CN114106305B - 一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法 - Google Patents

一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114106305B
CN114106305B CN202111337475.6A CN202111337475A CN114106305B CN 114106305 B CN114106305 B CN 114106305B CN 202111337475 A CN202111337475 A CN 202111337475A CN 114106305 B CN114106305 B CN 114106305B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
preparation
intermediate product
chirality
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111337475.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114106305A (zh
Inventor
冯传良
刘进营
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiaotong University
Original Assignee
Shanghai Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiaotong University filed Critical Shanghai Jiaotong University
Priority to CN202111337475.6A priority Critical patent/CN114106305B/zh
Publication of CN114106305A publication Critical patent/CN114106305A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114106305B publication Critical patent/CN114106305B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/685—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen
    • C08G63/6854—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/6856—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明公开了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法；包括如下步骤：S1、将对苯基酰氯或异氰酸酯与苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于有机溶剂，碱性环境下生成二酯中间产物；S2、将中间产物脱甲酯后盐酸调pH值，产生白色沉淀，过滤、冲洗、真空干燥得二酸中间产物；S3、将中间产物与二甘醇胺或3‑氨基‑1,2‑丙二醇在酰胺缩合剂作用下进行缩合，经分离纯化后即得超分子水凝胶因子。与现有技术相比，本发明的手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法工艺流程短、操作简单、反应条件温和、反应产率高、纯度高，克服了现有技术制备过程复杂且不易控制的缺点，从而可以大批量工业生产，适用于商业化细胞三维培养支架材料等。

Description

一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法
技术领域
本发明属于化工技术中的水凝胶材料合成领域，具体涉及一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法。
背景技术
自然生物体中，手性是细胞外基质的一个重要基本结构特征，如细胞外基质蛋白和胶原织成的螺旋纳米纤维网络在调控细胞黏附、增殖和分化等行为中起到重要作用。设计仿生材料来模拟自然生物体ECM，是生物医学材料领域的重要研究课题。现有仿生材料中，水含量高达90％以上的水凝胶材料，由于其可以为细胞培养提供弹性、湿润和三维的类细胞外基质环境，而被广泛用来模拟生物体ECM。目前，基于水凝胶构建ECM，主要侧重于系统研究凝胶的黏附性、刚度、纳米结构或可降解性调控细胞增殖和分化，而生物体ECM的纳米纤维手性特征对生理功能和细胞行为起到至关重要的作用。然而，生命体中的手性结构可以随着健康或疾病的情况进行变换。在生理上，右手螺旋蛋白是细胞外基质的主要结构特征，因为其胶原蛋白的主要成分由右手螺旋多肽组成。相比之下，左手螺旋蛋白存在于病理状态下，一些具有左手螺旋结构的蛋白质出现在各个器官中，例如淀粉样蛋白原纤维是阿尔茨海默氏病，脑血管病和系统性淀粉样变性的标志。因此，发展手性均一且可调的水凝胶材料，是生物医学工程中特殊细胞培养和组织工程急需的，同时有助于更好地解释衰老和疾病的结构机制。
发明人前期的研究中，文献(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,6475-6479；Acta.Polym.Sin.,1,80-89)报道了利用不同数量亚甲基基团或者酰胺基(CONH)与脲基(NHCONH)之间的奇偶效应，设计合成了不同数量亚甲基基团或者酰胺基(CONH)与脲基(NHCONH)共价连接的L-苯丙氨酸和苯环，交替改变化学分子的空间构象，使其组装体的手性呈现锯齿形变化，提供一种奇偶效应功能化的手性均一的凝胶材料及制备方法。
但该方法中，先通过BOC保护的苯丙氨酸与二甘醇胺或3-氨基-1,2-丙二醇反应，再三氟乙酸脱BOC保护基，最后碱性环境下与对苯二甲酰氯(对苯二乙酰氯、对苯二丙酰氯、或对苯二异氰酸酯)反应生成目标物。反应条件要求非常的苛刻，过程不易控制，总体产率很低(总体产率25％左右)，并且用到强酸三氟乙酸容易污染环境。与现有技术相比，本发明的手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法工艺流程短、操作简单、反应条件温和、反应产率高(总体产率64％左右)、纯度高，克服了现有技术制备过程复杂且不易控制的缺点，从而可以大批量工业生产，适用于商业化细胞三维培养支架材料等。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，本发明提供了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法，工艺流程短、操作简单、反应条件温和、反应产率高，可以大批量工业生产，以解决现有技术中反应条件要求非常的苛刻，过程不易控制，总体产率很低的问题。
与现有技术相比，本发明的最后一步是直接酰胺化，产率高；而不是先用三氟乙酸脱叔丁氧碳基再酰胺化，产率低。这不仅避免了使用三氟乙酸，并且是提高产率的关键步骤。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法，包括以下步骤：
S1：向L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液中滴加有机碱，调节溶液pH至碱性，再滴加对苯基酰氯或异氰酸酯的二氯甲烷溶液反应，纯化得到二酯中间产物；
S2：将步骤S1所得二酯中间产物溶解，加入碱溶液搅拌反应，反应完成后分离纯化得到白色沉淀，即得二酸中间产物；
S3：将步骤S2所得二酸中间产物、活化剂溶于有机溶剂中，再加入二甘醇胺或3-氨基-1,2-丙二醇和有机碱的混合溶液，在冰水浴中搅拌后，再加入酰胺缩合剂，继续冰浴下搅拌，之后撤去冰浴继续反应产生胶体絮状物，得到手性均一且可控的超分子水凝胶因子。
作为本发明的一个实施方案，步骤S1中所述L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液的溶剂为有机溶剂，优选为干燥的无水二氯甲烷溶液。
作为本发明的一个实施方案，步骤S1中，所述对苯基酰氯或异氰酸酯、L或D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、有机碱的摩尔比为(1±0.05):(2±0.2):(4.5±0.2)。所述对苯基酰氯为对苯二甲酰氯、对苯二乙酰氯、对苯二丙酰氯中的一种；所述异氰酸酯为对苯二异氰酸酯。
作为本发明的一个实施方案，步骤S1中所述对苯基酰氯或异氰酸酯的无水二氯甲烷溶液的摩尔浓度为0.02～0.3mol/L。
作为本发明的一个实施方案，步骤S1中滴加有机碱调节溶液pH至碱性具体是指：向溶液中缓慢滴加三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，调节溶液pH大于8。
作为本发明的一个实施方案，步骤S1中所述反应是在室温下搅拌反应16～24h。
作为本发明的一个实施方案，步骤S1中所述纯化是将反应后的溶液进行旋转蒸发，蒸发所得残留物进行重结晶、过滤、冲洗得到二酯中间产物。所述重结晶是用乙醇重结晶；所述过滤是用布氏漏斗过滤。
作为本发明的一个实施方案，步骤S2中溶解的溶剂为与水互溶的极性溶剂。溶剂优选为甲醇。
作为本发明的一个实施方案，步骤S2中所述碱溶液为1～5mol/L的氢氧化钠溶液。氢氧化钠溶液与二酯中间产物溶液的体积比为1:1～1:4。所述碱溶液是逐滴加入。所述搅拌是在室温下搅拌，搅拌反应的时间为18～24h。
作为本发明的一个实施方案，步骤S2中所述分离纯化的具体操作过程为：将反应后的混合溶液中的有机溶剂除去，加入超纯水稀释，用稀盐酸调节pH值至小于3，经过滤得到白色沉淀。过滤使用布氏漏斗过滤。所述稀盐酸为1.0M的盐酸。
作为本发明的一个实施方案，步骤S2中所述超纯水与二酯中间产物溶液的体积比为4:1～2:1。所述盐酸的物质量浓度为0.5～3M。
作为本发明的一个实施方案，步骤S2中得到的白色沉淀经过超纯水冲洗、真空干燥得到二酸中间产物。
作为本发明的一个实施方案，步骤S3中所述二酸中间产物、活化剂、酰胺缩合剂、二甘醇胺或3-氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(2.0～3.2)：(4.2～5.2)：(2.0～3.0)。
作为本发明的一个实施方案，步骤S3中，所述酰胺缩合剂为1-羟基苯并三唑。
作为本发明的一个实施方案，步骤S3中，所述活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
作为本发明的一个实施方案，步骤S3中，步骤S3中所述有机碱的加入量是将反应液的pH调节至大于8。所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺。
作为本发明的一个实施方案，步骤S3中，加入酰胺缩合剂前冰水浴中搅拌时间为30min。加入酰胺缩合剂后，继续冰浴下搅拌的时间为30min。
作为本发明的一个实施方案，步骤S3中，所述胶体絮状物先用漏斗抽滤得到胶体滤饼，依次用二氯甲烷、乙醇、去离子水洗涤胶体滤饼，再冷冻干燥得到最终产物。最终产物为手性均一且可控的超分子水凝胶因子(BA,BE,BP,d-BA,d-BE,a-BDFAE,u-BDFAE,a-BDFAP和u-BDFAP)，如下所示。
Figure BDA0003345709470000041
作为本发明的一个实施方案，步骤S3中，二氯甲烷、乙醇、去离子水的用量体积比为3～5:1～2:3～5。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明的使用的缩合剂和活化剂组合反应后都是溶于水的物质，在后处理时直接用去离子水洗涤即可，后处理简单、产率高、环保，从而可以大批量工业生产。而其余缩合剂，如DCC因为反应后的产物除去比较困难，需要用柱层析的方法纯化，处理比较麻烦，产率低，不适用于大批量工业生产。
2、本发明制得的水凝胶手性均一且可调控，适用于商业化细胞三维培养及组织修复支架材料等。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施方式中的凝胶因子的合成路线图，选用二甘醇胺时，产物中R为R1；选用3-氨基-1,2-丙二醇时，产物中R为R2；
图2为本发明手性均一且可控的超分子水凝胶图片，其中图2A为亚甲基功能化的水凝胶图片，图2B为酰胺键或脲基功能化的水凝胶图片；
图3为本发明超分子水凝胶的纳米纤维扫描图片；
图4为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶的圆二色图谱和振动圆二色图谱；
图5为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的BA 1H NMR谱图；
图6为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的BE 1H NMR谱图；
图7为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的BP 1H NMR谱图；
图8为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的d-BA 1H NMR谱图；
图9为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的d-BE 1H NMR谱图；
图10为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的a-BDFAE 1H NMR谱图；
图11为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的u-BDFAE 1H NMR谱图；
图12为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的a-BDFAP 1H NMR谱图；
图13为本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的u-BDFAP 1H NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体附图和实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：S1：将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液滴加有机碱，调节溶液pH至碱性，再滴加对苯基酰氯或异氰酸酯的二氯甲烷溶液反应，纯化得到二酯中间产物；S2：将步骤S1所得二酯中间产物溶解，加入碱溶液搅拌反应，反应完成后分离纯化产生白色沉淀，即得二酸中间产物；S3：将步骤S2所得二酸中间产物、活化剂溶于有机溶剂中，加入二甘醇胺或3-氨基-1,2-丙二醇和碱的混合溶液、、在冰浴中搅拌后，再加入酰胺缩合剂，继续冰浴下搅拌，之后撤去冰浴常温下继续反应产生胶体絮状物，冷冻干燥得到手性均一且可控的超分子水凝胶因子。本发明手性均一且可控的超分子水凝胶如图2所示，其中图2A为亚甲基功能化的水凝胶图片，图2B为酰胺键或脲基功能化的水凝胶图片；本发明超分子水凝胶的纳米纤维扫描图如图3所示；本发明奇偶效应功能化的超分子水凝胶的圆二色图谱和振动圆二色图谱图4所示；本发明实施例中制备的奇偶效应功能化的超分子水凝胶因子的1H NMR谱图如图5-13所示，其中图5为BA 1H NMR谱图；图6为BE 1H NMR谱图；图7为BP 1H NMR谱图；图8为d-BA 1H NMR谱图；图9为d-BE 1H NMR谱图；图10为a-BDFAE 1H NMR谱图；图11为u-BDFAE 1H NMR谱图；图12为a-BDFAP 1H NMR谱图；图13为u-BDFAP 1H NMR谱图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法骤：其中本实施例中选用二甘醇胺，氨基酸为L型时产物为BA(BA和a-BDFAE只是在不同体系里命名不同，是同一个分子)，而氨基酸为D型时，得到产物d-BA；当选用3-氨基-1,2-丙二醇时，为a-BDFAP。
Figure BDA0003345709470000071
S1：将1,4-苯二甲酰氯(2.6g,13.0mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(DCM，20mL)中，并滴加到100mL L/D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(6.0g，26.1mmol)和三乙胺(Et3N，8.0mL,58.3mmol)的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌24h，旋转蒸发除去反应液，残留物用100mL乙醇重结晶，布氏漏斗过滤、乙醇和去离子水冲洗，真空干燥，得二酯中间产物(5.87g，93％)；
S2：将步骤S1所得中间产物(3.0g,6.14mmol)溶于20mL甲醇中，逐滴加入碱溶液10mL NaOH(2.0M)，缓慢冷却至室温搅拌24h后得到澄清溶液，旋转蒸发除去有机溶剂。用1.0M HCl将溶液PH值调节到3.0以下，产生白色沉淀，布氏漏斗过滤、超纯水冲洗3次、真空干燥得二酸中间产物(2.71g，95％)；
S3：将S2所得二酸中间产物(1.84g，4.0mmol)、活化剂1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.41g，10.4mmol)溶于40mL二氯甲烷中，冰浴搅拌下，将二甘醇胺(9.6mmol)或3-氨基-1,2-丙二醇和N,N-二异丙基乙胺(3.0mL，18.1mmol)30mL二氯甲烷溶液滴加到二酸中间物溶液中，冰浴下再搅拌30min，再加入酰胺缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，3.14g，9.6mmol)，继续室温搅拌反应12h；将产生的胶体絮状物用布氏漏斗抽滤，依次用二氯甲烷、乙醇、去离子水洗涤胶体滤饼，并将滤饼进行冷冻干燥得到最终产物(BA/d-BA or a-BDFAE 71％,a-BDFAP 70％)。
本实施例1制得的手性超分子水凝胶总产率可达到67％左右。
对比例1
本对比例提供一种奇偶效应功能化的超分子水凝胶，其制备方法如下：
Figure BDA0003345709470000081
Figure BDA0003345709470000091
S1：将叔丁氧羰基-L或D-苯丙氨酸(Boc-L/D-FOH)和N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)用二环己基碳二亚胺(DCC)缩合,得到Boc-L/D-FOSu(产率65％).取二甘醇胺和四氢呋喃加入到含有1mol/L K2CO3溶液的圆底烧瓶中,混合均匀，加入Boc-L/D-FOSu，剧烈搅拌4h.反应结束后，旋转蒸发除去四氢呋喃，乙酸乙酯/水体系萃取反应液,无水硫酸钠干燥有机相，柱色层析柱纯化，得到白色固体Boc-L/D-FAE(产率72％)。取3-氨基-1,2-丙二醇和四氢呋喃加入到含有1mol/L K2CO3溶液的圆底烧瓶中,混合均匀，加入Boc-L/D-FOSu，剧烈搅拌4h.反应结束后，旋转蒸发除去四氢呋喃，乙酸乙酯/水体系萃取反应液,无水硫酸钠干燥有机相，柱色层析柱纯化，得到白色固体Boc-L/D-FAP(产率70％)。
S2：将Boc-L/D-FAE和Boc-L/D-FAE分别加入到二氯甲烷/三氟乙酸(V/V)为4/1的溶液中，室温反应3h后，将溶液旋转蒸发完全除去溶液和剩余的三氟乙酸。
S3：将L/D–FAE三氟乙酸盐和L/D–FAP三氟乙酸盐分别按下列步骤处理，二氯甲烷溶解，冰浴下冷却，依次加入三乙胺，对苯二甲酰氯，将反应溶液缓慢升至室温并搅拌，室温反应24h。将所得胶体布氏漏斗抽滤，二氯甲烷、乙醇、去离子水依次洗涤，烘箱干燥样品，得到白色固体目标产物(BA/d-BA or a-BDFAE56％,a-BDFAP 53％)。
对比例1制得的手性超分子水凝胶总产率可达到26％左右。
与实施例1对比，合成同样的样品，采用不同的工艺，最终产品的总体产率差异非常明显。对比例1中反应条件要求苛刻，过程不易控制，总体产率很低26％左右)，并且用到强酸三氟乙酸容易污染环境。实施例1中，手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法工艺流程短、操作简单、反应条件温和、反应产率高(总体产率67％左右)、纯度高，克服了现有技术制备过程复杂且不易控制的缺点，从而可以大批量工业生产，适用于商业化细胞三维培养支架材料等。
实施例2：
本实施例提供了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法，当苯丙氨酸为L型时，得到BE，当苯丙氨酸为D型时，得到d-BE包括以下步骤：
Figure BDA0003345709470000101
S1：将对苯二乙酰氯(3.0g,13.0mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(DCM，20mL)中并滴加到100mL L/D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(6.1g，26.1mmol)和三乙胺(Et3N，8.0mL,58.3mmol)的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌24h，旋转蒸发除去反应液，残留物用100mL乙醇重结晶，布氏漏斗过滤、乙醇和去离子水冲洗，真空干燥，得二酯中间产物(5.97g，89％)；
S2：将步骤S1所得中间产物(3.0g,6.14mmol)溶于20mL甲醇中，逐滴加入碱溶液10mL NaOH(2.0M)，缓慢冷却至室温搅拌24h后得到澄清溶液，旋转蒸发除去有机溶剂。用1.0M HCl将溶液PH值调节到3.0以下，产生白色沉淀，布氏漏斗过滤、超纯水冲洗3次、真空干燥得二酸中间产物(2.76g，92％)；
S3：将S2所得二酸中间产物(1.84g，4.0mmol)、活化剂1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.41g，10.4mmol)溶于40mL二氯甲烷中，冰浴下，将二甘醇胺(9.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.0mL)30mL二氯甲烷溶液滴加到二酸中间物溶液中，冰浴下搅拌30min，分批加入酰胺缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，3.14g，9.6mmol)，冰浴下再搅拌30min，撤去冰浴继续室温搅拌反应12h；将产生的胶体絮状物用布氏漏斗抽滤，依次用二氯甲烷、乙醇、去离子水洗涤胶体滤饼，并将滤饼进行冷冻干燥得到最终产物(BE 65％,d-BE 67％)。
本实施例2制得的手性超分子水凝胶总产率可达到53％左右。
对比例2
本对比例提供一种奇偶效应功能化的超分子水凝胶，其制备方法如下：
Figure BDA0003345709470000111
S1和S2体步骤与对比例1中S1和S2相同：
S3：将L/D–FAE三氟乙酸盐和L/D–FAP三氟乙酸盐分别按下列步骤处理，二氯甲烷溶解，冰浴下冷却，依次加入三乙胺，对苯二乙酰氯，将反应溶液缓慢升至室温并搅拌，室温反应24h。将所得胶体布氏漏斗抽滤，二氯甲烷、乙醇、去离子水依次洗涤，烘箱干燥样品，得到白色固体目标产物(BE 48％,d-BE 52％)。
对比例1制得的手性超分子水凝胶总产率可达到22％左右。
与实施例2对比，合成同样的样品，采用不同的工艺，最终产品的总体产率差异非常明显。对比例2中反应条件要求苛刻，过程不易控制，总体产率很低22％左右)，并且用到强酸三氟乙酸容易污染环境。实施例2中，手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法工艺流程短、操作简单、反应条件温和、反应产率高(总体产率53％左右)、纯度高，克服了现有技术制备过程复杂且不易控制的缺点，从而可以大批量工业生产，适用于商业化细胞三维培养支架材料等。
实施例3：
本实施例提供了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003345709470000121
S1：将对苯二丙酰氯(3.3g,13.0mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(DCM，20mL)中，并滴加到100mL L/D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(6.0g，26.1mmol)和三乙胺(Et3N，8.0mL,58.3mmol)的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌24h，旋转蒸发除去反应液，残留物用100mL乙醇重结晶，布氏漏斗过滤、乙醇和去离子水冲洗，真空干燥得二酯中间产物(6.15g，87％)；
S2：将步骤S1所得中间产物(3.0g,6.14mmol)溶于20mL甲醇中，逐滴加入碱溶液10mL NaOH(2.0M)，缓慢冷却至室温搅拌24h后得到澄清溶液，旋转蒸发除去有机溶剂。用1.0M HCl将溶液PH值调节到3.0以下，产生白色沉淀，布氏漏斗过滤、超纯水冲洗3次、真空干燥得二酸中间产物(2.71g，90％)；
S3：将S2所得二酸中间产物(1.84g，4.0mmol)、活化剂1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.41g，10.4mmol)溶于40mL二氯甲烷中，冰浴下，将二甘醇胺(9.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.0mL)30mL二氯甲烷溶液滴加到二酸中间物溶液中，冰浴下搅拌30min，分批加入酰胺缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，3.14g，9.6mmol)，冰浴下再搅拌30min，撤去冰浴继续室温搅拌反应12h；将产生的胶体絮状物用布氏漏斗抽滤，依次用二氯甲烷、乙醇、去离子水洗涤胶体滤饼，并将滤饼进行冷冻干燥得到最终产物(BP，57％)。
本实施例3制得的手性超分子水凝胶总产率可达到45％左右。
对比例3
本对比例提供一种奇偶效应功能化的超分子水凝胶，其制备方法如下：
Figure BDA0003345709470000131
S1和S2体步骤与对比例1中S1和S2相同：
S3：将L/D–FAE三氟乙酸盐和L/D–FAP三氟乙酸盐分别按下列步骤处理，二氯甲烷溶解，冰浴下冷却，依次加入三乙胺，对苯二丙酰氯，将反应溶液缓慢升至室温并搅拌，室温反应24h。将所得胶体布氏漏斗抽滤，二氯甲烷、乙醇、去离子水依次洗涤，烘箱干燥样品，得到白色固体目标产物(BP，48％)。
对比例3制得的手性超分子水凝胶总产率可达到21％左右。
与实施例3对比，合成同样的样品，采用不同的工艺，最终产品的总体产率差异非常明显。对比例3中反应条件要求苛刻，过程不易控制，总体产率很低21％左右)，并且用到强酸三氟乙酸容易污染环境。实施例3中，手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法工艺流程短、操作简单、反应条件温和、反应产率高(总体产率45％左右)、纯度高，克服了现有技术制备过程复杂且不易控制的缺点，从而可以大批量工业生产，适用于商业化细胞三维培养支架材料等。
实施例4：
本实施例提供了一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003345709470000141
S1：将对苯二异氰酸酯(2.08g,13.0mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(DCM，20mL)中，并滴加到100mL L/D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(6.0g，26.1mmol)和三乙胺(Et3N，8.0mL,58.3mmol)的二氯甲烷溶液中，室温下搅拌24h，旋转蒸发除去反应液，残留物用100mL乙醇重结晶，布氏漏斗过滤、乙醇和去离子水冲洗，真空干燥，二酯中间产物(5.92g，93％)；
S2：将步骤S1所得中间产物(3.0g,6.14mmol)溶于20mL甲醇中，逐滴加入碱溶液10mL NaOH(2.0M)，缓慢冷却至室温搅拌24h后得到澄清溶液，旋转蒸发除去有机溶剂。用1.0M HCl将溶液PH值调节到3.0以下，产生白色沉淀，布氏漏斗过滤、超纯水冲洗3次、真空干燥得二酸中间产物(2.69g，95％)；
S3：将S2所得二酸中间产物(1.85g，4.0mmol)、活化剂1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.41g，10.4mmol)溶于40mL二氯甲烷中，冰浴下，将二甘醇胺(9.6mmol)或3-氨基-1,2-丙二醇和N,N-二异丙基乙胺(6.0mL)30mL二氯甲烷溶液滴加到二酸中间物溶液中，冰浴下搅拌30min，分批加入酰胺缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI，3.14g，9.6mmol)，冰浴下再搅拌30min，撤去冰浴继续室温搅拌反应12h；将产生的胶体絮状物用布氏漏斗抽滤，依次用二氯甲烷、乙醇、去离子水洗涤胶体滤饼，并将滤饼进行冷冻干燥得到最终产物(u-BDFAE 68％,，u-BDFAP 65％)。
本实施例4制得的手性超分子水凝胶总产率可达到60％左右。
对比例4
本对比例提供一种奇偶效应功能化的超分子水凝胶，其制备方法如下：
Figure BDA0003345709470000151
S1和S2体步骤与对比例1中S1和S2相同：
S3：将L–FAE三氟乙酸盐和L–FAP三氟乙酸盐分别按下列步骤处理，二氯甲烷溶解，冰浴下冷却，依次加入三乙胺，对苯二异氰酸酯，将反应溶液缓慢升至室温并搅拌，室温反应24h。将所得胶体布氏漏斗抽滤，二氯甲烷、乙醇、去离子水依次洗涤，烘箱干燥样品，得到白色固体目标产物(u-BDFAE 55％，u-BDFAP 53％)。
对比例4制得的手性超分子水凝胶总产率可达到26％左右。
与实施例4对比，合成同样的样品，采用不同的工艺，最终产品的总体产率差异非常明显。对比例4中反应条件要求苛刻，过程不易控制，总体产率很低26％左右)，并且用到强酸三氟乙酸容易污染环境。实施例4中，手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法工艺流程短、操作简单、反应条件温和、反应产率高(总体产率60％左右)、纯度高，克服了现有技术制备过程复杂且不易控制的缺点，从而可以大批量工业生产，适用于商业化细胞三维培养支架材料等。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (8)

1.一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：向L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液中滴加有机碱，调节溶液pH至碱性，再滴加对苯基酰氯或异氰酸酯的二氯甲烷溶液反应，纯化得到二酯中间产物；
S2：将步骤S1所得二酯中间产物溶解，加入碱溶液搅拌反应，反应完成后分离纯化得到白色沉淀，即得二酸中间产物；
S3：将步骤S2所得二酸中间产物、活化剂溶于有机溶剂中，再加入二甘醇胺或3-氨基-1,2-丙二醇和有机碱的混合溶液，在冰水浴中搅拌后，再加入酰胺缩合剂，继续冰浴下搅拌，之后撤去冰浴继续反应产生胶体絮状物，得到手性均一且可控的超分子水凝胶因子；
步骤S3中，所述酰胺缩合剂为1-羟基苯并三唑，所述活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
步骤S2中所述碱溶液为1～5mol/L的氢氧化钠溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述对苯基酰氯或异氰酸酯、L或D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、有机碱的摩尔比为(1±0.05):(2±0.2):(4.5±0.2)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述对苯基酰氯或异氰酸酯的无水二氯甲烷溶液的摩尔浓度为0.02～0.3mol/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中加入有机碱调节溶液pH至碱性具体是指：向溶液中缓慢滴加三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，调节溶液pH大于8。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述分离纯化的具体操作过程为：将反应溶液中的有机溶剂除去，加入超纯水稀释，用稀盐酸调节pH值至小于3，经过滤得到白色沉淀。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述有机碱的加入量是将反应液的pH调节至大于8。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述二酸中间产物、活化剂、缩合剂、二甘醇胺或3-氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(2.0～3.2)：(4.0～5.2)：(2.0～3.0)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述胶体絮状物先用漏斗抽滤得到胶体滤饼，依次用二氯甲烷、乙醇、去离子水洗涤胶体滤饼，再冷冻干燥得到最终产物。
CN202111337475.6A 2021-11-09 2021-11-09 一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法 Active CN114106305B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111337475.6A CN114106305B (zh) 2021-11-09 2021-11-09 一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111337475.6A CN114106305B (zh) 2021-11-09 2021-11-09 一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114106305A CN114106305A (zh) 2022-03-01
CN114106305B true CN114106305B (zh) 2022-10-14

Family

ID=80378766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111337475.6A Active CN114106305B (zh) 2021-11-09 2021-11-09 一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114106305B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117186343B (zh) * 2023-09-28 2024-03-12 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种透明聚酰胺及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101863795A (zh) * 2010-06-10 2010-10-20 上海交通大学 基于1,4-环己烷/苯二甲酸的水凝胶材料的制备方法
CN109569445A (zh) * 2018-10-09 2019-04-05 上海交通大学 奇偶效应功能化的手性水凝胶材料及制备方法
CN113174061B (zh) * 2021-04-08 2022-11-11 上海交通大学 一种结构优化的手性超分子水凝胶基元、制备方法及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Three-Dimensional Chiral Supramolecular Microenvironment Strategy for Enhanced Biocatalysis;Meng Sun et al.;《ACS Nano》;20210907;第15卷(第9期);14972-14984 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114106305A (zh) 2022-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004022603A1 (en) Hyaluronic acid derivatives and processes for preparing the same
CN114106305B (zh) 一种手性均一且可控的超分子水凝胶因子的制备方法
CA2925758A1 (en) Methods for post-fabrication functionalization of poly(ester ureas)
CN105601549A (zh) 刺激敏感型二异氰酸酯
JPH08143604A (ja) 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法
CN106397577B (zh) 双重刺激响应型胶原蛋白多肽聚合物及其制备方法
CN114213503A (zh) 一种类蛇毒三肽的合成方法
Mathias et al. Polydepsipeptides. 6. Synthesis of sequential polymers containing varying ratios of L-alanine and L-lactic acid
JP4538842B2 (ja) 新規ナテグリニド結晶
JP3343181B2 (ja) 桂皮酸誘導体
JP5158716B2 (ja) 乳酸残基を含有するデプシペプチド
Haldar et al. POSS semitelechelic Aβ 17–19 peptide initiated helical polypeptides and their structural diversity in aqueous medium
CN111454457A (zh) 一种以树状分子为侧链的手性肽类抗菌聚合物及其制备方法
DE69304538T2 (de) Aminosäure-derivate und deren verwendung
JPWO2006043644A1 (ja) 温度応答性デプシペプチドポリマー
CN105601550A (zh) 具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯
WO2002053526A1 (en) New compounds for use as intermediates in linear block polymer and new linear block polymer
CN111269261A (zh) Tsbp辅助基团及基团辅助的脑啡肽及其衍生物的液相全合成方法
CN1148392A (zh) 肽衍生物
Hu et al. Synthesis of glutamic acid-based dendritic helical poly (phenylacetylene) s
CN114315963B (zh) Lsh系列环五肽酯及其合成方法和应用
CN110559478A (zh) 氨基酸基聚酯氨静电纺纳米纤维组织工程皮肤支架的制备方法
CN111018791A (zh) 一种制备洛匹那韦新方法
CN103275254A (zh) 基于β折叠肽的双亲多肽分子刷及其制备方法
Sanda et al. Stepwise Synthesis of γ‐Glutamic Acid 16‐Mer

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant