 542 Β
1,63-1,83 [4H, m, H2NCH,C7/2(CH2)2C/f2CH2O-], 3,02 (2H, t, H2NC7/2(CH2)5O-], 4,28 [2H, t, H2N(CH2)5Ctf2O-), 6,60 (1H, d, -CH = CHCO-),
7,53 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,68 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,76 (1H, d, -C7/=CHCO-).
5. példa (8-Amino-oktil)-cinnamát [(la-5) vegyület, n = 8, Rla=H]-hidroklorid előállítása
5-1: [(1-5) vegyület, n=8, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet az 1-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 87%.
5- 2: 8-Amino-oktil-cinnamát [(la-5) vegyület, n=8, Rla=H]-hidroklorid előállítása
A címbeli vegyületet az 1-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 88%. Olvadáspont: 86,5-87,3 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 1,31-1,48 (8H, m, H^CH^H/Ctf^CH^HjO-), 1,62-1,79 [4H, m, H2NCH2CY/2(CH2)4CH2CH2O-), 2,99 [2H, t, H2NC//2(CH2)7O-], 4,26 [2H, t, H2N(CH2)7Ctf20-], 6,58 (1H, d, -CH=C7/CO-),
7.52 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,68 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,76 (1H, d, -C//=CHCO-).
6. példa (12-Amino-dodecil)-cinnamát [(la-6) vegyület, n=12, Rla=H]-hidroklorid előállítása
6- 1: [(1-6) vegyület, n=12, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet az 1-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: körülbelül 100%.
6- 2: 12-Amino-dodecil-cinnamát [(la-6) vegyület, n= 12, Rla=H]-hidroklorid előállítása
A címbeli vegyületet az 1-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 82%. Olvadáspont: 90,7-93,1 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 1,24-1,50 [16H, m, H2NCH2CH2-(C7/J8CH2CH2O-], 1,64 [2H, quant, H2NCH2Ctf2(CH2)10O-), 1,76 [2H, quant, H2N(CH2)10Ctf2CH2O-], 2,96 [2H, t, H2NC//2(CH2)„O-], 4,28 [2H, t,
H2N(CH2)n-CY/2O-], 6,61 (1H, d, -CH=C77CO-),
7.53 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,68 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,76 (1H, d, -C//=CHCO ).
[1-2] Az (1) és (7) általános képletnek megfelelő (II) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása (R*, R3, R4 jelentése hidrogénatom).
7. példa
2-(2-Amino-etoxi)-etil-cinnamát [(la-7) vegyület, m=2, Rla=H]-hidroklorid előállítása
7- 1: [(1-7) vegyület, m=2, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet állítjuk elő az 1-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően, azzal az eltéréssel, hogy a Boc-NH(CH2)3OH helyett Boc-NH(CH2CH2O)2H vegyületet alkalmazunk. Termelés: 85%.
7-2: 2-(2-Amino-etoxi)-etil-cinnamát [(la-7) vegyület, m=2, Rla=H]-hidroklorid előállítása
Az (1-1) vegyület helyett (1-7) kiindulási anyagot alkalmazva a címbeli vegyületet az 1-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: körülbelül 100%.
Olvadáspont: 80,8-82,5 °C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,26 [2H, t, H2CH2CH2O-), 3,84 (2H, t, H2NCH2CH2O-], 3,88 (2H, t, -OC772CH2OCO-), 4,40 (2H, t, -OCH2CH2OCO-), 6,54 (1H, d, -CH=C77CO-), 7,49 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,64 (2H, m, aromás H, 2,6 helyzet), 7,73 (1H, d, -Cí/=CHCO-).
[1-3] Az (1) és (8) általános képletű (III) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása (R·, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; a (8) általános képlet esetében R6 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése metilcsoport).
8. példa
O-Cinnamoil-szerin-metil-észter [(la-8) vegyület, Rla=H]-hidroklorid előállítása
8-1: [(1-8) vegyület, Rla=Boc] előállítása ml kloroformban 1,93 g (8,8 mmol) terc-butoxikarbonil-szerin-metil-észtert oldunk, ezután az oldathoz jeges hűtés közben sorrendben 2,94 g (10,6 mmol) fahéj savanhidrid 10 ml kloroformban készült oldatát, 1,46 ml (10,6 mmol) trietil-amint és 645 mg (4,4 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 2 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 35 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, hogy a folyadék térfogatát csökkentsük. Ezt követően az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd sorrendben két rész 5 tömeg%-os citromsavval, vízzel, két rész 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül két rész telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adagolunk, és a kapott kristályos anyagot etil-acetát-petroléter oldószerelegyből átkristályosítjuk, így 2,10 g (1-8) vegyületet nyerünk. Termelés: 68%.
A szerkezetet azonosítását 'H-NMR-spektroszkópia segítségével végezzük.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ (ppm):
1,45 (9H, s, Boc-), 3,80 (3H, s, -COOCH3), 4,51 (2H, dd, P-CH2), 4,65 (1H, sz, a-CH), 5,38 (1H, sz, CONH), 6,40 (1H, d, PhCH = CT/-), 7,45 (5H, m, Ph-), 7,70 (1H, s, PhC7/=CH-).
8-2: O-cinnamoil-szerin-metil-észter [(la-8) vegyület, R'a=H]-hidroklorid előállítása
Jeges hűtés közben 1,48 g (4,2 mmol) kristályos (18) vegyülethez annyi trifluor-ecetsavat adagolunk, hogy ez a csapadékot ellepje. Ezt követően az elegyet 30 percen át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 1,1 ml 4 m HCl/dioxán oldatot adagolunk. A terméket hexánadagolással ebből az elegyből kristályosítjuk, majd a kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos terméket éter-hexán eleggyel üvegszűrőn mossuk és így 1,39 g (91% termelés) (la-8) fehér kristályos vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 144,5-147,0 °C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3,92 (3H, s, -COOCH3), 4,58-4,75 (3H, dd, Ser a-H,
HU 219 542 Β β-Η), 6,80 (1Η, d, -CH=CÖCO-), 7,50 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,68 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,82 (1H, d, -C//=CHCO-).
[1-4] 9-11. példák: az (1) és (9) általános képletnek megfelelő (IV) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása (R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom)
9. példa [(la-9) vegyület, 1=2, Rla=H, R8=H]-hidroklorid előállítása
175 mg (1,0 mmol) terc-butoxi-karbonil-glicint 2 ml kloroformban oldunk, majd jeges hűtés közben sorrendben 139 pl (1,0 mmol) trietil-amint és 1,0 ml (1,0 mmol) 1 m dimetil-foszfino-tioil-klorid/kloroformos oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 139 pl (1,0 mmol) trietil-amint és külön előállított 2-amino-etil-cinnamát-hidroklorid-oldatot adagolunk, ezután az elegyhez 139 pl (1,0 mmol) trietil-amin 2 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk. Az adagolást jeges hűtés közben végezzük, majd a beadagolás után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Miután a reakció befejeződött az elegyhez 4 ml metanolt és 1 ml vizes ammóniaoldatot adagolunk. A kapott keveréket 30 percen át elegyítjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet sorrendben vízzel, kétszer 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, vízzel, kétszer 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így az [(1-9) vegyületet, 1=2, Rla=Boc, R8=H] nyerjük. A vegyülethez 3 ml 4 m HCl/dioxán oldatot adagolunk jeges hűtés közben, majd a keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten elegyítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és így 106 mg fehér, szilárd (la-9) címbeli vegyületet nyerünk. Termelés: 35%. Olvadáspont: 162,5-165,8 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm):
3,83 (2H, s, -NHC7/2CO-), 3,66 (2H, t, -NHCH2CH2O-), 4,38 (2H, t, -NHCH2C/Í2O-), 6,62 (1H, d, -CH=CHCO-), 7,53 (3H, m, aromás H,
3,4,5 helyzet), 7,70 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,81 (1H, d, -C7/=CHCO-).
10. példa [(la-10) vegyület, 1=2, R8=CH3]-hidroklorid előállítása
A terc-butoxi-karbonil-glicin helyett terc-butoxikarbonil-alanint alkalmazva a 9. példa szerinti eljárásnak megfelelően a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 45%.
iH-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm):
2,53 (3H, d, -CH3), 3,55 (1H, dt, -NHC7/2CH2O-), 3,72 (1H, dt, -NHC7/2CH2O-), 4,08 (1H, qualt, Alá aO-), 4,08 (1H, qualt, Alá a-H), 4,36 (2H, t, -NHCH2C7/2O-), 6,58 (1H, d, -CH = C7/C0-), 7,50 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,67 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,76 (1H, d, -Ctf=CHCO-).
11. példa [(la-11) vegyület, 1=2, Rla=H, R8=(CH3)2CHCH2-]hidroklorid előállítása
A terc-butoxi-karbonil-glicin helyett terc-butoxikarbonil-leucint alkalmazva a 9. példa szerinti eljárásnak megfelelően a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 58%.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm): 0,90 [6H, dd, -CH(CHj)2], 1,55-1,80 [3H, m, -C//2C//(CH3)2], 3,44 (1H, dt, -NHC//2CH2O-), 3,88 (1H, dt, -NHCH2- CH2O-), 3,99 (1H, t, Leu aH), 4,39 (2H, t, -NHCH2C/f2O-), 6,60 (1H, d, -CH=C//CO-), 7,51 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,70 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,78 (1H, d, -C7/=CHCO-).
[2] 12-15. példák: a (2) és (10) általános képletnek megfelelő (V) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása (R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom).
12. példa
Cinnamoil-glicin [(2-1) vegyület, k=l, Rlb=H] előállítása
12-1: Cinnamoil-glicin-metil-észter [(2-lb) vegyület, k=l, Rlb=CH3] előállítása ml kloroformban 1,26 g (10 mmol) glicin-metilészter-hidrokloridot szuszpendálunk, majd jeges hűtés közben sorrendben 2,77 ml (20 mmol) trietil-amint és 10 ml, 2,78 g (10 mmol) fahéjsavanhidrid/kloroformos oldatát adagoljuk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd a keveréket két részlet 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel, két részlet 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 1,67 g lemezes (2-lb) vegyületet nyerünk (termelés: 71%).
A szerkezetet azonosítását 'H-NMR-spektroszkópia segítségével végezzük.
iH-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,80 (3H, s, -OCH3), 4,20 (2H, s, -NHCtf2CO-), 6,15 (1H, sz, -CONH-), 6,45 (1H, d, -CH=CHCO),
7,45 (5H, dd, aromás H), 7,75 (1H, d, -CH=CHCO-).
12-2: Cinnamoil-glicin [(2-1) vegyület, k=l, Rlb=H] előállítása ml metanolban 402 mg (1,7 mmol) (2-lb) vegyületet oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés közben 468 pl (1,87 mmol) 4 m vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz kloroformot és vizet adagolunk. A címbeli vegyület a vizes fázisban található. A vizes fázishoz ezt követően citromsavat adagolunk, amíg az oldat savassá válik, majd háromszor etilacetáttal extraháljuk. A kapott szerves réteget egyesítjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfáton
HU 219 542 Β megszárítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos anyagot üvegszűrőn éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, és így 324 mg (2-1) vegyületet nyerünk (termelés: 86%).
Olvadáspont: 194,7-197,3 °C.
iH-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13-DMSO) δ (ppm): 4,11 (2H, dd, -NHC772CO), 6,60 (1H, dd, -CH=CtfCO-), 7,05 (1H, sz, -CONH-), 7,37 (3H, m, aromás H, 3,4,5 helyzet), 7,52 (2H, dd, aromás H,
2,6 helyzet), 7,61 (1H, d, -CH=CHCO-).
13. példa
Cinnamoil-P-alanin [(2-2) vegyület, k=2, Rlb=H] előállítása
13-1: Cinnamoil-P-alanin-etil-észter [(2-2b) vegyület, k=2, Rlb=C2H5] előállítása
A glicin-metil-észter-hidroklorid helyett β-alaninetil-észter-hidrokloridot alkalmazva a 12-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 58%.
13-2: Cinnamoil-P-alanin [(2-2) vegyület, k=2, Rlb=H] előállítása
A (2-lb) vegyület helyett (2-2b) vegyületet alkalmazva a 12-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 85%. Olvadáspont: 140,2-143,7 °C.
iH-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13-DMSO) δ (ppm): 2,78 (2H, t, -NHCH2C772-CO-), 3,63 (2H, dd, -NHC/72CH2CO-), 6,43 (1H, d, -CH=C77CO-), 6,80 (1H, sz, COCH), 7,35 (3H, m, aromás H,
3,4,5 helyzet), 7,50 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,59 (1H, d, -Cí/=CHCO-).
14. példa
Cinnamoil-y-amino-butánsav [(2-3) vegyület, k=3, Rlb=H) előállítása ml vízben 1,03 g (10 mmol) γ-amino-butánsavat oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés közben 2,5 ml 4 m vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és 3 ml 1,58 ml cinnamoil-klorid/dioxános oldatot csepegtetünk. A beadagolást mindkét reagens esetében három részletben végezzük úgy, hogy az elegyet a beadagolás során bázikus pH-értéken tartjuk. A becsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal két részletben mossuk, és így a kiindulási anyagot eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot citromsav segítségével megsavanyítjuk, majd a címbeli vegyületet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos anyagot etanol/éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 1,98 g (2-3) fehér, kristályos, címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 85%).
Olvadáspont: 82,2-83,6 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,93 (2H, quant, -NHCH2CH2CH2CO-), 2,45 (2H, t, -NHCH2CH2C772CO-), 3,48 (2H, quant,
-NHCW2CH2CH2CO-), 5,97 (1H, sz, CONH),
6,40 (1H, d, -CH=C7/CO-), 7,33 (3H, m, aromás H,
3,4,5 helyzet), 7,49 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,64 (1H, d, -C7/=CHCO-).
15. példa
Cinnamoil-6-amino-kapronsav [(2-4) vegyület, k=5, Rit>=H] előállítása γ-Amino-butánsav helyett 6-amino-kapronsavat alkalmazva a 14. példa szerinti eljárásnak megfelelően a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 77%. Olvadáspont: 91,6-92,3 °C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,44 (2H, quant, -NHCH2CH2C7Í2CH2CH2CO-),
1.61 (2H, quant, -NHCH2CH2CH2CH2CH2CO-), 1,69 (2H, quant, -NHCH2CH2CH2Ctf2CH2CO-), 2,38 [2H, t, -NH(CH2)4C7T2CO-], 3,40 [2H, quant, -NHC//2(CH2)4CO-], 5,68 (1H, sz, CONH), 6,37 (1H, d, -CH=C//CO-), 7,35 (3H, m, aromás H,
3,4,5 helyzet), 7,48 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet),
7.61 (1H, d, -CW=CHCO-).
[3-1] 16-18. példák: a (3) és (11) általános képleteknek megfelelő (VI) általános képlettel jellemezhető vegyületek előállítása (R2, R3, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metilcsoport).
16. példa
Metil-4-(4-amino-butiril-amino)-cinnamát-hidroklorid [(3a-l) vegyület, k=3, Rla=H] előállítása
16-1: [(3-1) vegyület, k=3, Rla=Boc] előállítása ml kloroformban 2,02 g (10 mmol) terc-butoxikarbonil-y-amino-butánsavat oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés közben sorrendben 1,38 ml (10 mmol) trietil-amint és 1,28 g (10 mmol) dimetil-foszfino-tioilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 10 percen át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, majd az elegyhez 532 mg (3 mmol) metil-p-amino-cinnamát-hidrokloridot és 3 ml kloroformban készült 417 μΐ (3 mmol) trietil-amin-oldatot adagolunk. Ezután az elegyhez további 417 μΐ (3 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakció befejeződését követően a kloroformot vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát segítségével hígítjuk. A kapott oldatot sorrendben kétszer 5 tömeg%-os citromsavoldattal, vízzel, kétszer 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk.
A nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárítjuk, és így 483 mg (44% termelés) (3-1) címbeli vegyületet nyerünk.
16-2: Metil-4-(4-amino-butiril-amino)-cinnamáthidroklorid [(3a-l), k=3, Rla=H] előállítása
409 mg (1,13 mmol) (3-1) vegyülethez 4 ml 4 n HCl/dioxán oldatot adagolunk jeges hűtés közben. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyhez 30 ml vízmentes étert adagolunk, majd a kapott csapadékot üvegszűrőn leszűrjük, a csapadékot két vagy há13
HU 219 542 Β rom részlet éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, és így fehér, szilárd (3a-l) vegyületet nyerünk. Termelés: 92%.
Olvadáspont: 206,0-208,0 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) 8 (ppm): 2,07 (2H, quant, H2NCH2C7/2CH2-CO-), 2,62 (2H, t, H2NCH2CH2C7/2CO-), 3,10 (2H, t,
H2NCH2CH2CH2CO-), 3,82 (3H, s, -COOCH3),
6,53 (1H, m, -CH=CtfCO-), 7,53 (2H, m, aromás H,
2,6 helyzet), 7,58-7,76 (3H, m, aromás H, 3,5 helyzet, -Ctf=CHCO-).
17. példa
Metil-4-(6-amino-hexanoil-amino)-cinnamát-hidroklorid [(3a-2) vegyület, k=5, Rla=H] előállítása
17-1: [(3-2) vegyület, k=5, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet a 16-1 eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés : 40%.
17- 2: Metil-4-(6-amino-hexanoil-amino)-cinnamát-hidroklorid [(3a-2) vegyület, k=5, Rla=H] előállítása
A címbeli vegyületet a 16-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 97%. Olvadáspont: 215,4-219,6 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) 8 (ppm):
1.47 (2H, quant, H2NCH2CH2Ctf2CH2CH2CO-), l, 72 (4H, m, H2NCH2CY/2CH2C7/2CH2CO~),
2.48 (2H, t, H2NCH2CH2CH2CH2CH2CO-), 3,03 (2H, t, H2NCtf2CH2CH2CH2CH2CO-), 3,82 (3H, s, -COOCH3), 6,53 (1H, m, -CH=C#CO-), 7,51 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,61-7,76 (3H, m, aromás H, 3,5 helyzet, -CH-CHCO ).
18. példa
Metil-4-(12-amino-dodekanoil-amino)-cinnamát [(3a-3) vegyület, k= 11, Rla=H]-hidroklorid előállítása
18- 1: [(3-3) vegyület, k=ll, Rla=Boc] előállítása
A címbeli vegyületet a 16-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 72%.
18-2: Metil-4-(12-amino-dodekanoil-amino)-cinnamát [(3a-3) vegyület, k=11, R'a=H]-hidroklorid előállítása
A címbeli vegyületet a 16-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Termelés: 94%. Olvadáspont: 210,2-217,0 °C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13-DMSO-D2O) 8 (ppm): 1,20-1,38 [14H, m,
H2NCH2H2(C//2)7CH2CH2CO-], 1,53-1,69 [4H, m, H2NCH2Ctf2(CH2)7Ctf2CH2-CO-], 2,34 [2H, t, H2N(CH2)10C7/2CO-], 2,80 [2H, t,
H2NC7/2(CH2)10CO-], 3,73 (3H, s, -COOCN3), 6,38 (1H, d, -CH=C7/CO~), 7,52 (2H, d, aromás H,
2,6 helyzet), 7,58 (1H, d, -CH=CHCO-), 7,68 (2H, m, aromás H, 3,5 helyzet).
[3-2] 19-21. példák: a (3) és (12) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek a (VI) általános képlettel jellemezhetők előállítása [R2, R3, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metilcsoport; a (12) általános képlet esetében R8 jelentése hidrogénatom.]
19. példa
Metil-glicil-amino-cinnamát [(3a-4) vegyület, i=l, Rla=H]-hidroklorid előállítása
19-1: [(3-4) vegyület, i=1, R*a=Boc] előállítása
A terc-butoxi-karbonil-y-amino-butánsav helyett terc-butoxi-karbonil-glicint alkalmazva a 16-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 73%.
19- 2: Metil-glicil-amino-cinnamát [(3a-4) vegyület, i=l, Rla=H]-hidroklorid előállítása
A (3-1) vegyület helyett (3-4) vegyületet alkalmazva a 16-2 példa szerinti eljárásnak megfelelően a (3a-4) címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 98%. Olvadáspont: 218,6-225,6 °C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) 8 (ppm): 3,86 (3H, s, COOCH3), 4,02 (2H, s, Gly a-H), 6,63 (1H, d, -CH=C7/CO-), 7,66 (2H, m, aromás H,
2,6 helyzet), 7,75 (2H, m, aromás H, 3,5 helyzet, -C7/=CHCO-).
20. példa
Metil-glicil-glicil-amino-cinnamát [(3a-5) vegyület, i=2, Rla=H]-hidroklorid előállítása
20- 1: [(3-5) vegyület, i=2, Rla=Boc] előállítása ml kloroformban 526 mg (3 mmol) terc-butoxikarbonil-glicint oldunk, majd az oldathoz jeges hűtés közben sorrendben 416 pl (3 mmol) trietil-amint és 1 ml kloroformban készült 386 mg (3 mmol) dimetil-foszfino-tioil-klorid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben az elegyhez 416 pl (3 mmol) trietil-amint és ezt követően külön előállított 10 ml 812 mg (3 mmol) (3a-4) vegyület oldatát adagoljuk. Végül az elegyhez 416 μΐ (3 mmol) trietil-amin kloroformban készült oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten kevetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és sorrendben két részlet 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, vízzel, két részletben 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék fehér, kristályos anyagot éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, és így 986 mg (termelés: 84%) (3-5) vegyületet nyerünk. A szerkezet igazolását 'H-NMR-spektroszkópia segítségével végezzük.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13) 8 (ppm):
1,45 (9H, s, Boc-), 3,80 (3H, s, -COOCH3), 3,85 (2H, s, BocGly a-H), 4,15 (2H, s, -GlyG/y-a-H), 5,15 (1H, sz, BocVT/-), 6,40 (1H, d, -CH=C7/CO-), 7,55 (4H, dd, aromás H), 7,65 (1H, d, -C/7=CHCO-), 8,55 (1H, sz, GlyAWAr-).
20-2: Metil-glicil-glicil-amino-cinnamát [(3a-5) vegyület, i=2, Rla=H]-hidroklorid előállítása
543 mg (1,4 mmol) (3-5) vegyülethez 4 ml 4 m HCl/dioxán oldatot adagolunk. Az adagolást jeges hűtés közben végezzük, majd az elegyet 40 percen át kevetjük.
HU 219 542 Β
Ezután az elegyhez étert adagolunk, és a kapott kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 199 mg fehér, kristályos (3a-5) címbeli vegyületet nyerünk (termelés: 65%). Olvadáspont: 219,3-231,0 °C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm):
3,83 (3H, s, -COOCHj), 3,94 (2H, s, G/yGly-a-H), 4,19 (2H, s, GlyG/y-a-H), 6,54 (1H, d, -CH=C7/CO-),
7.54 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,68 (2H, d, aromás H, 3,5 helyzet), 7,73 (1H, d, C7/=CHCO-).
21. példa
Metil-triglicil-amino-cinnamát [(3a-6) vegyület, i=3, Rla=H]-hidroklorid előállítása
21-1: [(3-6) vegyület, i=3, R,a=Boc] előállítása ml dioxánban 88 mg (0,5 mmol) terc-butoxi-karbonil-glicint oldunk, ezután az oldathoz sorrendben jeges hűtés közben 69,5 pl (0,5 mmol) trietil-amint és 64 mg (0,5 mmol) dimetil-foszfmo-tioil-klorid 1 ml dioxános oldatát adagoljuk. Az elegyet 25 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben sorrendben az elegyhez 69,5 pl (0,5 mmol) trietilamint és külön előállított 163 mg (0,5 mmol) (3a-5) vegyület 1 ml dioxános oldatát adagoljuk, végül 69,5 pl (0,5 mmol) trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezt követően 1 ml vizes ammóniaoldatot adunk, majd a keverést 20 percen át folytatjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, és sorrendben az oldatot két részlet 5 tömeg%-os vizes citromsavoldattal, vízzel, két részlet 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a nátrium-szulfátot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott fehér kristályos anyagot éténél mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, így 153 mg (termelés: 89%) (3-6) vegyületet nyerünk.
21-2: Metil-triglicil-amino-cinnamát [(3a-6) vegyület, i=3, Rla=H]-hidroklorid előállítása
137 mg (0,4 mmol) (3-6) vegyülethez 3 ml 4 m HCl/dioxán oldatot adagolunk jeges hűtés közben, ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az elegyhez ezt követően étert adagolunk, majd a kapott kristályos anyagot leszűrjük, és éterrel mossuk. A kristályos anyagot vákuumban megszárítjuk, és így 110 mg fehér kristályos (3a-6) vegyületet nyerünk. Termelés: 98%.
Olvadáspont: 227,3-235,8 °C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ (ppm):
3,83 (3H, s, -COOCH3), 3,94 (2H, s, G/yGlyGly-aH), 4,12 (2H, s, GlyG/yGly-a-H), 4,14 (2H, s, GlyGlyG/y-a-H), 6,54 (1H, dd, -CH-CHCO-),
7.55 (2H, d, aromás H, 2,6 helyzet), 7,66 (2H, d, aromás H, 3,5 helyzet), 7,72 (1H, dd, -Ctf=CHCO-).
[Fahéjsav-polimer-származék és térhálósított fahéjsav-polimer-származék előállítása]
Az UV besugárzás előtt fahéj sav-polimer-származékot fotokémiailag kezelhető filmként jelezzük, és az
UV besugárzás után nyert térhálósított fahéjsav-polimer-származékot kezelt filmként nevezzük a leírásban. Az alábbi példákban a gélképzési indexet az alábbi egyenlettel számítjuk.
Gélképzési index (%)=(a film újraszárítási tömege/a film szárítási tömege) χ 100, ahol az újraszárítási tömeg = az a tömeg, amit akkor mérünk, miután a filmet 10 000 rész térfogat vízbe merítjük 24 órán át szobahőmérsékleten, majd leszűrjük, és vákuumban megszárítjuk, majd a szárítófilm tömegét mérjük; a film száraz tömege elnevezés alatt azt a tömeget értjük, amelyet úgy mérünk, hogy a filmet vákuumban megszárítjuk a nedvesítés előtt.
A fahéj savszármazék szubsztitúciós fokát vagy az úgynevezett DS szubsztitúciós fokot úgy számítjuk ki, hogy mérjük a fahéjsavszármazék bevezetett mólmennyiségét egy diszacharid-hialuronsav- vagy kondroitin-szulfát-mennyiségre vonatkoztatva NMR-spektroszkópia segítségével vagy abszorpciós adatok alapján. Ezt az alábbi egyenlettel számíthatjuk:
DS szubsztitúciós fok (%)=100x(a fahéjsavszármazék mólszáma/diszacharidegység).
22-32. példák
A (13) általános képletű fahéjsav-polimer-származékok és a megfelelő térhálósított fahéjsav-polimer-származékok, amelyeknél P1 jelentése hialuronsav.
22. példa
22-1: (la-1) vegyület [(la-l-HA) vegyület]-tartalmú fotokémiailag kezelhető film előállítási eljárása ml vízben 400 mg (1,0 mmol diszacharidegység) hialuronsavat oldunk, amelynek átlagos molekulatömege 800 000, ezt követően az elegyhez 30 ml 1,4-dioxánt adagolunk. Az elegyhez jeges hűtés közben 300 pl 0,2 m vizes N-hidroxi-szukcinimid-oldatot és 300 pl 0,1 m vizes vízben oldható karbodiimidoldatot adagolunk, az elegyet 5 percen át keverjük, majd az elegyhez 300 pl 0,1 m vizes (la-1) vegyület oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 350 ml telített nátrium-acetát/etanol oldatot adagolunk hozzá. A címbeli vegyület csapadékként kiválik. A csapadékot 2500 fordulat/percx5 perc centrifugálással elválasztjuk. A kivált üledéket háromszor 80% etanololdattal mossuk, majd ezt követően 175 ml vízben oldjuk. Az oldatot két négyzetes alakú 90 mm χ 60 mm méretű edénybe öntjük. Ezt követően az elegyet kemencében 45 °C hőmérsékleten szárítjuk, és így filmmintát nyerünk. Termelés: 350 mg. A film DS szubsztitúciós foka 0,58%, amelyet abszorpcióméréssel határozunk meg.
22-2: [(la-l-HA) vegyületből] UV besugárzással végzett térhálósítás során nyert kezelt film előállítása
A 22-1 példában előállított filmet 2,4 mm vastag Pyrex üveglapok közé helyezzük, majd ezt követően bármelyik oldalról ultraibolya sugárzásnak vetjük alá. Az ultraibolya sugárzást UV besugárzóval (fényforrás: 3 kW fém-halogenid-lámpa, besugárzási távolság 125 mm, a szállítószalag sebessége 1 m/perc, ugyanilyen körülményeket alkalmazunk a következő példák
HU 219 542 Β eljárása során) 4 percen át mindkét oldalon összesen 8 perc időtartam alkalmazásával besugározzuk.
Gélesedési index 107%.
23-28. és 30-32. példák
Az alábbi 1. táblázatban bemutatott fahéj savszármazékok alkalmazásával fotokémiailag kezelhető filmeket, illetve fotokémiailag kezelt filmeket állítunk elő a 22. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
29. példa
29-1: az (la-8) vegyidet [(la-8-ΗΑ) vegyületj-tartalmú fotokémiailag kezelhető film előállítása ml vízben 200 mg (0,5 mmol) diszacharidegység hialuronsavat oldunk, amelynek átlagos molekulatömege 800 000, ezt követően az oldathoz 10 ml 1,4-dioxánt adagolunk. Az elegyet jeges hűtés közben sorrendben 200 pl 0,5 m N-hidroxi-szukcinimid/dioxános oldatot, majd 200 μΐ 0,25 m oldható karbodiimid/vizes oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd 1 ml vízben készült 14 mg (0,05 mmol) (la-8) vegyület oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően az elegyhez 350 ml telített nátrium-acetát etanolos oldatot adunk, és így a címbeli vegyületet csapadékként leválasztjuk. Az elegyet 2 500 fordulat/perc x 5 perc alkalmazásával centrifugáljuk. A centrifugált csapadékot három részletben víz-etanol eleggyel mossuk, majd ezt követően 80 ml vízben oldjuk. Ezután az oldatot négyzetes alapú 90 mmx62 mm méretű edényekbe filmként öntjük. Ezután az öntetet vákuumban megszárítjuk, és filmet képezünk. A termelés 201 mg. A film DS szubsztitúciós foka abszorbanciameghatározás alapján 0,7%.
29-2: az [(la-8-Ha) vegyületj-tartalmú fotokémiailag kezelhető filmből készült UV sugárzással végzett térhálósítással előállított kezelt film előállítása
A 29-1 példában előállított filmet 2,4 mm vastag Pyrex üveglapok közé helyezzük, majd mindkét oldalról UV sugárzással besugározzuk. Az UV sugárzás 3 kW fém-halogenid-lámpával 125 mm besugárzási távolságról 1 m/perc szállítószalag-sebesség alkalmazásával végezzük. A besugárzást 2 percen át hajtjuk végre mindkét oldalon, és így összesen 4 perc besugárzási időt alkalmazunk.
Gélesedési index 94%.
33-36. példák
A (14) általános képletű fahéj sav-polimer-származék előállításában és a megfelelő térhálósított fahéjsavpolimer-származék előállításában P2 esetében chitosant alkalmazunk, illetve a B-P2 kötés esetében amidkötést használunk.
33. példa
33-1: A [(2-1-CHS) vegyületj-tartalmú fotokémiailag kezelhető film előállítása (2-1) vegyület bevezetésével.
ml dimetil-formamidban 44 mg (0,2 mmol) (2-1) vegyületet oldunk. Ezt követően az oldathoz jeges hűtés mellett sorrendben 400 μΐ 0,5 m dimetil-foszfino-tioil-klorid dimetil-formamidos oldatot, majd 28 μΐ (0,2 mmol) trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keveqük, majd az elegyhez 290 mg (2,0 mmol/GlcN) Chitosan (Seikagaku Corporation terméke) 50 ml 2 tömeg%-os ecetsav/50 ml metanol elegyében képzett oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml 1 m vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. Ezután a keveréket 250 ml etanolba öntjük, majd 2500 fordulat/perc x 5 perc időtartamon át centrifugáljuk. A kivált csapadékot három részletben 80 tömeg%-os etanollal mossuk, majd a kapott csapadékot 150 ml vízben oldjuk. Az oldatot 96 mm χ 137 mm négyzetes alapú edénybe öntjük. Az öntött anyagot 45 °C hőmérsékleten kemencében szárítjuk, és így 320 mg tömegű, átlátszó filmet nyerünk.
33- 2: a [(2H-1-CHS) vegyületj-tartalmú fotokémiailag kezelhető filmből UV-térhálósítással nyert kezelt film előállítása
A 33-1 példában nyert filmet 2,4 mm vastag Pyrex üveglapok közé helyezzük, majd bármely oldalról UV sugárzással besugározzuk. Az UV besugárzó forrás 3 kW fém-halogenid-lámpa, a besugárzás távolsága 125 mm, a szállítószalag-sebesség 1 m/perc. A besugárzást 4 percen át mindként oldalon elvégezzük, összesen 8 perc besugárzást alkalmazunk. Az eljárással vízben oldhatatlan filmterméket nyerünk.
34- 36. példák
Az 1. táblázatban leírt fahéj savszármazékok alkalmazásával fotokémiailag kezelhető és térhálósítható filmeket állítunk elő úgy, hogy a térhálósított filmeket a 33. példa szerinti eljárásnak megfelelően nyeljük.
37-42. példák
A (15) általános képletű fahéjsav-polimer-származékok és a megfelelő térhálósított fahéjsav-polimer-származékok előállítása, amelyekben P1 jelentése hialuronsav.
37. példa
37-1: a (3a-l) vegyület [(3a-l-HA) vegyületj-tartalmú fotokémiailag kezelhető film előállítási eljárása ml vízben 200 mg (0,5 mmol diszacharidegység) hialuronsavat oldunk, amelynek átlagos molekulatömege 800 000. Ezt követően az oldathoz 10 ml 1,4-dioxánt adagolunk. Az elegyhez jeges hűtés közben sorrendben 200 μΐ 0,5 m N-hidroxi-szukcinimid/dioxános oldatot és 200 μΐ 0,25 m vizes vízben oldható karbodiimidoldatot adagolunk. Az elegyet 2 percen át keverjük, majd ezt követően az elegyhez 12 mg (0,05 mmol) (3a-1) vegyület vizes oldatát adagoljuk. Az elegyet 3 óra 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően a keverékhez 350 ml telített nátrium-acetát etanolos oldatot adunk. A kivált címbeli vegyületcsapadékot centrifugálással 2500 fordulat/perc x 5 perc alkalmazásával izoláljuk. A kivált csapadékot háromszor víz-etanol eleggyel mossuk, majd ezt követően 40 ml vízben oldjuk. Az oldatot 90 mm x 62 mm méretű négyzetes alapú edénybe öntjük, majd az öntetet 45 °C hőmérsékleten
HU 219 542 Β kemencében szárítjuk, és így filmet nyerünk. A termelés 182 mg. A film DS szubsztitúciós foka az abszorpciómeghatározás alapján 1,7%.
37- 2: [(3a-l-HA) vegyületj-tartalmú fotokémiailag kezelhető filmből UV besugárzással nyert térhálósítással kezelt film előállítása
A 37-1 példa szerinti eljárással előállított filmet 2,4 mm vastag Pyrex üveglapok közé helyezzük, majd ezt követően ultraibolya sugárzásnak vetjük alá bármelyik oldalát, az UV ultraibolya sugárzás céljára fényforrásként 3 kW fém-halogenid-lámpát alkalmazunk, a besugárzás távolsága 125 mm, a szállítószalag sebessége 1 m/perc. A besugárzást 2 percen át végezzük mindként oldalon, azaz a besugárzás teljes időtartama 4 perc.
Gélesedési index 99%.
38- 42. példák
Az 1. táblázatban leírt fahéj savszármazékok alkalmazásával fotokémiailag kezelhető filmeket és térhálósított filmeket állítunk elő a 37. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
43. példa
A (13) általános képletű fahéjsav-polimer-származék előállításában és a megfelelő térhálósított fahéjsavpolimer-származék előállításában P* céljára chondroitin-szulfátot alkalmazunk. Az előállítás során az A-P1 kötés amidkötés, amely a P1 karboxilcsoportját vagy szulfátcsoportját tartalmazza.
43-1: az (la-4) vegyület [(la-4-CS) vegyületj-tartalmú fotokémiailag térhálósítható chondroitin-szulfátfilm előállítása.
A nátrium-hialuronát helyett nátrium-chondroitinszulfátot alkalmazva a 25-1 példa szerinti eljárásnak megfelelően a címbeli vegyületet állítjuk elő, DS szubsztituáltsági fok=0,79%.
43- 2: a [(la-4-CS) vegyületj-tartalmú fotokémiailag kezelhető filmből készített UV-térhálósítással előállított film előállítási eljárása
A 43-1 példában előállított filmet 2,4 mm vastag Pyrex üveglapok közé helyezzük, majd mindkét oldalról ultraibolya fénnyel besugározzuk, az UV besugárzási forrás: 3 kW fém-halogenid-lámpa, a besugárzás távolsága 125 mm, a szállítószalag sebessége 1 m/perc. A besugárzást 2 percen át mindkét oldalon elvégezzük, így összesen 4 perc sugárzási időt alkalmazunk.
44. példa
A (14) általános képletű fahéjsav-polimer-származék előállításában és a megfelelő térhálósított fahéjsavpolimer-származék előállításában P2 csoportként chondroitin-szulfátot alkalmazunk. A B-P2 kötés ebben az esetben észterkötés, amely a P2 csoport hidroxilcsoportját tartalmazza.
44- 1: a (2-1) vegyület [(2-1-CS) vegyületj-tartalmú fotokémiailag térhálósítható chondroitin-szulfát-film előállítása
Az eljárás során a (2-1) vegyületet vezetjük be a chondroitin-szulfát hidroxilcsoportjára (molekulatömeg 30 000) észterkötés segítségével.
0,5 ml dimetil-formamidban 13 mg (0,06 mmol) (2-1) vegyületet oldunk, majd az oldatot jeges hűtés közben sorrendben 120 pl 0,5 m dimetil-foszfino-tioilklorid dimetil-formamidos oldatot adagolunk, és ezt követően 10 pl (0,06 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 mg (0,3 mmol) külön előállított chondroitinszulfát-tributil-amin-só 17 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk hozzá. Ezt követően az elegyhez 7 mg (0,06 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyhez ezután 2 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a keveréket 150 ml telített nátrium-acetát etanolos oldatba öntjük. Ezután a keveréket 2500 fordulat/perc x 5 perc alkalmazásával centrifugáljuk. A kivált csapadékot háromszor 80%-os etanollal mossuk, majd ezt követően 70 ml vízben oldjuk. Az oldatot 35 mmx65 mm négyzetes alapú edénybe öntjük. Az öntetet 45 °C hőmérsékleten kemencében szárítjuk, és így 174 mg átlátszó filmet nyerünk (DS szubsztitúciós fok= 18%).
44- 2: [(2-1-CS) vegyületet] tartalmazó fotokémiailag kezelhető filmből UV-térhálósítással történő kezelt film előállítása
A 44-1 példa szerint előállított filmet 2,4 mm vastag Pyrex üveglapok közé helyezzük, majd bármely oldalról UV fénnyel besugározzuk, az UV besugárzás forrása 3 kW fém-halogenid lámpa, a besugárzás távolsága 125 mm, a szállítószalag sebessége 1 m/perc. A besugárzás 4 percen át végezzük minden oldalon, azaz összesen 8 perc besugárzási időt alkalmazunk.
A gélesedési index 21%.
45- 50. példák
A (15) általános képletű fahéjsav-polimer-származékot és a megfelelő térhálósított fahéj sav-polimer-származékot állítjuk elő úgy, hogy chondroitin-szulfátot alkalmazunk P1 csoportként. Ebben az esetben a C-P1 kötés amidkötés a P’ csoport karboxilcsoportjával vagy szulfátcsoportjával.
45. példa
45-1: a (3a-l) vegyületet [(3a-l-CS) vegyület] tartalmazó fotokémiailag térhálósítható chondroitin-szulfát-film előállítása
A nátrium-hialuronát helyett nátrium-chondroitinszulfátot alkalmazva a 37-1 példa szerinti eljárásnak megfelelő a címbeli vegyületet állítjuk elő (DS szubsztitúciós fok=6%).
45-2: a [(3a-l-CS) vegyület]-tartalmú fotokémiailag kezelhető film UV-térhálósításával történő kezelt film előállítási eljárása
A 37-1 példa szerint előállított filmet 2,4 mm vastag Pyrex üveglapok közé helyezzük, majd bármely oldalról ultraibolya sugárzásnak vetjük alá, az UV sugárforrás 3 kW fém-halogenid-lámpa, a besugárzás távolsága 125 mm, a szállítószalag sebessége 1 m/perc. A besugárzást mindként oldalról 2 percen át végezzük, így összesen 4 perc besugárzási időt alkalmazunk.
Gélesedési index 73%.
HU 219 542 Β
46-50. példák Az előző 22-50. példákban nyert termékek adatait
Az 1. táblázatban megadott fahéjsavszármazékok al- az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
kalmazásával a 45. példa szerinti eljárásnak megfelelően fotokémiailag térhálósítható filmeket, illetve térhálósított filmeket állítunk elő. 5
1. táblázat
Fahéjsav-polimer- származék Fahéjsav- származék DS (%) UV besugárzási idő (perc) Gélesedési index
22. példa la-l-HA la-i 0,58 8 107
23. példa la-2-ΗΑ la-2 0,45 8 82
24. példa la-3-ΗΑ la-3 0,46 8 95
25. példa la-4-ΗΑ la-4 0,37 8 92
26. példa la-5-ΗΑ la-5 0,36 8 97
27. példa la-6-ΗΑ la-6 0,25 8 91
28. példa la-7-ΗΑ la-7 0,39 8 99
29. példa la-8-ΗΑ la-8 0,7 4 94
30. példa la-9-ΗΑ la-9 0,99 8 -
31. példa la-10-ΗΑ la-10 1,0 8 -
32. példa la-ll-HA la-11 0,7 8 -
33. példa 2-1-CHS 2-1 - 8 -
34. példa 2-2-CHS 2-2 - 8 -
35. példa 2-3-CHS 2-3 - 8 -
36. példa 2-4-CHS 2-4 - 8 -
2. táblázat
Fahéjsav-polimer- származck Fahéjsav- származék DS (%) UV besugárzási idő (perc) Gélesedési index
37. példa 3a-l-HA 3a-l 1,0 4 95
38. példa 3a-2-HA 3a-2 0,4 4 92
39. példa 3a-3-HA 3a-3 0,3 4 94
40. példa 3a-4-HA 3a-4 1,7 4 99
41. példa 3a-5-HA 3a-5 1,8 4 97
42. példa 3a-6-HA 3a-6 1,3 4 99
43. példa la-4-CS la-4 0,79 4 -
44. példa 2-1-CS 2-1 18 8 21
45. példa 3a-l-CS 3a-l 6 4 73
46. példa 3a-2-CS 3a-2 7 4 48
47. példa 3a-3-CS 3a-3 6 4 67
48. példa 3a-4-CS 3a-4 7 4 76
49. példa 3a-5-CS 3a-5 8 4 65
50. példa 3a-6-CS 3a-6 7 4 75
A fotokémiailag kezelt hialuronsavfilmek keresztkötő csoporttól függő jellemzői.
Az alábbi példában leírjuk a jellemzők közötti eltérést különféle fenti filmekben attól függően, hogy az n érték a hialuronsavszármazék esetében, amely fahéjsavszármazékot tartalmaz, mekkora. A fahéjsavszármazék a H2N-(CH2)„-OCOCH=CH-Ph (1-A) származék (Ph jelentése fenilcsoport).
57. példa
A példa vizsgálata során meghatároztuk a hialuronsavhoz való reaktivitáseltérést a fahéjsavszármazék be18
HU 219 542 Β vezetése során attól függően, hogy az (1-A) általános képletű vegyületben n értéke milyen szám, és a vizsgálatot egyébként azonos körülmények között (2. ábra) végeztük. A 2. ábrán az abszcisszán a hialuronsav-diszacharid-egységre vonatkoztatott fahéjsavszármazék mennyiségét adjuk meg az alábbi körülmények alkalmazásával, az ordinátán pedig a DS szubsztitúciós fok értékét ábrázoljuk.
[Reakciókörülmények]
Gazdapolimer: nátrium-hialuronát (molekulatömeg 800 000).
Oldószer: víz-dioxán (2:1).
Kondenzálószer: N-hidroxi-szukcinimid, 2 mólekvivalens/(l-A) vízoldható karbodiimid, 1 mólekvivalens/(l-A).
Reakció-hőmérséklet: szobahőmérséklet.
Reakcióidő: 24 óra.
A 2. ábra adataiból kitűnik, hogy amennyiben a metilénlánc hossza növekszik, azaz az n értéke nagyobb egész szám a reaktivitás mértéke csökken. Ennél fogva az n nagyobb értéke az (1-A) vegyület hidrofób jellegében ugyan kismértékű, de növekedést okoz, és ennélfogva csökkenti az oldószerhez vagy a szubsztráthoz történő affinitást, azaz csökkenti a reaktivitást.
52. példa
A példában meghatároztuk a vízabszorpció mennyiségének változását, amennyiben a térhálósított hialuronsav DS szubsztitúciós foka eltér, amely hialuronsav térhálósítását 4 perc időtartamon át történő UV besugárzással végeztük. A vizsgálat során különféle fahéjsavszármazékokat alkalmazunk, illetve az (1-A) képletű vegyületben n értékét változtatjuk. A vízabszorpció mennyiségét az alábbi egyenlettel számítjuk (3. ábra).
Vízabszorpció-mennyiség (%)=(a film nedvestömege-a film száraztömege)/a film száraztömege x 100.
A film száraztömege: a térhálósított film szárítása utáni tömeg.
A film nedvestömege: a térhálósított film 1 órán át történő nedvesítésével (vízzel) mért tömeg.
Amennyiben a DS szubsztitúciós fok értéke csökken valamennyi térhálósított film éles növekedést mutat a vízabszoipció mennyiségében, amit egy adott DS szubsztitúciós fok mellett elérhet. Ennek oka az, hogy mivel a DS szubsztitúciós fok csökkenése egy térhálósodássűrűség-csökkenést jelent a kapott szerkezet durvább és lehetővé teszi, hogy több víz kerüljön a vázszerkezetbe, azonban egy további térhálósodássűrűség-csökkenés csökkenti a film oldhatatlanságának mértékét. Az n-értékben történő változások analízise azt mutatja, hogy amennyiben n értéke nagyobb, akkor a DS skálán történő lefele történő elmozdulás is nagyobb. Ez azt jelenti, hogy a nagyobb n-érték olyan vázrendszert eredményez, amely képes több víz tárolására, és kisebb DS szubsztitúciós fok érték mellett is oldhatatlanná válik. A vázrendszer kialakítását ugyan az UV besugárzással végzett fotokémiai térhálósítással alakítjuk ki, azonban a fenti eredmények azt mutatják, hogy amennyiben a DS szubsztitúciós fok értékét konstans értéken tartjuk, a nagyobb n-értékű fahéjsavszármazékot tartalmazó hialuronsavszármazék (fotoreaktív vegyület) egy nagyobb mértékű térhálósított vázat eredményez, ami azt jelenti, hogy a fahéjsavszármazék fotoreaktivitása jelentősen befolyásolja a fotokémiailag kezelt film jellemzőit.
53. példa
A példában bemutatjuk a szakítószilárdság változását, amennyiben a térhálósított hialuronsavfilm DS szubsztitúciós foka változik. A térhálósított hialuronsavfilmeket különféle fahéj savszármazékok alkalmazásával állítjuk elő, amelyekben az (1-A) vegyületben az n értéke változik, és a térhálósítást 4 percen át végzett UV fénybesugárzással végezzük. A szakítószilárdságot rheométer segítségével vízben áztatott film esetében méljük (4. ábra).
A 4. ábra adataiból kitűnik, hogy amennyiben a DS szubsztitúciós fok értéke növekszik, és ezzel együtt a térhálósítás sűrűsége nagyobb a szakítószilárdság értéke is növekszik. Az n értékének analízise azt mutatja, hogy amennyiben n értéke megnövekszik a DS skálán a lefelé történő eltolódás nagyobb, ami azt jelzi, hogy amennyiben a DS-értéket konstans értéken tartjuk a nagyobb n-érték nagyobb szakítószilárdságot eredményez.
Mint az 52. példa eredményeiből kitűnik ugyanolyan DS-érték mellett egy nagyobb n-érték nagyobb fotoreaktivitást eredményez, és a filmben nagyobb térhálósodási sűrűséget okoz. Mivel a szakítószilárdság feltehetőn arányos a térhálósítás sűrűségével, egy nagyobb n-érték természetesen nagyobb szakítószilárdságot eredményez.
54. példa
A példában bemutatjuk a szakítószilárdság változását, a térhálósított hialuronsavfilmek vízabszorpciómennyiségének változásával, amely filmeket különféle fahéjsavszármazékok bevezetésével állítottunk elő, amely fahéj savszármazékokban n értéke az (1-A) vegyületekben változik. A térhálósítást úgy végeztük, hogy a filmeket 4 percen át UV sugárzásnak vetettük alá (5. és
6. ábra).
Az 5. ábrán bemutatjuk a vízabszorpciós mennyiséget az abszcisszán és a szakítószilárdságot az ordinátán. Az eredményből kitűnik, hogy az n értékétől függetlenül a víz abszorpciós mennyisége fordítottan arányos a szakítószilárdsággal. A 6. ábrán bemutatjuk a szakítószilárdság reciprok értékét az ordinátán és így lineáris függvényt nyerünk.
55. példa
A példában bemutatjuk a kritikus oldhatatlansági pontokat a hialuronsavfilmek esetében, amelyeket úgy állítunk elő, hogy különféle fahéjsavszármazékokat vezetünk be a molekulába, amely fahéjsavszármazékok (1-A) vegyületek n-értéke változik, a térhálósítást a filmek 8 percen át történő UV besugárzásával végezzük (7. ábra). Az abszcisszán az n-értékeket ábrázoljuk, az ordinátán pedig a DS szubsztitúciós fok értékét jelöljük. Az egyes görbéken, a grafikonon minden pont az oldott DS-értéket jelzi, és minden + jel azt a pontot hatá19
HU 219 542 Β rozza meg, amikor a DS következtében az oldhatatlanság kezdődik. A kritikus oldhatatlansági pont a fenti pontok és a +pont között helyezkedik el. Ez az oldhatatlansági kritikus pont egyben a film géllé történő átmeneti pontja is.
56. példa
A példában az (1-A) fahéj savszármazék vegyületektől eltérő, azaz a (7) és (9) képlettel jelölhető fahéjsavszármazékok hatását vizsgáljuk.
Az alábbi térhálósítható vegyületek relatív reaktivitását vizsgáltuk a 800 000 molekulatömegű nátrium-hialuronáttal összehasonlítva az 51. példa szerinti eljárásnak megfelelően. Ezek a vizsgált fahéjsavszármazékok a hátláncban, az atomok számában, a távtartó aminocsoport és a cinnamoilcsoport között megegyező atomszámúak, azonban távtartó egységük szerkezete különbözik, például a metilénláncon kívül ezekben éterkötés, amidkötés vagy áthidaló lánc található.
H2N-CH2CH2CH2CH2CH2-OCOCH = CH-Ph [(la-3) vegyület]
H2N-CH2CH2-O-CH2CH2-OCOCH=CH-Ph [(la-7) vegyület]
H2N-CH2-CONH-CH2CH2-OCOCH=CH-Ph [(la-9) vegyület]
H2N-CH(CH3)-CONH-CH2CH2-OCOCH=CH -PH [(la-10) vegyület]
H2N-CH[CH2CH(CH3)2]-CONH-CH2CH2.OCO CH=CH-Ph [(la-11 vegyület)]
A 8. ábrán bemutatjuk a vizsgálat eredményeit, az abszcisszán az egyes fahéj savszármazék bevitt mennyiségét mutatjuk be egy hialuronsav-diszacharid-egységre vonatkoztatva, az ordinátán pedig a DS szubsztitúciós fokot ábrázoljuk. A távtartó egységben amidkötést tartalmazó vegyületek különösen reaktívak és ezek között a kevésbé áthidalt vegyületek, mint például az (la-9) vegyület és az (la-10) vegyület különösen reaktív. Ez azt mutatja, hogy a reaktivitás összefügg a távtartó egység hidrofil jellemzőivel.
57. példa
Az 56. példában leírt öt vegyület esetében a DS szubsztitúciós fok és a vízabszorpciós mennyiség közötti összefüggést vizsgáltuk az 52. példában leírt eljárásnak megfelelően.
Az eredményeket a 9. ábrán mutatjuk be. Az amidkötést és kisebb mértékű elágazó távtartó szerkezetet tartalmazó hidrofil vegyületek (la-9-ΗΑ) és (la-10HA) vegyületek magas DS szubsztitúciós fok értéknél is magasabb abszorpciós mennyiséget mutatnak egyéb vegyületekkel összehasonlítva. A vízabszorpció mennyisége igen határozottan összefügg a térhálósodás sűrűségével és azok a vegyületek, amelyek nagy vízabszorpciót mutatnak kisebb térhálósodási sűrűségűek, mint az egyéb vegyületek. Mivel a térhálósodon szerkezetet az 52. példában leírt fotokémiai reakció segítségével végezzük a fotokémiailag dimerizálható nagyobb hidrofil távtartó szerkezettel rendelkező hialuronsavszármazékok kevésbé reaktívak a fotokémiai reakcióban és a nagyban hidrofób szerkezet a fotoreaktivitást nagyban megnöveli.
Mivel a fotokémiai reakciót úgy végezzük, hogy a fotokémiailag reaktív hialuronsavszármazékot vizes oldat formájában filmmé öntjük, majd a filmet UV sugárzásnak vetjük alá valószínű, hogy a nagyobb hidrofób jelleggel rendelkező fahéjsavszármazék a filmképzésben könnyebben aggregálhatóvá alakítja a molekulákat, és megfelelő orientációt eredményez, ennek következtében a fotokémiai reakció számára jobb körülményeket biztosít.
A fenti vegyületek hidrofób jellege az alábbi sorrendben változik: (la-3) vegyület>(la-7) vegyület>(la-ll) vegyület>(la-10 vegyület)>(la-9) vegyület.
A fotokémiai reakcióban való reaktivitás a fenti hidrofób jelleg arányában növekszik, és az 56. példában leírt hialuronsav reaktivitása fordítottan arányos a hidrofób jelleg csökkenésével.
58-61. példák
Enzimes lebonthatóság
A 25. példában leírt fotokémiailag kezelhető filmet UV ultraibolya sugárzással besugároztuk a 2. táblázatban bemutatott körülmények alkalmazásával. Ezután meghatározzuk a területkiterjedés mértékét, a gélesedési indexet és az enzimes lebomlás mértékét (lebomlási sebesség) a térhálósított film esetében.
Az enzimes lebontás körülményei az alábbiak:
Puffer: 0,2 m ecetsav-nátrium-hidroxid elegy (pH 6).
Enzim: hialuronidáz (birkahere eredetű), 100 U/mg.
Hőmérséklet: 37 °C.
Tesztvizsgálati eljárás: az enzimes lebontás következtében a térhálósított filmből kibocsátott alacsony molekulatömegű hialuronsav mennyiségét mérjük karbazoleljárással, és a lebomlás mértékét a kezdeti tömeggel történő összehasonlítás alapján adjuk meg.
Lebomlás mértéke (%)=(a pufferbe kibocsátott hialuronsav tömege/a térhálósított film kezdeti tömege) x 100.
3. táblázat
Példa DS 0,01 5 UV besugárzás (perc) Terület- kiterjedés mértéke (χ100%) Gélcscdési index (%) Enzimes lebomlásidő folyamata (lebomlási érték, %)
0,5 óra 3 óra 6 óra 1 nap 2 nap 3 nap
58. 0,01 5 4 2,23 96 17 70 88 96 93 92
59. 0,01 5 8 1,96 99 10 63 87 93 93 89
HU 219 542 Β
3. táblázat (folytatás)
Példa DS 0,01 5 UV besugárzás (perc) Terület- kitcrjedcs mértéke (xl00%) Gélcsedési index (%) Enzimes lebomlásidő folyamata (lebomlási érték, %)
0,5 óra 3 óra 6 óra 1 nap 2 nap 3 nap
60. 0,01 5 12 1,99 100 10 50 66 76 75 80
61. 0,00 6 8 3,24 93 46 89 89 89 89 93
Mint a találmány szerinti anyag és eljárás leírásából kitűnik, a távtartó egységet tartalmazó fahéjsavszármazék lehetővé teszi olyan fahéjsav-polimer-származékok, előnyösen fahéjsav-glükóz-amino-glükánok előállítását, amely igen nagy érzékenységű a fotokémiai reakcióban és nagy hatékonysággal hajtható végre a térhálósítás, ugyanakkor a térhálósított fahéjsav-glükózamino-glükán-származékok a glükóz-amino-glükán önmagából eredő jellemzőit megtartják, amelyek a bioreszorpciós, a biokompatibilitás, a toxikusságmentesség, az antigénhatás nélküli jelenlét a szervezetben és a nagyfokú vízabszorpció.
A találmány szerinti eljárást és készítményt a példákban részletesen leírtuk és ismertettük, azonban természetesen a találmány tárgykörébe beleértünk minden olyan változtatást, amelyet a szakember végrehajthat anélkül, hogy a találmány lényegét befolyásolná.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (1) vagy (3) általános képletű fahéjsavszármazékok vagy sóik:
    R*-A-H (1)
    R2-C-H (3), ahol az általános képletekben
    R1 jelentése a (4) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport;
    R2 jelentése az (5) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott, és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
    A-H jelentése a (6)-(9) általános képlettel jellemezhető intramolekulárisan aminocsoportot és hidroxilcsoportot tartalmazó csoportok:
    -O-(CH2)n-NH2-csoport (6), ahol az általános képletben n jelentése 3-18 egész szám,
    -(O-CH2CH2)m-NH2 -csoport (7), ahol az általános képletben m jelentése 2-10 egész szám,
    -O-CHR6CH(COOR7)-NH2-csoport (8), ahol az általános képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    -0-(CH2)|-NHCO-CHR8-NH2-csoport (9), ahol az általános képletben 1 jelentése 2-18 egész szám, és R8 jelentése a-aminosavmaradékoldallánc-csoport;
    C-H jelentése (11) általános képletű aminosavmaradék vagy (12) általános képletű aminosavmaradék:
    -CO-(CH2O)k-NH2-csoport (11), ahol az általános képletben k értéke 1-18 egész szám,
    -(COCHR8NH)j-H-csoport (12), ahol az általános képletben i jelentése 1-6 egész szám és R8 jelentése a fent megadott, azzal a feltétellel, hogy
    R'-A-H (1) jelentése O-cinnamoil-DL-szerin-metil-észter-hidrobromidtól eltérő, és
    R2-C-H (3) jelentése 4-benzil-oxi-L-fenil-alanin-4(2-metoxi-karbonil-vinil)-anilid-hidrokloridtól vagy 3-fenoxi-DL-fenil-alanin-4-(2-metoxi-karbonil-vinil)-anilidhidrokloridtól eltérő.
  2. 2. A (13) vagy (15) általános képletű fahéjsav-polimer-származékok
    Ri-A-P* (13)
    R2-C-P1 (15),
    30 ahol az általános képletekben
    R1 jelentése a (4) általános képletű csoport, ahol az általános képletben
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy
    35 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport,
    R2 jelentése az (5) általános képletű csoport, ahol az általános képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott; és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése aminocsoportot és hidroxilcsoportot tartalma40 zó csoport, amely a (6’)-(9’) csoportok valamelyike: -O-(CH2)n-NH-csoport (6’), ahol n jelentése 3-18 egész szám,
    -(O-CH2CH2)m-NH-csoport (7’), ahol m jelentése 2-10 egész szám,
    45 -O-CHR6CH(COOR7)-NH-csoport (8’), ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    -O-(CH2),-NHCO-CHR8-NH-csoport (9’), ahol 1 jelentése 2-18 egész szám; R8 jelentése a50 aminosavmaradék oldallánccsoportja;
    C- jelentése a (1Γ) általános képletű aminosavmaradék vagy a (12’) általános képletű aminosavmaradék:
    -CO-(CH2)k-NH-csoport (11’), ahol k jelentése 1-18 egész szám;
    55 -(COCHR8NH)rcsoport (12’), ahol i jelentése 1-6 egész szám és R8 jelentése a korábban megadott;
    P1 jelentése hialuronsavmaradék; az A-P1 kötés jelentése az amidkötés, amely a (6’), (7’), (8’) vagy (9’) cso60 portok terminális aminocsoportja és a P* csoport kar21
    HU 219 542 Β boxilcsoportja között jön létre és C-P1 kötés jelentése az amidkötés, amely a (11 ’) vagy (12’) csoport terminális aminocsoportja és a P1 csoport karboxilcsoportja között alakul ki, azzal a feltétellel, hogy a fahéjsavszármazék szubsztitúciós foka 0,05-5% a hialuronsav diszacharidegységére vonatkoztatva, ahol a hialuronsav átlagos molekulatömege 100 000 és 5 000 000 közötti.
  3. 3. Térhálósított fahéjsav-polimer-származék, amelyet a 2. igénypont szerinti fahéjsav-polimer-származék R1 és R1, R2 és R2 vagy R1 és R2 csoportjának térhálósító ciklobutángyűrűt képező fotokémiai dimerizációjával állítunk elő.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti térhálósított fahéjsav-polimer-származék, amely vízben oldhatatlan térhálósított hialuronsavszármazék és film, gél vagy por formájú.
  5. 5. Térhálósított fahéjsav-hialuronsav-származék, ahol a fahéjsavszármazék az (1) vagy (3) általános képletű vegyület:
    R!-A-H (1)
    R2-C-H (3), ahol az általános képletekben
    R1 jelentése a (4) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport;
    R2 jelentése az (5) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott, és R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    A-H jelentése a (6)-(9) általános képlettel jellemezhető aminocsoport- és hidroxilcsoport-tartalmú csoportok:
    -O-(CH2)n-NH2-csoport (6), ahol az általános képletben n jelentése 3-18 egész szám,
    -(O-CH2CH2)m-NH2-csoport (7), ahol az általános képletben m jelentése 2-10 egész szám,
    -O-CHR6CH(COOR7)-NH2-csoport (8), ahol az általános képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    -O-(CH2),-NHCO-CHR8-NH2-csoport (9), ahol az általános képletben 1 jelentése 2-18 egész szám; R8 jelentése a-aminosavmaradékoldallánc-csoport;
    C-H jelentése (11) általános képletű aminosavmaradék vagy (12) általános képletű aminosavmaradék:
    -CO-(CH2O)k-NH2-csoport (11), ahol az általános képletben k jelentése 1-18 egész szám;
    -(COCHR8NH)j-H-csoport (12), ahol az általános képletben i jelentése 1-6 közötti egész szám és R8 jelentése a fent megadott;
    ahol az (1) vagy (3) általános képletű vegyület a hialuronsav karboxilcsoportjához amidkötéssel kapcsolódik, és a fahéjsav-polimer-származék R1 és R1, R2 és R2 vagy R1 és R2 csoportjai fotokémiai dimerizációs térhálósító ciklobutángyűrűt képeznek, azzal a feltétellel, hogy a fahéjsavszármazék szubsztitúciós foka 0,05-5% a hialuronsav diszacharidegységére vonatkoztatva, ahol a hialuronsav átlagos molekulatömege 100 000 és 5 000 000 közötti.
  6. 6. Eljárás fahéjsav-hialuronsav-származék előállítására ahol a fahéjsavszármazék szubsztitúciós foka 0,05-5% a hialuronsav diszacharidegységére vonatkoztatva, ahol a hialuronsav átlagos molekulatömege 100 000 és 5 000 000 közötti, azzal jellemezve, hogy a hialuronsavat vízben vagy víztartalmú vízzel elegyedő oldószerelegyben oldjuk, majd a hialuronsav karboxilcsoportját az (1) vagy (3) általános képletű fahéjsavszármazék aminocsoportjával reagáltatjuk:
    Ri-A-H (1)
    R2-C-H (3), ahol
    R1 jelentése a (4) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aminocsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport,
    R2 jelentése az (5) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A-H jelentése (6)-(9) általános képletű aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület:
    -0-(CH2)n-NH2-csoport (6), ahol n jelentése 3-18 egész szám,
    -(O-CH2CH2)m-NH2-csoport (7), ahol m jelentése 2-10 egész szám,
    -O-CHR6CH(COOR7)-NH2-csoport (8), ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    -O-(CH2),-NHCO-CHR8-NH2-csoport (9), ahol 1 jelentése 2-18 egész szám; R8 jelentése a-aminosavmaradék oldallánccsoportja;
    C-H jelentése (11) vagy (12) általános képletű aminosavmaradék-csoport:
    -CO-(CH2)k-NH2-csoport (11), ahol k jelentése 1-18 egész szám,
    -(COCHR8NH)i-H-csoport (12), ahol i jelentése 1-6 közötti egész szám; R8 jelentése a fent megadott, és a reakciót vízben oldható karbodiimid és valamely segédanyag kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre.
  7. 7. Eljárás a 3. igénypont szerinti térhálósított fahéjsav-hialuronsav-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6. igénypontban nyert származékot vízben vagy vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, majd az oldószert, a vizet vagy a vízzel elegyedő szerves oldószert a kapott oldatból elpárologtatjuk és így egy megfelelő formájú fotokémiailag dimerizálható hialuronsavszármazékot nyerünk, és ezt az alakra formált származékot ultraibolya fénnyel besugározzuk.
HU9503304A 1994-11-17 1995-11-17 Fahéjsavszármazékok, térhálósítható fahéjsav-polimerszármazékok, térhálósított fahéjsav-polimerszármazék és eljárás ezek előállítására HU219542B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30705094A JP3308742B2 (ja) 1994-11-17 1994-11-17 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法
JP26468695A JP3343181B2 (ja) 1995-09-20 1995-09-20 桂皮酸誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503304D0 HU9503304D0 (en) 1996-01-29
HUT73745A HUT73745A (en) 1996-09-30
HU219542B true HU219542B (hu) 2001-05-28

Family

ID=26546620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503304A HU219542B (hu) 1994-11-17 1995-11-17 Fahéjsavszármazékok, térhálósítható fahéjsav-polimerszármazékok, térhálósított fahéjsav-polimerszármazék és eljárás ezek előállítására

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0713859B1 (hu)
KR (1) KR100382688B1 (hu)
CN (2) CN1090637C (hu)
AT (1) ATE195932T1 (hu)
AU (1) AU705316B2 (hu)
CA (1) CA2162957C (hu)
DE (1) DE69518607T2 (hu)
DK (1) DK0713859T3 (hu)
ES (1) ES2149914T3 (hu)
GR (1) GR3034985T3 (hu)
HU (1) HU219542B (hu)
PT (1) PT713859E (hu)
RU (1) RU2169136C2 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789462A (en) * 1995-09-13 1998-08-04 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
DE60117502T2 (de) * 2000-12-19 2006-08-24 Seikagaku Corp. Photohärtbare Derivate von Hyaluronsäure, Verfahren zu deren Herstellung, vernetztes und photogehärtetes Derivat der Hyaluronsäure und diese enthaltendes medizinisches Material
JP4135502B2 (ja) * 2001-01-31 2008-08-20 生化学工業株式会社 架橋多糖スポンジ
ITPD20050056A1 (it) 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
CA2614312C (en) * 2005-07-06 2014-02-18 Seikagaku Corporation Drug-introduced photo-crosslinked hyaluronic acid derived gel
ES2616295T3 (es) * 2005-10-12 2017-06-12 Seikagaku Corporation Agente para aplicar a mucosa y procedimiento para la producción del mismo
JP5043364B2 (ja) * 2006-05-01 2012-10-10 生化学工業株式会社 多糖誘導体の製造方法
US10555887B2 (en) 2010-12-20 2020-02-11 L'oreal Sterile liquid composition for filling wrinkles
ITTO20110428A1 (it) * 2011-05-13 2012-11-14 Rottapharm Spa Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia
CN102659956B (zh) * 2012-04-26 2013-10-30 江南大学 一类基于阿拉伯木聚糖改性的紫外吸收剂及其制备方法
WO2016143860A1 (ja) * 2015-03-11 2016-09-15 日産化学工業株式会社 硬化膜形成組成物、配向材および位相差材
CN106432548B (zh) * 2016-09-20 2019-02-19 海南大学 基于硫醇-烯点击化学的脂肪酸化肝素的制备及表征
CN106860052A (zh) * 2017-01-05 2017-06-20 江南大学 化妆品用颗粒乳化剂的制备方法
JP6861819B2 (ja) * 2017-07-26 2021-04-21 三井化学株式会社 光学材料用重合性組成物、光学材料およびその用途
CA3092253A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel photocrosslinkable alginic acid derivative
CN112236457B (zh) 2018-06-14 2023-08-29 持田制药株式会社 新型交联海藻酸
WO2020117517A1 (en) * 2018-12-04 2020-06-11 The University Of North Dakota Cyclobutane-containing thermally cleavable polymers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU584502B2 (en) * 1987-03-30 1989-05-25 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivatives and proteinase inhibitor
EP0298135A1 (en) * 1987-03-30 1989-01-11 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
JP2855307B2 (ja) * 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1245812A (zh) 2000-03-01
CN1133834A (zh) 1996-10-23
RU2169136C2 (ru) 2001-06-20
AU705316B2 (en) 1999-05-20
ATE195932T1 (de) 2000-09-15
HU9503304D0 (en) 1996-01-29
CA2162957C (en) 2011-08-02
DE69518607D1 (de) 2000-10-05
KR100382688B1 (ko) 2003-07-10
CA2162957A1 (en) 1996-05-18
CN1090637C (zh) 2002-09-11
ES2149914T3 (es) 2000-11-16
DK0713859T3 (da) 2001-01-02
GR3034985T3 (en) 2001-02-28
DE69518607T2 (de) 2001-05-31
KR960017621A (ko) 1996-06-17
CN1098278C (zh) 2003-01-08
EP0713859B1 (en) 2000-08-30
PT713859E (pt) 2001-01-31
EP0713859A3 (hu) 1996-06-26
HUT73745A (en) 1996-09-30
AU3793195A (en) 1996-05-23
EP0713859A2 (en) 1996-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6025444A (en) Cinnamic acid derivative
HU219542B (hu) Fahéjsavszármazékok, térhálósítható fahéjsav-polimerszármazékok, térhálósított fahéjsav-polimerszármazék és eljárás ezek előállítására
EP1217008B1 (en) Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same
US5670602A (en) Synthesis of tyrosine-derived diphenol monomers
JP3308742B2 (ja) 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法
Overberger et al. Graft copolymers containing nucleic acid bases and l‐α‐amino acids
WO2004022603A1 (en) Hyaluronic acid derivatives and processes for preparing the same
JP3343181B2 (ja) 桂皮酸誘導体
Fujie et al. Crystallization of polypeptides in the course of polymerization, III. Further studies on the growth mechanisms of poly (L‐alanine) crystals
JP4018181B2 (ja) グリコサミノグリカン誘導体およびその製造法
EP2088140B1 (en) Dihydrazide compounds, preparation and uses thereof
RU95120243A (ru) Производное коричной кислоты, производное коричной кислоты и полимера, сшитое производное коричной кислоты и полимера, сшитое производное коричная кислота-гиалуроновая кислота, способ получения производного коричной кислоты и гиалуроновой кислоты и способ получения сшитого производного коричной кислоты и гиалуроновой кислоты
JP2019218546A (ja) ジアミン架橋剤、酸性多糖架橋体、及び医用材料
Mathias et al. Polydepsipeptides. 6. Synthesis of sequential polymers containing varying ratios of L-alanine and L-lactic acid
CN114106305B (zh) 一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法
JPH023415A (ja) 新規アルファーオキシ酸ポリマー
JPH0547556B2 (hu)
Cammas et al. Poly (β-3-methylmalic acid): A new degradable functional polyester with two stereogenic centers in the main chain
WO2021124147A1 (en) Cross-lynked hyaluronic acid synthesis process
Orgueira et al. Stereocontrolled synthesis of stereoregular, chiral analogs of nylon 5, 5 and nylon 5, 6
JP5200011B2 (ja) ポリ−α−グルタミン酸およびその誘導体の製造方法
GB2402677A (en) Biodegradable polymer
JP4381726B2 (ja) 反応性多分岐多糖誘導体
JP2000302803A (ja) アミノ酸及びペプチドにより遊離アミノ基が選択的に置換され、実質的に水酸基の置換のない部分脱アセチル化キチン・キトサン誘導体、及びその製造方法
Fick et al. Syndiotactic poly (leucine)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee