CN1148392A - 肽衍生物 - Google Patents

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CN1148392A
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村山季美枝
中野正晴
本乡和也
竹岛智子
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Abstract

下式所表示的具有止痛作用的肽衍生物：(式中，Q表示D-Arg或者L-Arg，X表示例如NR6-CHR7R8)，作为代表性化合物，可以举出如H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2COOH或H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2CONH2等例子。

Description

肽衍生物
技术领域
本发明涉及通过对类阿片(opioid)受体等作用，具有止痛等药理效应的肽衍生物。
技术背景
七十年代前期，与吗啡等类阿片相结合的类阿片受体就已被证明在自然界存在。类阿片受体现在大致分为μ、δ和κ3种。吗啡主要作为兴奋剂作用于μ受体，并具有止痛、抑制肠管运动、抑制呼吸等药理效应。
1975以后，相继发现了能与类阿片受体相结合的内因性吗啡类物质。至今所发现的这类物质全部是肽类，总称为止痛性肽或类阿片肽。类阿片肽的药理效应基本上被认为与吗啡相同，由于是体内原本存在的物质，因此认为可制成比吗啡更具安全性的药剂。但天然的类阿片肽有体内平衡的问题，因而还不能作为药品使用。
80年代，从青蛙皮肤内分离出含D型丙氨酸的翠雀吗啡，其脑内施用的止痛效果约为吗啡的1000倍，而且在体内较稳定。后来，又制成了含D型氨基酸的合成类阿片肽。特别期待这种对κ受体选择性高的合成的类阿片肽可作为无麻醉作用的止痛药，并且进行了临床试验，从效果、可能由来自于κ兴奋剂的副作用、以及经济效益方面考虑，它作为药品的可能性值得怀疑。
而且，这些合成的类阿片肽作为口服剂来使用是困难的。例如不能代替近年来广泛使用的，作为治疗癌症疼痛药硫酸吗啡的慢释放口服剂-MS昆陈(コンチン)，这种药每天的用药量已增加至以克为单位，有时会很难服用，而且还发现了具有可能是由组胺游离作用引起的发痒等副作用，因此中止使用是在所难免的。这样，就期望制造出比吗啡更具安全性，而且更有效的代替药。
发明概述
本发明的发明者们为了解决上述课题，努力地探索具有优良止痛效果以及可经口服的类阿片肽衍生物。结果发现了以L-Tyr-(L或D)-Arg-Phe为基本骨架的、在N末端含有脒基的寡肽衍生物以及保持其盐的特性的肽衍生物，完成了本发明。即本发明的肽衍生物可用下式表示：实施本发明的最佳方式：
在上式中的取代基团中，Q代表D-Arg(D-精氨酸残基)或者L-Arg(L-精氨酸残基)；R1代表氢原子或者C1-6(碳原子数目为1-6的)烷基。其中优选的是Q为D-Arg、R1为氢原子的化合物。R2表示氢原子、C1-6烷基、芳基、C1-6烷酰基，或者表示芳羰基。芳基、烷酰基、或者芳羰基可以是例如取代或非取代的苯基，优选的是非取代苯基等芳基；乙酰或丙酰基等烷酰基；或者苯甲酰基等芳羰基。
X表示-OR3、-NR4R5、或者NR6-CR7R8R9中的任何一个。R3表示氢原子或者C1-6烷基，R4表示氢原子或者C1-6烷基。R5表示羟烷基或者被磺酸取代的烷基。羟基或者磺酸基在烷基的任何一个位置上取代均可，而优选的是末端取代的烷基。R4和R5与它们取代的氮原子一起表示五元或六元含氮饱和杂环，该杂环可以含2个以上的氮原子。例如，对于-NR4R5可以用1-哌嗪烷基、1-吡咯烷基、或者1-哌啶烷基等。
还有，用X表示NR6-CR7R8R9的情况下，R6表示氢原子、C1-6烷基、或者被苯基等的芳基取代了的C1-6烷基(芳烷基)。至于芳烷基，可以是苄基等。R7表示氢原子、羧基、用酯羰基或乙酯羰基等的烷氧基取代了的羰基、取代或非取代的氨甲酰基、羧基取代了的C1-6烷基、取代或者非取代的氨甲酰基取代了的C1-6烷基、或者表示具有被C1-6烷氧基取代了的羰基的C1-6烷基。
R8为氢原子、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、脒基取代了的C1-6烷基、胍基取代了的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基取代了的C1-6烷基、或者表示被取代或无取代氨甲酰取代了的C1-6烷基。或者R6和R8与R6取代的氮原子一起表示具有羧基的五元或者六元含氮饱和杂环。作为该杂环，可以举出如2-羧基-1-吡咯烷基(-Pro-OH)或者3-羧基-1-哌啶烷基的例子。其中，优选的是R7为羧乙基或氨甲酰乙基、R8为氢原子的组合。R9表示氢原子或者C1-6烷基。关于上述的各取代基团：烷基、烷氧基或者烷酰基不管是直链或者分枝均可。
上述I式表示的本发明的肽衍生物，除来自L-酪氨酸以及Q表示的D-精氨酸或L-精氨酸的2个不对称碳原子以外，还有来自与Q结合的苯丙氨酸残基的不对称碳原子、被R7及R8取代了的不对称碳原子(但R7及R8一起同时表示同一取代基的情况除外)、以及具有在上述各种取代基上任意存在的1个以上的不对称碳原子。由来自L-Tyr，D-Arg和L-Arg残基的不对称碳原子以外的不对称碳原子可以是R型或S型任一种构象。还有用式I所表示的本发明的化合物中，包括所有上式表示的任意的光学活性体或(外)消旋体、非立体异构体或者它们的任意混合物。
再有本发明的化合物中，也包括盐酸盐、醋酸盐、或者对甲苯磺酸等酸的盐、铵盐或者有机胺盐等碱基的盐。而且，除上式表示的化合物以外，还包括上述化合物的二聚体、以及多聚体化合物、以及这些化合物的C-末端与N-末端相结合的环状化合物。
本发明的肽，具有优于吗啡的止痛效果。在伴随止痛作用的组胺游离作用及心率下降的作用上比吗啡相对要弱，且比吗啡的交叉耐性程度要低。预想适合使用于治疗癌疼痛方面。至于用药途径可有静脉注射、皮下注射、口服等，并且期待能制成包括经鼻吸收的粘膜吸收剂以及经皮吸收剂。
本发明的肽衍生物是用在肽合成上通常使用的固相及液相法来合成的。例如：用固相法来合成没有脒基的肽链，进而在N-末端的酪氨酸的氨基处通过导入脒基来制得所要的肽衍生物、还有能对预先导入脒基后的C-末端进行修饰。氨基等的保护基团以及缩合反应的缩合剂等已知的非常好的品种是多种多样的。可参考以下的实施例，也可参照由铃木纮一编的《蛋白质工程学-基础与应用》一书，丸善出版社(1992)及其书中所引用的文献；还可以参照并选用M.邦丹斯基等所著《肽合成》一书，约翰·威利父子出版社，纽约，1926；以及J.M.史都华和D.J.杨，“固相肽合成”，W.H.弗雷曼及公司，旧金山，1969等。在固相法方面，若利用市场上的各种肽合成仪器，例如珀金·艾尔默日本公司制造的(旧公司名为应用生物系统公司)Model 430A是很方便的。用于合成的树脂、试剂等很容易从市场上买到，这些在实施例中有说明。实施例：
下面用实施例对本发明作具体说明，但并不是限制本发明。参照本实施例，或者修饰、改变本实施例的方法，或者适当选择所用原材料及反应试剂，便可容易地制造出包含了式I的本发明所期望的肽衍生物。只是在实施例中，氨基酸基团的含义与通常所用的一样。涉及有D型和L型的氨基酸的情况下，如果没有特别指出是D型氨基酸的话，则为L型氨基酸。另外，例中使用以下的缩写，没有特别指明的地方都使用同样的缩写。Z：苄氧羰酰基Otce：三氯乙醛酯基Boc：叔丁氧羰基WSCI：1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)-羧化二亚胺TosOH：对甲基苯磺酸OBzl：苯甲氧基MeβAla或βMeAla：N-甲基-β-丙氨酸H-βAla-ol：NH2CH2CH2CH2OHFmoc：9-芴基氧化羰基Pmc：2，2，5，7，8-五甲基色满-6-硫酰基t-Bu：叔丁基NMP：N-甲基吡咯烷酮DMF：二甲基甲酰胺DMSO：二甲基次硫酸TFA：三氟乙酸TEA：三乙胺DCM：二氯甲烷DMAP：N，N-二甲基胺吡啶DIPEA：N，N-二异丙基乙胺DIPCI：N，N-二异丙基羧化二亚胺HOBt：1-羟化苯并三唑EDC：1-(3-二甲基甲胺丙基)-3-乙基-羧化二亚胺HBTU：2-(1氢-苯并三唑-1-伊鲁)-1，1，3，3-四甲基脲·六
氟磷酸PyBrop：三溴(吡咯烷)磷·六氟磷酸Alko树脂：p-烷氧基苯甲醇树脂(4-羟甲基苯氧甲基共聚苯乙烯1％
二乙烯苯树脂Fmoc-NH-SAL树脂：4-(2’，4’-二甲氧苯基-9-芴基甲氧基羰甲
胺)苯氧树脂：渡边化学工业实施例1H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2COOH
使用应用生物系统公司(ABI)430A型肽合成仪，用固相法，按以下方法合成上述肽。
Fmoc-β-Ala-Alko树脂0.25mmol/675mg，用NMP洗一次，用含20％哌啶的NMP处理四分钟，再用同样含20％哌啶的NMP处理十六分钟。用NMP洗5次后，与Fmoc-Phe-OH反应61分钟。然后，再用NMP洗4次，从第4次的洗液中回收树脂，将未反应的氨基酸基团与冰醋酸反应。
以上一个循环进行120分钟，用同样操作，进行第二循环时用Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH代替Fmoc-Phe-OH，第三循环用Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH代替。侧链保护基对D-Arg用Pmc，对Tyr用t-Bu。
经上述操作得到的树脂500mg，在苯酚(结晶)0.75g，0.25ml乙烷二巯甲苯，0.50ml硫化甲氧苯甲酰，0.50ml水以及10.0ml TFA的混和液中室温搅拌处理3小时，从树脂中分离出肽，与此同时除去保护基。然后用3μm的过滤膜(ADVANTEC-Polyflon过滤膜)过滤，往滤液中加入200ml预冷乙醚，生成的沉淀再用3μm的过滤膜过滤，膜上的沉淀用2N醋酸10-20ml溶解，冰冻干燥后得到粗品肽。
粗品肽135mg溶于13.5ml水中，加入1M的O-甲基异脲13.5ml，在4℃下搅拌14天，以进行脒化。得到的粗脒化肽106mg，溶于含有0.1％的TFA的20ml水溶液中。用0.01N盐酸调pH值至4-5，用吉尔森HPLC系统纯化肽，在进行HPLC时用Cosmosil C18柱，0.1％ TFA水溶液及含有70％乙腈的0.1％ TFA水溶液的混合液进行连续浓度梯度洗脱(混合比：开始时0％，45分钟时达到60％)，流速为10ml/min。
取纯化后的肽约100μg装入水解管中，加入1ml含0.2％苯酚的6N盐酸，脱气封管后，110℃下水解24小时。室温冷却，40℃浓缩干燥后，溶于1ml 0.01N盐酸中，取溶液20μl置于氨基酸分析仪中分析(分析仪：日立L-8500、柱：日立定制离子交换树脂2622#、预分离柱：日立定制离子交换树脂2650L#、缓冲液：锂缓冲液(0.09N-pH 2.8，0.25N-pH 3.7，0.72N-pH 3.6，1.00N-pH 4.1，再生用0.20N)，反应温度：135℃，缓冲液恒流泵的流速：0.30ml/min，茚三酮恒流泵的流速：0.35ml/min，检测器的波长：570nm/440nm，分析时间：150分钟)。实验表明氨基酸分析结果与上述的分子结构完全一致。
纯化的肽约150μg溶于250μl的5％的乙酸中，取1μl溶液于液体SIMS中进行质量分析(MS及MS/MS，使用铯离子枪、分析仪：Finnigan TSQ 700，介质：甘油-硫代甘油(1∶1)、碰撞气体：氩气3-5mTorr、碰撞能：-20eV，电子放大器：1000-1500V)。此结果支持上述的结构式。实施例2H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2CONH2
在合成上述肽衍生物时，除了合成开始时用Fmoc-NH-SAL树脂0.25mmol/385mg，第一循环中用Fmoc-Ala-OH，第二循环时用Fmoc-Phe-OH，第三循环时用Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH，第四循环时用Fmoc-Tyr(t-BU)-OH以外，进行与实施例1相同的操作。
脒化肽衍生物的合成以及纯化，除混合液用0.05％蚁酸水溶液及含70％乙腈的0.05％蚁酸水溶液(混合比：HPLC从开始时0％至45min后的40％的连续浓度梯度)以外，与实施例1进行同样操作。氨基酸组成分析及质量分析也与实施例1相同，得到了支持上述结构的结果。实施例3H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH2CH2COOH
具有上述构造的四肽衍生物，用根据Fmoc/NMP法的固相法按以下的步骤合成，过滤用玻璃漏斗。
将Alko树脂0.500克用6ml DMF浸泡后，再将Fmoc-N-甲基-β-丙氨酸(Fmoc-β-MeAla-OH)0.228g以及吡啶0.093ml加入树脂中，振荡1分钟， 然后加入氯化2，6-二氯苯甲酰0.147g再振荡24小时。生成的Fmoc-β-MeAla-Alko树脂用6ml DMF洗3次，接着用6ml的甲醇再洗3次，再用6ml DCM洗3次，未反应的羟甲基，在6ml DCM中加入氯化苯甲酰0.0891ml及吡啶0.0847ml，振荡1小时以苯甲酰化。此后氨基酸树脂依次用6ml DCM洗3次，6ml DMF洗3次，6ml甲醇洗3次，最后在氢氧化钾干燥器中真空干燥。
Fmoc-β-MeAla-Alko树脂，用12ml DMF洗3次，接着用含20％哌啶的DMF 12ml洗3次，进而经12ml DMF处理6次，以除去Fmoc基，而后加入Fmco-Phe-OH 0.262克，PyBrop(渡边化学工业)0.315克，NMP 6ml，DIPEA 0.273ml振荡24小时以生成Fmoc-Phe-β-MeAla-Alko树脂。经过滤，再用6ml NMP洗净后，未反应的氨基在含1-乙酰咪唑0.248克、DIPEA 0.0784ml的DMF 6ml中处理1小时以加帽。然后将所得树脂用6ml NMP冲洗。
从Fmoc-Phe-β-MeAla-Alko树脂进行与上述同样的操作除去Fmoc基，加入Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH0.557克，HOBt 0.121克，HBTU 0.299克，DIPEA 0.274ml后，振荡1小时，使生成Fmoc-D-Arg(Pmc)-Phe-β-MeAla-Alko树脂。然后，如前一样过滤、洗净后将未反应的氨基加帽。
从Fmoc-D-Arg(Pmc)-Phe-β-MeAla-Alko树脂出发，进行与上述同样的操作，以除去Fmoc基，然后，再加入Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH 0.310克，HOBt 0.103克，HBTU 0.256克，DIPEA 0.235ml，振荡1小时以生成Fmoc-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Pmc)-Phe-β-MeAla-Alko树脂，同前项一样进行过滤洗净后，将未反应的氨基加帽。
从Fmoc-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Pmc)-Phe-β-MeAla-Mlko树脂出发，用与上述同样的方法除去Fmoc基后再加入根据松枝等人的方法(有机化学杂志)，57，2497-2502，1992)制备的1H-吡唑-羧基沙米丁盐酸盐0.989克，DIFEA1.293ml，DMF 6ml，在10-60℃，最好是40-50℃下反应4小时，使N末端的酪氨酸的氨基进行脒化。接着过滤、洗涤(用6ml NMP洗3次，用6ml甲醇洗3次)后，在氢氧化钾干燥器中真空干燥。
按上述方法制得的树脂596mg置于玻璃漏斗上，用TFA，苯酚，水的混合液(TFA∶苯酚∶水＝93∶2∶5)5ml处理1小时，过滤。进行2次同样的操作后，用TFA 5ml处理树脂5分钟并过滤。同样操作要进行3次。将各次所得滤液混合，在20℃下减压除去溶剂。在残渣中加入20ml乙醚得白色沉淀，弃去上清液，如此重复3次，得到的白色粉末溶于20ml水中，在分液漏斗中用5ml乙醚洗3次，冰冻干燥水层组份，从而得到粗品脒化肽。
脒化肽粗品56.2mg溶于含0.05％TFA的10ml水溶液中，用岛津HPLC系统的YMC D-ODS-5-ST C18柱进行纯化。用含0.5％乙腈的0.05％TFA水溶液以及含70％乙腈的0.05％TFA水溶液的混合液(混合比：从HPLC开始时0％至50min后90％的连续浓度梯度，流速1ml/min)进行洗脱。氨基酸组成分析及质量分析与实施例1相同，得到支持上述结构的结果。实施例4H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH2CH3)CH2CH2COOH
用根据Fmoc/NMP法的固相法，按下述步骤，合成了具有上述结构的四肽衍生物。过滤用的是玻璃漏斗。
用12ml NMP浸泡1克Alko树脂使其膨胀后，再加入Fmoc-N-乙基-β-丙氨基(Fmoc-β-EtAla-OH)0.475克以及DMAP 0.07克，振荡1分钟，接着加入DIPCI 0.122克振荡24小时。生成的Fmoc-β-EtAla-Alko树脂用12ml NMP洗3次，再用12ml甲醇洗3次，最后用12ml DCM再洗3次。未反应的羟甲基在加入有苯甲酰0.178ml及吡啶0.170ml的DCM 12ml中，振荡1小时，使其苯甲酰化。然后将氨基酸树脂用12ml DCM，12ml DMF，12ml甲醇依次各洗3次后，在氢氧化钾干燥器中真空干燥。
将Fmoc-β-EtAla-Alko树脂用20ml DMF、含20％哌啶的DMF12ml，再用12ml DMF依次分别处理3次、3次、6次，以除去Fmoc基，然后加入Fmoc-Phe-OH 0.387克，ByBrop 0.466克，12ml NMP以及DIPEA 0.523ml，振荡24小时，使生成Fmoc-Phe-β-EtAla-Alko树脂。过滤后，用12ml NMP洗净，未反应的氨基在含1-乙酰亚胺0.551克，DIPEA 0.174ml的12ml DMF中处理1小时以加帽。最后将得到的树脂再次用12ml NMP洗净。
将Fmoc-Phe-β-EtAla-Alko树脂用如上所述的操作程序除去Fmoc基。向树脂中加入Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH 0.707克，HOBt 0.153克，HBTU 0.379克，DIPEA 0.348ml后，振荡1小时，以生成Fmoc-D-Arg(Pmc)-Phe-β-EtAla-Alko树脂，同前所述过滤、洗净，再将未反应的氨基加帽。
将Fmoc-D-Arg(Pmc)-Phe-β-EtAla-Alko树脂用上述操作除去Fmoc基，加入Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH 0.460克，HOBt 0.153克，HBTU 0.379克，DIPEA 0.348ml后，振荡1小时，以生成Fmoc-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Pmc)-Phe-β-EtAla-Alko树脂，用如前所述的方法过滤、洗净，然后将未反应的氨基加帽。
将Fmoc-Tyr(t-Bu)-D-Arg(Pmc)-Phe-β-EtAla-Alko树脂，用如上所述的操作程序除去Fmoc基，加入与实施例3同样配制的1H-吡唑-1-羧基沙米丁盐酸盐2.199克，DIPEA 2.874ml，DMF 6ml，在40℃-50℃下，反应1到4个小时，使N末端的酪氨酸的氨基被脒化。然后过滤、洗涤(12ml NMP洗3次，12ml甲醇洗3次)后，在氢氧化钾干燥器中真空干燥。
用上述操作所得到的树脂1.514克，置于玻璃漏斗上，用TFA、苯酚及水的混合液(TFA∶苯酚∶水＝93∶2∶5)10ml处理1小时，然后过滤，重复操作2次。然后用TFA 10ml处理5分钟后过滤，重复操作3次，将各次操作所得滤液收集起来，20℃以下减压蒸馏除去溶剂。残渣中加入20ml乙醚，得白色沉淀，弃去上清液，如此重复3次。得到的白色粉末溶于30ml水中，分液漏斗中用5ml乙醚洗3回，冰冻干燥水层组份，最终获得粗脒化肽。
粗脒化肽100mg溶于含0.05％TFA的水溶液20ml中，根据实施例3的方法纯化。用实施例1的方法进行氨基酸成分及质量分析，得到同上面结构相一致的结果。实施例5
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-OMe
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHMe
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-βAla-ol
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-OH
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Ala-OH
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-MeβAla-OEt
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-(n-Pr)βAla-OH
作为上述的肽的制造原料是采用液相法，用下述步骤生产出下式所表示的保护肽：Z-NHC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OH。
用25％溴化氢乙酸900ml处理最初原料Z-Phe-OTce 254克，以除去Z基后，冰浴下溶于1000ml CH2Cl2中。然后将Boc-D-Arg(Z2)-OH288克，HOBt 85克，77ml TEA加入该溶液中进行中和，再用121克EDC·HCl进行缩合而制得Ba-D-Arg(Z2)-Phe-OTce，然后用1000ml
4N盐酸-醋酸乙基乙酰处理241克Boc-D-Arg(Z2)-Pbe-OTce以脱去Boc基团。冰浴下溶于1300ml DMF中。再向此溶液中加入Boc-Tyr(Bzl)-OH 108克，HOBt 46克，用42ml TEA中和后，用65gEDC·HCl进行缩合反应制得用下式所表示的保护肽：Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OTce。
用250ml，4N盐酸-乙酸乙基乙酰处理48克Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)Phe-OTce以脱去Boc基，在冰浴下溶于150ml DMF中，用7mlTEA中和该溶液后，加入19克Z-HNC(N-Z)吡唑(脒化试剂)，室温搅拌，制得了用下式所表示的保护肽：Z-HNC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OTce。取42克这种保护肽在冰浴下溶于醋酸中，再加入锌粉21克并搅拌2小时，从反应液中除去锌粉，减压浓缩得到保护肽：Z-HN-C(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OH。
用MeOH(EDC-DMAP法)、NH2Me(EDC-HOBt法)、H-βAla-ol(EDC-HOBt法)、H-Gly-OBzl-TosOH(EDC-HOBt法)、H-Ala-OBzl-TosOH(EDC-HOBt法)、H-MeβAla-OEt(EDC-HOBt法)、还有H-(n-Pr)βAla-OBzl·TosOH(EDC-HOBt法)与Z-HNC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OH进行缩合。将生成物在水浴中溶于醋酸，在活性炭存在下催化还原，除去催化剂，将反应液减压浓缩，然后进行冰冻干燥得到所定的粉末状肽。用下述步骤进行氨基酸组成及质量分析，结果分别与上述合成的各种肽化合物的结构相一致。
氨基酸分析是取肽约0.5mg置于水解管中，加入1ml，6N盐酸，脱气封管后，110℃下水解24小时。室温冷却后40℃浓缩干燥，将残渣溶于5ml蒸馏水中。从中取溶解液5μl减压干燥，残渣中加入50mMNaHCO3缓冲液(pH 9.0)20μl及40μl二氯乙腈溶液，70℃下加热10分钟。反应液减压浓缩，残渣溶于100μl的50％乙醇中。取此溶液20μl在液相色谱仪中分析。质量分析是取肽约150μg溶于250μl 5％醋酸中，取1μl置于LiquidSIMS中分析。实施例6H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-MePhe-MeβAla-OHH2NC(NH)-Tyr-D-Arg-EtPhe-MeβAla-OH
上述肽以TosOH·MeβAla-OBzl为原材料，从C末端依次用液相法合成。将Boc-MEPhe-OH和TosOH·MeβAla-OBzl用EDC-HOBt法缩合后，得到Boc-MePhe-MeβAla-OBzl，从Boc-MePhe-MeβAla-OBzl用4N盐酸-乙酸乙基乙酯以脱去Boc基后，用EDC-HOBt法再与Boc-D-Arg(Z2)-OH缩合，得到Boc-D-Arg(Z2)-MePhe-MeβAla-OBzl。而后再从Boc-D-Arg(Z2)-MePhe-MeβAla-OBzl用4N盐酸-乙酸乙基乙酯以脱去Boc基，再用EDC-HOBt法与Boc-Tyr(Bzl)-OH缩合，从而得到保护肽：Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-MePhe-MeβAla-OBzl。
用4N盐酸-乙酸乙基乙酯处理此保护肽脱去Boc基后，加入Z-HNC(N-Z)-吡唑(脒化试剂)，室温下搅拌，得到保护肽：Z-HNC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-MePhe-MeβAla-OBzl。将此保护肽溶于醋酸，加入活性炭，再向溶液中通入氢气进行接触还原。除去活性炭后，减压浓缩，进行冰冻干燥后得到粉末状肽：H2NC(HN)-Tyr-D-Arg-MePhe-MeβAla-OH。此肽用实施例5所述的氨基酸组成及质量分析法进行分析，所得结果与上述的结构相符。
用Boc-EtPhe-OH取代Boc-MePhe-OH，采用与上述相同的方法，用EDC-HOBt法与TosOH·MeβAla-OBzl缩合制得Boc-EtPhe-MeβAla-OBzl。然后，仍用上述同样方法反复进行脱保护、缩合反应，得到下式所示的保护肽：Z-HNC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-EtPhe-MeβAla-OBzl。将此保护肽溶于醋酸，加入活性炭，并向该溶液中通入氢气进行接触还原。除去活性炭，减压浓缩，冰冻干燥后，得到粉末状肽：H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-EtPhe-MeβAla-OH。此肽用例5记载的氨基酸组成及质量分析法分析，所得结果与上述结构一致。实施例7H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-MeβAla-OH
肽的合成通常用液相法采取如下步骤合成。以Z-Phe-OTce 254克为原材料，用900ml、25％的溴化氢醋酸脱去Z基后，在冰浴下溶于1000mlCH2Cl2中。在此溶液中加入288克Boc-D-Arg(Z2)-OH、85克HOBt，用77ml TEA中和后，再与121克EDC·HCl进行缩合，从而得到Boc-D-Arg-(Z2)-Phe-OTce。然后，用1000ml，4N盐酸-乙酸乙基乙酯从241克的Boc-D-Arg(Z2)-Phe-OTce上脱去Boc基后，冰浴下溶于1300mlDMF中。向此溶液中加入108克Boc-Tyr(Bzl)-OH、46克HOBt，用42mlTEA中和后，再与EDC·HCl 65克进行缩合，从而得到下式所示保护肽：Boc-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OTce。
用250ml，4N盐酸-乙酸乙基乙酯处理48克上述保护肽以脱去Boc基。尔后在冰浴下溶于150ml DMF。用7ml TEA中和此溶液后，加入19克Z-HNC(N-Z)-吡唑(脒化试剂)，室温搅拌，得下式所示的保护肽：Z-HNC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OTce。在冰浴下用醋酸溶解42克的该保护肽，并在其中加入21克锌粉，搅拌2小时。从反应液中除去锌粉，减压浓缩后得到保护肽：Z-HNC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-OH。
将上述保护肽1.15克与TosOH·MeβAla-OBz 0.93克在冰浴下溶于30ml DMF(含10％DMSO)中，再向此溶液中加入0.24克HOBt，用0.21ml TEA中和后，与EDC·HCl 0.25克进行缩合，从而得到如下式所示的保护肽：Z-HNC(N-Z)-Tyr(Bzl)-D-Arg(Z2)-Phe-MeβAla-OBzl。将此肽0.90克溶于100ml醋酸，再加入0.90克活性灰，并通入氢气进行接触还原。除去活性炭后，减压浓缩，冰冻干燥后得到粉末状肽：H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-MeβAla-OH。将此肽用例5记载的氨基酸组成及质量分析法进行分析，所得结果与上述结构相一致。
以下作为本发明的肽衍生物的物理化学性质，将HPLC的保持时间及薄层色谱的Rf值用表1显示。这些肽衍生物均为冰冻干燥品。HPLC的条件：
装置：  日本分光880系统
柱：    Nucleosil 5C18 100_(4×150mm)
溶剂：  A液(乙腈∶纯水∶三氟乙酸＝10∶90∶0.1)
        B液(乙腈∶纯水∶三氟乙酸＝70∶30∶0.1)
梯度：  B液0-100％/30分
流速：  1ml/分
温度：  40℃
检测波长：  230nm
加样量：样品(浓度1mg/ml)20μl用自动注射装置加入薄层色谱的条件：
Rfa：以n-丁醇∶醋酸∶纯水按4∶1∶5混合，其上层用作展开溶剂。
Rfb：用n-丁醇∶醋酸∶纯水∶吡啶按15∶3∶10∶12相混作为展开溶剂。
薄层板(TLC板)：硅胶(Merck  F254)
此外，表2表示用同样方法合成的化合物。
表1
本发明的化合物                          HPLC(保持时间)  Rfa   RfbH2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NH(CH2)2COOMe           10.79    0.49   0.74H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-OMe                        11.37    0.60   0.84H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH(CH3)CH2OH           9.11    0.46   0.70H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Arg-NH2                    7.83    0.23   0.55H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Leu-OH                     13.19    0.41   0.64H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-OH                          9.35    0.50   0.76H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-OH                      8.54    0.37   0.60H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Asp-OH                      8.41    0.25   0.44H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Ala-OH                      9.27    0.43   0.66H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH2CH2OH          9.64    0.51   0.74H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH2COOMe          11.49    0.49   0.74H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2                    8.09    0.38   0.60H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)(CH2)2CON(Me)2  11.11    0.35   0.69H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Pro-OH                     10.68    0.33   0.54H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHMe                        9.01    0.43   0.68H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)(CH2)2CONH(n-Hex)17.26    0.52   0.79H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHEt                       10.24    0.59   0.81H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-D-Ala-NH2                 9.09    0.40   0.67H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH(CH3)COOH       10.81    0.42   0.67H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-D-Phe-N(CH3)CH(CH3)COOH     11.58    0.41   0.58H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHC(CH3)2COOH           10.57    0.41   0.61H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-(R)-NHCH(C2H5)COOH      11.17    0.39   0.59H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-D-Ala-OH                    9.94    0.40   0.65H2NC(NH)-Tyr-Arg-Phe-N(CH3)(CH2)2COOH         11.65    0.33   0.54H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2SO3H            7.67    0.38   0.681-[H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe]-piperidine             14.87    0.66   0.801-[H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe]-piperazine              7.55    0.28   0.60H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH2C6H5)(CH2)2COOH 14.87    0.51   0.70H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-(R，S)-NHCH2CH(CH3)COOH   9.96    0.41   0.62H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH2CH3)(CH2)2COOMe  12.74    0.47   0.74H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-OH                      13.86    0.41   0.62
             表2本发明的肽衍生物Et-HNCNH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeβAla-OHEt-HNC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-βAla-OHn-Pr-HNC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-βAla-OHPh-HNC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-βAla-OHAc-HNC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-βAla-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-NH(n-Pr)H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-NH(CH2)2OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-NHCH(CH3)CH2OH[D]H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-NH(CH2)4OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Gly-OMeH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Gly-NHMeH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeGly-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Ala-OMeH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Ala-NH2H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Ala-NHMeH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-(D)Ala-NHMeH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-(D)MeAla-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-βAla-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeβAla-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeβAla-NH2H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeβAla-NHMeH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeβAla-NHEtH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeβAla-NH(n-Pr)H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-MeβAla-N(Et)2H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-EtβAla-OMeH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-(D)Arg-NH2H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Asu-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Sar-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Pro-OHH2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-Pro-OMe试验例：
本发明的肽衍生物的止痛效果根据压迫刺激法进行评价如下：向小鼠的尾部用10mmHg/s的强度施加压迫给予刺激，以引起对刺激的拼命挣扎和产生对刺激部位的口咬等行动的压力作为疼痛反应阈值。实验中选用了预先对40-50mmHg压力有反应的小鼠，另外，最大刺激压力为100mmHg。止痛效果根据下式MPE百分数＝ Pt - Po Pc - Po ×100来计算。(MPE百分数即最大可能效果的百分数，Po为药物处理前疼痛反应阈值。Pt为药物处理t分钟时疼痛反应阈值，Pc为最大刺激压力)。从用量反应曲线求出50％的MPE百分数对应的药物用量，作为ED50值，比较各种药物的止痛效果，皮下注射(背部皮下)及口服效果如表3所示。
表3
    本发明的肽衍生物                    ED50(mg/kg)：S.C.    P.O.对照(吗啡)
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2COOH              0.14     5.8
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2CONH2            0.13    10.7
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH2CH2COOH         0.10     6.6
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH2CH3)CH2CH2COOH     0.15    16.0
H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-N(Me)2                     1.22   *N.T.
H2NC(NH)-Tyr-(D)Arg-Phe-N(CH3)CH2CONH2          0.27     N.T.
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH2COOH             0.39    17.8
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-NHCH2CH2CH2OH            0.88     N.T.
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH2CH2CONH         0.31    24.6
H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe-N(CH3)CH2CH2COOCH3      0.12     8.9
1-[H2NC(NH)-Tyr-D-Arg-Phe]-piperidine-3-COOH        0.25     N.T.
*N.T.：没有试验
形成产业的可能性：
因为本发明的肽衍生物可用于治疗癌痛，有形成产业的可能性。

Claims (12)

1.下式所表示的化合物及其盐：
〔式中：
R1表示氢原子或者C1-6烷基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、芳基、C1-6链烷酰基团、或者芳羰基团；
Q表示D-Arg或者L-Arg；
X表示OR3(R3表示氢原子或者C1-6烷基)、
NR4R5(R4表示氢原子或者C1-6烷基、R5表示C1-6羟烷基或者表示被磺酸取代了的C1-6烷基、或者R4和R5与它们取代的氮原子一起表示五元或六元含氮的饱和杂环)、和
NR6-CR7R8R9(R6表示氢原子、C1-6烷基、或者被芳基取代了的C1-6烷基、R7表示氢原子、羧基、C1-6烷氧羰基、取代或非取代的氨甲酰基、羧基C1-6烷基、取代或非取代的氨甲酰基C1-6烷基、或者C1 -6烷氧羰基C1-6烷基、R8表示氢原子、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、脒基C1-6烷基、胍基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、或者表示取代或非取代的氨甲酰基C1-6烷基、或者R6和R8与R6取代的氮原子一起表示羧基取代的五元或六元含氮饱和杂环、R9表示氢原子或者C1-6烷基。〕
2.权利要求1所述的化合物及其盐，其中R1为氢原子。
3.权利要求1和2所述的化合物及其盐，其中R6为甲基或者乙基。
4.权利要求1至3任一权项所述的化合物及其盐，其中R7为羧基或者氨甲酰基。
5.权利要求1至4任一权项所述的化合物及其盐，其中R7为羧甲基或者氨甲酰甲基。
6.权利要求1至5任一权项所述的化合物及其盐，其中Q为D-Arg。
7.权利要求6所述的化合物，其中R1为氢原子、R6为氢原子、R7为羧甲基、R8为氢原子。
8.权利要求6所述的化合物，其中R1为氢原子、R6为氢原子、R7为氨甲酰甲基、R8为氢原子。
9.权利要求6所述的化合物，其中R1为氢原子、R6为甲基、R7为羧甲基、R8为氢原子。
10.权利要求6所述的化合物，其中R1为氢原子、R6为乙基、R7为羧甲基、R8为氢原子。
11.权利要求1所述的化合物的多聚体或者环状体及其盐。
12.权利要求1至11中所述的化合物的盐，其为盐酸盐及醋酸盐。
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