CN111018791A - 一种制备洛匹那韦新方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备洛匹那伟(I)的新方法
Figure DDA0002327207520000011
其由式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应

Description

一种制备洛匹那韦新方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种制备洛匹那韦新方法。
背景技术
洛匹那韦，化学名为：(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羟基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)丁酰胺，其结构如下式所示：
Figure BDA0002327207510000011
洛匹那韦是HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制剂，能够联合低剂量利托那韦能够改善其药代特性，洛匹那韦联合低剂量利托那韦复合片剂于2000年被美国食品药品监督管理局批准上市，其疗效可靠、副作用少、受食物影响小，目前作为抗人类免疫缺陷病毒的一线或二线治疗药物，为发生耐药初治失败HIV患者的抗病毒治疗发挥重要作用；
洛匹那韦具有4个手性中心，目前文献报道的合成路线大同小异，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链，目前的合成路线主要有原研雅培公司申请的WO9721685A1，该专利中主要披露了三种合成方法：
方法1采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱1–羟基苯并三唑，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，不适合工业化生产；
方法2：(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸与二氯亚砜反应，反应结束后，分离得到酰氯，再与N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺反应制备洛匹那韦。
方法2制备得到的酰氯不稳定，特别容易遇水分解，曝露空气中(湿度约75～80％)，则10分钟左右就有10％的酰氯分解成(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸，不适合工业化生产；
方法3：(2S)-(1-四氢嘧啶-2-酮)-3-甲基丁酸与二氯亚砜反应生成酰氯，酰氯与有机胺碱(例如咪唑、吡啶、吡咯及其简单的烷烃衍生物)生成活化酯，再与N-[(1S,2S,4S)-4-氨基-2-羟基-5-苯基-1-(苯基甲基)戊基]-2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺反应制备洛匹那韦；
方法3的产品质量和收率虽然可以，但是增加了活化酯反应步骤，操作和后处理繁琐，从成本考虑，不适合工业化生产；
综上所述，研制一种抗HIV药物洛匹那韦的制备方法是技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种适合于工业化生产的洛匹那韦的制备方法，以至少解决现有技术某一技术问题。
为了实现本发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种制备洛匹那伟(I)的新方法
Figure BDA0002327207510000031
其由式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应
Figure BDA0002327207510000032
其中式(II)所示化合物中的R代表以下基团：
Figure BDA0002327207510000033
在一些实施例中，所述式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应在室温下进行。
在一些实施例中，所述式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应在碱存在下进行。
在一些实施例中，所述碱为三乙胺或吡啶。
本发明另一方面提供一种式(II)所示化合物的制备方法，其由2,6-二甲基苯氧基乙酸与羧基活化剂，在有机溶剂中进行缩合反应制备得到
Figure BDA0002327207510000041
在一些实施例中，所述羧基活化剂为CDI、DSC、DPhC、DMC、DCC。
在一些实施例中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、DMF、乙腈、二氯甲烷。
在一些实施例中，所述缩合反应在碱催化下进行。
在一些实施例中，所述碱为三乙胺或吡啶。
在一些实施例中，所述缩合反应在室温下进行。
本发明又一方面提供一锅法制备洛匹那伟(I)，
Figure BDA0002327207510000042
其由2,6-二甲基苯氧基乙酸、羧基活化剂、式(III)所示化合物在有机溶剂中进行缩合反应
Figure BDA0002327207510000043
在一些实施例中，所述羧基活化剂为CDI、DSC、DPhC、DMC、DCC。
在一些实施例中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、DMF、乙腈、二氯甲烷。
在一些实施例中，所述缩合反应在碱催化下进行。
在一些实施例中，所述碱为三乙胺或吡啶。
在一些实施例中，所述缩合反应在室温下进行。
本发明有益效果：
1、本发明洛匹那伟由式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应制得，合成步骤少，由2,6-二甲基苯氧基乙酸和式(III)所示化合物作为起始物料，仅需两步反应即得。
2、缩合反应条件温和，在室温下进行即可，无需加热或降温；
3、无需特殊化学试剂，均为实验室常用的溶剂和试剂；
4、总收率高于85％，优选高于90％，在某些实施例中产率达到96％。
因此，本发明提供的制备洛匹那伟(I)的新方法特别适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明上下文中：
N,N'-羰基二咪唑简称为(CDI)
N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯简称为(DSC)、
碳酸二苯酯简称为(DPhC)、
碳酸二甲酯简称为DMC、
N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)。
2,6-二甲基苯氧基乙酸购买自上海信达药业有限公司；式(III)所示化合物缩写为THP购买自萃灿化学(上海)有限公司。
本发明中，室温是指反应体系温度为10-35℃，优选15-30℃。
实施例1
Figure BDA0002327207510000061
实施例1-1a式(IIa)的制备方法
Figure BDA0002327207510000062
将21.6g(0.12mol)2,6-二甲基苯氧基乙酸分散在150ml二氯甲烷中成悬浮液，常温25℃下分批次往反应液中加入17.8gCDI(0.11mol)固体，加完后25℃搅拌2h，反应完毕后，减压浓缩除去二氯甲烷，得到浓缩物即为式(IIa)所示化合物。
实施例1-1b
25℃下往150ml的二氯甲烷中加入25.3g的式(IIa)所示化合物和59.5g(0.1mol)THP，继续25℃搅拌8h至反应完全。用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭反应，继续室温搅拌2h，反应液依次用5％柠檬酸溶液100ml，5％碳酸氢钠溶液100ml，50ml水洗涤3次，有机相真空下浓缩，浓缩温度不超过50℃，得到60.3g(96％得率)洛匹那韦。
实施例1-2
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在60mlDMF中，成溶液，25℃分批次加入17.8g(0.11mol)CDI，室温搅拌1h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，往反应液中加入200ml的5％柠檬酸，冷却到5℃，搅拌2h析晶，过滤，用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤滤饼，滤饼真空50℃干燥，得到58.4g(93％得率)洛匹那韦。
实施例1-3
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在250mlEA中，成溶液，25℃分批次加入17.8g(0.11mol)CDI，室温搅拌2h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，反应液依次用5％柠檬酸溶液100ml，5％碳酸氢钠溶液100ml，50ml水洗涤3次，有机相真空下浓缩，浓缩温度不超过50℃，得到60.9g(97％得率)洛匹那韦。
实施例2
Figure BDA0002327207510000071
实施例2-1
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在80mlDMF和8.8g吡啶中，成溶液，25℃分批次加入28.1g(0.11mol)DSC，室温搅拌1h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，往反应液中加入200ml的5％柠檬酸，冷却到5℃，搅拌2h析晶，过滤，用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤滤饼，滤饼真空50℃干燥，得到56.5g(90％得率)洛匹那韦。
实施例2-2
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在200ml乙腈和8.8g吡啶中，成溶液，25℃分批次加入28.1g(0.11mol)DSC，室温搅拌1h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，反应液真空浓缩，加入150mlEA溶解蒸馏剩余物，EA溶液用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，EA在真空不超过50℃下蒸干，得到56.5g(90％得率)洛匹那韦。
实施例3
Figure BDA0002327207510000081
实施例3-1
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在80mlDMF和8.8g吡啶中，成溶液，25℃分批次加入38.7g(0.11mol)DPhC，室温搅拌1h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，往反应液中加入200ml的5％柠檬酸，冷却到5℃，搅拌2h析晶，过滤，用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤滤饼，滤饼真空50℃干燥，得到54.6g(87％得率)洛匹那韦。
实施例3-2
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在200ml乙腈和8.8g吡啶中，成溶液，25℃分批次加入38.7g(0.11mol)DPhC，室温搅拌1h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，反应液真空浓缩，加入150mlEA溶解蒸馏剩余物，EA溶液用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，EA在真空不超过50℃下蒸干，得到55.9g(89％得率)洛匹那韦。
实施例4
Figure BDA0002327207510000091
实施例4-1
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在80mlDMF和8.8g吡啶中，成溶液，25℃分批次加入42.2g(0.11mol)DMC，室温搅拌1h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，往反应液中加入200ml的5％柠檬酸，冷却到5℃，搅拌2h析晶，过滤，用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤滤饼，滤饼真空50℃干燥，得到57.8g(92％得率)洛匹那韦。
实施例4-2
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在200ml乙腈和8.8g吡啶中，成溶液，25℃分批次加入42.2g(0.11mol)DMC，室温搅拌1h。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，反应液真空浓缩，加入150mlEA溶解蒸馏剩余物，EA溶液用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤，EA在真空不超过50℃下蒸干，得到55.3g(88％得率)洛匹那韦。
实施例5
Figure BDA0002327207510000101
实施例5-1
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在60mlDMF和13.8g(0.12mol)N-羟基琥珀酰亚胺中，成溶液，-5℃一次性加入22.7g(0.11mol)DCC，反应液升温至室温并室温搅拌8h，副产物二环己基脲过滤除去。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，往反应液中加入200ml的5％柠檬酸，冷却到5℃，搅拌2h析晶，过滤，用5％柠檬酸溶液、5％碳酸氢钠溶液和水洗涤滤饼，粗品从异丙醇和己烷混合溶液中重结晶，结晶在真空50℃干燥，得到51.5g(82％得率)洛匹那韦。
实施例5-2
将2,6-二甲基苯氧基乙酸21.6g(0.12mol)溶解在250mlEA和13.8g(0.12mol)N-羟基琥珀酰亚胺中，成溶液，-5℃一次性加入22.7g(0.11mol)DCC，反应液升温至室温并室温搅拌8h，副产物二环己基脲过滤除去。25℃下往反应液中加入59.5g(0.1mol)THP和10.1g(0.1mol)三乙胺，继续室温搅拌8h至反应完全。反应液用2g(0.02mol)N,N-二甲基-1,3-丙二胺淬灭，继续室温搅拌2h，反应液依次用5％柠檬酸溶液100ml，5％碳酸氢钠溶液100ml，50ml水洗涤3次，有机相真空下浓缩，浓缩温度不超过50℃，得到60.3g(96％得率)洛匹那韦。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备洛匹那伟(I)的新方法
Figure FDA0002327207500000011
其由式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应
Figure FDA0002327207500000012
其中式(II)所示化合物中的R代表以下基团：
Figure FDA0002327207500000013
2.如权利要求1所述制备洛匹那伟(I)的新方法，其特征在于所述式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应在室温下进行。
3.如权利要求1所述制备洛匹那伟(I)的新方法，其特征在于所述式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应在碱存在下进行。
4.如权利要求3所述制备洛匹那伟(I)的新方法，其特征在于所述碱为三乙胺或吡啶。
5.一种式(II)所示化合物的制备方法，其由2,6-二甲基苯氧基乙酸与羧基活化剂，在有机溶剂中进行缩合反应制备得到
Figure FDA0002327207500000021
6.如权利要求5所述制备方法，所述羧基活化剂为CDI、DSC、DPhC、DMC、DCC。
7.如权利要求5所述制备方法，所述有机溶剂为乙酸乙酯、DMF、乙腈、二氯甲烷。
8.如权利要求5所述制备方法，所述缩合反应在碱催化下进行。
9.如权利要求8所述制备方法，所述碱为三乙胺或吡啶。
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