JP6135870B2 - 生分解性ポリマーを含む繊維 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、寸法変化を受ける生分解性ポリマーを含む繊維に関する。本発明はさらに、眼疾患の処置のための薬物送達媒体としての繊維の使用に関する。

また本発明は、溶融押出による繊維の製造方法にも関する。

本発明は、生物活性剤を一貫性および信頼性のある方法で前眼部および／または後眼部へ送達するために取り込み得る薬物送達媒体として繊維を処方することができるという前提に基づく。放出は、ポリマーマトリックスを通しての生物活性剤の拡散と、ポリマーの生分解とに依存するであろう。

薬物の眼内送達は特定の問題である。眼は、眼の前側である前眼部と、眼の後側である後眼部との２つのチャンバに分けられる。点眼薬などの製剤は局所的に適用することができるので、前眼部の疾患は、これらを用いて処置するのがより容易である。例えば、緑内障は、眼の前側から処置することができる。糖尿病性網膜症および黄斑変性症などの網膜の疾患は後眼部に位置しており、点眼薬などの局所的に適用される薬物は通常眼の後側まで浸透しないので、これらは処置するのが困難である。これらの疾患のための薬物は、習慣的に、眼の後側に直接注入することによって送達されている。治療に必要な期間中、治療用量の前記薬物を提供するためには、多くの場合、これらの注入を繰り返さなければならず、これは患者にとって非常に不快である。従って、持続的な薬物送達の継続期間の増大を提供しながら、容易で安全かつより快適な注入を可能にする薬物送達媒体が必要とされている。

さらに、眼の外部および内部組織などの特定の身体部位を標的とするために、当該技術分野では、様々な種類の異なる生物活性剤の新規のより良好な制御送達が必要とされている。特に、当該技術分野では、例えば、眼の前側および後側の慢性疾患の処置において、眼科用剤を長期間にわたって前眼部または後眼部へ連続的に送達するためにより効果的な送達媒体が必要とされている。

驚くことに、上記の不都合は、ヒトまたは動物の体内に注入されたときに寸法変化を受ける生分解性ポリマーを含む繊維の提供によって克服できることが見出されており、寸法変化は、体積に対する表面積の比率の、１．０５〜１０倍の範囲、好ましくは１．２５〜５倍の範囲、より好ましくは１．５〜４倍の範囲、最も好ましくは２〜１０倍の範囲の低下である。

従って、本発明の繊維は、ヒトまたは動物の体内に注入された後、物理的に再形成または再構築する能力を有する。表面積の相対的な低下によってバルクから表面を通る生物活性剤の拡散が遅延され得るので、寸法変化は、体積に対する表面の比率の変化により生物活性剤の持続放出の改善をもたらす。さらに、所要量の生物活性剤を放出するために必要とされる注入の回数が減少され得る。さらなる利点は、薬物送達デポーにさらに再構築され得る繊維を注入できる（薬物送達デポーはそのままでは決して注入できないであろう）ことである。

本発明に従う繊維の寸法変化を示す。 ＰＥＡ−ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚ繊維からの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出に関する。 ３０重量％のＡＰＩを含有するＰＥＡ−ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚ繊維の長さ、厚さおよび体積の変化を示す。 細い繊維の紡糸のためのＤＳＭマイクロファイバー紡糸装置を備えた、ツインスクリューマイクロ押出のためのＤＳＭ Ｐｈａｒｍａ押出機Ｘｃｅｌｅｒａに関する。 ＰＢＳ中に浸漬した後、光学顕微鏡を用いて撮影された０日、０．５日、１日および６日目の繊維の写真を示す。

本発明に従う繊維は、少なくとも２５ゲージの口径を有する薬剤注射針による注入のためのサイズである。一般に、繊維は、１００〜５０μｍの範囲のサイズを有し得る。

本発明に従う繊維は、生分解性ポリマー、好ましくは非晶質生分解性ポリマーである生分解性ポリマーを含む。非晶質とは、分子がランダムに配向され、調理済みのスパゲティとよく似て絡み合っていることを意味し、ポリマーはガラス状の透明な外観を有する。ポリマーが非晶質であるかどうかは当業者によって容易に決定することができ、当該技術分野において知られているように、ＤＳＣまたはＸ線回折を用いて測定され得る。

生分解性ポリマーは、好ましくは、４５〜６０Ｃの範囲の乾燥Ｔｇを有する。さらに、生分解性ポリマーは、好ましくは、３７Ｃよりも低い湿潤Ｔｇを有する。乾燥および湿潤Ｔｇは、ＡＳＴＭ試験法ＮＯ．Ｄ３４１８に従って測定することができる。

生分解性ポリマーの例は、ポリエステルアミドまたはポリヒドロキシ酸（例えば、ＰＬＧＡまたはポリＬ，Ｄ−乳酸）である。

非晶質生分解性ポリマーの一例は、アルファ−アミノ酸、ジオールおよびジカルボン酸構成要素を含むポリエステルアミドである。

好ましくは、繊維は、アルファ−アミノ酸、ジオールおよびジカルボン酸構成要素を含むポリエステルアミドを含む。

より好ましくは、繊維は、式Ｉ

に従うポリエステルアミドを含み、式中、
ｍは約０．０１〜約０．９９であり、ｐは約０．９９〜約０．０１であり、ｑは約０．９９〜０．０１であり、かつｎは約５〜約３５０であり、
Ｒ_１は独立して、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、−（Ｒ_９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_９）−、−ＣＨＲ_１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_１２−ＣＯＯＣＲ_１１−、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、
単一のコモノマーｍまたはｐのそれぞれの中のＲ_３およびＲ_４は独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（ＣＨ_２）ＳＨ、−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_３＋、−−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣ（＝ＮＨ_２＋）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−− −ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_３−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_４−、Ｐｈ−ＣＨ_２−、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−Ｃ−、ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ_２−からなる群から選択され、
Ｒ_５は、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキレン、（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニレン、アルキルオキシまたはオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
Ｒ_６は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片であり、
Ｒ_７は、水素、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは保護基であり、
Ｒ_８は独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルケニルであり、
Ｒ_９またはＲ_１０は独立して、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルケニレンから選択され、
Ｒ_１１またはＲ_１２は独立して、Ｈ、メチル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_１２アルケニレンから選択される。

さらにより好ましくは、繊維は、さらにＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ Ｂｚとして開示される式ＩＩＩのポリエステルアミドを含み、式中、ｍは約０．３であり、ｐは約０．４５であり、ｑは約０．２５であり、ｎは約５〜１００であり、かつ
Ｒ_１は、（ＣＨ_２）_８であり、
Ｒ_３およびＲ_４は、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−から選択され、
Ｒ_５は、（ＣＨ_２）_６から選択され、
Ｒ_６は、１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール（ＤＡＳ）であり、
Ｒ_７は、ベンジル保護基であり、
Ｒ_８は、（ＣＨ_２）_４である。

ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ Ｂｚのより拡張した記載は、ポリ−８−［（Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＡＳ）_０．４５（Ｌ−Ｌｅｕ−６）_０．３−［Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｚ）］_０．２５である。分率は、合成におけるモノマーの全体の分率を示す。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は直鎖または分枝鎖炭化水素基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」または「アルケニレン」は、本明細書において主鎖または側鎖中に少なくとも１つの不飽和結合を含有する二価の分枝状または非分枝状炭化水素鎖を意味するための構造式を指す。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。

「アリール」という用語は、本明細書において構造式に関連して約９〜１０個の環原子を有するフェニルラジカルまたはオルト縮合二環式炭素環ラジカルを示すために使用され、少なくとも１つの環は芳香族である。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびニトロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。

コポリマー中で使用されるアルファ−アミノ酸の少なくとも１つは、天然アルファ−アミノ酸である。例えば、Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_２Ｐｈである場合、合成において使用される天然アルファ−アミノ酸はＬ−フェニルアラニンである。Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である代替例では、コポリマーは天然アミノ酸のロイシンを含有する。本明細書に記載される２つのコモノマーの変化の範囲内でＲ_３およびＲ_４を独立して変化させることによって、他の天然アルファ−アミノ酸、例えば、グリシン（Ｒ_３またはＲ_４がＨの場合）、アラニン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_３の場合）、バリン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ（ＣＨ_３）_２の場合）、イソロイシン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_３の場合）、フェニルアラニン（Ｒ_３またはＲ_４がＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５の場合）、リジン（Ｒ_３またはＲ_４が（ＣＨ_２）_４−−ＮＨ_２の場合）、またはメチオニン（Ｒ_３またはＲ_４が−（ＣＨ_２）_２Ｓ（ＣＨ_３）の場合）、およびこれらの混合物を使用することもできる。

ＰＥＡコポリマーは、好ましくは、１５，０００〜２００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。本明細書に記載されるＰＥＡコポリマーは、コポリマーの２つのビス−（アルファアミノ酸）含有単位および場合によりリジンベースのモノマーの様々な分子量および様々な相対的割合において作ることができる。特定の使用のために適切な分子量は、当業者によって容易に決定される。適切なＭｎは、約１５，０００〜約１５０，０００ダルトン、例えば、約３０，０００〜約８０，０００または約３５，０００〜約７５，０００程度であろう。Ｍｎは、ポリスチレンを標準として用いてＴＨＦ中でのＧＰＣにより測定される。

生分解性ポリマーのその他の例としては、ポリエステルアミド、ポリヒドロキシアルカノアート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノアート）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシプロパノアート）、ポリ（３−ヒドロキシブチラート）、ポリ（３−ヒドロキシバレラート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノアート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノアート）およびポリ（３−ヒドロキシオクタノアート）など、ポリ（４−ヒドロキシアルカノアート（ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎａｏｔｅ））、例えば、ポリ（４−ヒドロキシブチラート）、ポリ（４−ヒドロキシバレラート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノアート（ｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘａｎｏｔｅ））、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノアート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノアート）、および本明細書に記載される３−ヒドロキシアルカノアートまたは４−ヒドロキシアルカノアートモノマーまたはこれらのブレンドのいずれかを含むコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリホスファゼン、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）およびその誘導体、ポリ（チロシンエステル）およびその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサラート、ポリ（アスピリン）、生体分子、例えば、コラーゲン、キトサン、アルギナート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片および誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片および誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖、エラスチン、キトサン、アルギナート、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明に従う繊維はさらに、少なくとも生物活性剤を含むことができる。生物活性剤は、治療薬、予防薬、または診断薬である任意の薬剤であり得る。このような生物活性剤は、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、糖、脂質および全細胞を制限なしに含み得る。生物活性剤は抗増殖特性または抗炎症特性を有することもできるし、あるいは抗悪性腫瘍特性、抗血小板特性、抗凝固特性、抗フィブリン特性、抗血栓特性、有糸分裂阻害特性、抗菌特性、抗アレルギー特性、または酸化防止特性などの他の特性を有することもできる。抗増殖剤の例としては、ラパマイシンおよびその機能または構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）およびその機能または構造誘導体、パクリタキセルおよびその機能および構造誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、ＡＢＴ−５７８、４０−０−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−０−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例としては、ドセタキセルが挙げられる。抗悪性腫瘍薬および／または有糸分裂阻害薬の例としては、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＡＮＤ Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ ＮＪ．からのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、および抗血栓薬（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎｓ）の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質Ｈｂ／ｎｉａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬、コレステロールを低下させる薬、Ｍｅｒｃｋ ＡＮＤ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害薬、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、種々のビタミンなどのダイエットサプリメント、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬の例としては、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、副腎皮質ステロイドまたはこれらの組み合わせが挙げられる。このような細胞増殖抑制物質の例としては、アンジオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ ＡＮＤ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））などが挙げられる。抗アレルギー薬の一例は、ペミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムである。適切であり得る他の治療物質または治療薬には、アルファ−インターフェロン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、および遺伝子操作された上皮細胞が含まれる。上記の物質は、そのプロドラッグまたはコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の形態で使用することもできる。上記の物質には、その代謝産物および／または代謝産物のプロドラッグも含まれる。上記の物質は例として記載されており、限定は意図されない。

本発明に従う繊維は、特に眼科の疾患を処置するための薬物溶出媒体として使用することができる。

本発明はさらに、本発明に従う繊維の製造方法に関し、以下のプロセスステップ：
ａ．生分解性ポリマーを、少なくとも２５ゲージの注射針に適合する繊維に押出成形するステップと、
ｂ．上記繊維が、張力を受けている間にその乾燥ガラス転移温度よりも低温まで冷却されるステップと
を含む。

繊維は好ましくは押出プロセス、例えば溶融押出によって製造され、ここで、生分解性ポリマーおよび最終の付加的な化合物は、Ｒｅｔｓｃｈ凍結粉砕機を用いて均質にされる。得られた粉末は、次に、マイクロファイバー紡糸装置に接続された予熱したＤＳＭ Ｘｐｌｏｒｅマイクロ押出機（５ｃｃのバレルサイズおよびツインスクリューを有する）に充填される。生分解性ポリマーは、好ましくは、１００〜２５０μｍの範囲の直径を有する繊維に延伸される前に１２０Ｃ〜１４０℃で５〜１０分間の滞留時間を有する。工程中のポリマーの酸化的分解を最小限にするために、押出は通常不活性雰囲気下で実施される。次いで、張力を受けながら室温で冷却される。得られた繊維は次に、好ましくは例えば４ｍｍの断片に切断され、冷却条件下でガンマ放射線により滅菌され得る。

図１には、注入された本発明に従う繊維の寸法変化が示される。

図１は、乾燥状態（Ａ、２５×倍率）、ウサギ硝子体液中で１日後（Ｂ、５０×倍率）および１４日後（Ｃ、５０×倍率）のＰＥＡ ＩＩＩ繊維に関する。

繊維の体積に対する表面積の比率の低下、すなわち１５０μｍ〜約３００μｍへの繊維直径の増大と、関連して比較的一定の体積を維持しながらの繊維長さの減少とが示された。

図２は、ＰＥＡ−ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚ繊維からの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の放出に関する。

図３は、３０重量％のＡＰＩを含有するＰＥＡ−ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚ繊維の長さ、厚さおよび体積の変化を示す。

図４は、細い繊維の紡糸のためのＤＳＭマイクロファイバー紡糸装置を備えた、ツインスクリューマイクロ押出のためのＤＳＭ Ｐｈａｒｍａ押出機Ｘｃｅｌｅｒａ（１〜２５０ｒｐｍの速度、２０〜４００℃の範囲の温度、９０００Ｎの最大（ｍａｒｘｉｍａｌ）トルクおよび２または５ｃｍ^３のバレル容量を有する）に関する。

図５は、光学顕微鏡を用いて撮影された０日、０．５日、１日および６日目の繊維の写真を示す。光学顕微鏡写真には、ＰＢＳ中に浸漬した後の、３０重量％のＡＰＩを含有するＰＥＡ繊維のサイズ変化が示される。

本発明は、これから以下の実施例によってさらにそして具体的に説明されるであろう。

［材料］
以下の実施例では、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ Ｂｚポリマーが使用される。ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ａｃ Ｂｚのより拡張した記載は、ポリ−８−［（Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＡＳ）_０．４５（Ｌ−Ｌｅｕ−６）_０．３−［Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｚ）］_０．２５である。構造は式ＩＩＩで与えられる。分率は、合成におけるモノマーの全体の分率を示す。

［ＰＥＡ ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚの合成］
室温でオーバーヘッドスターラーを備え、窒素を流した５００ｍＬの丸底フラスコ内で、ジ−ＯＳｕ−セバシナート（３９．９４０ｇ、０．１００８モル、１．０当量）、Ｌ−ロイシン（６）−２ＴｏｓＯＨ（２０．８２３ｇ、０．０３０２モル、０．３０当量）、Ｌ−ロイシン−（ＤＡＳ）−２ＴｏｓＯＨ（３２．５０３ｇ、０．０４５３モル、０．４５当量）およびＬ−リジン（Ｂｚ）−２ＴｏｓＯＨ（１４．６２８ｇ、０．０２５２モル、０．２５当量）の混合物に、トリエチルアミン（３０．９ｍＬ、０．２２２モル、２．２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．０７ｍＬ、０．６８９モル）を添加した。続いて混合物を６０℃に加熱して反応を進行させ、ＴＨＦ中のＧＰＣ分析によりモニターした。３６時間後に安定した分子量が得られ、続いて、Ｌ−ロイシン（６）−２ＴｏｓＯＨの一部（４．３３８ｇ、０．００６３モル）をトリエチルアミン（１．７６ｍＬ、０．０１２６モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５４ｍＬ、０．０５９０モル）と共に添加し、重合反応を終了させた。混合物をさらに２４時間加熱し、その後、粘性溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０７．８５ｇ、５．３０１モル）でさらに希釈し、室温まで冷却させた。室温において、無水酢酸（１．８９ｍＬ、０．０１９９モル）を添加して、ポリマーのアミノ官能性末端基をアシル化した。混合物を室温で２４時間攪拌した。スキーム１には、一般的な反応が示される。

得られた粗製ポリマー混合物を水中において１０：１の比率（水：反応混合物）で沈殿させた。ポリマーを捕集し、エタノール（５００ｍＬ、８．５７モル）中に溶解させ、手順を２度繰り返した。ポリマーをエタノール（５００ｍＬ、８．５７モル）中に再度溶解させ、攪拌溶液に液滴で添加することによって酢酸エチル（５０００ｍＬ、５０．９１モル）中で沈殿させた。沈殿したポリマーを２回分の酢酸エチル（１００ｍＬ、１．００モル）で洗浄し、乾燥させ、エタノール（５００ｍＬ、８．５７モル）中に溶解させ、０．２μｍＰＴＦＥ膜フィルタでろ過した。ろ過したポリマー溶液を６５℃、減圧下で乾燥させた。

収率７５％、Ｍｎ＝５０ｋＤａ（ポリスチレン標準に対するＴＨＦ中のゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ））。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によりガラス転移温度を決定した。測定値は１０℃／分の加熱速度で２回目の加熱から得た。Ｔｇ＝４８℃。

［実施例１］
０．５２ｇのＡＰＩ（医薬品有効成分）および４．３１ｇのＰＥＡ ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚを共にエタノール中に溶解させ、フィルムキャストし、乾燥させた。続いて、フィルムを凍結粉砕した。均一にした凍結粉砕製剤を図３に示されるＰｈａｒｍａミニ押出機で繊維に加工した。ツインスクリュー押出機を用いて、凍結粉砕した粉末を１２５℃の温度で溶融押出した。押出機ダイは、０．７５ｍｍであった。押出されたポリマーを５ｍ／分〜１５ｍ／分の速度で紡糸し、その後、窒素下、室温で冷却した。

得られた直径約３００μｍの繊維を１０ｍｍの長さに切断し、個々に秤量した。ＰＢＳ中３７℃で放出を実施した。各時点でＰＢＳを新しくし、ＨＰＬＣによりＡＰＩの量をトリプリケートで測定した。３７℃でＰＢＳ中に浸漬すると、これらの繊維は再構築を受ける（プロセス１）。得られた放出は図２に示される。

［比較例Ａ］
０．０３ｇのＡＰＩおよび０．２５ｇのポリマーを共に２．５ｍｌのメタノール中に溶解させ、フィルムキャストし、乾燥させた。得られたフィルムを長さ５〜６ｍｍおよび厚さ２５０μｍの繊維に切断した。ＡＰＩの放出は、個々に秤量した繊維において、３７℃のＰＢＳ中で放出させて行った。各時点でＰＢＳを新しくし、ＨＰＬＣによりＡＰＩの量をトリプリケートで測定した。

３７℃でＰＢＳ中に浸漬すると、これらの繊維は再構築されない（プロセス２）。

得られた放出は図２に示される。

［結果］
再構築がなければＡＰＩの約５０％が１５日以内に繊維から放出されるが、再構築を伴う繊維からは同じ時点でＡＰＩの２０％だけが放出される。

この実施例は、体積に対する表面の比率の低下を引き起こす繊維の再構築が繊維からのＡＰＩの放出に影響を与え、速度を低下させ得ることを示す。

［実施例２］
２．１３ｇのＡＰＩおよび５．００ｇのＰＥＡ ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚを共にエタノール中に溶解させ、フィルムキャストし、乾燥させた。続いて、フィルムを凍結粉砕した。ツインスクリュー押出機を用いて、凍結粉砕粉末を１１５℃の温度で溶融押出した。押出機ダイは、０．７５ｍｍであった。押出されたポリマーを５ｍ／分〜１５ｍ／分の速度で紡糸し、その後、窒素下、室温で冷却した。

得られた繊維を切断し、３７℃でＰＢＳ中に入れた。光学顕微鏡により長さおよび厚さをモニターした。

図３は、実施例１に記載されるように加工された３０重量％のＡＰＩを含有するＰＥＡ ＩＩＩ Ａｃ Ｂｚ繊維の長さ、厚さ、および体積の変化を表す。

この図は、繊維の長さが減少し、厚さが増大するが、体積は一定のままであることを示す。繊維の膨潤は存在しないが、最初とは異なる体積に対する表面の比率をもたらす再構築が存在する。

Claims (8)

1. ヒトまたは動物の体内に注入されたときに寸法変化を受ける生分解性ポリマーを含む繊維であって、前記寸法変化が、体積に対する表面積の比率の１．０５〜１０倍の低下であり、
   前記生分解性ポリマーが、式Ｉのポリエステルアミドである、繊維。
   

   

   
   （式中、
   ｍは０．０１〜０．９９であり、ｐは０．９９〜０．０１であり、ｑは０．９９〜０．０１であり、かつｎは５〜３５０であり、
   Ｒ _１ は独立して、（Ｃ _２ 〜Ｃ _２０ ）アルキレン、（Ｃ _２ 〜Ｃ _２０ ）アルケニレン、−（Ｒ _９ −ＣＯ−Ｏ−Ｒ _１０ −Ｏ−ＣＯ−Ｒ _９ ）−、−ＣＨＲ _１１ −Ｏ−ＣＯ−Ｒ _１２ −ＣＯＯＣＲ _１１ −、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、
   単一のコモノマーｍまたはｐのそれぞれの中のＲ _３ およびＲ _４ は独立して、水素、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルケニル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキニル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−（ＣＨ _２ ）ＳＨ、−（ＣＨ _２ ） _２ Ｓ（ＣＨ _３ ）、−ＣＨ _２ ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _３ 、−（ＣＨ _２ ） _４ ＮＨ _３ ^＋ 、−（ＣＨ _２ ） _３ ＮＨＣ（＝ＮＨ _２ ^＋ ）ＮＨ ^２ 、−ＣＨ _２ ＣＯＯＨ、−（ＣＨ _２ ）ＣＯＯＨ、−ＣＨ _２ −ＣＯ−ＮＨ _２ 、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ −ＣＯ−ＮＨ _２ 、−ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＯＯＨ、ＣＨ _３ −ＣＨ _２ −ＣＨ（ＣＨ _３ ）−、（ＣＨ _３ ） _２ −ＣＨ−ＣＨ _２ −、Ｈ _２ Ｎ−（ＣＨ _２ ） _４ −、Ｐｈ−ＣＨ _２ −、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ _２ −、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ _２ −、（ＣＨ _３ ） _２ −ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、
   

   

   
   からなる群から選択され、
   Ｒ _５ は、（Ｃ _２ 〜Ｃ _２０ ）アルキレン、（Ｃ _２ 〜Ｃ _２０ ）アルケニレン、アルキルオキシおよびオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
   Ｒ _６ は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片であり、
   Ｒ _７ は、水素、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルまたは保護基であり、
   Ｒ _８ は独立して、（Ｃ _１ 〜Ｃ _２０ ）アルキルまたは（Ｃ _２ 〜Ｃ _２０ ）アルケニルであり、
   Ｒ _９ またはＲ _１０ は独立して、Ｃ _２ 〜Ｃ _１２ アルキレンまたはＣ _２ 〜Ｃ _１２ アルケニレンから選択され、
   Ｒ _１１ またはＲ _１２ は独立して、Ｈ、メチル、Ｃ _２ 〜Ｃ _１２ アルキレンまたはＣ _２ 〜Ｃ _１２ アルケニレンから選択される。）
2. ｍが０．３であり、ｐが０．４５であり、ｑが０．２５であり、かつｎが５〜１００であり、
   Ｒ_１が、（ＣＨ_２）_８または（ＣＨ_２）_４であり、
   Ｒ_３およびＲ_４が、（ＣＨ_３）_２−ＣＨ−ＣＨ_２−から選択され、
   Ｒ_５が、（ＣＨ_２）_６から選択され、
   Ｒ_６が、１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール（ＤＡＳ）であり、
   Ｒ_７が、ベンジル保護基であり、
   Ｒ_８が、（ＣＨ_２）_４である、請求項１に記載の繊維。
3. 前記寸法変化が、体積に対する表面積の比率の１．２５〜５倍の低下である、請求項１又は２に記載の繊維。
4. 前記繊維が、少なくとも２５ゲージの口径を有する薬剤注射針による注入のためのサイズである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の繊維。
5. 前記ポリエステルアミドが、３７℃よりも低い湿潤Ｔｇを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の繊維。
6. 少なくとも生物活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の繊維。
7. 薬物溶出媒体として使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の繊維。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の繊維を製造するための方法であって、以下のプロセスステップ：
   ａ．生分解性ポリマーを、少なくとも２５ゲージの注射針に適合する繊維に押出成形するステップと、
   ｂ．前記繊維が、張力を受けている間にその乾燥ガラス転移温度よりも低温まで冷却されるステップと
   を含む方法。

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