JPH06505001A

JPH06505001A - ２ａ因子阻害剤

Info

Publication number: JPH06505001A
Application number: JP4503954A
Authority: JP
Inventors: フアン・ニスペン，ヨハンネス・ウイルヘルムス・フランシスクス・マリア; オツテンヘイム，ヘンリカス・カール・ヨセフ; ペテルス，ヤコブス・アルベルタス・マリア; ビツスエル，アリエ; イエツテン，ウイルエミエンテイエ
Original assignee: アクゾ・エヌ・ヴエー
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-02-04
Publication date: 1994-06-09
Also published as: ATE174603T1; EP0498508A1; FI933454A0; AU656947B2; NO932769L; DE69227895D1; EP0570428B1; KR930703348A; NO932769D0; AU1193392A; WO1992013877A1; FI933454A; CA2101331A1; US5719128A; EP0570428A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｉｒａ因子阻害剤産業上の利用分野本発明はある種の医用化合物及びその抗１１ａ因子阻害剤としての使用に関する。

発明の背景これまで有効な抗凝血剤の製造が試みられてきた。ある種の抗凝血剤が作用するとトロンビン（“ＩＩａ因子”）と呼ばれる酵素の産生が多少妨げられることによりフィブリンの産生が防止される。これは、トロンビンが作用してフィブリノーゲンの切断を触媒して凝血を構成する物質であるフィブリンを生成するためになされる。

例えば、米国特許第４，８５７，５０８号は、血小板凝集を確かに抑制するある種の“ＲＧＤ”ペプチド誘導体を記載する。

これらのペプチド誘導体は、フィブリノーゲン及び／又は細胞外マトリックスタンパク質と血小板ｇｐＨｂ／Ｉｒ１ａ受容体との相互作用を相殺することにより作用すると考えられる。

米国特許第４，６３８，０４７号及び同第４，７７２゜６８６号（Ｓｚｅｌｋｅ等）は、アミド結合が非加水分解性等電子配置結合に置換されるある種のペプチド（ヒトフィブリノーゲンの修飾部分配列）を記載する。これらの化合物はトロンビン阻害剤として確かに有用であり、次式：％式％（式中、Ｘ及びＷは水素であり、ＹはＤ’Ｐｈｅであり、２はＬ−Ｐｒｏであり、Ａはケトジペプチドである）を有し、トロンビンに対する高結合活性を有する。

本発明の要約意外にも、従来技術の化合物に対する“Ｂ−Ｗ”部分にある覆の修飾を行うと、トロンビンの産生を抑制するのに有用である可逆的で、非常に強力な高選択性のＩｌａ因子阻害剤が産生されることが判明した。

したがって、本発明は次式：％式％の化合物、又は製薬上許容可能なその塩を含む。

この化合物においては、Ｘは、存在する場合は、Ｔと結合して環状化合物を生成し、水素、ＣＨ３、アシル基又は一般的保護基（例えばＢｏｃ、Ｚ又はその誘導体）であり得る。

ＹはＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−ジフェニルアラニル、Ｄ　Ｖ　ａ　ｌ　ｓＤ−１１ｅ又はＤ　Ｎ　Ｉ　ｅ　％次式。

のフェニルスルホニル基、次式：（式中、Ｒ６は水素、アルキル、Ｎ−アルキル又はＮ−ジアルキルである）のナフチルスルホニル（“ダンシル”）基、又は（式中、Ｒ９は水素、又はアルキル特に低級（Ｃ）アルキルである）の８−　（１，２，３，４−テトラヒドロキノリノスルホニル）化合物である。

Ｚは、存在する場合は、Ｇ　Ｉ　ｙ、　Ｌ／Ｄ−Ａ　ｌ　ａ、　Ｌ／Ｄ　−Ｖａｌ、Ｌ／Ｄ−Ｌ　ｅ　ｕｏＡ　ｉ　ｂ、　Ｌ／Ｄ−Ｐ　ｒ　ｏ、　Ｊ５＋ルイｌｔ置換又は非置換Ｌ／Ｄ−Ｐｒｏ環同族体である。

Ａは・（式中、Ｍは−（Ｃｏ）　−ＮＨ−１−’（ＣＯ）ｄ−（Ｃ）り−１−（Ｃｏ）　−Ｎ　（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）２ｐ、　ｄ −（ＣＨ）−１又＋！−ＣＯ−ＣＦ２−　（Ｃｏ）、−（、：：ｐで、ｄは０．１又は２であり、ｐはＯ〜５であり、ｑは０〜５であり、Ｓは０又は１である）であり、Ｒ１は脂肪族又は芳香族鎖あるいはスペーサーを伴う疎水性塩基性アミノ酸を特徴とするアミノ酸側鎖であり、Ｒ２は水素、メチル、ヒドロキシメチレン又はベンジルであり得、Ｒ及びＲ８は互いに独立して水素、メチル又は低級（Ｃ，３）アルキルから選択される）である。

Ａはプロリン様基：（式中、Ｗは−ＣＨ−１−ＣＯ−（ＣＨ）　、−ＣＨ２２ｑ（ＯＨ）　−（ＣＨ）　、又は−Ｃｏ−ＣＦ２−　（Ｃｏ）、でｑあり、ｉは１又は２であり、Ｒは環のＣＨ２位置で水素、ＣＨ３又はＣ０ＯＨである）であってもよい。

Ｐ及びＱ（Ｑが存在する場合）は、Ｌ／Ｄ−Ｐｈｅ［例えば、ｐ−クロロフェニルアラニル（ｐｃＩＰｈｅ”　）　、ホモ−Ｐｈｅ　（”ＨＰｈｅ”　）及びＬ／Ｄ−Ｔｙｒを含む］、Ｌ／Ｄ−ンクロへキシルアラニニル、Ｌ／Ｄ−ナプチルアラニニル（１）　、Ｌ／Ｄ−ナブチルアラニニル（２）　、Ｌ／Ｄ−フェニルアラニル、Ｌ／Ｄ−Ｌ　ｅ　ｕ、　Ｌ／Ｄ　−Ｔ　ｌ　ｅ、　Ｌ／Ｄ　−Ｎ　ｌ　ｅ、　Ｌ／Ｄ−Ａ　ｒ　ｇ、　Ｌ／Ｄ−Ｌｙ　ｓ、　Ｌ／Ｄ−Ｈｉ　ｓ。

ホモアルギニン、ホモリシン、及びピペコリン酸、Ｄ−ジフェニルアラニル、又は：からなる群から選択される置換又は非置換アミノ酸である。

Ｔは、Ｘと結合し得るか、あるいは−０Ｈ１−ＯＲ’、−Ｎ（ＣＨ）　ＮＲＲ（、ここで、Ｒ４及びＲ５は別々２　ｌ−６に水素、アルキル、アリール、（アル）アルキルから選択され、モしてＲ４及びＲ５は互いに環状に結合し得る）である。

その抗ＩＩａ因子活性のために、これらの化合物は抗凝血剤、特に急性又は初期投与用のものの製造に用い得る。一旦製造されると、本薬剤はヒトを含めた哺乳類の治療に用い得る。本薬剤は、規則的に、例えば絶えず、このような薬剤による治療に高感受性の疾病に罹患していると考えられる哺乳類に投与する。

このような疾病としては、肺塞栓症、血栓静脈炎、及び血栓証又は塞栓証による動脈閉塞が挙げられる。

これらの化合物は、さらに塞栓症を防止し、動脈及び静脈塞栓症を妨止し、血栓塞栓症を防止し、術後静脈血栓症又は塞栓症を予防するために予防的に用いてもよい。

本発明はさらに、製剤キャリアーをさらに含有する製剤組成物を包含する。

本発明は、好適な保護化アミノ酸又はアミノ酸類似体をカップリングし、その後保護基を除去することを含めた上記の式を有する化合物の製造方法をさらに包含する。

好ましい態様の説明本発明の種々の好ましい態様においては、ＸはＨｌ一般保護基（例えば第三ブチルオキシカルボニル又は他の保護基）である。

Ｙは好ましくはＤ−フェニルアラニルである。

Ｚは好ましくはＬ−又はＤ−プロリニル（“Ｌ／Ｄ−Ｐｒｏ”）である。

（式中、Ｒ１はＬ−Ａｒｇを構成するようになるがしかしＤ−Ａｒｇは構成しない）である。

ヌ１１である）であるか、Ｒ１は：Ａは好ましくはケト同立体配置体；（式中、ｐは好ましくは１であり、ｑは好ましくは０である）である。Ａはヒドロキシ同立体配置体：（式中、ｐは好ましくは１であり、ｑは好ましくはＯである）もしくはジケト同立体配置体。

又はケト−ジフルオロ−メチレン同立体配置体（式中、ｅはＯ又は１である）であってもよく、あるいはＡはプロリン様基・（式中・Ｒ１・Ｒ２・Ｒ３及びｐ、ｑ、ｓ及びｌ【よ前記の意味を有する）であり得る。しかしながら、Ａは好ましくはケト同立体配置体である。

Ｐは前記と同様であって、好ましくはＬ−フェニルアラニニル又はＤ−フェニルアラニニルである。

Ｑは好ましくはＬ／Ｄ−Ｌｙｓ又はＬ　／　Ｄ　−Ａ　ｒ　ｇである。

Ｔは好＊Ｌ、＜は−０Ｈ１−ＯＲ（コ、：テ、Ｒ’＋！７１Ｊ−／Ｉ、、アルキル又はアラルキルである）、又はＮＲ’Ｒ５（ここで、である）である。

本発明の最も好ましい態様の１つにおいては、Ｘは水素であり、ＹはＤ−Ｐｈｅであり、ＺはＬ−Ｐｒｏであり、Ａは：である）である。

本明細書中で用いる場合、“製薬上許容可能な塩″という用語は、親化合物の所望の生物学的活性を保持する塩で、好ましくは任意の望ましくない毒性作用を付与しない塩を示す。このような塩の例としては、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等を用いて生成される酸付加塩が挙げられる。塩は、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸等を用いて生成してもよい。塩は、多価金属陽イオン、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル等を用いて、あるいはＮ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン又はエチレンジアミンから生成される有機陽イオンを用いて、あるいはその組み合わせ（例えば亜鉛タンニン酸塩）で生成されてもよい。

アルキルは、本明細書中で用いる場合は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する飽和分枝鎖又は非分枝鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、インペンチル及びアリルである。

アリールは、本明細書中で用いる場合は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルである。

（アル）アルキルは、本明細書中で用いる場合は、好ましくは７〜１３個の炭素原子を有するアレン基（脂肪族及び芳香族部分をともに有する）、例えばベンジル、エチルベンジル、れ−プロピルベンジル、イソブチルベンジルである。

種々のアミノ酸（例えばＬ　／　Ｄ　−Ｐ　ｈ　ｅ　、　Ｌ　／　Ｄ　−Ｃｈ　ａ　。

Ｌ／Ｄ−Ｎａ　ｌ　（１）　Ｌ／Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）及びＬ／Ｄ−フェニルグリシニル）に関係した“置換°は、芳香族環上のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ又は低級アルキルといった基を通常存在し得る水素と置換することに広く関与する。置換は、芳香族部分をペプチド主鎖と結合するアルキル鏡上で、例えば水素に取って代わる低級アルキル上でなされ得る。さらに置換は、同じくアルキル基を用いて、アミノ酸のアルファ位置でもなされ得る。

アミノ酸フェニルアラニンに関係した置換は、Ｌ／Ｄ補もフェニルアラニル、Ｎ −メチルフェニルアラニル、α−メチルフェニルアラニル及びα−メチル−チロシルのような化合物を含む。

好ましい置換は、ハロゲンとしてフッ素又は塩素、アルコキシ基としてメトキシの使用を包含する。アルキル及び低級アルキルに関しては、一般に少数（１〜３）個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。

該一般式による化合物は、このような化合物に対する慣用的な方法で調製し得る。調製終了まで、好適にはＮａ被保護（反応性側鎖が存在する場合には側鎖被保護）アミノ酸誘導体又はペプチドは活性化され、好適には溶液中又は固体支持体上でカルボ牛シル被保護アミノ酸又はペプチド誘導体に結合される。

α−アミノ官能基の保護化は一般に、ウレタン官能基、例えば酸不安定性ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏａ）、ベンジルオキシカルボニル＜２＞基及び置換類似体、又は塩基不安定性９−フルオレミル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏ　ｃ）基によって起こる。Ｚ基は触媒的水素添加により除去し得る。他の好適な保護基としては、Ｎｐｓ、Ｂｍｖ。

Ｂｐｏｃ、Ａｌｏｃ、ＭＳＣ等が挙げられる。アミノ保護基の良好な概説はＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ａｎａｌｙｓｔｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、３　Ｅ。

Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、ｅｄｓ、。

（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９８１）に記載されている。カルボキシル基の保護化は、エステル生成、例えばメチル又はエチルのような塩基不安定性エステル、ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、ブチルのような酸不安定性エステル、又は置換ベンジルエステルにより、あるいは水素化分解的に起こり得る。リシン、及びグルタミン酸又はアスパラギン酸のような側鎖官能基の保護化は、前記の基を用いて起こり得る。

チオール、そして常に必要というわけではないが、グアニジノ、アルコール及びイミダゾール基の保護化は、例えばＴｈｅＰｅｐ　ｔ　１ｄｅｓ、Ａｎａ　ｌｙｓ　ｉ　ｓ、５ｙｎｔｈｅｓ　ｉｓ。

ＢｊＯＩｏｇｙ（同上）、又はＰｕｒｅ　ａｎｄＡｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍｊｓｔｒｙ、５９（３）、３３１−３４４　（１９８７）に記載されているもののような種々の試薬を用いて起こり得る。好適に保護化されたアミノ酸又はペプチドのカルボキシル基の活性化は、特に触媒性及びラセミ化抑制化合物（例えば１− ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジヵルボ牛ジイミド）の付加によるアジド、混合物無水活性エステル、又はカルボジイミド法によって起こり得る。さらに、リンをベースとした酸の無水物を用いてもよい。例えばＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

Ａｎａ　Ｉｙｓ　ｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓ　ｉ　ｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ　（同上）、又はＰｕｒｅ　ａｎｄ　ＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅ＋ｎｉ　ｓ　ｔ　ｒｙ＋　５９　（３）、３３１−３４４　（１９８７）を参照して頂きたい。

Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄの固相法により本化合物を調製することもできる。種々の固体支持体及び種々の方法が公知であって、例えばＢａｒａｎｙ　ａｎｄ　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ、Ａｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、２．Ｅ、Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　ｅｄｓ、、　Ａｃａｄ、Ｐｒｅｓｓ。

Ｎ、Ｙ、、１９８０）、Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒａｎｄ　Ｍｕｌｌｅｎ、Ｉｎｔ、Ｊ、ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、、３０，７０５−７３９（１９８７）、並びにＦｉｅｌｄｓ　ａｎｄ　Ｎｏｂｌｅ。

Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、。

３５．１６１−２１４　（１９９０）を参照して頂きたい。ペプチド結合が同立体配置体により置換される化合物の合成は、概して、前記の保護基及び活性化方法を用いて行い得る。修飾同立体配置体の合成手法は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ− 同立体配置体及び−Ｃｏ−（ｌ（２−同立体配置体に関して文献に記載されている。

保護基の除去は、モして固相ペプチド合成の場合、固体支持体からの切断は、それらの保護基の性質及び固体支持体へのリンカ−の種類に応じて、種々の方法で起こり得る。通常、脱保護化は酸性条件下で、掃去剤の存在下で起こり得る。例えばＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ａｎａｌｙｓｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ　（上記）のシリーズの第３．５及び９巻を参照して頂きたい。

別の可能性としては、このような化合物の合成における酵素の使用が挙げられる：再検討のためには、例えばＨ，Ｄ。

Ｊａｋｕｂｋｅ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

Ａｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ。

Ｖｏｌ、９．Ｓ、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ　ａｎｄ　Ｊ。

Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、ｅｄｓ、、Ａｃａｄ、Ｐｒｅｓｓ。

Ｎ、Ｙ、、１９８７）を参照して頂きたい。

どのような方法で作られようと、本化合物は望ましくない血液凝固を引き起こす症状を治療するのに用いられる薬剤の製造に有用である。このような場合、合成される個々の化合物は一般に製剤キャリアーを伴う。製剤キャリアは注射用滅菌水のような比較的単純なものから微小球及び生分解性インブラントのような比較的複雑なものまで様々である。

薬剤としては、本化合物は好ましくは皮下に、局所的に、鼻腔内に、静脈内に、筋肉内に又は特定位置に（例えばインブラントを介して）投与する。デポ−製剤投与も可能である。しかしながら、ある種の化合物（例えば、実施例Ｖｒｒ、ｄ、に記載されているもの）は経口投与形態で投与し得る。

これらの化合物及び組成物の投与のための正確な用量及びレジメンは必然的に薬剤を投与中の個々の被験者の必要性、苦痛又は必要の程度、そしてもちろん、医療従事者の判断に依っている。概して、非経口投与は吸収により依存する他の投与方法より低い用量でよい。しかし例えばその用量は体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの範囲である。

本化合物を用いて製造される薬剤は、急性抗凝血治療のアジュバントとして用いてもよい。このような場合、薬剤はこのような症状を治療するのに有用な他の化合物と一緒に投与する。

本化合物は、米国特許第４，７６７．６２８号（この記載内容は参照により本明細書中に含めるものとする）に記載されているような植え込み可能な製剤装置とともに用いてもよい。その場合、装置は十分量の化合物を含有して、その化合物を徐々に放出する（例えば１か月以上に亘って）。

非経口投与のために本化合物を含有するよう調整し得る薬剤製造方法は、標準的参考文献であるＣｈａｓｅ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、（１６ｔｈ　ｅｄ、、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。

ｕ、Ｓ、Ａ、、１９８０）ｐｐ、１４６３−１４９７に記載されている。

以下の実施例で本発明をさらに説明する。

実施例アミノ酸の立体配置が記載されていない場合は、Ｌ型であるものとする。

■、使用した種々の基に対して以下の略号を用いた：ｔＢｕ　ｗ第三ブチルＭｅ　＝メチルＺ　＝ベンジルオキシカルボニル ■■、使用した溶媒又は試薬を示すために以下の略号を用いた：ＴＨＦ　＝テトラヒドロフランＤＣＭ　＝ジクロロメタンＭｅＯＨ＝メタノールＥＡ　＝エチルアセテート旧Ｂｕ　＝第三ブトキシＭｔ　ｒ　＝４−メトキシ−１，２，５−トリメチルベンゼンスルホニルＴｏｌ　＝）ルエンＥｔＯＨ＝エタノールＢｕ　＝ブタノールＨＯＡｃ　＝酢酸ＤＭＦ　＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＣＣ＝ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ　＝ジシクロへキシルウレアＴＦＡ　＝ｌ−リフルオロ酢酸Ｎ、Ｅ、Ｍ、＝Ｎ−エチルモルホリンＨＯＢｔ　＝ｌ−ヒドロキシベンズトリアゾール１１１、以下の略号は、本明細書を通して各アミノ酸基に対して用いた：Ｐｈｅ　＝フェニルアラニルＰｒｏ　塩プロリルＡｒｇ　＝アルギニニルＡｓｐ　−アスパルーチルＧｌｕ　ミグルタミルＧ１７　＝グリシニルＨ４ｓ　冨ヒスチジニル１１ｅ　＝イソロイシニルＮｌｅ　ｗノルロイシニルＣｈａ　＝シクロへキシルアラニルＶａｌ　冨バリルＡｉｂ　ミアミノイソ酪酸Ｄ−ＤＰＡ　＝ジフェニルアラニルＨａｒ　−ホモアルギニンＨＩ？　＝ホモリシンＰｅｃ　＝ピペコリン酸Ｎａ　Ｉ　（１）　＝ナブチルアラニニル（１）Ｎａｌ（２）”ナプチルアラニニル（２）ｐｃＩＰｈｅ＝ｐ−クロロフェニルアラニルＨＰｈｅ　＝ホモフェニルアラニルＩＶ、本明細書に記載した配列はすべて、一般的に許容された慣例に従って、Ｎ −末端アミノ酸が左側、Ｃ−末端アミノ酸が右側となるように示しである。

実施例　■ １、Ｉ　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＰｈｅＯＭｅＤＭＦ　５ｍｌに溶解した部分的保護化ペプチド　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ０１５ｇ　（０，９ｍｍｏ　ｌ）の溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２２０ｍｇ　（１，６ｍｍｏｌ）とシンクロヘキシルカルボジイミド　１８５ｍｇ　（０，９ｍｍｏ　＋）を順次攪拌しながう加工た。

反応混合物物を３０分攪拌した。次に、十分量のトリエチルアミンを加えてｐＨ７としたＤＭＦ　５ｍｌに溶解したＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ−ＨＣＩの溶液を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌した。その後、生成したジシクロへキシルウレアを濾過して除去した。濾液を蒸発させた後、残渣を水に溶解してＣＨ２Ｃｌ　２で抽出した。粗生成物質をＥＡ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０６：　１　、　５　：　１−　５　：　１　（容積比）を用いてＳ　ｉＯ２で精製した。

１．２　Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｏｆ（１，１のメチルエステル（０，２ｇ＝０．２５ｍｍｏｌ）を、十分量のＩＮ　ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１３としたジオキサン及び水中で室温で１時間処理して取り出した。酸性化後、混合物を蒸発させてメチレンクロリドで抽出し、対応する遊離酸１８０ｍｇを得た。

１．３　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＧＪｙ−Ｐｈｅ０ＨＩＮ　ＭＣＩ　２当量を含有するメタノール中の触媒としてＰｄ／Ｃ１０％　１８ｍｇを用いて一部保護化ペンタペプチド（１８０ｍｇ＝０．２４ｍｍｏｌ）を水素化分解して、遊離の表題化合物を得た。” このようにして得られた物質を酢酸塩形態のイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ）で処理して、ペンタペプチドを酢酸塩に変換した。濾過して樹脂を除去後、濾液を親液化し、生成物質をＥＡ／ピリジ：／　／　）Ｉ　ＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０（６’ 　２　’　２　＋’　１容積比）溶離液を用いてＳ　＋　０２でのクロマトグラフィーにより精製した。

プールした分画を蒸発させ、親液化して分析的に純粋な物質８０ｍｇを得た。スペクトルデータは挙示した構造と一致した。

ＥＡ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０（６：２　：　２　：　１　）のＲｆ”　０　、　４４　（Ｓ　ｔ　Ｏ２上）。

実施例　Ｉｆ２、Ｉ　Ｚ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＯＭｅ　ＫｒａｎｉｏｖａＢｔ、等（Ｚｈ　０ｂｓｋｃｈ　Ｋｈｉｍ、３９．９２（１９６９））の方法により２．１の合成を実施した。

２．２　Ｚ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ化合物１．３のための処方を用いてＺ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＯＭ　ｅを鹸化した。実施例１．２に記載されたと同じ手順を用いて、遊離酸をＨ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕと結合させた。

２．３　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒ　−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕＤＭＦ　１６ｍ１に溶解したＢｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ０，７２ｇ　（１，９９ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５４０ｍｇ　（３，９９ｍｍｏｌ）とジシクロへキシルカルボジイミド４６０ｍｇ（２゜２ｍｍｏ　１）を加えた。反応混合物を３０分攪拌した。

次に、十分量のＮ、Ｅ、Ｍ、を加えてｐＨ７としたＤＭＦ１６ｍｌに溶解したＨ −Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ（ＩＮ　ＨＣＩ　２当量を含有するＤＭＦ　１６ｍ１中の２−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕの触媒的水素化分解により得られる）の溶液を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌した。生成したジシクロへキシルウレアを濾し取り、濾液を蒸発させて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液、５％　ＫＨ３Ｏ４溶液及び水で洗浄した。

有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発させた。

２．３のペンタペプチドの保護基を、アニソール　。、６ｍｌの存在下で９０％　ＴＦＡ　１５ｍ１で処理して除去した。

混合物を室温で１時間攪拌した。このようにして得られた物質をｔ−ＢｕＯＨ／水（１：　１．ｖ／ｖ）に溶解し、酢酸塩形態のイオン交換樹脂で処理した。樹脂を瀘し取った後、濾液を親液化し、生成物質をＢｕ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０（１，６’３：４：１容積比）溶離液を用いてＳ　ｔ　Ｏ２でのクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含有する分画を蒸発させ、次いで親液化して表題化合物５１０ｍｇを得た。スペクトルデータは挙示した構造と一致した。Ｂｕ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／Ｈ２０８：　３　：　１　：　４のＲｆ　−０，４５（Ｓ　ｉ０２上）。

２．５　Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ　−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　（Ｂｏａ）ＯｔＢｕ化合物２．３のための処方を用いて、Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ０，８ｍｍｏｌをＺ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）−０ｔＢｕ　０．６５ｇ　（０，８ｍｍｏｌ）と結合させた。

２．６　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨペンタペプチド　２．５の保護基を、化合物２．４の処方を用いて除去した。分析的に純粋な化合物（０，１ｇ）を得た。

このスペクトルデータは挙示した構造と一致した。Ｂｕ／ピリジンＺＨＯＡｃ／Ｈ２０（８：３：１：４）のＲｆ＝０．３（Ｓ　ｒ　０２上）。

実施例　ＩＩＩ化合物２，６に対するものと同様の処方を用いて、Ｈ−Ｄ−Ｐｈ　ｅ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙ　５−ＯＨを調製した。分析結果は挙示した構造と一致した。Ｂｕ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０４：　１　：　１　：　２のＲｆ＝０．４実施例　ｒｖＺ−Ａｒｇ　（Ｚ２　）　−ｐｓｉ　［ＣＯＣＨ２］−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯｔＣ４Ｈｇ旦Ｈ−Ａｒｑ−ｐｓｉ［Ｃ）ＣＨ２］−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯｔＣ４Ｈ９＋　Ｂｏａ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨム」−ユニＬ臼ｌユＬＬづＨ２虹ＷｕｎｓｃｈとＷｅｎｄｌｂｅｒｇｅｒ　（Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、、１００．１）、１６０　（１９６７））の方法によりＮａ−ベンジルオキシカルボ−ニル−Ｌ−ＡｒｇからＮａ、Ｎ６１ＮΩ−トリーベンジルオキシカルボニル−Ｌ−Ａｒｇを収率３０　％”ｕｎ。Ｓ　Ｉ　Ｏ２上のＲｆはトルエン／ＥｔｏＨ（８：２）においては０．４３であった。

化合物　１　（３６，０ｍｍｏ　ｌ）をドライＴＨＦに溶解し、イソブチルクロロホルメート及びＮ、Ｅ、Ｍ、を用いて混合無水物を調製した。ジアゾメタンのエーテル溶液を数回に分けて加え、２０時間攪拌後、ジアゾメチルケトン２を得た。Ｒｆは０．６７　（Ｔｏｌ／ＥｔＯＨ，８：２）であった（　’Ｓ　ｔ　Ｏ２上）。

反応混合物を０℃に冷却し、ＨＢｒのエタノール溶液を加えて、ＴＬＣで反応を追跡した。水及びエーテルで抽出後、化合物３を結晶形態で得た。５１０２上でのＲｆｉｔｏ、８１（Ｔｏ　ｌ／Ｅ　ｔ　ＯＨ，８：　２）であった。

ム」−ユニＬ臼ｒ（ＺＬ）コ己ユニＬ辷ゴ」ＬヒＧｌｙ−ＯＨ（５）ドライＴＨＦに溶解した化合物３の溶液（７５ｍｌ中に１７．５４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦに溶解したジ（ｔ−ブチルジメチルシリル）マロネートのナトリウム塩の溶液を攪拌しながら滴下した。室温で３時間後にカップリングが完了した。エステル基をｉｎ　５ｉｔｕで酸性除去し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで蒸発させて化合物４を黄色油として生成した。

ＳｉＯ上でのＲｆは０．５　Ｌ　（ＣＨＣ１２／ＭｅＯＨ，８／２）であった。

トルエン中で１時間還流することにより、化合物４の脱カルボキシル化を実施した。クロマトグラフィー処理後、純粋ケトメチレン同立体配置体ジペプチド５を白色非晶質粉末として得た。

ＳｒＯ上でのＲｆは０　、　１７　（ＣＨＣｌ　２　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ，９ＤＭＦ　（１，０ｍ　ｌ　）に溶解した　５　（０，３９ｍｍｏ　Ｉ。

０．２５ｇ）の溶液にＨＯＢｔ　（０，５８ｍｍｏｌ、７９．Ｌｍｇ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＣ（０，４３ｍｍｏ　ｌ、８８．７ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、Ｎ、　Ｅ。

Ｍ、でｐＨ７，５に調整したＤＭＦに溶解したＨ−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕ−ＨＣＩ　（０，５９ｍｍｏｆ、０．２１ｇ）の溶液を添加した。次に、出発物質５がＴＬＣで検出されなくなるまで混合物を攪拌した。反応混合物を一２０℃に冷却し、沈殿したＤＣＵを濾し取った。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。

有機相をＮａ　Ｃｏ　及びＫＨ３Ｏ４溶液で洗浄した。

水で洗浄後、有機相をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ上で脱水した。濾過及び蒸発後、６を収率９２％で得た。Ｒｆ　（６）＝０．６０（Ｔｏ　ｌ／Ｅ　ｔ　ＯＨ，８：　２）　。

粗生成物質　６　（１１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏ　ｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）　５０ｍｇを添加後、出発化合物が検出されなくなるまで混合物中にＨ２を発泡させた。

ＨＣＩ　２当量（０，２８ｍ１，２Ｎ　ＨＣＩ）を加えた。触媒を濾し取り、濾液を濃縮後に、化合物７を定量的に得た。

Ｒｆ　（７）　Ｉｔ　Ｅ　Ａ　／　ヒ！Ｊ　”　ン／　ＨＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０（６／　２　／　２／１）で０．３３であった。

Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨをＤＭＦに溶解（０，２０ｍｍｏ　１，７２．７ｍｇ）Ｌ、化合物６に関して記載されているのと同様のＨＯＢｔ　（０，３ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）／ＤＣＣ（０，２２ｍｍｏ　ｌ、４１．４ｍｇ）媒介カップリングにより７と結合させた。化合物８を得た。Ｒｆ＝０．２７（Ｅ　Ａ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０，８０／　２０　／　６　／　５　）。

粗生成物質　８　（１３５ｍｇ）に９０％　ＴＦＡ　（５ｍｌ）、及び掃去剤としてアニソールを加えた。１時間後、反応を完了し、混合物をエーテルに注ぎ入れた。その結果生じた沈殿を瀘し取り、エーテルで洗浄して水／ｌ−ブタノール（１／１）に溶解した。Ｄｏｗｅｘ　Ａｃ−を加えてＴＦＡ陰イオンを酢酸塩陰イオンと交換した。イオン交換剤を濾過して除去し、生成物質９を凍結乾燥した。この生成物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｂｕ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／　Ｈ２０（４１０，７５１０，２５／１）。Ｒｆ　（９）＝０．１９゜実施例　Ｖ＆Ｖ　ｒそれぞれ実施例■及び実施例ＩＶと同様の方法で、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＯＨ及びＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐｓ　ｉ　［Ｃ０−ＣＨ２］　−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨを調製した。

実施例　ＶＩＥ同様の方法で、以下のジケト同立体配置体を調製した：ａ）　Ｈ−Ｄ−Ｐｈ　ｅ −Ｐ　ｒ−ｏ−Ａ　ｒ　ｇ−Ｃｏｏ−Ｐｈ　ｅ−ＯＨ；ｂ）Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｃｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ；ｃ）Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｃｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ；及びｄ）Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｃｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ。

実施例　ＶＩＩＩＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐｓ　ｉ　［Ｃ０−ＣＨ２］−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨの合成ａ、実施例４゜２の化合物（１，００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（Ｉ　Ｑｍ　ｌ、０℃）に溶解したＨＯＢｔ　（０，３２ｇ。

２．３９ｍｍｏ　ｌ）及びＤＣＣ（０，３６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で活性化した。ＤＭＦ　（１０ｍ　ｌ）に溶解したＨ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　（ｔ３ｏｃ）ＯｔＢｕ　（２，４９ｍｍｏｌ）の溶液をＮＥＭでｐＨ７，５に調整して活性化化合物５に加え、これを室温で１時間攪拌した。化合物５がＴＬＣで検出されなくなるまで混合物を攪拌した。反応混合物を実施例４．３の化合物６と同様の方法で反応させて、化合物１０（即ち、２−Ａｒｇ　（Ｚ）　ｐｓｉ　ｃｃｏ−ＣＨ２］−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）ＯｔＢｕ）を収率８５％で得た。Ｒｆ（化合物１０）＝０．２９　（ＤＣＭ／ＥＡ、８／２）ｂ、粗生成物質　１０をＤＭＦに溶解した（０．４７ｍｍｏ１．１０ｍ１中に０．５ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加後、出発化合物が検出されなくなるまで混合物中にＨ２を発泡させた。ＨＣＩ　２当量を加えた後、触媒を濾し取った。

化合物　１１（即ち、Ｈ−Ａ　ｒ　ｇ−ｐ　ｓ　ｉ　［Ｃ０−ＣＨ２］−Ｇｌｙ −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）ＯｔＢｕ）を溶液中に保持し、直ちに化合物１２の合成に用いた。定量的に得た。Ｒｆ（化合物　１１）＝０．４３　（ＥＡ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　／Ｈ２０，６／２／２／１）。

ｃ、ＢｏＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨを０℃に冷却したＤＭＦに溶解（０，７０５ｍｍｏｌ、２５６ｍｇ）Ｌ、ＨＯＢｔ　（１，０５ｍｍｏｌ、１４３ｍｇ）及びＤＣＣ（０，７８ｍｍｏ　１．１６０ｍｇ）を加えた。コノ実施例ＶＴＩ１．の上記のａに記載の手順に従って、化合物１２、即ち：Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐｓｉ　［Ｃ０−ＣＨ２］−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−（Ｂｏａ）ＯｔＢｕを得た。

Ｒｆ（化合物１２．）＝０．２７　（ＥＡ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ／Ｈ２０，６／２／２／ｌ）。

４１次に化合物１２を９０％　ＴＦＡ　（２，５ｍ１）に溶解し、アニソールを掃去剤として加えた。１時間後、混合物を実施例４．４記載のように反応させて、化合物１３、即ち表題化合物（Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐｓ　ｉ　［ＣＯ−ＣＨ２］−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ）を最終的に酢酸塩として得た。化合物１３を凍結乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ（化合物１３）＝０．１２　（ＥＡ／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ　、／　Ｈ２０，６／　２　／　２　／　１　）。化合物１３は非常に強力な、高度選択性のＩＩａ因子阻害剤である。

実施例　ＩＸ以下の化合物を調製した。これらはすべてＩｌａ因子結合活性を有した：ａ、　Ｈ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　−ＬＹ　５−ＯＨ；ｂ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　−Ｌｙ　５−ＯＦ（；ｃ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ　−Ｌｙ　５−ＯＨ；ｄ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｃｈａ　−Ｌｙ　５−ＯＨ；ｅ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｎａｌ（１）−Ｌｙｓ−ＯＨ；ｆ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｎａｌ（２）　＝Ｌｙｓ−ＯＨ；ｇ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ　−ｐＣＩＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ；ｈ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｄ　−ａＭｅＴｙｒ−Ｌｙｓ −ＯＨ；ｉ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌ　−ａＭｅＴｙｒ−Ｌｙｓ− ＯＨ；ｊ、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−ＨＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ；に、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　−Ｐｅｃ−ＯＨ；及び１、　Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　−Ａｒｇ−ＯＨ０実施例　Ｘ以下の化合物を同様の方法で調製した：ａ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ− Ａｌａ−ａＭｅＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＯＨ；ｂ、Ｈ−Ｄ−１１ｅ−Ｖａｌ−ｐ−ＡｍＰｈｅ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｒｇ−ＯＨ；及びｃ、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐｓｔ［ＣＯＣＨ２］　−Ａｌ　ａ−Ｎａ　Ｉ　（２）−Ｌｙｓ−ＯＨ。

実施例　ＸｌｌＴａ因子阻害活性３．１．０．３．０．１及び０．０３ｍＭの試験化合物の非存在下及び存在下で、色原性基質　９　２２３８　（Ｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−ピペコリルーＬ−Ａｒｇ −ｐ−ニドｏアニリド２ＨＣｌ）の分離を連続的にモニタリングすることにより、ヒトトロンビン阻害を調べた。これらの測定は、動微小滴定プレート読み取りを用いて実施した。これらの測定から、最終吸光度を９０分後に算出した。これらの全体的得点を基礎にして、試験した種々の化合物のＩＣ５０を、最終吸光度を５０％だけ阻害した分子濃度として表した。色原性基質５２２２２（Ｎ−ベンゾイル−１１ｅ−Ｇｌｕ−（ＯＣＨ３）Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮａ）を用いて、同一方法によりａＸａ−活性に関するＩＣ５０値を調べた。

９０分後に測定されたＴＣ５０値及びａＸａ全体のａｌｌａ比工Ｃ５０工Ｃ５０工Ｃ５０イｌチ”　ａｌｌａ　ａＸａ　ａｌｌａ：ａＸａ実施例　Ｘｌｌ以下のデータは、従来技術の化合物と比較した場合の本発明の種々の化合物の最小阻害濃度（Ｋ、［Ｍ］）、及びペプチド中への同立体配置体結合取り込みの効力を示す。

具体的実施例又は態様に対する本明細書中での参照は、請求の範囲に確定される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

（１）全般的情報：（り出願人：（Ａ）名称：Ａｋｚｏ、ｎｖ（Ｂ）番地：Ｖｅｌｐｅｒｗｅｇ　７６（Ｃ）市：Ａｒｎｈｅｍ（Ｅ）国：オランダ（Ｆ）郵便番号：ＮＬ　６８２４　８Ｍ（ｉ　ｉ）発明の名称＋ＩＩａ因子阻害剤（ｉ　ｉ　ｉ）配列数：　３（２）ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１に関する情報。

（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ：４アミノ酸（Ｂ）種類二アミノ酸（Ｃ）位相二線状（ｉ　ｉ）分子の種類：ペプチド誘導体（ｉｘ）特徴（Ｄ）その他の情報：Ａ１と結合するのはダンシル、フェニルスルホニル、又は８−　（１，２，３，４−テトラヒドロキノリノスルホニル）基であり；Ａ１はＡｒｇｌＸａａ又はＬｙｓであり：Ａ２はＧｌｙＳＡｌａＳＰｈｅ、又はＳｅｒであり：ＰはＰｈｅＳＸａａｓ　Ｌｅｕ、Ｉ　ＩｅＳＡｒｇｓＬｙｓ又はＨｉｓであり：ＱはＰｈｅＳＸａａｓ　Ｌｅｕｓ　Ｉ　ｌｅ、ＡｒｇｓＬｙｓ又はＨｉｓであり得る。

（ｘｉ）配列の説明：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１：ＡＩ　Ａ２　Ｐ　Ｑ（３）ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２に関する情報：（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ＝４アミノ酸（Ｂ）種類二アミノ酸（Ｃ）位相二線状（ｉ　ｉ）分子の種類：ペプチド誘導体（ｉｘ）特徴（Ｄ）その他の情報：Ｚと結合するのはダンシル、フェニルスルホニル、又は８−　（１，２，３，４ −テトラヒドロキノリノスルホニル）基であり；ＺはＡｒｇ、Ｘａａ、Ｇｌｙ、ＡｌａＳｖａｌ。

Ｌｅｕ又はＰｒｏであり；Ａ１はＡｒｇ、Ｘａａ又はＬｙｓであり；Ａ２はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、又はＳｅｒであり　：ＰはＰｈｅ、ＸａａＳＬｅｕ、Ｉ　ｌｅ、ＡｒｇｓＬｙｓ又はＨｉｓであり得− る。

（ｘｉ）配列の説明：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２：Ｚ　Ａｔ　Ａ２　Ｐ（４）ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３に関する情報：（ｉ）配列の特徴（Ａ）長さ：５アミノ酸（Ｂ）種類二アミノ酸（Ｃ）位相：線状（ｉ　ｉ）分子の種類：ペプチド誘導体（ｉｘ）特徴（Ｄ）その他の情報：２と結合するのはダンシル、フェニルスルホニル、又は８−　（１，２，３，４ −テトラヒドロキノリノスルホニル）基であり：２はＸａａ、Ｇｌｙ、Ａｌ　ａ、Ｖａ　Ｉ、Ｌｅｕ又はＰｒｏであり；Ａ１はＡｒｇ、Ｘａａ又はＬｙｓであり；Ａ２はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、又はＳｅｒであり　；ＰはＰｈｅ、ＸａａＳＬｅｕ、Ｅ　Ｉｅ、Ａｒｇ。

Ｌｙｓ又はＨｉｓであり；ＱはＰｈｅ、Ｘａａ、ＬｅｕＳｒ　Ｉｓ、ＡｒｇｓＬｙｓ又はＨｉｓであり得る。

（ｘｉ）配列の説明：ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３：補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）’Ｉ’ａ５＊８７１４Ｂ囚

Claims

【特許請求の範囲】１．次式の化合物、又は製薬上許容可能なその塩。ＸＹＺＡＰＱＴ［式中、Ｘは、存在する場合は、水素、ＣＨ３、アシル基又は一般的保護基であるか、又はＴと結合し；ＹはＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−ＤＰＡ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ及びＤ−Ｎｌｅから成る群から選択されるＤ−アミノ酸であるか、あるいはＹはダンシル、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基、又は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６は水素、アルキル、Ｎ−アルキル又はＮ−ジアルキルである）の基であり；Ｚは、存在する場合は、Ｇｌｙ、置換又は非置換Ｌ／Ｄ−Ｐｒｏ環同族体、Ｌ／Ｄ−Ａｌａ、Ｌ／Ｄ−Ｖａｌ、Ｌ／Ｄ−Ｌｅｕ、Ａｉｂ又はＬ／Ｄ−Ｐｒｏであり；Ａは： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍは−（ＣＯ）ｄ−ＮＨ−、−（ＣＯ）ｄ−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＯ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｐ−、又は−ＣＯ−ＣＦ２− （ＣＯ）ｓ−（ここで、ｄは０、１又は２であり、ｐは０〜５であり、ｑは０〜５であり、ｅは０又は１であり、ｓは０又は１である）であり、Ｒ１は脂肪族又は芳香族鎖を伴う疎水性塩基性アミノ酸を特徴とするアミノ酸側鎖であり、Ｒ２は水素、メチル、ヒドロキシメチレン又はベンジルであり、Ｒ７及びＲ８は互いに独立してＨ基、ＣＨ３基及び低級（Ｃ１−３）アルキルから選択される）であるか、あるいはＡは： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｑ、又は−ＣＯ−ＣＦ２−（ＣＯ）ｓであり、ｉは１又は２であり、Ｒ３は環のＣＨ２位置で水素、ＣＨ３又はＣＯＯＨである）であり；Ｑ（Ｑが存在する場合）及びＰは、Ｌ／Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ／Ｄ−Ｃｈａ、Ｌ／Ｄ− Ｎａｌ（１）、Ｌ／Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｌ／Ｄ−フェニルグリシニル、Ｌ／Ｄ− Ｌｅｕ、Ｌ／Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌ／Ｄ−Ｎｌｅ、Ｌ／Ｄ−Ａｒｇ、Ｌ／Ｄ−Ｌｙｓ、Ｌ／Ｄ−Ｈｉｓ、Ｈａｒ、Ｈｌｙ、及びＰｅｃ、Ｄ−ＤＰＡから成る群から互いに独立して選択される置換又は非置換アミノ酸であるか、Ｑ及びＰもしくはそのいずれかは：▲数式、化学式、表等があります▼ であり；そしてＴは、−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５又は−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、アルキル、アリール、（アル）アルキルから選択され、そしてＲ４及びＲ５は互いに環状に結合し得る）であるか、もしくはＸと結合する］２．Ｘが水素であり、Ｒ１が： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１０は−ＮＨ２、又はアミジンである）、あるいはグアナジンであるか、あるいはＲ１が： ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。３．ＹがＤ−Ｐｈｅである請求項１記載の化合物。４．ＺがＬ−Ｐｒｏ又はＤ−Ｐｒｏである請求項１記載の化合物。５．Ａがケトメチレン同立体配置体： ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。６．ＰがＬ−Ｐｈｅである請求項１記載の化合物。７．ＱがＬ−Ｌｙｓ又はＬ−Ａｒｇである請求項１記載の化合物。８．式：Ｄ′ＡｌＡ２ＡｒｇＥＡ３Ａ４Ａ５Ｆ（式中、Ｄ′はＢｏｃ、ベンジルオキシカルボニル又は水素であり；Ａ１はＤ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｎｌｅであり；Ａ２はＰｒｏ又はＶａｌであり；Ａ３はＧｌｙ、Ａｌａ、Ｎａｌ（１）、Ｎａｌ（２）、ｐ−ＣｌＰｈｅ、Ｌ／Ｄ −αＭｅＴｙｒ、ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ又はＳｅｒであり；ＥはＡｒｇ及びＡ３間のアミド結合又は同立体配置体結合であり；Ａ４はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｐｅｃ、Ｈｉｓ又はＣｈａであり；Ａ５はＡｒｇ、Ｌｙｓ又はＰｅｃであり；Ｆは−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＮＨ２、− ＮＨＲ４、−Ｎ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５又は−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は互いに独立してＨ、アルキル、アリール、（アル）アルキルから選択されるか、又はＲ４及びＲ５は互いに環状に結合する）である）の選択的Ｉｌａ因子結合活性を有する化合物。９．製剤キャリアーと、請求項１又は請求項８記載の化合物とを含有する医薬組成物。１０．適切に保護されたアミノ酸又はアミノ酸類似体をカップリングし、その後保護基を除去することから成る請求項１記載の化合物の製造方法。