WO2010100390A1 - Procédé de polymérisation par voie catalytique de 1,4-dioxanes-2,5-diones et les polymères correspondants - Google Patents

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WO2010100390A1
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dioxane
dione
polymer
group
tertiary amine
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PCT/FR2010/050394
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Jean-Pierre Diehl
Olivier Thillaye Du Boullay
Didier Bourissou
Blanca Martin-Vaca
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Minasolve
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Universite Paul Sabatier Toulouse Iii
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Definitions

  • the invention relates to 1,4-dioxane-2,5-diones, their synthesis and catalytic polymerization.
  • These 1,4-dioxane-2,5-diones are preferably asymmetric functionalized, that is to say that they comprise functionalized groups, generally positioned symmetrically with respect to the 6-membered ring of dioxane-dione, and distinct from each other.
  • the 1,4-dioxane-2,5-diones preferably comprise two functional groups that are distinct from one another and positioned symmetrically with respect to the 6-membered ring of 1,4-dioxane-2.
  • 5-dione one being preferably the hydrogen atom and the other preferably being a functional group introduced by an ⁇ -hydroxy acid derivative of amino acid.
  • Polyglycolides (or PGA for "poly (glycolic acid)") and their copolymers with lactic acid, polyglycolide-co-lactides (PLGA) are of growing interest.
  • the glycolide or 1,4-dioxane-2,5-dione is the diester forming a 6-atom ring consisting of two units of glycolic acid.
  • a polyglycolide is a glycolic acid polymer formed, most often by ring opening polymerization (or ROP for "Ring Opening Polymerization” in English) glycolide.
  • Lactide or 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione is the diester forming a 6-membered ring consisting of two lactic acid units.
  • a polylactide (or PLA for "poly (lactic acid)” in English) is a polymer of lactic acid generally obtained by ring-opening polymerization of lactide.
  • the preparation of the PGA, PLA and PLGA by ring opening of the glycolid and lactide cyclic diesters is done by opening the cycles of the monomers (cyclic diesters) and then polymerizing. This polymerization is carried out using at least one initiator.
  • the term "initiator” means a chemical agent which participates in triggering the polymerization reaction.
  • the polymers obtained contain many metal impurities due to the presence of metal in the catalysts.
  • the use of a tin complex catalyst generally involves 0.01 to 0.2% by weight of tin metal relative to the monomer unit of the polymer;
  • the use of an aluminum complex catalyst generally involves at least 0.1% by weight of aluminum relative to the monomer unit of the polymer;
  • the use of a zinc complex catalyst involves at least 0.2% by weight of zinc with respect to the monomer unit of the polymer.
  • These metallic impurities render the polymers obtained unusable without subsequent purification treatment, and constitute an important limitation according to the intended field of application, in particular as regards the medical field and the cosmetic field.
  • the presence of functionalized side chains makes the purification of these polymers very difficult or impossible to date.
  • the Applicant therefore proposes a process for the polymerization of 1,4-dioxane-2,5-dione in the presence of at least one generally protic initiator and at least one catalyst, said process being characterized in that the catalyst comprises at least one organic compound devoid of metal.
  • the catalyst according to the invention is generally chosen from: pyridines, and especially 4-amino-pyridines, which may or may not be substituted, in particular at the 2-position and / or 3-position with at least one C 1 -C 12 alkyl group; substituted or unsubstituted, especially at the N 'position with at least one C 1 -C 12 alkyl group such as N', N'-dimethylamino-4-pyridine (also known as DMAP); in the case of the substitution by at least two groups, these groups can be fused together; sulphonic acids of formula R 1 SOsH, where R 'is an aryl or alkyl group, such as para-toluenesulphonic acid, methanesulphonic acid and trifluoromethanesulphonic acid (abbreviated as APTS, AMS and TfOH respectively); polycyclic tertiary amines such as
  • cyclic or acyclic guanidines such as 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene (also known as TBD) - mono or poly-phosphazenes such as 2-tert-butylimino-2 diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine (also known as BEMP); - associations :
  • At least one thiourea of general formula RiNH-C ( S) -NHR 2 in which the groups R 1 and R 2 , which may be distinct or different, are optionally substituted aryl or alkyl groups, which are generally chosen from group formed by the linear or branched C1-C12 alkyl groups, the C3-C7 cycloalkyl groups and the fused or unsuspelled C6-C12 aromatic groups, each of said groups possibly being substituted or unsubstituted by a halogen, CF 3 , NO 2 , NHCOCH 3 , or an alkyl group
  • thioureas of general formula RsNH-C ( S) -NHR 4 in which the groups R 3 and R 4 , which may be distinct or different, are aryl or alkyl groups, optionally substituted, containing at least one tertiary amine function , generally selected from the group consisting of C12-alkyl groups containing at least one tertiary amine function, linear or branched, C 3 -C 7 cycloalkyl groups containing at least one tertiary amine functional group, C 6 -C 6 aromatic groups; C12, fused or not, comprising at least one tertiary amine function and heterocycloalkyl groups C 3 -C 12, fused or not, comprising at least one tertiary amine function, each of said groups may be substituted or not by a halogen, CF 3 , NO2, NHCOCH 3 , an alkyl group C1-C12, linear or branched, such as thiourea thioure
  • At least one thiourea of general formula R 5 NH-C ( S) -NHR 6 in which the groups R 5 and R 6 , which may or may not be different, are optionally substituted aryl or alkyl groups, comprising at least one tertiary amine function, generally selected from the group consisting of C 1 -C 12 alkyl groups comprising at least one tertiary amine function, linear or branched, C 3 -C 7 cycloalkyl groups comprising at least one tertiary amine function, groups C6-C12 aromatics, fused or not, comprising at least one tertiary amine function and heterocycloalkyl groups, C3-C12, fused or not, comprising at least one tertiary amine function, each of said groups possibly being substituted or not by a halogen, CF 3 , NO 2 , NHCOCH 3 , a linear or branched C 1 -C 12 alkyl group, such as thiour
  • thiourea 1 is 1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -3-cyclohexylthiourea.
  • Thiourea 2 is 1 - (1 -Aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -3- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -thiourea
  • thiourea 3 is 1- ( 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -3- (N ', N'-dimethylaminoethyl) -thiourea.
  • the organic catalyst is a thiourea comprising a tertiary amine (such as thiourea 2), or a combination of at least one thiourea (such as thiourea 1) and at least one tertiary amine (such as sparteine). ), or a combination of at least one thiourea comprising a tertiary amine (such as thiourea 3) and at least one tertiary amine (such as sparteine).
  • a thiourea comprising a tertiary amine (such as thiourea 2), or a combination of at least one thiourea (such as thiourea 1) and at least one tertiary amine (such as sparteine).
  • the process according to the invention makes it possible to obtain a polymer free of metallic impurities, which advantageously allows its use in fields such as pharmacy, surgery or even cosmetics.
  • a polymer most often has a ratio of the weight average molecular weight (Mw) to the number-average molecular weight (Mn) which is particularly advantageous, that is to say slightly greater than 1 and most often less than 1. at 1.40, preferably less than 1.38, still more preferably less than 1.35.
  • the process according to the invention is advantageously carried out under mild operating conditions, generally at a temperature ranging from -80 ° C. to 100 ° C. and preferably from 0 ° C. to 40 ° C.
  • 1,4-dioxane-2,5-diones according to the invention are asymmetric functionalized.
  • the unsymmetrical functionalized 1,4-dioxane-2,5-diones according to the invention are generally in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers. These may be more particularly the racemic mixtures.
  • the polymerization process according to the invention is carried out by ring opening of cyclic 1,4-dioxane-2,5-dione diesters using at least one generally protic initiator.
  • protic initiator is meant according to the invention an initiator which can release a proton.
  • the protic initiator according to the invention is generally a protic reagent such as water, an alcohol, a thiol, a primary amine, or more generally any compound containing an alcohol, thiol or amine function. This is why we can symbolize the protic initiator according to the invention by a formula RXH, where R is a group which will be specified in the following text, and XH (for -XH) a function alcohol, amine, thiol, susceptible to release a proton (H + ).
  • the protic initiator may be especially n-pentyl alcohol or n-pentanol.
  • the asymmetric functionalized 1,4-dioxane-2,5-diones according to the present invention are generally diesters which preferably combine lactic acid or glycolic acid with an ⁇ -hydroxy acid derivative derived from an amino acid, which combines even more preferred is glycolic acid with an ⁇ -hydroxy acid derivative of amino acid. More particularly preferably according to the invention, the diesters preferably combine glycolic acid and one of the ⁇ -hydroxy acids derived from the following amino acids: aspartic acid, serine, threonine, cysteine, lysine and glutamic acid. These amino acid derivatives lead to a particularly advantageous functionalization of 1,4-dioxane-2,5-diones.
  • the lateral functions ie carboxylic acid, alcohols, thiols or amino functions
  • the lateral functions can be used to establish interactions of ionic or covalent nature with active ingredients, particularly in the medical, pharmaceutical, cosmetic and surface treatment.
  • glycolic acid and aspartic acid, serine, threonine, cysteine, lysine and glutamic acid give, respectively, to the compounds of formulas (I) to (VI) below, among which the 1,4-dioxane-2,5-diones according to the invention are preferably chosen, in the form of a pure enantiomer or a mixture of enantiomers:
  • group Gp is a protective group or is hydrogen
  • a "protecting group” according to the invention is any group which temporarily protects the lateral function of the monomer and the polymer, and which can then be removed by chemical conversion in order to release the chemical function of interest.
  • the skilled person is able to determine the protective groups generally usable according to the invention.
  • Gp is a protective group.
  • Gp is H, these 1,4-dioxane-2,5-diones are considered unprotected or deprotected.
  • the group Gp is chosen from benzyl (also abbreviated as Bz), benzyloxycarbonyl and 4-methylbenzyl.
  • Benzyl is a particularly preferred protecting group for the compounds of formula (I), (II), (III), (IV) and (VI) according to the invention.
  • Benzyloxycarbonyl is a protective group which is also particularly preferred for the compound of formula (V) according to the invention.
  • the compound of formula (V) is: 3- (4-benzyloxycarbonylamino) butyl-1,4-dioxane-2,5-dione.
  • the process according to the invention is such that the group Gp is benzyl for the compounds of formula (I), (II), (III), (IV) and (VI) and such that the grouping Gp is benzyloxycarbonyl for the compound of formula (V).
  • the compounds of the formulas (I) to (VI) can be considered as enantiomers or mixtures of enantiomers.
  • the enantiomeric mixture is, for example, the racemic mixture.
  • the compounds of formula (I) to (VI) are preferably:
  • the starting amino acid which makes it possible to synthesize the compounds of formula (I) to (VI) above has a stereochemistry which is generally preserved in the compound synthesized from said amino acid. It is the stereochemistry of the starting amino acid found in the synthesized dioxane-dione. Thus, if the amino acid is in pure enantiomeric form, the compound is in the form of a pure enantiomer of the same purity. If the amino acid is in racemic form, the compound is in racemic form.
  • the above compounds (I) to (VI) are considered according to the invention as monomers, that is to say as starting products of the polymerization process. In the polymeric chain obtained by the polymerization, we will rather speak of monomer unit to designate the repetition pattern within the chain. According to the invention, this monomeric unit is distinct from the starting monomer.
  • the process according to the invention comprises the implementation of a ring-opening polymerization: the cycle of the starting monomer opens to give the monomer unit which polymerizes into a chain.
  • the process of the invention leads to a polymer obtained from the same asymmetric functionalized 1,4-dioxane-2,5-dione. It is then a homopolymer.
  • the process according to the invention can be characterized in that a homopolymer is obtained.
  • the invention also relates to a polymer obtained by implementing the method as described above, characterized in that said polymer is a homopolymer.
  • homopolymer generally means, according to the invention, a polymer comprising the repetition of a monomer unit. Nevertheless, considers that the presence of less than 5 mol%, preferably less than 3 mol%, of another monomer unit falls within the scope of the definition of a homopolymer according to the invention.
  • the invention relates to a process in which two monomers distinct from one another are copolymerized: at least one of said monomers is chosen from compounds of formulas (I) to (VI) in the form of pure enantiomer or enantiomeric mixture, and the other at least one of said monomers being chosen from compounds of formulas (I) to (VI) in the form of a pure enantiomer or a mixture of enantiomers, and glycolide, optionally substituted.
  • glycolide can be substituted with:
  • the invention also relates to a polymer obtained by the implementation of the process according to the invention as described above, characterized in that said polymer is a copolymer.
  • copolymer generally means, according to the invention, the repetition of at least two monomer units that are distinct from one another.
  • copolymer according to the invention is used when each of the two monomer units is present in the polymer at least 3%, preferably at least 5% by mole.
  • the invention relates to the polymer of formula chosen from: wherein the group Gp is a protecting group as defined above, or is hydrogen H, and wherein Y and Z, identical or different, are two terminal groups.
  • Y and Z are terminal groups known to those skilled in the art.
  • Y and Z are respectively equal to RX (for RX) and H when the polymerization has been obtained with a protic initiator of formula RXH, where X is generally O, NH or S, and where the R group is generally a hydrogen atom.
  • Y and Z can also be different from RX and H respectively, as is known to those skilled in the art.
  • n is the degree of polymerization, which generally varies from 5 to 500, preferably from 10 to 200.
  • Said polymer is characterized in that it has a polydispersion index of less than 1, 40, preferably less than 1 , 38, even more preferably less than 1, 35.
  • the weight average molecular weight (Mw), the number average molecular weight (Mn) and the polydispersion index are generally determined directly by steric exclusion chromatography (SEC), also known as gel permeation chromatography (GPC). after calibration by standard polystyrene samples as is known to those skilled in the art. This makes it possible to obtain substantially reproducible measurements, whatever the measurement system used, the difference between the different systems being small.
  • the theoretical ratio Mw / Mn is 1 in the case where the polymer chains are all of similar length. In all cases, this ratio is greater than or equal to 1.
  • the polymers according to the invention are such that their Mw / Mn ratio is generally less than 1.40, preferably less than 1.38, more preferably still lower at 1, 35. The precision on the measurement of this ratio is generally ⁇ 0.02.
  • the invention also relates to the polymer comprising the repetition of two monomer units that are distinct from one another:
  • At least one of said monomeric units being chosen from the monomeric units of formulas:
  • group Gp is a protecting group as defined above, or is hydrogen H, and the other at least one of said monomeric units being chosen from compounds of formulas (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) and (XVIII) as described above, and glycolide optionally substituted,
  • a polymer comprising the repetition of the monomer unit (XIV) and lactide or 3,6-dimethyl glycolide, said polymer being characterized in that it has a ratio of the weight average molecular weight ( Mw) on the number average molecular weight (Mn) of less than 1.40, preferably less than 1.38, more preferably less than 1.35.
  • Mw weight average molecular weight
  • Mn number average molecular weight
  • Such a polymer has two terminal groups, Y and Z as defined above, which are customary for those skilled in the art.
  • the invention also relates to a polymerization process according to the invention characterized in that said 1,4-dioxane-2,5-dione is 3- (2-benzyloxycarbonyl) ethyl 1,4-dioxane-2,5-dione preferably 3 (S) - (2-benzyloxycarbonyl) ethyl 1,4-dioxane-2,5-dione, and the organic catalyst is 4-aminopyridine, preferably DMAP.
  • the invention also relates to a polymerization process according to the invention characterized in that said 1,4-dioxane-2,5-dione is 3- (2-benzyloxycarbonyl) ethyl 1,4-dioxane-2,5-dione , preferably 3 (S) - (2-benzyloxycarbonyl) ethyl 1,4-dioxane-2,5-dione, and the organic catalyst is a thiourea comprising a tertiary amine, or a combination of at least one thiourea, comprising optionally a tertiary amine, and at least one tertiary amine.
  • N-pentanol was distilled over sodium.
  • the dichloromethane (DCM) was distilled on P2O5.
  • DMAP Aldrich
  • Thioureas 1 and 2 were prepared according to the article Macromolecules 2006, 39, 7863-7871.
  • Thiourea 3 has been prepared according to Tetrahedron Letters 2004, 1301-1306.
  • Thioureas 1, 2 and 3 were recrystallized twice from chloroform.
  • (-) sparteine (Aldrich) was distilled on CaH 2 .
  • SEC steric exclusion chromatography
  • Example I 1 Synthesis of the monomer (VI) when the Gp group is benzyl
  • the fourth and last cyclization step was carried out under high dilution conditions by slowly adding the bromoester to a base solution maintained at a temperature of 60 ° C.
  • 3 (S) - (benzyloxycarbonyl) methyl-1,4-dioxane-2,5-dione was recrystallized once in isopropyl alcohol and twice in toluene and then dried under vacuum.
  • Example I 2 Synthesis of the monomer (III) when the Gp group is benzyl
  • Example I 3 Synthesis of the monomer (IV) when the group Gp is benzyl
  • Example I 4 Synthesis of the monomer (V) when the group Gp is benzyloxycarbonyl
  • n is the degree of polymerization
  • ROH is the protic initiator, here n-pentanol.
  • Example II 2- Catalyzed Polymerization with a Combination of a Thiourea and a Tertiary Amine
  • Example II 6- Preparation of homopolymers of different degrees of polymerization by polymerization of the catalyzed 3- (2-benzyloxycarbonyl) ethyl 1,4-dioxane-2,5-dione with a combination of a thiourea and a tertiary amine
  • the catalyst (10% Pd / C, 15 mg) was added under a stream of argon.
  • the reaction medium was stirred at ambient temperature for 1 h under an atmosphere of hydrogen (1 atm).
  • the total deprotection was monitored by 1 H NMR.
  • the reaction medium was filtered on celite. The solvent was removed under reduced pressure and the deprotected polymer was dried under vacuum to give a white powder (90 mg, 90%).
  • the copolymerization reaction which was carried out in this example was carried out according to the following reaction scheme, where n is the degree of polymerization, ROH is the alcohol protic initiator (here pentanol).

Abstract

L'invention concerne un procédé de polymérisation de 1,4-dioxane-2,5-diones en présence d'un amorceur généralement protique et d'au moins un catalyseur comprenant au moins un composé organique dépourvu de métal. Ce dernier est un catalyseur organique non métallique choisi le plus souvent parmi les pyridines dont la DMAP, les acides sulfoniques, les aminés tertiaires polycycliques, les phosphazènes, des thiourées, des thiourées / aminés, et les guanidines. Polymères obtenus par ce procédé.

Description

« Procédé de polymérisation par voie catalytique de 1 ,4-dioxanes-2,5-diones et les polymères correspondants»
L'invention concerne des 1 ,4-dioxanes-2,5-diones, leur synthèse et leur polymérisation par voie catalytique. Ces 1 ,4-dioxanes-2,5-diones sont de préférence fonctionnalisées dissymétriques, c'est-à-dire qu'elles comportent des groupements fonctionnalisés, généralement positionnés symétriquement par rapport au cycle à 6 atomes de la dioxane-dione, et distincts l'un de l'autre.
Selon l'invention, les 1 ,4-dioxanes-2,5-diones comportent de préférence deux groupements fonctionnels distincts l'un de l'autre et positionnés symétriquement par rapport au cycle à 6 atomes de la 1 ,4-dioxane-2,5-dione, l'un étant de préférence l'atome d'hydrogène et l'autre étant de préférence un groupement fonctionnel introduit par un α-hydroxyacide dérivé d'acide aminé.
Les polyglycolides (ou PGA pour « poly(glycolic acid) » en anglais) ainsi que leurs copolymères avec l'acide lactique, les polyglycolide-co-lactides (PLGA) connaissent un intérêt croissant. Le glycolide ou 1 ,4-dioxane-2,5-dione est le diester formant un cycle à 6 atomes constitué de deux unités d'acide glycolique. Un polyglycolide est un polymère de l'acide glycolique formé, le plus souvent, par polymérisation par ouverture de cycle (ou ROP pour « Ring Opening Polymerization » en anglais) du glycolide. Le lactide ou 3,6-diméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione est le diester formant un cycle à 6 atomes constitué de deux unités d'acide lactique. Un polylactide (ou PLA pour "poly(lactic acid)" en anglais) est un polymère de l'acide lactique généralement obtenu par polymérisation par ouverture de cycle du lactide.
La modification des propriétés des PGA, des PLA et des PLGA, principalement en termes de biodégradabilité et de biocompatibilité, constitue un enjeu important, en particulier pour étendre leurs applications dans le domaine médical et cosmétique. Une approche pour ajuster au mieux leurs propriétés, consiste à incorporer des groupements fonctionnalisés le long de la chaîne polymérique. Dans ce but, des 1 ,4-dioxane-2,5-diones dissymétriques, substituées en position 3 et/ou 6, sont synthétisées. Ces chaînes peuvent modifier de manière importante les propriétés desdits polymères et permettre, par exemple, d'établir des interactions privilégiées avec un principe actif.
La préparation des PGA, PLA et PLGA par ouverture de cycle des diesters cycliques glycolides et lactides se fait par ouverture des cycles des monomères (diesters cycliques) puis polymérisation. Cette polymérisation est réalisée à l'aide d'au moins un amorceur.
Par « amorceur » on entend selon l'invention un agent chimique qui participe au déclenchement de la réaction de polymérisation.
La polymérisation de ces 1 ,4-dioxane-2,5-diones fonctionnalisées a été étudiée exclusivement à l'aide de catalyseurs métalliques tels que l'octoate stanneux (étain (ll)2-éthylhexanoate : Sn (C7H15COO2)).
Néanmoins, la faible réactivité des monomères ainsi que des systèmes catalytiques généralement utilisés, impose une température de réaction élevée, par exemple comprise dans une fourchette de 120°C à 180°C. Une telle température rend difficile, voire impossible, le contrôle de la polymérisation et donc le contrôle des propriétés du polymère.
Ainsi, aucun de ces procédés n'est vraiment satisfaisant.
De plus, les polymères obtenus contiennent de nombreuses impuretés métalliques, dues à la présence de métal dans les catalyseurs. En effet, l'utilisation d'un catalyseur à base de complexe d'étain met généralement en jeu de 0,01 à 0,2% en masse de métal étain par rapport à l'unité monomère du polymère ; l'utilisation d'un catalyseur à base de complexe d'aluminium met généralement en jeu au moins 0,1 % en masse d'aluminium par rapport à l'unité monomère du polymère ; l'utilisation d'un catalyseur à base de complexe de zinc met en jeu au moins 0,2% en masse de zinc par rapport à l'unité monomère du polymère. Ces impuretés métalliques rendent les polymères obtenus inutilisables sans traitement de purification ultérieur, et constituent une limitation importante selon le domaine d'application envisagé, en particulier pour ce qui concerne le domaine médical et le domaine cosmétique. En outre, la présence des chaînes latérales fonctionnalisées rend la purification de ces polymères très difficile voire impossible à ce jour.
La demanderesse propose donc un procédé de polymérisation de 1 ,4 dioxane-2,5-diones en présence d'au moins un amorceur généralement protique et d'au moins un catalyseur, ledit procédé étant caractérisé en ce que le catalyseur comprend au moins un composé organique dépourvu de métal. Le catalyseur selon l'invention est généralement choisi parmi : les pyridines, et notamment les 4-amino-pyridines, substituées ou non, notamment en position 2 et/ou 3 par au moins un groupement alkyle en C1-C12 ; substituées ou non, notamment en position N' par au moins un groupement alkyle en C1-C12 telle que la N',N'-diméthylamino-4-pyridine (également dénommée DMAP) ; dans le cas de la substitution par au moins deux groupements, ces groupements peuvent être fusionnés entre eux ; - les acides sulfoniques de formule R1SOsH, où R' est un groupement aryle ou alkyle, tels que l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthane sulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique (dénommés respectivement en abrégé APTS, AMS et TfOH) ; - les aminés tertiaires polycycliques telles que la
1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU) ou la
1 ,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN).
- les guanidines cycliques ou acycliques, telle que la 1 ,5,7-triazabicyclo-[4.4.0]dec-5-ène (également dénommée TBD) - les mono ou poly-phosphazènes tel que le 2-terf-butylimino-2- diéthylamino-1 ,3-diméthylperhydro-1 ,3,2-diazaphosphorine (également dénommé BEMP) ; - les associations :
- d'au moins une thiourée de formule générale RiNH-C(=S)-NHR2 dans laquelle les groupements Ri et R2, distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), généralement choisis dans le groupe formé par les groupements alkyles en C1-C12, linéaires ou ramifiés, les groupements cycloalkyles en C3-C7 et les groupements aromatiques en C6-C12 fusionnés ou non, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, CF3, NO2, NHCOCH3, ou un groupement alkyle en
C1-C12, linéaire ou ramifié, et
- d'au moins une aminé tertiaire, aliphatique ou aromatique, mono ou polyamine, avec un ratio thiourée/amine tertiaire variant de préférence de 0,1 à 10, comme notamment l'association de la thiourée dite thiourée
1 , de formule
Figure imgf000005_0001
, et de spartéine.
- les thiourées de formule générale RsNH-C(=S)-NHR4 dans lesquelles les groupements R3 et R4, distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), comportant au moins une fonction aminé tertiaire, généralement choisis dans le groupe formé par les groupements alkyles en d- C12 comportant au moins une fonction aminé tertiaire, linéaires ou ramifiés, les groupements cycloalkyles en C3-C7 comportant au moins une fonction aminé tertiaire, les groupements aromatiques en C6-C12, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire et les groupements hétérocycloalkyles en C3-Ci2, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, CF3, NO2, NHCOCH3, un groupement alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, telle que la thiourée dite thiourée 2,
de formule :
Figure imgf000006_0001
;
- les associations :
- d'au moins une thiourée de formule générale R5NH-C(=S)-NHR6 dans lesquelles les groupements R5 et R6, distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), comportant au moins une fonction aminé tertiaire, généralement choisis dans le groupe formé par les groupements alkyles en C1-C12 comportant au moins une fonction aminé tertiaire, linéaires ou ramifiés, les groupements cycloalkyles en C3-C7 comportant au moins une fonction aminé tertiaire, les groupements aromatiques en C6-C12, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire et les groupements hétérocycloalkyles en C3-C12, fusionnés ou non, comportant au moins une fonction aminé tertiaire, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, CF3, NO2, NHCOCH3, un groupement alkyle en d- C12, linéaire ou ramifié, telle que la thiourée dite thiourée 2, et
- d'au moins une aminé tertiaire, aliphatique ou aromatique, mono ou polyamine, telle que l'association de thiourée dite thiourée 3, de formule
Figure imgf000006_0002
, et de spartéine. Par « association » de composés, on entend selon l'invention la présence concomitante d'au moins deux composés constituant ainsi un système catalytique où chaque composé de l'association peut jouer un rôle précis tel que l'activation d'un monomère ou l'activation de l'amorceur. Les appellations thiourée 1 , thiourée 2 et thiourée 3 sont propres au texte, et visent à simplifier l'écriture de ces composés thiourées. La thiourée 1 est la 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-3-cyclohéxylthiourée. La thiourée 2 est la 1 -(1 -Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-thiourée, et la thiourée 3 est la 1-(3,5-bis-trifluorométhyl-phényl)-3- (N',N'diméthylaminoéthyl)-thiourée.
Ainsi, de préférence, le catalyseur organique est une thiourée comportant une aminé tertiaire (telle la thiourée 2), ou bien une association d'au moins une thiourée (telle la thiourée 1 ) et d'au moins une aminé tertiaire (telle la spartéine), ou bien une association d'au moins une thiourée comportant une aminé tertiaire (telle la thiourée 3) et d'au moins une aminé tertiaire (telle la spartéine).
De façon particulièrement intéressante, le procédé selon l'invention permet l'obtention d'un polymère dépourvu d'impuretés métalliques, ce qui permet avantageusement son utilisation dans des domaines tels que la pharmacie, la chirurgie ou encore la cosmétique. De plus, un tel polymère présente le plus souvent un rapport du poids moléculaire moyen en poids (Mw) sur le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) particulièrement intéressant, c'est-à-dire légèrement supérieur à 1 et le plus souvent inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. Ce rapport est encore appelé indice de polydispersion (PDI= Mw/Mn) ou indice de polymolécularité.
Le procédé selon l'invention est avantageusement mis en œuvre sous des conditions opératoires douces, généralement à une température comprise dans une fourchette de -800C à 1000C et de préférence de 0°C à 400C.
De préférence les 1 ,4-dioxane-2,5-diones selon l'invention sont fonctionnalisées dissymétriques.
En outre, les 1 ,4-dioxane-2,5-diones fonctionnalisées dissymétriques selon l'invention sont généralement sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères. Ces derniers peuvent être plus particulièrement les mélanges racémiques. Le procédé de polymérisation selon l'invention se fait par ouverture de cycle des diesters cycliques 1 ,4-dioxanes-2,5-diones à l'aide d'au moins un amorceur généralement protique.
Par « amorceur protique » on entend selon l'invention un amorceur qui peut libérer un proton.
L'amorceur protique selon l'invention est généralement un réactif protique tel que l'eau, un alcool, un thiol, une aminé primaire, ou plus généralement tout composé contenant une fonction alcool, thiol ou aminé. C'est pourquoi on peut symboliser l'amorceur protique selon l'invention par une formule RXH, où R est un groupement qui sera précisé dans la suite du texte, et XH (pour -X-H) une fonction alcool, aminé, thiol, susceptible de libérer un proton (H+).
L'amorceur protique peut être notamment l'alcool n-pentylique ou n-pentanol. Les 1 ,4-dioxane-2,5-diones fonctionnalisées dissymétriques selon la présente invention sont généralement des diesters combinant de préférence l'acide lactique ou l'acide glycolique avec un α-hydroxyacide dérivé d'acide aminé, combinant de façon encore plus préférée l'acide glycolique avec un α-hydroxyacide dérivé d'acide aminé. De façon plus particulièrement préférée selon l'invention, les diesters combinent de préférence l'acide glycolique et un des α-hydroxyacides dérivés des acides aminés suivants : l'acide aspartique, la serine, la thréonine, la cystéine, la lysine et l'acide glutamique. Ces dérivés d'acides aminés conduisent à une fonctionnalisation des 1 ,4-dioxanes-2,5-diones particulièrement avantageuse.
En effet, les fonctions latérales (i.e. les fonctions acides carboxyliques, alcools, thiols ou encore aminés) peuvent être mises à profit pour établir des interactions de nature ionique ou covalente avec des principes actifs tout particulièrement dans les domaines médical, pharmaceutique, cosmétique et de traitement de surfaces.
Ces combinaisons préférées entre l'acide glycolique et l'acide aspartique, la serine, la thréonine, la cystéine, la lysine et l'acide glutamique conduisent, respectivement, aux composés de formules (I) à (Vl) suivantes, parmi lesquels les 1 ,4-dioxane-2,5-diones selon l'invention sont préférentiellement choisies, sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères :
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
où le groupement Gp est un groupement protecteur ou est l'hydrogène
H.
Dans le cas où Gp=H, les composés (I), (II), (IV), (V) et (Vl) sont respectivement les : - 3-carboxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3-hydroxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3-(1 -hydroxy)éthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3-mercaptométhyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3-(4-amino)butyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, et - 3-carboxyéthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione. On appelle « groupement protecteur » selon l'invention, tout groupe permettant de protéger temporairement la fonction latérale du monomère et du polymère, et susceptible d'être ensuite retiré par transformation chimique afin de libérer la fonction chimique d'intérêt. L'homme du métier est à même de déterminer les groupements protecteurs généralement utilisables selon l'invention.
Dans le cas où le groupement Gp est différent de l'hydrogène, Gp est un groupement protecteur. Dans le cas où Gp est H, ces 1 ,4-dioxane-2,5-diones sont considérées comme non protégées ou déprotégées. De préférence, le groupement Gp est choisi parmi le benzyle (dénommé également en abrégé Bz), le benzyloxycarbonyle et le 4-methylbenzyle. Le benzyle est un groupement protecteur particulièrement préféré pour les composés de formule (I), (II), (III), (IV) et (Vl) selon l'invention. Le benzyloxycarbonyle est un groupement protecteur également particulièrement préféré pour le composé de formule (V) selon l'invention.
Dans le cas où le groupement Gp est le benzyle, les composés de formule (I), (II), (III), (IV) et (Vl) sont respectivement les :
- 3-(benzyloxycarbonyl)méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3-benzyloxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, - 3-(1 -benzyloxyéthyl)-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3-(benzylmercapto) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, et
- 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione.
Dans le cas où le groupement Gp est le benzyloxycarbonyl, le composé de formule (V) est le : 3-(4-benzyloxycarbonylamino) butyl-1 ,4-dioxane-2,5- dione.
Ainsi, de préférence, le procédé selon l'invention est tel que le groupement Gp est le benzyle pour les composés de formule (I), (II), (III), (IV) et (Vl) et tel que le groupement Gp est le benzyloxycarbonyle pour le composé de formule (V). Les composés de formules (I) à (Vl) peuvent être considérés aussi bien sous forme d'énantiomères ou de mélanges d'énantiomères. Le mélange d'énantiomères est par exemple le mélange racémique. Les composés de formule (I) à (Vl) sont de préférence les :
- 3(S)-(benzyloxycarbonyl)méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3(S)-benzyloxyméthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3(S)-(1 -benzyloxyéthyl)-1 ,4-dioxane-2,5-dione, - 3(S)-(benzylmercapto) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione,
- 3(S)-(4-benzyloxycarbonylamino)butyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione, et
- 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione.
L'acide aminé de départ qui permet de synthétiser les composés de formule (I) à (Vl) ci-dessus possède une stéréochimie qui est généralement conservée dans le composé synthétisé à partir dudit acide aminé. C'est la stéréochimie de l'acide aminé de départ que l'on retrouve dans la dioxane- dione synthétisée. Ainsi, si l'acide aminé est sous forme d'énantiomère pur, le composé est sous forme d'énantiomère pur de même pureté. Si l'acide aminé est sous forme racémique, le composé est sous forme racémique. Dans la suite de la description, les composés précédents (I) à (Vl) sont considérés selon l'invention comme des monomères, c'est-à-dire comme des produits de départ du procédé de polymérisation. Dans la chaîne polymérique obtenue par la polymérisation, on parlera plutôt d'unité monomère pour désigner le motif de répétition au sein de la chaîne. Selon l'invention, cette unité monomère est distincte du monomère de départ.
En effet, le procédé selon l'invention comporte la mise en oeuvre d'une polymérisation par ouverture de cycle : le cycle du monomère de départ s'ouvre pour donner l'unité monomère qui se polymérise en chaîne.
Selon un aspect préféré, le procédé de l'invention conduit à un polymère obtenu à partir d'une même 1 ,4-dioxane-2,5-dione fonctionnalisée dissymétrique. Il s'agit alors d'un homopolymère. Ainsi, le procédé selon l'invention peut être caractérisé en ce que l'on obtient un homopolymère.
L'invention concerne aussi un polymère obtenu par la mise en œuvre du procédé tel que décrit précédemment, caractérisé en ce que ledit polymère est un homopolymère.
Par « homopolymère », on entend généralement selon l'invention un polymère comportant la répétition d'une unité monomère. Néanmoins, on considère que la présence de moins de 5% en mole, de préférence de moins de 3% en mole, d'une autre unité monomère entre dans le champ de la définition d'un homopolymère selon l'invention.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé dans lequel on copolymérise deux monomères distincts l'un de l'autre : l'un au moins desdits monomères étant choisi parmi les composés de formules (I) à (Vl) sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, et l'autre au moins desdits monomères étant choisi parmi les composés de formules (I) à (Vl) sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, et le glycolide, éventuellement substitué.
Le glycolide peut être substitué par :
- un méthyle pour donner par exemple le 3-méthyl glycolide,
- deux méthyles pour donner par exemple le 3,6-diméthyl glycolide ou lactide,
- un phényle pour donner notamment le 3-phényl glycolide,
- deux phényles pour donner notamment la mandélide,
- deux benzyles pour donner en particulier le 3,6-dibenzyl glycolide, ou
- deux vinyles pour donner par exemple la 3,6-divinyl-[1 ,4]dioxane-2,5- dione.
L'invention concerne aussi un polymère obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention tel que décrit précédemment, caractérisé en ce que ledit polymère est un copolymère.
Par « copolymère », on entend généralement selon l'invention la répétition d'au moins deux unités monomères distinctes l'une de l'autre. En général, on parle de copolymère selon l'invention quand chacune des deux unités monomères est présente dans le polymère à au moins 3%, de préférence à au moins 5% en mole.
Dans un autre aspect, l'invention concerne le polymère de formule choisie parmi :
Figure imgf000013_0001
où le groupement Gp est un groupement protecteur tel que défini précédemment, ou est l'hydrogène H, et où Y et Z, identiques ou différents, sont deux groupements terminaux.
Y et Z sont des groupements terminaux connus de l'homme du métier.
De préférence Y et Z sont respectivement égaux à RX (pour R-X) et H quand la polymérisation a été obtenue avec un amorceur protique de formule RXH, où X est généralement O, NH ou S, et où le groupe R est généralement un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, un groupement cycloalkyle en C3-C7, un groupement aromatique en Cβ-C24 fusionné ou non, un groupement hétérocycloalkyle en C3-C12, fusionné ou non, chacun desdits groupements pouvant être substitué ou non par un halogène, un OH protégé ou non, un NH2 protégé ou non, un SH protégé ou non, un groupement alkyle en C1-C12, linéaire ou ramifié, ou un groupement aromatique en C6-C12.
Mais Y et Z peuvent aussi être différents respectivement de RX et H, ainsi qu'il est connu de l'homme du métier.
En outre, n est le degré de polymérisation, qui varie généralement de 5 à 500, de préférence de 10 à 200. Ledit polymère est caractérisé en ce qu'il présente un indice de polydispersion inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. Le poids moléculaire moyen en poids (Mw), le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) ainsi que l'indice de polydispersion, sont généralement déterminés directement par chromatographie d'exclusion stérique (SEC) aussi appelée chromatographie par perméation de gel (GPC), après calibration par des échantillons standards de polystyrène ainsi qu'il est connu de l'homme du métier. Cela permet d'obtenir des mesures sensiblement reproductibles, quelque soit le système de mesure utilisé, l'écart entre les différents systèmes étant faible.
Le rapport théorique Mw/Mn est de 1 dans le cas où les chaînes de polymères sont toutes de longueur semblable. Dans tous les cas ce rapport est supérieur ou égal à 1. Avantageusement les polymères selon l'invention sont tels que leur rapport Mw/Mn est généralement inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. La précision sur la mesure de ce rapport est généralement de ± 0,02.
L'invention concerne également le polymère comportant la répétition de deux unités monomères distinctes l'une de l'autre :
- l'une au moins desdites unités monomères étant choisie parmi les unités monomères de formules :
Figure imgf000014_0001
où le goupement Gp est un groupement protecteur tel que défini précédemment, ou est l'hydrogène H, - et l'autre au moins desdites unités monomères étant choisie parmi les composés de formules (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) et (XVIII) telles que décrites ci-dessus, et le glycolide éventuellement substitué,
- à l'exclusion d'un polymère comportant la répétition de l'unité monomère (XIV) et du lactide ou 3,6-diméthyl glycolide, ledit polymère étant caractérisé en ce qu'il présente un rapport du poids moléculaire moyen en poids (Mw) sur le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35. Un tel polymère présente deux groupements terminaux, Y et Z tels que définis précédemment, usuels pour l'homme du métier.
L'invention concerne aussi un procédé de polymérisation selon l'invention caractérisé en ce que ladite 1 ,4-dioxane-2,5-dione est la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, de préférence la 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, et le catalyseur organique est une 4-aminopyridine, de préférence la DMAP.
L'invention concerne aussi un procédé de polymérisation selon l'invention caractérisé en ce que ladite 1 ,4-dioxane-2,5-dione est la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, de préférence la 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, et le catalyseur organique est une thiourée comportant une aminé tertiaire, ou une association d'au moins une thiourée, comportant éventuellement une aminé tertiaire, et d'au moins une aminé tertiaire.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer l'invention décrite ci- dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limitation à la portée de l'invention.
Exemples :
Matières premières
Le n-pentanol a été distillé sur sodium. Le dichlorométhane (DCM) a été distillé sur P2O5. La DMAP (Aldrich) a été recristallisée trois fois dans le toluène. Les thiourées 1 et 2 ont été préparées selon l'article Macromolecules 2006, 39, 7863-7871. La thiourée 3 a été préparée selon l'article Tetrahedron Letters 2004, 1301-1306. Les thiourées 1 , 2 et 3 ont été recristallisées deux fois dans le chloroforme. La (-)spartéine (Aldrich) a été distillée sur CaH2.
Caractérisation
Les masses moyennes en nombre (Mn), les masses moyennes en poids (Mw) et les indices de polydispersion (PDI = Mw/Mn) sont déterminés par chromatographie d'exclusion stérique (SEC) avec un ensemble pré-colonne / colonne Styragel HR4E, un système Waters comprenant une pompe 600, un détecteur par indice de réfraction 2410 et un passeur d'échantillons 717. Le tétrahydrofurane (THF) a été utilisé comme solvant d'élution, à 40°C et avec un débit de 1 mL/min.
Les spectres de RMN ont été enregistrés avec un spectromètre BRUKER Avance 300 à température ambiante. Les déplacements chimiques ont été reportés en ppm (TMS en standard externe).
I. Exemples de synthèse de monomères (III), (IV), (V) et (Vl)
Tous ces monomères ont été préparés sur la base de la synthèse de la 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione (i.e le monomère (Vl) lorsque le groupement Gp est le benzyle) de l'exemple des pages 255 à 265 de la demande de brevet WO 2005/121904.
Exemple I 1 : Synthèse du monomère (Vl) lorsque le groupement Gp est le benzyle
La 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione (i.e le monomère (Vl) lorsque le groupement Gp est le benzyle) a été préparée selon l'exemple des pages 255 à 265 de la demande de brevet WO 2005/121904.
La 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 , 4-dioxane-2,5-dione est préparée en quatre étapes à partir de l'acide L-glutamique commercial selon cet exemple du brevet WO 2005/121904. Une première étape a été une étape de monoprotection sélective réalisée avec l'alcool benzylique en milieu acide. Lors d'une deuxième étape, l'hydroxyacide a été obtenu par diazotation de l'aminoacide protégé en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau- acide sulfurique dilué. La réaction de ce dernier avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé a conduit, au cours d'une troisième étape, à l'ester correspondant. La quatrième et dernière étape de cyclisation a été réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C. Après cette synthèse, la 3(S)-(benzyloxycarbonyl) méthyl-1 ,4-dioxane-2,5-dione a été recristallisée une fois dans l'alcool isopropylique et deux fois dans le toluène puis séchée sous vide.
Exemple I 2 : Synthèse du monomère (III) lorsque le groupement Gp est le benzyle
La 3(S)-(1-benzyloxyéthyl)-1 ,4-dioxane-2,5-dione (i.e. le composé (III) lorsque le groupement Gp est le benzyle) a été préparée en trois étapes à partir de la O-benzyle-L-thréonine (L-thréonine protégée) commerciale. L'hydroxy acide de la deuxième étape a été obtenu par diazotation de la L-thréonine protégée en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau-acide acétique. La réaction de l'hydroxy acide avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé a conduit au bromoester correspondant. L'étape finale de cyclisation a été réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C.
Exemple I 3 : Synthèse du monomère (IV) lorsque le groupement Gp est le benzyle
La 3(S)-(benzylmercapto) méthyl-1 , 4-dioxane-2,5-dione (i.e. le composé (IV) lorsque le groupement Gp est le benzyle) a été préparé en 4 étapes à partir du (S)-glycidate de méthyle commercial. L'hydroxy acide a été obtenu après hydrolyse de l'ester de méthyle obtenu par action d'un benzenethiol sur le glycidate de méthyle en présence de triéthyle aminé. La réaction de l'hydroxy acide obtenu avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé, et sous atmosphère inerte, a conduit au bromoester correspondant. L'étape finale de cyclisation a été réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C.
Exemple I 4 : Synthèse du monomère (V) lorsque le groupement Gp est le benzyloxycarbonyl
Le composé (V) (i.e. la 3(S)-(4-benzyloxycarbonylamino)butyl-1 ,4- dioxane-2,5-dione lorsque le groupement Gp est le benzyloxycarbonyl) a été préparé en 3 étapes à partir de la L-(Λ/-benzyloxycarbonyl)lysine (lysine protégée) commerciale. L'hydroxy acide est obtenu par diazotation de la lysine protégée en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau-acide acétique. La réaction de l'hydroxy acide avec un halogénure de bromoacétyle en présence de triéthyle aminé conduit au bromoester correspondant. L'étape finale de cyclisation est réalisée dans les conditions de haute dilution par addition lente du bromoester sur une solution de base maintenue à la température de 60°C.
II. Exemples d'homopolymérisation de la
3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione
(i.e monomère (Vl) avant comme groupement Gp le benzyle)
La réaction d'homopolymérisation qui a été conduite dans ces exemples a été réalisée selon le schéma réactionnel suivant, où n est le degré de polymérisation, ROH est l'amorceur protique, ici le n-pentanol.
Figure imgf000019_0001
Exemple II 1 : Polymérisation catalysée avec une pyridine
Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2- benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (1 ,0 mmol, 280 mg) a été mise en solution dans 1 ml_ de DCM. Le milieu a été préchauffé à +30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,04 mmol, 4,3 μl_) et la DMAP (0,04 mmol, 4,9 mg) ont été ajoutés à ce milieu. A la fin de la réaction (consommation totale du monomère contrôlée par RMN 1H), le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.
Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=6780 ; PDI=I , 18 RMN 1H (CDCI3, 300MHz) : δ ppm 7,34 (H aromatique) ; 5,24 (CHO) ; 5,11 (CH2Ph) ; 4,80- 4,54 (CH2 GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,19 (CH2OH) ; 4,13 (CH2CH2CH2O) ; 2,61-2,12 (CH2CH2CO2Bz) ; 1 ,63 (CH2CH2CH2O) ; 1 ,32 (CH3CH2CH2CH2CH2O) ; 0,91 (CH2CHs).
Exemple II 2- Polymérisation catalysée avec une association d'une thiourée et d'une aminé tertiaire
Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2- benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (0,72 mmol, 200mg) a été mise en solution dans 320 μL de DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,029 mmol, 200 μL d'une solution 0,145M dans le DCM), la thiourée 1 (0,029 mmol, 10,6 mg) et la spartéine (0,029 mmol, 200 μl_ d'une solution 0,145M dans le DCM) ont été ajoutés à ce milieu. La réaction a été terminée en 15 min (consommation totale du monomère contrôlée par RMN 1H). Le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.
Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=6860, PDI=I , 22
RMN 1H (CDCI3, 300MHz) : δ ppm 7,34 (125H, aromatique) ; 5,22 (25H, CHO) ; 5,10 (5OH, CH2Ph) ; 4,86-4,52 (5OH, CH2 GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,19 (CH2OH) ; 4,11 (CH2CH2CH2O) ; 2,54-2,37 (100H, CH2CH2CO2Bz) ; 0,89 (CHSCH2CH2CH2CH2O).
Exemple II 3- Polymérisation catalysée avec une thiourée qui comporte une aminé tertiaire
Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (1 ,0 mmol, 280mg) a été mise en solution dans 0,8 mL de DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,02 mmol, 200 μL d'une solution 0,1 M de pentanol dans le DCM) et la thiourée 2 (0,04 mmol, 16,0 mg) ont été ajoutés à ce milieu. La réaction a été terminée en 120 min (consommation totale du monomère contrôlée par RMN 1H). Le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.
Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=8750, PDI=I ,22
RMN 1H (CDCI3, 300MHz) : δ ppm 7,34 (250H, aromatique) ; 5,24 (5OH, CHO);
5,11 (100H, CH2Ph) ; 4,82-4,37 (100H, CH2 GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,18 (CH2OH) ; 4,13 (CH2CH2CH2O) ; 2,53-2,25 (200H, CH2CH2CO2Bz) ; 1 ,63 (CH2CH2CH2O) ; 1 ,32 (CH3CH2CH2CH2CH2O) ;
0,91 (CHSCH2CH2CH2CH2O).
Exemple II 4- Polymérisation catalysée avec une association d'une thiourée qui comporte une aminé tertiaire et d'une aminé tertiaire
Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (0,5 mmol, 140 mg) a été mise en solution dans 330 μl_ de DCM. Le milieu a été préchauffé à +30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n-pentanol (0,025 mmol, 170 μl_ d'une solution 0,145M dans le DCM) ; la thiourée 3 (0,025 mmol, 9,0 mg) et la spartéine (0,025 mmol, 6,0 mg) ont été ajoutés à ce milieu. La réaction a été terminée en 30 min (consommation totale du monomère contrôlée par RMN 1H). Le milieu réactionnel a ensuite été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol puis séché sous vide.
Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=4910, PDI=I , 18
RMN 1H (CDCI3, 300MHz) : δ ppm 7,33 (100H, aromatique) ; 5,24 (2OH, CHO) ; 5,11 (4OH, CH2Ph) ; 4,82-4,37 (100H, CH2 GIy) ; 4,37 (CHOH) ; 4,18 (CH2OH); 4,13 (CH2CH2CH2O) ; 2,53-2,18 (8OH, CH2CH2CO2Bz) ; 1 ,63 (CH2CH2CH2O) ; 1 ,30 (CH3CH2CH2CH2CH2O) ;
0,90 (CHSCH2CH2CH2CH2O).
Exemple II 5 -Préparation d'homopolymères de degrés de polymérisation différents par polymérisation de la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane- 2,5-dione, catalysée par une pyridine
Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, une solution 1 M de 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (1 ,0 équiv) a été préparée dans le DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, l'amorceur (1/X équiv) et la DMAP (0,1 équiv) ont été ajoutés. A la fin de la réaction (consommation totale du monomère contrôlée par RMN 1H), le milieu réactionnel a été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol, séché sous vide et analysé par SEC.
Le tableau suivant rassemble l'ensemble des résultats obtenus.
ROH = n-pentanol
Figure imgf000022_0001
Exemple II 6- Préparation d'homopolvmères de degrés de polymérisation différents par polymérisation de la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1.4-dioxane- 2.5-dione catalysée avec une association d'une thiourée et d'une aminé tertiaire
Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, une solution 1 M de monomère (Vl) (1 ,0 équiv) a été préparée dans le DCM. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, l'amorceur (1/X équiv), la thiourée 1 (1/X ou 2/X équiv) et la spartéine (1/X 2/X équiv) ont été ajoutés. A la fin de la réaction (consommation totale du monomère contrôlée par RMN 1H), le milieu réactionnel a été lavé à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau. Le polymère a alors été précipité par addition de méthanol, séché sous vide et analysé par SEC. Le tableau suivant rassemble l'ensemble des résultats obtenus.
ROH = n-pentanol
Figure imgf000023_0002
III Exemple de déprotection d'un homopolymère dérivé de la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1,4-dioxane-2,5-dione : obtention d'un homopolvmère pour lequel Gp est l'hydrogène H
La réaction de déprotection qui a été conduite dans cet exemple a été réalisée selon le schéma réactionnel suivant.
Figure imgf000023_0001
Un homopolymère dérivé du monomère (Vl) (150mg, Mn=10800 ; PDI=I , 18), issu de l'exemple II 5, a été solubilisé dans l'acétone (10 ml_). Le catalyseur (Pd/C 10% ; 15 mg) a été ajouté sous courant d'argon. Le milieu réactionnel a été agité à température ambiante pendant 1 h sous atmosphère d'hydrogène (1 atm). La déprotection totale a été contrôlée par RMN 1H. Le milieu réactionnel a été filtré sur célite. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le polymère déprotégé a été séché sous vide pour donner une poudre blanche (90 mg, 90%).
Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=8640 ; PDI=I , 14 RMN 1H (acétone d6, 300MHz) : δ ppm 5,26 (5OH, CHO); 4,94-4,72 (100H, CH2 GIy); 4,30 (CHOH) ; 4,13 (CH2OH) ; 4,00 (CH2CH2CH2O); 2,49-2,12 (200H, CH2CH2CO2Bz) ; 0,91 (CHSCH2CH2CH2CH2O).
IV Exemple de copolymérisation glycolide et 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1,4-dioxane-2,5-dione, catalysée avec une association d'une thiourée et d'une aminé tertiaire
La réaction de copolymérisation qui a été conduite dans cet exemple a été réalisée selon le schéma réactionnel suivant, où n est le degré de polymérisation, ROH est l'alcool amorceur protique (ici le pentanol).
Figure imgf000024_0001
Dans un tube de Schlenk préalablement séché sous vide, la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione (0,5 mmol, 140 mg) et le glycolide (0,5 mmol, 60 mg) dans 0,5 ml_ de DCM ont été mis en solution. Le milieu a été préchauffé à 30°C et, sous agitation et courant d'argon, le n- pentanol (0,025 mmol, 2,7 μL) puis la thiourée 1 (0,025 mmol, 9,0 mg) et la sparteine (0,025 mmol, 6,0 mg) en solution dans 0,5 mL de DCM ont été ajoutés à ce milieu. Les monomères ont été entièrement consommés après 10 min de réaction (contrôle par RMN 1H). Les insolubles ont été filtrés.
Le polymère obtenu avait les caractéristiques suivantes : Mn=7830, PDI=I , 26
RMN 1H (CDCI3, 300MHz) : δ ppm 7,34 (100H, aromatique) ; 5,25 (2OH, CHO) ; 5,11 (4OH, CH2Ph) ; 4,90-4,50 (107H, CH2 GIy (monomère (Vl) et glycolide)) ; 2,51 -2,12 (8OH, CH2CH2CO2Bz) ; 0,91 (CHSCH2CH2CH2CH2O).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de polymérisation de 1 ,4-dioxane-2,5-diones en présence d'au moins un amorceur généralement protique et d'au moins un catalyseur, ledit procédé étant caractérisé en ce que le catalyseur comprend au moins un composé organique dépourvu de métal.
2. Procédé de polymérisation selon la revendication précédente dans lequel ledit un catalyseur est choisi parmi : - les pyridines, substituées ou non ;
- les acides sulfoniques de formule R1SOsH, où R' est un groupement aryle ou alkyle ;
- les guanidines cycliques ou acycliques ;
- les aminés tertiaires polycycliques ; - les mono ou poly-phosphazènes ;
- les associations :
- d'au moins une thiourée de formule générale RiNH-C(=S)-NHR2 dans laquelle les groupements Ri et R2, distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle éventuellement substitué(s), et
- d'au moins une aminé tertiaire, aliphatique ou aromatique, mono ou polyamine, avec un ratio thiourée/amine tertiaire de préférence de 0,1 à 10 ;
- les thiourées de formule générale R3NH-C(=S)-NHR4 dans lesquelles les groupements R3 et R4, distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), comportant au moins une fonction aminé tertiaire ;
- les associations :
- d'au moins une thiourée de formule générale R5NH-C(=S)-NHR6 dans lesquelles les groupements R5 et R6, distincts ou non, sont des groupements aryle ou alkyle, éventuellement substitué(s), comportant au moins une fonction aminé tertiaire, et
- d'au moins une aminé tertiaire, aliphatique ou aromatique, mono ou polyamine.
3. Procédé selon la revendication 1 dans lequel ledit amorceur généralement protique est un réactif protique tel que l'eau, un alcool, un thiol, une aminé primaire, et de préférence ledit amorceur généralement protique est le n-pentanol.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel lesdites 1 ,4-dioxane-2,5-diones sont choisies parmi les composés de formules (I) à (Vl) sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères :
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
où le groupement Gp est un groupement protecteur ou est l'hydrogène
H.
5. Procédé de polymérisation selon la revendication précédente tel que le groupement Gp est le benzyle pour les composés de formule (I), (II), (III), (IV) et (Vl) et tel que le groupement Gp est le benzyloxycarbonyle pour le composé de formule (V).
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que ladite 1 ,4-dioxane-2,5-dione est la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, de préférence la 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, et le catalyseur organique est une 4-aminopyridine, de préférence la DMAP.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que ladite 1 ,4-dioxane-2,5-dione est la 3-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, de préférence la 3(S)-(2-benzyloxycarbonyl)éthyl 1 ,4-dioxane-2,5-dione, et le catalyseur organique est une thiourée comportant une aminé tertiaire, ou une association d'au moins une thiourée, comportant éventuellement une aminé tertiaire, et d'au moins une aminé tertiaire.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on obtient un homopolymère.
9. Polymère obtenu par la mise en œuvre du procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que ledit polymère est un homopolymère.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel on copolymérise deux monomères distincts l'un de l'autre, l'un au moins desdits monomères étant choisi parmi les composés de formules (I) à (Vl) sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, et l'autre au moins desdits monomères étant choisi parmi les composés de formules (I) à (Vl) sous forme d'énantiomère pur ou de mélange d'énantiomères, et le glycolide, éventuellement substitué.
11. Polymère obtenu par la mise en œuvre du procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que ledit polymère est un copolymère.
12. Polymère de formule choisie parmi
Figure imgf000028_0001
où le groupement Gp est un groupement protecteur ou est l'hydrogène H ; où Y et Z, identiques ou différents, sont deux groupements terminaux ; et où n est le degré de polymérisation, ledit polymère étant caractérisé en ce qu'il présente un rapport du poids moléculaire moyen en poids (Mw) sur le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35.
13. Polymère comportant la répétition de deux unités monomères distinctes l'une de l'autre, l'une au moins desdites unités monomères étant choisie parmi les unités monomères de formules :
Figure imgf000029_0001
où le groupement Gp est un groupement protecteur, ou est l'hydrogène H ; et l'autre au moins desdites unités monomères étant choisie parmi les composés de formules (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) et (XVIII), et le glycolide éventuellement substitué, à l'exclusion d'un polymère comportant la répétition de l'unité monomère (XIV) et du lactide ou 3,6-diméthyl-glycolide, ledit polymère étant caractérisé en ce qu'il présente un rapport du poids moléculaire moyen en poids (Mw) sur le poids moléculaire moyen en nombre (Mn) inférieur à 1 ,40, de préférence inférieur à 1 ,38, de façon encore plus préférée inférieur à 1 ,35.
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