PT1112739E - Preparação de libertação sustida de fármaco de tempo prolongado - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE LIBERTAÇÃO SUSTIDA DE FÁRMACO DE TEMPO PROLONGADO" A presente invenção refere-se a uma preparação de libertação sustida para efeitos de manter eficácia controlada de um medicamento para um ser humano e um animal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A libertação sustida de um fármaco lipofílico foi estudada através da utilização de uma substância polimérica hidrófoba como um transportador para uma preparação. Um principio de libertação de um fármaco lipofílico a partir de um polímero hidrófobo é baseado em difusão. Isto é, depois de uma preparação ser implantada dentro do corpo vivo, um fármaco lipofílico move-se para tecidos circundantes por difusão a partir da superfície da preparação e, desse modo, libertado. A concentração diminuída do fármaco lipofílico adjacente à superfície da preparação conduz ao movimento do fármaco lipofílico, de uma área onde a concentração do fármaco é elevada para uma área onde a concentração do fármaco é baixa, no estado que os fármacos foram dissolvidos num polímero hidrófobo. A velocidade de movimento é determinada pelo gradiente de concentração e pelo coeficiente de difusão do fármaco, como descrito pela primeira lei de Fick. Consequentemente, como um factor que influencia a velocidade de libertação do fármaco lipofílico, existem a concentração do fármaco lipofílico na preparação, a velocidade de dissolução do 1 fármaco lipofílico num transportador e o coeficiente de difusão que é determinado por uma combinação do fármaco lipofílico e um transportador.

Como método de controlo da libertação de um fármaco lipofílico de acordo com o princípio como anteriormente descrito existem, principalmente, dois métodos como se seguem: um dos quais é um método de revestir uma camada que contém o fármaco lipofílico através da utilização de um filme polimérico (método de cápsula) e outro é um método de dispersar o fármaco lipofílico numa camada polimérica (método de matriz).

Um exemplo de cápsula inclui Norplant™ (descrito na Patente U.S. N° 3279996). Norplant™ é uma preparação, em que um levonorgestrel pulverulento é enchido num recipiente de silicone cilíndrico, cuja eficácia pode ser mantida no corpo vivo durante 5 anos.É concebida uma cápsula, de modo que a difusão de um fármaco lipofílico num polímero se torne um factor limitante de tempo. Consequentemente, ao longo de um período quando a concentração do fármaco lipofílico numa cápsula é superior à solubilidade do fármaco lipofílico para um filme polimérico, a libertação de fármaco é mantida a uma velocidade constante.Contudo, como descrito em Contraception, 27(5), 483-495, 1983, a velocidade de libertação dos fármacos não é constante e gradualmente decresce com o tempo.Uma vez que o artigo divulga que o fluido corporal se infiltra dentro de uma cápsula, num período durante o qual a preparação foi implantada, considera-se que a concentração de um fármaco lipofílico numa cápsula decresceu com o tempo e conduziu a insucesso em manter constante a velocidade de libertação do fármaco. Outro exemplo de uma cápsula é aquele em que 50% (p/p) de levonorgestrel num silicone sem um agente de espessamento é introduzido num 2 recipiente de silicone. Um agente de espessamento são micropartículas, tal como sílica (ácido silícico anidro), que são adicionadas a silicone para melhoramento da sua resistência física, cujo teor se sabe que influencia a velocidade de libertação de um fármaco lipofílico. Embora a preparação mostre um comportamento de libertação de ordem quase zero, tal libertação de ordem zero pode ser alcançada apenas quando as seguintes condições são satisfeitas, como descrito no artigo anterior. Nomeadamente, é necessário que a dissolução e difusão de um fármaco lipofílico num transportador sejam muito rápidas e que a velocidade do fármaco em difundir na parede de um recipiente se torne um factor limitante de velocidade, desse modo a concentração de um fármaco lipofílico na superfície da preparação é sempre mantida constante. Em virtude de as velocidades do fármaco lipofílico em dissolver e difundir em materiais de transporte e de recipiente depender das características físicas do fármaco lipofílico, dos materiais de transporte e de recipiente, deve ser determinada uma combinação dos materiais adequados para cada um dos fármacos lipofílicos.

Um exemplo de uma matriz inclui Compudose™, em que o estradiol se dispersa em silicone (Publicação de Patente Japonesa (Tokkaisho) N° 45694/1980). No caso da matriz, um fármaco lipofílico é libertado a partir da superfície da preparação e a concentração do fármaco lipofílico à volta da superfície diminui, o que conduz a difusão do fármaco lipofílico desde a parte central da preparação com elevada concentração do fármaco, desse modo a libertação do fármaco continua. A concentração do fármaco lipofílico num polímero transportador diminui com o tempo e, por conseguinte, o fármaco habitualmente mostra o comportamento de libertação de primeira ordem que a 3 velocidade de libertação do fármaco diminui com o tempo (Contraception, 27(5), 483-495, 1983).

Além disso ao objectivo de alcançar a libertação do fármaco lipofílico a uma velocidade constante, foram realizados vários estudos para efeitos de melhorar a velocidade de libertação do fármaco lipofilico a partir de um material polimérico hidrófobo. Por exemplo, o controlo da velocidade de libertação de um fármaco lipofilico foi estudado através da utilização de um aditivo liquido que tem uma compatibilidade com um material polimérico hidrófobo, tais como polietilenoglicol, glicerol e semelhantes (Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(9-11), 1915-1932 ( 1987), Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater., 14, 223-224 (1987) e Arch. Pharm. Res. 12 (3), 191-195 (1989)).Isto visa o melhoramento da libertação de fármaco através da mistura de um fármaco lipofílico com uma mistura homogénea de um material polimérico hidrófobo e um aditivo, de modo a melhorar a difusão do fármaco lipofílico no polímero hidrófobo. Além disso, também foi estudado um método utilizando um aditivo sólido, tal como cloreto de sódio (IL PHARMACO, 50(7,8), 549-554 (1995)), através do qual não foi obtido um marcado efeito de melhoramento da libertação de fármaco. Em Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater., 12, 145-146 (1985), foi testada a velocidade de um fármaco lipofílico permeando um filme que foi preparado através da mistura de um aditivo sólido, tal como lactose e sorbitol com silicone, o que mostrou que a adição destas substâncias conduziu a diminuição na velocidade de permeação do fármaco lipofílico. Além disso, a Publicação de Patente Japonesa (Tokkaisho) N° 100315/1980 divulga uma formulação de depósito à base de borracha de silicone para libertação sustida de um componente activo, que é caracterizada por conter uma substância de melhoramento de libertação dissolvida numa quantidade correspondendo a 2-50% em 4 peso, de borracha de silicone e, especificamente, a substância de melhoramento de libertação inclui álcoois, ésteres, éteres e cetonas que são lipofilicos mas, sob um aspecto prático, insolúveis em água. Em todos os métodos anteriormente referidos, embora a velocidade de libertação do fármaco lipofilico possa ser melhorada, verifica-se o comportamento típico de libertação de primeira ordem, em que a libertação de fármaco progride a partir da superfície integral da preparação e em que a difusão de fármaco lipofilico num transportador é um factor limitante de velocidade. Deste modo, o método fracassou em alcançar uma libertação de fármaco a uma velocidade constante.

Por outro lado, a Publicação de Patente Japonesa (Tokkaihei) N° 187994/1995 divulga uma técnica que permite uma libertação sustida de fármacos hidrossolúveis a uma velocidade constante. Contudo, como descrito na referida memória descritiva, o mecanismo da libertação de um fármaco lipofilico e de um fármaco hidrossolúvel difere bastante um do outro e, por conseguinte, tal técnica para controlar a libertação de um fármaco hidrossolúvel não pode ser aplicada a um fármaco lipofilico. 0 documento JP 59044310A divulga uma formulação de borracha de silicone de libertação lenta, implantável, compreendendo um ingrediente activo e um assistente de dissolução em pó incorporado dentro da base de borracha de silicone. 0 documento US 4985253 é dirigido a uma composição de libertação de substância, aplicável para humanos e mamíferos, compreendendo um elastómero de silicone, uma substância farmacêutica e, opcionalmente, albumina. 5

Hsieh D. et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 11, N° 6-7, 1985, p. 1391-1410, referem-se à libertação melhorada de fármacos a partir de elastómeros de silicone, em particular à cinética de libertação de hormonas pineais e esteróides.

Como anteriormente referido, até agora, não existe qualquer técnica que permita a libertação sustida de um fármaco lipofilico a uma velocidade constante e que seja aplicável a diversos fármacos lipofilicos.

PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO É, em geral, considerado que a libertação de fármaco na preparação de libertação sustida de fármacos lipofilicos depende da eluição do fármaco a partir da superfície da preparação, na qual o fármaco contacta água, desse modo, a concentração do fármaco no interior da preparação diminui e da difusão concomitante do fármaco na preparação. Um fármaco lipofilico é difícil de dissolver em água, o que suprime a libertação de fármaco a partir da preparação. Consequentemente, em alguns fármacos, a libertação de uma quantidade suficientemente eficaz do fármaco pode não ser alcançada. Além disso, a velocidade de libertação de fármaco depende da concentração do fármaco na preparação, a quantidade do fármaco que é libertado durante um determinado período de tempo diminui com a diminuição de concentração do fármaco na preparação. Consequentemente, mesmo se a libertação de fármaco inicial for suficiente, a quantidade libertada do fármaco gradualmente diminui, desse modo, a libertação de fármaco constante não pode ser mantida. Se for adicionado um aditivo à preparação para melhorar a libertação de 6 fármaco, a quantidade de libertação inicial do fármaco aumenta mas a libertação de fármaco gradualmente diminui. Isto é, a libertação de fármaco constante durante um longo periodo de tempo não pode ser alcançada. Em tal situação, é desejado que uma preparação de libertação sustida de um fármaco lipofilico, em que a libertação de fármaco possa ser controlada e, de um modo mais preferido, uma em que um excesso da libertação de fármaco inicial seja suprimida e em que a libertação sustida da quantidade constante do fármaco possa ser efectuada durante um longo periodo de tempo.

MEIOS PARA RESOLVER 0 PROBLEMA A requerente avidamente estudou para resolver o problema e alcançou, como uma preparação de libertação sustida de um medicamento para um ser humano e um animal, uma preparação de libertação sustida de fármacos lipofilicos, em que a libertação de fármacos lipofilicos que é, habitualmente, suprimida em virtude de ser difícil dissolverem-se em água, é melhorada e em que a sua velocidade de libertação pode ser controlada. Através de modificação adicional desta preparação, a requerentes alcançou uma preparação de libertação sustida de fármacos lipofilicos, que permite suprimir uma libertação de fármaco inicial excessiva e efectuar libertação sustida da quantidade praticamente constante do fármaco, durante um longo período de tempo. isto é, a presente invenção refere-se aos seguintes: [1] Uma preparação de libertação sustida de um fármaco lipofilico que é uma preparação em bastonete, compreendendo 7 uma dispersão de fármaco e uma camada de revestimento, em que na referida dispersão de fármaco, o fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel são dispersos, num estado sólido à temperatura corporal de um animal ou um humano ao qual a preparação deve ser administrada, num silicone, a referida camada de revestimento compreende um silicone e a referida dispersão de fármaco é exposta a partir da superfície da preparação em uma ou ambas as extremidade(s) da direcção axial desta.

[2] A preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico do item [1], em que a substância hidrossolúvel é uma substância anfifílica.

[3] A preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico de item [2], em que a substância hidrossolúvel é polietilenoqlicol, polioxietileno polioxipropilenoglicol ou ésteres de sacarose de ácidos gordos.

[4] A preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico de item [2], em que a substância hidrossolúvel é laurilsulfato de sódio ou ácido desoxicólico sódico.

[5] A preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico de item [1], em que a substância hidrossolúvel é açúcares.

[6] A preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico de item [1], em que a substância hidrossolúvel é um aminoácido.

[7] A preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico de item [1], em que a substância hidrossolúvel é um fármaco hidrossolúvel.

[8] A preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico de qualquer um dos itens [ 1 ] — [ 7], em que o fármaco lipofílico é ivermectina, ceftiofur, dexametasona ou estradiol. A constituição da presente invenção proporciona os seguintes efeitos: (1) A constituição de uma dispersão de fármaco, em que um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel são dispersos num estado sólido no material impermeável à água e biocompatível, silicone, permite consecutivamente dissolver as substâncias hidrossolúveis a partir da superfície para o interior da dispersão de fármaco em água, desse modo, a água infiltra-se continuamente no interior da preparação. Deste modo, uma preparação da presente invenção controla a extensão do contacto de um fármaco lipofílico com água num modo como anteriormente descrito, de modo a efectuar a infiltração de água, desse modo, a libertação do fármaco lipofílico que é, habitualmente, suprimida em virtude de o fármaco ser difícil de dissolver em água, é melhorada, e a sua velocidade de libertação pode ser controlada. (2) Através da selecção de uma substância hidrossolúvel, a velocidade de infiltração de água no interior da preparação pode ser ajustada, que permite o controlo da velocidade de libertação de fármacos lipofílicos. Além disso, através da 9 selecção de uma substância hidrossolúvel, a velocidade de dissolução do fármaco lipofilico também pode ser controlada, em virtude do efeito de melhoramento de dissolução de uma substância hidrossolúvel que é dissolvida em água infiltrada dentro da preparação, sobre o fármaco lipofilico. A velocidade de libertação de uma substância lipofilica pode ser melhorada através da utilização, por exemplo, de uma substância anfifilica como uma substância hidrossolúvel e a velocidade de libertação da substância lipofilica pode ser variada, através do ajustamento da quantidade da substância hidrossolúvel a ser utilizada. (3) Além disso, de acordo com a presente invenção, uma dispersão de fármaco cilíndrica, em que o fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel são dispersos num estado sólido num material impermeável à água e biocompatível é revestida com um material impermeável à água e biocompatível, de modo a preparar uma preparação do item [2] anterior, desse modo, a porção exposta da dispersão de fármaco à superfície da preparação é limitada, que possibilita o controlo da infiltração de água no interior da referida preparação. Deste modo, através do controlo adicional da extensão de contacto do fármaco lipofilico com água, uma preparação da presente invenção do item [2] anterior suprime uma libertação inicial excessiva e uma quantidade praticamente constante do fármaco pode ser libertada durante um longo período de tempo. A presente invenção será descrita em detalhe como se segue:

Um fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel podem ser em qualquer forma, desde que sejam dispersos no material 10 impermeável à água e biocompatível anterior, silicone, num estado sólido à temperatura corporal de um animal ou um humano ao qual a preparação deve ser administrada, que inclui, por exemplo, (1) um sólido homogéneo com um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel (por exemplo, um sólido que é obtido através da dissolução do fármaco e da substância num solvente, no qual ambos podem ser dissolvidos, seguido de remoção do solvente); (2) um sólido em que o fármaco lipofílico e a substância hidrossolúvel estão num sólido separado e (3) um sólido em que o fármaco lipofílico é revestido com a substância hidrossolúvel. A um sólido compreendendo um fármaco lipofílico e substância hidrossolúvel, o material impermeável à água e biocompatível, silicone, ou o sólido compreendendo um fármaco lipofílicoe uma substância hidrossolúvel e o material impermeável à água e biocompatível, silicone, também pode ser adicionado um aditivo como abaixo mencionado.

Um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel que estão num estado sólido à temperatura corporal de um animal e de um ser humano, incluem aqueles que estão num estado sólido a uma temperatura, pelo menos, cerca de 1 °C mais alta do que a temperatura corporal usual de um animal e ou de um humano. Contudo, quando uma doença a ser tratada é acompanhada de febre alta, os mesmos devem estar em sólido a temperatura mais alta do que a temperatura corporal habitual. 11

Exemplos específicos da temperatura, pelo menos, cerca de 1 °C mais alta do que a temperatura corporal habitual de um animal ou de um humano incluem, habitualmente, 38 °C para uma preparação a ser administrada a um ser humano, 43 °C para uma preparação a ser utilizada para uma doença com febre alta, habitualmente, 40 °C para uma preparação a ser administrada a um animal (tal como, por exemplo, canino, felino, suíno e bovino) e 45 °C para uma preparação a ser utilizada para uma doença com febre alta. A temperatura corporal de um animal é descrita em, por exemplo, Clinicai Diagnosis for Veterinary Internai Medicine, 3a edição revista & aumentada, 2a ed., R. Nakamura, (Yokendo, 1982) e a temperatura mínima à qual o fármaco lipofílico e a substância hidrossolúvel devem ser em sólido pode ser determinada com referência a uma tal referência.

Um material impermeável à água e biocompatível é aceitável apenas se for impermeável à água, biocompatível e não desintegrativo. Além disso, pode formar-se fissuração que actua como uma via de água num período quando um fármaco lipofílico é libertado. O termo "não desintegrativo", como aqui utilizado, significa que não desaparece rapidamente por dissolução ou degradação quando contactado com água e que a forma na fase inicial pode ser mantida durante um periodo desejado.

Material impermeável à água, biocompatível e não desintegrativo preferido é um material polimérico biocompatível. Como material polimérico biocompatível, existem um polímero não biodegradável e um polímero biodegradável. Exemplos típicos do material polimérico biocompatível incluem mas não estão limitados a, para o polímero não biodegradável, silicone, copolímeros de acetato de etilenovinílico, polietilenos, polipropilenos, politetrafluoroetilenos, poliuretanos, 12 poliacrilatos, polimetacrilatose etc., de um modo preferido silicone e, de um modo mais preferido, Elastómero ETR de Grau Médico Silastic™ Q7-4750 ou Elastómero de Grau Médico MDX-4-4210 Dow Corning™; e, para o polimero biodegradável, poliésteres, tais como copolimero de ácido poliláctico-ácido glicólico(PLPG) e ácido poliláctico, poli-aminoácidos, anidridos de poliácidos. 0 material impermeável à água biocompativel e não desagregativo de acordo com a invenção é silicone. A velocidade de degradação de um polimero biodegradável pode variar, dependendo de modificação química e/ou da razão da composição e/ou seu peso molecular e, por conseguinte, um polímero biodegradável tendo uma velocidade de degradação desejada pode ser facilmente obtido.

Uma camada de revestimento é para revestir uma parte que não uma porção que é seleccionada como um lado de libertação para dispersão de um fármaco e inibir a infiltração de água dentro de uma preparação a partir de uma sua superfície que não aquela onde a dispersão de fármaco é exposta. Consequentemente, um material de camada de revestimento pode ser biodegradável ou não biodegradável, desde que seja impermeável à água, biocompativel e não desintegrativo durante um período quando um fármaco lipofílico está em libertação. Esta camada de revestimento de acordo com a presente invenção compreende silicone.

Material impermeável à água, biocompativel e não desintegrativo preferido é um material polimérico biocompativel. Como um material polimérico biocompativel existem um polímero não biodegradável e um polímero biodegradável, dos quais exemplos típicos incluem mas não estão limitados a, para o polímero não biodegradável, silicone, copolímeros de acetato de 13 etileno vinílico, polietilenos, polipropilenos, politetrafluoroetilenos, poliuretanos, poliacrilatos, polimetacrilatos e etc., de um modo preferido silicone e, de um modo mais preferido, Elastómero ETR de Grau Médico Silastic™ Q7-4750 ou Elastómero de Grau Médico MDX-4-4210 Dow Corning™; e, para o polímero biodegradável, poliésteres, tais como copolímero de ácido poliláctico-ácido glicólico (PLPG) e ácido poliláctico, poli-aminoácidos, anidridos de poliácidos. A velocidade de degradação de um polímero biodegradável pode variar, dependendo de modificação química e/ou da razão da composição e/ou seu peso molecular e, por conseguinte, um polímero biodegradável tendo uma velocidade de degradação desejada pode ser facilmente obtido.

Um fármaco lipofílico pode ser qualquer substância lipofílica, desde que seja, como uma forma de uma preparação, num estado sólido à temperatura corporal de um animal ou um ser humano ao qual a preparação deve ser administrada. Lipofílico, como aqui utilizado significa que a solubilidade de uma substância para água é baixa, que especificamente inclui as seguintes naturezas, como descritas na Farmacopeia do Japão 13a ed. (1996) : praticamente insolúvel (a quantidade de mais do que ou igual a 10000 mL de solvente é necessária para dissolver 1 g ou 1 mL de um soluto), muito difícil de dissolver (a quantidade de mais do que ou igual alOOO mL e inferior a 10000 mL de solvente é necessária para dissolver 1 g ou 1 mL de um soluto) ou difícil de dissolver (a quantidade de mais do que ou igual a 100 mL e inferior a 1000 mL de solvente é necessária para dissolver 1 g ou 1 mL de um soluto).

Exemplos específicos de um fármaco lipofílico incluem mas não estão limitados a antibióticos, tais como avermectina, 14 ivermectina, espiramicina e ceftiofur; antimicrobianos, tais como amoxicilina, eritromicina, oxitetraciclina e lincomicina; agentes anti-inflamatórios, tais como dexametasona e fenilbutasona; hormonas, tal como levotiroxina; adreno corticosteróides, tais como palmitato de dexametasona, acetonido de triamcinolona e acetato de halopredona; agentes anti-inflamatórios não-esteróides, tais como indometacina e aspirina; agentes terapêuticos para oclusão arterial, tal como prostaglandina El; fármacos anticancerosos, tais como actinomicina e daunomicina; agentes terapêuticos para diabetes, tal como aceto-hexamida; e agentes terapêuticos para osteopatia, tal como estradiol. Dependendo de uma doença ou um método para aplicação, podem estar contidos múltiplos fármacos lipofilicos. Além disso ao fármaco lipofílico tendo um efeito terapêutico directo, o fármaco pode ser uma substância com uma actividade biológica e uma tal substância que promove ou induz uma actividade biológica, que inclui um adjuvante para uma vacina, por exemplo saponina. Num tal caso, a incorporação de uma vacina dentro de uma preparação resulta numa preparação de libertação sustida de uma vacina com um adjuvante.

Uma substância hidrossolúvel é uma substância que desempenha um papel de controlo de infiltração de água no interior da dispersão de fármaco. Não existe restrição em termos da substância hidrossolúvel, desde que seja num estado sólido, como uma forma de uma preparação, à temperatura corporal de um animal e um ser humano ao qual a preparação é para ser administrada e uma substância hidrossolúvel, fisiologicamente aceitável. Além disso, pode ser utilizada apenas uma substância hidrossolúvel, ou uma combinação de duas ou mais substâncias hidrossolúveis. Uma substância hidrossolúvel especificamente inclui polímeros sintéticos, tal como polietilenoglicol; 15 dextrano açúcares, tais como sacarose, manitol, glucose, sulfato de condroitina de sódio; aminoácidos, tais como glicina e alanina; sais minerais, tal como cloreto de sódio; sais orgânicos, tal como citrato de sódio; e proteínas, tais como gelatina e colagénio.

Considera-se que a infiltração de água no interior da dispersão de fármaco ocorreria através da infiltração de água dentro da referida dispersão de fármaco a partir de uma parte em que partículas sólidas consistindo num fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel contactam com água (canalização) e infiltração de água dentro de uma solução de um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel por pressão osmótica, de modo a formar fissura de um material impermeável à água e biocompatível (fissuração ), através do qual a água se infiltra no interior da dispersão de fármaco. Consequentemente, a velocidade de infiltração de água dependeria de uma pressão osmótica de uma solução de um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel em água.

Em geral, a molalidade de um composto de baixo peso molecular é superior àquela de um composto de elevado peso molecular e, por conseguinte, a pressão osmótica para o composto de baixo peso molecular é superior àquela para o composto de elevado peso molecular. Consequentemente, considera-se que a utilização de um composto de baixo peso molecular como uma substância hidrossolúvel resulta num efeito aumentado de uma pressão osmótica sobre a incorporação de água dentro da dispersão de fármaco e a incorporação da maior quantidade de água acelera a formação de uma via de água através da fissuração de uma dispersão de fármaco, desse modo, a infiltração de água no interior da dispersão de fármaco é acelerada. Como resultado, 16 pode ser esperado o efeito de promoção de libertação sobre um fármaco lipofilico.

Além disso, quando a substância hidrossolúvel é uma substância anfifilica, que se dissolve num solvente orgânico e em água, tem um efeito de controlo da libertação de um fármaco lipofilico através da alteração da sua solubilidade. Uma substância anfifilica inclui mas não está limitada a polietilenoglicol ou um seu derivado, polioxietileno polioxipropilenoglicol ou um seu derivado, éster de ácido gordo e alquilssulfato de sódio de açúcares e, mais especificamente, polietilenoglicol, polioxilestearato 40, polioxietileno[196]polioxipropileno[67]glicol, polioxietileno[105]polioxipropileno[5]glicol, polioxietileno[160]polioxipropileno[30]glicol, ésteres de sacarose de ácidos gordos, laurilsulfato de sódio, oleato de sódio, ácido desoxicólico sódico (ácido desoxicólico sódico), cujos pesos moleculares médios são superiores a 1500.

Além disso, uma substância hidrossolúvel pode ser uma substância que seja hidrossolúvel e tenha qualquer actividade in vivo, tais como fármacos de baixo peso molecular, péptidos, proteínas, glicoproteinas, polissacáridos ou uma substância antigénica utilizada como vacinas, i. e., fármacos hidrossolúveis.

Os fármacos de baixo peso molecular são exemplificados por bleomicina, mitomicina, fluorouracilo, sulfato de peplomicina, cloridrato de daunorubicina, hidroxiureia, neocarzinostatina, sizofirano, fosfato de sódio de estramustina, carboplatina, fosfomicina e etc. 17 Péptidos, proteínas, glicoproteínas ou polissacáridos são exemplificados por citocinas, tais como interferões e interleucinas; factores hematopoiéticos, tais como factores de estimulação de colónias e eritropoetina; hormonas, tais como hormona do crescimento, factor de libertação da hormona do crescimento, calcitonina, hormona luteinizante , hormona de libertação da hormona luteinizante e insulina; factores de crescimento, tais como somatomedina, factor de crescimento nervoso, factores neurotróficos, factor de crescimento de fibroblasto e factor de crescimento de hepatócito; factores de adesão celular; imunossupressores; enzimas, tais como asparaginase, superóxido dismutase, factor activador do plasminogéniotecidular, urocinase e prourocinase; proteínas envolvidasno metabolismo ósseo, tal como BMP (Proteína Morfogenética Óssea); anticorpos; e etc.

Por exemplo, é esperada uma preparação para tratamento de um cancro, em que o fármaco lipofílico é actinomicina ou daunorubicina e, em que a substância hidrossolúvel é factores hematopoiéticos, tais como G-CSF ou GM-CSF e polietilenoglicol, sacarose e etc. A um sólido, compreendendo um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel, um material impermeável à água e biocompatível ou o sólido compreendendo o fármaco lipofílico e a substância hidrossolúvel e o material impermeável à água e biocompatível, podem ser adicionados um aditivo, tais como estabilizantes fisiologicamente aceitáveis, agentes solubilizantes, conservantes, analgésicos. Também pode ser adicionada uma substância liquida, desde que um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel numa dispersão de fármaco se mantenham numa forma sólida à temperatura corporal. 18

Um tensioactivo, agente solubilizante típico, pode alterar uma velocidade de infiltração de água e uma solubilidade de um fármaco lipofílico no local onde a água é infiltrada e, por conseguinte, é útil para alterar a libertação do fármaco lipofílico a partir da preparação. São exemplos específicos polissorbato 20, polissorbato 80 e etc. A velocidade de libertação de um fármaco lipofílico de uma preparação da presente invenção pode ser controlada, por exemplo, pelos seguintes factores: (1) Tipo de uma substância hidrossolúvel; (2) Tipo de um aditivo; (3) Velocidade de mistura de uma substância hidrossolúvel e um fármaco lipofílico; (4) Teor total de fármaco lipofílico, uma substância hidrossolúvel e o outro aditivo na dispersão de fármaco; (5) Tamanhos de partícula de um fármaco lipofílico, uma substância hidrossolúvel e o outro aditivo na dispersão de fármaco; e (6) Área superficial exposta da dispersão de fármaco.

Quantidade total de um fármaco lipofílico, uma substância hidrossolúvel e um aditivo numa dispersão de fármaco da presente invenção não estão restringidos, desde que a dispersão e moldagem sejam substancialmente possíveis e, por conseguinte, alterar-se-ão dependendo da dispersão de fármaco e de um material de camada de revestimento utilizados. O teor total do fármaco lipofílico, da substância hidrossolúvel e do aditivo na dispersão de fármaco pode ser superior a 0,1% (P/P) e inferior a 70% (P/P), de um modo preferido, superior a 1% (P/P) e inferior a 50% (P/P) e, de um modo mais preferido, superior a 1% (P/P) e 19 inferior a 30% (P/P) . O teor do fármaco lipofilico deve ser variável, dependendo de um tipo de um fármaco lipofilico, uma doença a ser tratada e sua gravidade.

Uma preparação do item [1] anterior pode ser em qualquer forma, desde que permita a administração in vivo. Por exemplo, a preparação pode ser numa forma de bastonete, tais como cilíndrica, prismática, elíptica cilíndrica ou esférica ou forma elíptica esférica. A dispersão de fármaco pode ser composta por uma camada ou uma combinação de múltiplas camadas. A forma de uma preparação do item [2] anterior podem ser quaisquer formas em bastonete que especificamente incluem as cilíndricas, prismáticas e elípticas cilíndricas. No caso de administração por meio de uma agulha de injecção, é preferida a forma cilíndrica. A dispersão de fármaco pode ser numa camada ou múltiplas camadas. A forma cilíndrica será, de um modo mais particular, explicada abaixo. Deste modo, na secção transversal tomada em ângulo recto em relação ao eixo da preparação, pode ser preparação de duas camadas, em que uma camada de uma dispersão de fármaco é revestida por uma camada de revestimento ou quando se têm múltiplas camadas das dispersões de fármacos, pode adoptar a forma de círculo concêntrico com um único centro de gravidade ou pode surgir como uma cujos centros de gravidade respectivos se situem em diferentes pontos na secção transversal, em que vários números de dispersões de fármacos estão disseminados na secção transversal. Uma preparação tendo multicamada de dispersões de fármacos pode conter o mesmo ou um tipo diferente de um fármaco lipofilico nas respectivas dispersões de fármacos. Como uma forma de realização da presente invenção, uma preparação do item [2] anterior é mostrada nas Figs. 1 e 2. Isto é, a Fig. 1 mostra vistas oblíquas da forma 20 exterior da preparação de duas camadas e a Fig. 2 mostra secções transversais de (a) uma preparação de duas camadas, (b) uma preparação com um único centro de gravidade, (c) uma preparação com múltiplos centros de gravidade.

Como um método de preparação de um sólido compreendendo um fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel que é dispersa num material impermeável à água e biocompativel de acordo com a presente invenção, uma preparação em que, por exemplo, um sólido homogéneo com um fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel é dispersa num material impermeável à água e biocompativel de acordo com a presente invenção, pode ser obtida através da dissolução do fármaco lipofilico e da substância hidrossolúvel num solvente no qual ambos podem ser dissolvidos, seguido de remoção do solvente, para proporcionar um sólido que é, depois, triturado ou peneirado, se necessário. Um sólido contendo um fármaco lipofilico, uma substância hidrossolúvel e um aditivo também pode ser obtido através da adição do aditivo à solução obtida anteriormente que é, depois, tratado como referido anteriormente. Como um método de remoção de um solvente existe remoção por destilação, secagem, etc. A secagem pode ser realizada por qualquer método que seja utilizado de modo convencional que, tipicamente, inclui secagem por fluxo de azoto, hélio ou ar, secagem in vacuo, secagem ao ar, secagem por pulverização utilizando pulverizador ou uma sua combinação.

No caso de uma preparação, em que cada de um fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel são dispersos num material impermeável à água e biocompativel de acordo com a presente invenção como um sólido separado, os respectivos sólidos do fármaco lipofilico e da substância hidrossolúvel podem ser preparados do mesmo modo que a preparação de um sólido 21 homogéneo de um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel, seguido de mistura dos sólidos. Neste processo, também pode ser adicionado um aditivo. Do mesmo modo que a preparação de um sólido homogéneo de um fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel, é preparado um sólido homogéneo de um fármaco lipofílico e do aditivo anterior, ou um sólido homogéneo de um fármaco hidrossolúvel e o aditivo anterior, sendo qualquer deles respectivamente utilizado como um sólido de um fármaco lipofílico ou uma substância hidrossolúvel e, depois, misturado com outros componente(s) ou são ambos misturados com outros componente(s), desse modo pode ser obtido um sólido consistindo num fármaco lipofílico e numa substância hidrossolúvel com um aditivo. Quando é realizada a mistura anterior, também pode ser além disso adicionado um aditivo. A preparação, em que um fármaco lipofílico é revestido com uma substância hidrossolúvel, pode ser preparada de acordo com um método bem conhecido, tal como o método de coacervação e micro encapsulação por precipitação na interface de uma emulsão (por exemplo, descrito em "Microcapsule", Kondo et al., Terceira Cópia, Editor Sankyo Inc., 1981). Nesse momento, se necessário, pode ser adicionado um aditivo. A preparação, em que um fármaco lipofílico é revestido com uma substância hidrossolúvel, também pode ser preparada por granulação.

Uma dispersão de fármaco pode ser preparada através da mistura de um sólido, consistindo num fármaco lipofílico e numa substância hidrossolúvel, com um material impermeável à água e biocompatível, de acordo com a presente invenção, como um componente transportador (í. e., de modo a formar uma composição aparentemente homogénea), seguido de moldagem para cura. 22

Especificamente, existe um método, em que um sólido, compreendendo um fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel, é misturado com um material impermeável à água e biocompatível, de acordo com a presente invenção, no estado de líquido ou gel, seguido de moldagem para cura e um método, em que um sólido, consistindo num fármaco lipofilico e numa substância hidrossolúvel, é adicionado a uma solução de um material impermeável à água e biocompatível, de acordo com a presente invenção, num solvente, seguido de remoção do solvente (por exemplo, por remoção por destilação ou secagem) para ser moldado. No caso em que cada de um fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel são uma partícula sólida separada, podem ser adicionados simultaneamente ou separadamente. Se necessário, o aditivo anterior também pode ser adicionado.

No caso em que um material biocompatível é um material polimérico biocompatível, a preparação também pode ser preparada pelo seguinte método. No caso em que cada de um fármaco lipofilico e uma substância hidrossolúvel são uma partícula sólida separada, podem ser adicionados simultaneamente ou separadamente. Se necessário, o aditivo anterior também pode ser adicionado. (1) Um método, em que a um monómero no estado de líquido ou gel, um sólido consistindo num fármaco lipofilico e numa substância hidrossolúvel é adicionado, misturado, ao qual é adicionado um iniciador de polimerização, seguido de moldagem em qualquer forma por enchimento ou extrusão e, depois, cura por reacção de polimerização. (2) Um método, em que a um polímero no estado de líquido ou gel, um sólido consistindo num fármaco lipofilico e numa substância hidrossolúvel é adicionado, misturado e, depois, 23 adicionado um agente de reticulação, seguido de moldagem em qualquer forma por enchimento ou extrusão e, depois, cura por reticulação de polímero. Também existe um método, em que a reticulação é iniciada através da mistura de um polímero no estado de líquido ou gel, contendo um agente de reticulação, com um polímero no estado de líquido ou gel contendo um catalisador.

Com o fim de preparar uma preparação do item [2] anterior da presente invenção, uma dispersão de fármaco e uma camada de revestimento podem ser preparadas separadamente ou simultaneamente. Por exemplo, um método de preparação de uma preparação, cuja forma é um cilindro com um único centro de gravidade, inclui mas não está limitado a um método, em que é preparada uma dispersão de fármaco semelhante a bastonete, que é revestida com um líquido no qual é dissolvida uma substância de camada de revestimento, seguido de secagem ou um método, em que uma dispersão de fármaco separadamente preparada é inserida no tubo que é preparado utilizando uma substância constituindo uma camada de revestimento, um método em que uma dispersão de fármaco é moldada num tubo preparado por uma substância que constitui uma camada de revestimento e um método em que componentes de uma dispersão de fármaco e uma camada de revestimento são simultaneamente extrudidos a partir de um tubo a ser moldado. A composição cilíndrica, em que a dispersão de fármaco é revestida com uma camada de revestimento, obtida pelo método anterior, é cortada num comprimento apropriado. 0 corte sequencial desta proporciona uma preparação cujas ambas as extremidades são abertas.

Uma preparação da presente invenção pode ser utilizada para diversas finalidades, tal como tratamento ou prevenção de uma 24 doença ocorrida num animal, tal como um ser humano ou animal de estimação, ou estimulação de crescimento ou controlo de nascimento. Um método para administração inclui injecção subcutânea ou intramuscular, interna numa cirurgia, inserção intranasal ou interna, inserção intra-rectal ou interna, por exemplo um supositório, administração oral.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra vistas obliquas de uma preparação numa forma de realização da presente invenção. A Fig. 2 mostra secções transversais de uma preparação em várias formas de realização da presente invenção. A Fig. 3 é um gráfico mostrando comportamento de libertação de fármaco do item [2] anterior (preparação 1), uma preparação (preparação IA), em que a dispersão de fármaco não é revestida com uma camada de revestimento e uma preparação (preparação de referência), em que a dispersão de fármaco não contém uma substância hidrossolúvel, na Examinação 1 e Examinação 3. A Fig. 4 é um gráfico mostrando um período de tempo da quantidade de ivermectina permanecendo numa preparação do item [2] anterior (preparação 1) na Examinação 2 depois de ter sido subcutaneamente administrada na região dorsal de um murganho (n=3). A Fig. 5 é um gráfico mostrando um período de tempo da concentração de ivermectina no plasma na Examinação 2 depois de 25 uma preparação do item [2] anterior (preparação 1) ter sido subcutaneamente administrada à região dorsal de murganhos (n=3). A Fig. 6 mostra dados de dois valores em branco e preto que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de uma preparação do item [2] anterior (preparação 1) por digitalizador de mesa, utilizando escala de cinzentos de 256 gradações na Examinação 4, seguido de processamento de ruido. A Fig. 7 mostra dados que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de uma preparação do item [2] anterior (preparação 1) na Examinação 4 por digitalizador de mesa utilizando 256 cores que foi, depois, resolvida em dados RGB e os dados lidos obtidos deste modo sofreram um processamento de ruido, para proporcionar dados de dois valores em branco e preto, desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto. A Fig. 8 mostra dados de dois valores em branco e preto que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de uma preparação, em que a dispersão de fármaco da presente invenção não revestida com uma camada de revestimento, (preparação IA) na Examinação 4 por digitalizador de mesa, utilizando escala de cinzentos de 256 gradações, seguido de um processamento de ruido. A Fig. 9 mostra dados que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de uma preparação, em que a dispersão de fármaco da presente invenção não revestida com uma camada de revestimento (preparação IA) na Examinação 4, por digitalizador de mesa utilizando 256 cores que foi, depois, resolvida em dados RGB e os dados lidos obtidos deste modo 26 sofreram um processamento de ruído, para proporcionar dados de dois valores expressos em branco e preto, desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto. A Fig. 10 mostra dados de dois valores em branco e preto que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de uma preparação com uma camada de revestimento, em que a dispersão de fármaco não continha uma substância hidrossolúvel, (preparação de referência) na Examinação 4 por digitalizador de mesa, utilizando escala de cinzentos de 256 gradações, seguido de um processamento de ruído. A Fig. 11 mostra dados que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de uma preparação, com uma camada de revestimento, em que a dispersão de fármaco não continha uma substância hidrossolúvel (preparação de referência) na Examinação 4 por digitalizador de mesa utilizando 256 cores que foi, depois, resolvida em dados RGB e os dados lidos obtidos deste modo sofreram um processamento de ruído, para proporcionar dados de dois valores expressos em branco e preto, desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto. A Fig. 12 é um gráfico mostrando um período de tempo da quantidade de ivermectina permanecendo nas preparações 12-16 (correspondendo a uma preparação do item [2] anterior, tendo todas elas uma camada de revestimento) na Examinação 5 depois de terem sido subcutaneamente administradas na região dorsal de murganhos (n=2). A Fig. 13 é um gráfico mostrando um período de tempo da quantidade de ivermectina permanecendo nas preparações 17-19 (todas elas não tendo camada de revestimento) na Examinação 6 27 depois de terem sido subcutaneamente administradas na região dorsal de murganhos (n=2).

EXEMPLOS A presente invenção irá ser descrita em detalhe pelos seguintes Exemplos e Preparações mas o âmbito da presente invenção não é limitado a estes.

Exemplo 1

Um mL de uma solução de 200 mg de ivermectina em metanol e 5 mL de uma solução de 1 g de polietilenoglicol 4000 em metanol foram misturados, os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de secagem in vacuo. O sólido obtido foi triturado, passado através de um crivo (212 pm). Uma porção de um pó obtido deste modo (450 mg) e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (526 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (526 mg) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento obtidos deste modo foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 1,6 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que os mesmos sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com a 28 camada de revestimento e foi deixada a repousar, à temperatura ambiente, a curar, a qual foi cortada, para se obter a preparação 1 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 2,2 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,7 mm).

Examinação 1 A preparação 1, preparada no Exemplo 1, foi deixada a repousar numa solução tamponada com fosfatos (contendo polissorbato 20 a 0,3%) (1 mL), a 37 °C e, depois, a quantidade de ivermectina libertada a partir da preparação foi determinada por uma cromatografia líquida de alta resolução, para se obter uma sua velocidade de libertação acumulada. Os resultados são mostrados na Fig. 3.

Como mostrado na Fig. 3, a libertação a uma velocidade constante ao longo de um mês foi alcançada nesta examinação de libertação.

Examinação 2 A preparação 1, preparada no Exemplo 1, foi administrada subcutaneamente a um murganho, no dia da determinação foi recolhido sangue total do murganho, sob anestesia, com éter e, depois, a concentração de ivermectina no plasma foi determinada por uma cromatografia líquida de alta resolução. Além disso, a preparação que tinha sido administrada foi removida, eluída com metanol, a qual foi determinada por cromatografia líquida de alta resolução, para se obter a quantidade de ivermectina que 29 permaneceu na preparação após administração subcutânea a um murganho. Os seus resultados são mostrados na Fig. 4 e Fig. 5.

Como mostrado na Fig. 4 e Fig. 5, a ivermectina permaneceu na preparação um mês após administração e foi detectada uma elevada concentração de ivermectina em plasma de murganho. Considera-se que estes resultados mostram que um fármaco lipofilico é gradualmente libertado, ao longo de um mês, a partir de uma preparação administrada a um animal e, depois, a concentração do fármaco lipofilico no sangue pode ser controlada durante o longo período de tempo.

Exemplo 1a

Um mL de uma solução de 400 mg de ivermectina em metanol e 5 mL de uma solução de 2 g de polietilenoglicol 4000 em metanol foram misturados, os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de secagem in vacuo. O sólido obtido foi triturado, passado através de um crivo (212 pm) . Uma porção de um pó deste modo obtido (300 mg) e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (350 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (350 mg) foram misturados, os quais foram moldados através de extrusão a partir de um bocal cilíndrico e, depois, deixados a repousar, à temperatura ambiente, a curar, os quais foram cortados para se obter a preparação cilíndrica IA (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,5 mm). 30

Exemplo de Referência 450 mg de pó que foram obtidos através da trituração de ivermectina, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (526 mg) e Componente B de Elastómero etr de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (526 mg) foram misturados, para se obter um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, de para se obter um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 1,6 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que os mesmos sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com a camada de revestimento e foi deixada a repousar, à temperatura ambiente, a curar, a qual foi cortada, para se obter a preparação de referência 1 (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 2,2 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,7 mm) .

Examinação 3 A preparação IA e a preparação de referência, preparadas no Exemplo IA e o Exemplo de referência foram testados do mesmo modo que aquele para a Preparação 1, para se obter uma velocidade de libertação acumulada. Os resultados são mostrados na Fig. 3. 31 A velocidade de libertação do fármaco da preparação 1 é mais rápida do que aquela da preparação de referência não contendo substância hidrossolúvel, o que mostra um efeito de melhoramento de libertação por uma substância hidrossolúvel dispersa numa dispersão de fármaco da preparação da presente invenção. Além disso, na preparação 1, a libertação de fármaco na fase inicial é suprimida e é retida uma velocidade de libertação praticamente constante durante um longo período de tempo, em contraste com a preparação IA, sem camada de revestimento, que mostrou o efeito de uma camada de revestimento.

Estes resultados demonstram que a preparação da presente invenção possibilita o controlo da libertação de fármaco, incluindo o melhoramento e supressão de libertação e o melhoramento de um período de tempo de libertação de um fármaco lipofílico.

Examinação 4

Cada uma de preparação 1, preparação IA e preparação de referência foram deixadas a repousar, a 37 °C, em 1 mL de solução tamponada com fosfatos (contendo Tween 20 a 0,3%) contendo um pigmento (Azul N° 1) e, 2 semanas mais tarde, cada uma das preparações foi cortada ao longo da direcção axial e observada infiltração de um pigmento dentro das preparações. Os resultados são mostrados nas Figs. 6-11.

As Figs. 6, 8 e 10 mostram dados de dois valores em branco e preto que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de preparações 1 e IA e preparação de referência por 32 digitalizador de mesa, utilizando cinzento de 256 gradações, seguido de processamento de ruido. As Figs. 7, 9 e 11 mostram dados que foram obtidos tirando numa fotografia a cores de secção de preparações 1 e IA e preparação de referência por digitalizador de mesa utilizando 256 cores que foi, depois, resolvida em dados RGB e os dados lidos deste modo obtidos sofreram um processamento de ruido, para proporcionar dados de dois valores em branco e preto, desse modo a porção colorida de azul foi expressa em preto.

Na preparação IA, um pigmento infiltra-se no interior da preparação a partir da superfície integral da preparação, ao passo que a infiltração do pigmento na preparação 1 ocorre apenas a partir de ambas as extremidades da dispersão de fármaco que são expostas à superfície da preparação. A comparação entre preparação 1 e preparação IA demonstra que a infiltração de água na preparação 1 é controlada através do revestimento de uma dispersão de fármaco contendo um fármaco lipofílico com uma camada de revestimento impermeável à água.

Na preparação 1, foi observada infiltração de um pigmento, ao passo que numa preparação de referência, foi observada infiltração de um pigmento apenas muito ligeira numa parte da preparação. A comparação entre preparação 1 e preparação de referência demonstra que a infiltração de água na preparação 1 é controlada por uma substância hidrossolúvel que está contida na dispersão de fármaco da preparação. 33

Exemplo 2 A preparação IA foi mergulhada em solução de copolímero de acetato de etileno vinílico (EVA)/clorofórmio a 10% e, depois, seca à temperatura ambiente. Ambas as suas extremidades foram cortadas, para se obter a preparação 2 (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,9 mm, o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,4 mm).

Exemplo 3 150 mg de pó obtidos através da trituração de ivermectina, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) e 750 mg de pó obtidos através da trituração de sacarose, seguido de passagem através de um crivo (212 pm), foram vigorosamente agitados e uma porção da mistura de pó obtida (600 mg) e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 1,6 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que eles sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com uma camada de revestimento e foi deixada a repousar, à temperatura ambiente, a curar, a qual foi 34 cortada, para se obter a preparação 3 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,6 mm). O componente de dispersão de fármaco, preparado quando a preparação 3 foi preparada, foi moldado através de extrusão a partir de um bocal cilíndrico e além disso mergulhado em copolímero de acetato de etileno vinílico (EVA)/clorofórmio a 10% e, depois, seco à temperatura ambiente, seguido de corte, para proporcionar a preparação 4 (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,5 mm).

Exemplo 4

Ivermectina (700 mg), polietilenoglicol 4000 (700 mg) e polissorbato 20 (7 mg) foram dissolvidos em metanol (4 mL), secos sob fluxo de azoto, seguido de secagem in vacuo. O sólido obtido foi triturado e passado através de um crivo (212 pm).Uma porção (600 mg) da mistura de pó obtida e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 1,6 mm do diâmetro interno do bocal 35 interior), o que possibilita que eles sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com uma camada de revestimento e foi deixada a repousar, à temperatura ambiente, a curar, a qual foi cortada, para se obter a preparação 5 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,5 mm).

Exemplo 5

Ivermectina (400 mg) e polietilenoglicol 4000 (2 g) foram dissolvidos em metanol (15 mL), aos quais foi adicionado cloreto de sódio (400 mg), misturados e secos sob fluxo de azoto, seguido de secagem in vacuo. O sólido obtido foi triturado e passado através de um crivo (212 pm);Uma porção (600 mg) da mistura de pó obtida e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco.

Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 1,6 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que eles sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com uma camada de revestimento e foi deixada a repousar, à temperatura ambiente, a curar, a qual foi cortada, para se obter a 36 preparação 6 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,6 mm).

Exemplo 6 11 mL de uma solução de estradiol (300 mg) em metanol e 7,5 mL de uma solução de polietilenoglicol 4000 (1,5 g) em metanol foram misturados, secos sob fluxo de azoto, seguido de secagem in vacuo. O sólido obtido foi triturado e passado através de um crivo (212 pm).Uma porção (300 mg) da mistura de pó obtida e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750Silastic™ (350 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (350 mg) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e

Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. 0 componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 1,6 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que eles sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com a camada de revestimento e foi deixada a repousar, à temperatura ambiente, a curar, a qual foi cortada, para se obter a preparação 7 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,7 mm) . 37

Exemplo 7

Ivermectina (28,1 g) e polietilenoglicol 4000 (28,1 mg) foram dissolvidos em metanol (400 mL) através da utilização de ultra-sónico, os quais foram secos in vacuo através da utilização de evaporador e bomba de vácuo. O sólido obtido foi triturado e passado através de um crivo (212 pm).Uma porção (2,353 g) da mistura de pó obtida e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (2,745 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (2,745 g) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (3,0 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 2,7 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que os mesmos sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com a camada de revestimento e deixada a repousar, a 37 °C, a curar, a qual foi cortada, para se obter uma preparação 8 cilíndrica (o comprimento da preparação é 7,5 mm, o diâmetro da preparação é 2,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 2,3 mm), uma preparação 9 cilíndrica (o comprimento da preparação é 30 mm, o diâmetro da preparação é 2,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 2,3 mm), uma preparação 10 cilíndrica (o comprimento da preparação é 60 mm, o diâmetro da preparação é 2,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 2,3 mm). 38

Exemplo 8 4,35 g de ivermectina passaram através de um crivo (212 pm) e 4,35 g de sacarose obtida por trituração, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) foram vigorosamente misturados. Uma porção da mistura de pó obtida (2,125 g) e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (2,479 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750Silastic™ (2,479 g) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (3,0 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 2,7 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que os mesmos sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com a camada de revestimento e deixada a repousar, a 37 °C, a curar, a qual foi cortada, para se obter a preparação 11 cilíndrica (o comprimento da preparação é 60 mm, o diâmetro da preparação é 2,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 2,4 mm).

Exemplo 9

Ivermectina (600 mg) e laurilsulfato de sódio (600 mg) foram dissolvidos em metanol (15 mL), os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de concentração através da utilização de 39 bomba de vácuo. 0 sólido obtido foi triturado, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) . Uma porção do pó obtido (600 mg) e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) foram misturados, para proporcionar um componente de dispersão de fármaco. Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (50 g) foram misturados, para proporcionar um componente de camada de revestimento. O componente de dispersão fármaco e o componente de camada de revestimento deste modo obtidos foram moldados através de extrusão a partir de um extrusor duplo (1,9 mm do diâmetro interno do bocal exterior e 1,6 mm do diâmetro interno do bocal interior), o que possibilita que os mesmos sejam moldados através de extrusão, de modo que a dispersão de fármaco seja concentricamente revestida com uma camada de revestimento e deixada a repousar, a 37 °C, a curar, a qual foi cortada, para se obter a preparação 12 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,5 mm, ivermectina:laurilsulfato de sódio = 15:15).

Exemplo 10

Ivermectina (600 mg) e laurilsulf ato de sódio (200 mg) foram dissolvidos em metanol (10 mL), os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de concentração através da utilização de bomba de vácuo. O sólido obtido foi triturado, seguido de passagem através de um crivo (212 pm). Uma porção (400 mg) do pó obtido e sacarose (200 mg) obtida por trituração, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) foram vigorosamente 40 misturados. De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 9 e utilizando a mistura de pó, foi obtida uma preparação 13 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,5 mm, ivermectina:laurilsulfato de sódio:sacarose= 15:15:10).

Exemplo 11

Ivermectina (600 mg) e laurilsulfato de sódio (40 mg) foram dissolvidos em metanol (10 mL), os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de concentração através da utilização de bomba de vácuo. O sólido obtido foi triturado, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) .Uma porção (320 mg) do pó obtido e sacarose (280 mg) obtida através de trituração, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) foram vigorosamente misturados. De acordo com o método análogo àquele do Exemplo 9 e utilizando a mistura de pó (600 mg), foi obtida uma preparação 14 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,5 mm, ivermectina:laurilsulfato de sódio:sacarose= 15:15:14).

Exemplo 12

Ivermectina (600 mg) e laurilsulf ato de sódio (8 mg) foram dissolvidos em metanol (10 mL), os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de concentração in vacuo através da utilização de bomba de vácuo. 0 sólido obtido foi triturado, seguido de passagem através de um crivo (212 pm). Uma porção (304 mg) do pó obtido e sacarose (296 mg) obtida através de trituração, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) foram vigorosamente 41 misturados. De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 9 e utilizando a mistura de pó (600 mg), foi obtida uma preparação 15 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,9 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,5 mm, ivermectina:laurilsulfato de sódio:sacarose= 15:0,2:14,8).

Exemplo 13

Ivermectina (300 mg) passaram através de um crivo (212 pm) e sacarose (300 mg) obtida por trituração, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) foram vigorosamente misturados. De acordo com o método análogo àquele do Exemplo 9, através da utilização da mistura de pó (600 mg), foi obtida uma preparação 16 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 2,0 mm e o diâmetro da dispersão de fármaco é 1,4 mm, ivermectina:sacarose = 15:15).

Preparação 5

Cada uma das preparações obtidas no Exemplo 9-Exemplo 13 (ver a Tabela 1) foi subcutaneamente administrada a murganhos e, no dia de determinação, foi recolhido sangue total dos murganhos, sob anestesia com éter. Depois, a preparação que tinha sido administrada foi removida, eluída com metanol, a qual foi determinada por cromatografia líquida de alta resolução, para se obter o teor de ivermectina que permaneceu na preparação após administração subcutânea a murganhos. Os resultados são mostrados na Fig. 12. 42

Como mostrado na Fig. 12, através da alteração da composição de um fármaco lipofílico e um fármaco hidrossolúvel, que são dispersos na dispersão de fármaco da preparação da presente invenção, a velocidade de libertação de fármaco pode ser controlada.

Tabela 1

Amostra N° Teor (%) de pó na dispersão de fármaco Composição de pó de ivermectina:laurilsulfato de sódio:sacarose = Preparação 12 30 15:15:0 Preparação 13 30 15:5:10 Preparação 14 30 15:1:14 Preparação 15 30 OD \—1 CN] o LO S-1 Preparação 16 30 15:0:15

Exemplo 14

Ivermectina (600 mg) e ácido desoxicólico sódico (600 mg) foram dissolvidos em metanol (15 mL), os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de concentração in vacuo através da utilização de bomba de vácuo. O sólido obtido foi triturado, seguido de passagem através de um crivo (212 pm).Uma porção (600 mg) do pó obtido e Componente A de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) e Componente B de Elastómero ETR de Grau Médico Q7-4750 Silastic™ (700 mg) foram misturados, os quais foram moldados por extrusão a partir de um bocal cilíndrico e, depois, deixados a repousar, a 37 °C, a curar, os quais foram cortados para se obter uma preparação 43 17 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,5 mm, ivermectina:ácido desoxicólico sódico=15:15).

Exemplo 15

Ivermectina (600 mg) e ácido desoxicólico sódico (200 mg) foram dissolvidos em metanol (10 mL), os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de concentração in vacuo através da utilização de bomba de vácuo. O sólido obtido foi triturado, seguido de passagem através de um crivo (212 pm). Uma porção (400 mg) do pó obtido e sacarose (200 mg) obtida através de trituração, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) foram vigorosamente misturados. De acordo com o método análogo àquele do Exemplo 14 e utilizando a mistura de pó (600 mg), foi obtida uma preparação 18 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 1,5 mm, ivermectina:ácido desoxicólico sódico:sacarose = 15:5:10).

Exemplo 16

Ivermectina (600 mg) e ácido desoxicólico sódico (200 mg) e polietilenoglicol 4000 (400 mg) foram dissolvidos em metanol (10 mL), os quais foram secos sob fluxo de azoto, seguido de concentração in vacuo através da utilização de bomba de vácuo. O sólido obtido foi triturado, seguido de passagem através de um crivo (212 pm) . De acordo com um método análogo àquele do Exemplo 14, através da utilização de uma porção (600 mg) do pó obtido, foi obtida uma preparação 19 cilíndrica (o comprimento da preparação é 5 mm, o diâmetro da preparação é 44 1,4 mm, ivermectina:ácido desoxicólico sódico:polietilenoglicol 4000= 15:5:10).

Preparação 6

Cada uma das preparações obtidas no Exemplo 14 - Exemplo 16 (ver a Tabela 2) foi administrada subcutaneamente a murganhos e, no dia de determinação, foi recolhido sangue total dos murganhos, sob anestesia com éter. Depois, a preparação que tinha sido administrada foi removida, eluida com metanol, a qual foi determinada por cromatografia liquida de alta resolução, para se obter o teor de ivermectina que permaneceu na preparação após administração subcutânea a murganhos. Os resultados são mostrados na Fig. 13.Como mostrado na Fig. 13, através da alteração da composição de um fármaco lipofílico e um fármaco hidrossolúvel, que são dispersos na dispersão de fármaco da preparação da presente invenção, a libertação de fármaco pode ser controlada.

Tabela 2

Amostra N° Teor (%) de pó na dispersão de fármaco Composição de pó preparação 17 30 ivermectina: ácido desoxicólico sódico= 15:15 preparação 18 30 ivermectina: ácido desoxicólico sódico:sacarose= 15:5:10 preparação 19 30 ivermectina:ácido desoxicólico sódico: polietilenoglicol 4000= 15:5:10 45

EFEITOS DA INVENÇÃO

Uma preparação da presente invenção possibilita o controlo de libertação de fármaco, incluindo melhoramento e supressão de libertação de um fármaco lipofilico e melhoramento de variação da velocidade de libertação de fármaco com o tempo. Particularmente, uma preparação do item [2] anterior pode persistentemente libertar a quantidade praticamente constante de um fármaco durante um longo período de tempo.

Além disso, o controlo da libertação de um fármaco lipofilico numa preparação da presente invenção pode ser alcançado através da selecção dos seguintes: (1) Tipo de uma substância hidrossolúvel; (2) Tipo de um aditivo; (3) Razão de mistura de uma substância hidrossolúvel e um fármaco lipofilico; (4) Teor total de fármaco lipofilico, uma substância hidrossolúvel e o outro aditivo numa dispersão de fármaco; (5) Tamanho de partícula de um fármaco lipofilico, uma substância hidrossolúvel e o outro aditivo numa dispersão de fármaco; e (6) Área disposta de uma dispersão de fármaco.

Lisboa, 24 de Março de 2011 46

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico que é uma preparação em bastonete, compreendendo uma dispersão de fármaco e uma camada de revestimento, em que na referida dispersão de fármaco, o fármaco lipofílico e uma substância hidrossolúvel são dispersos, num estado sólido à temperatura corporal de um animal ou de um humano ao qual a preparação deve ser administrada, num silicone, a referida camada de revestimento compreende um silicone e a referida dispersão de fármaco é exposta a partir da superfície da preparação em uma ou ambas as extremidade(s) da sua direcção axial.
2. 2. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico como reivindicada na reivindicação 1, em que a substância hidrossolúvel é uma substância anfifílica.
3. 3. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico como reivindicada na reivindicação 2, em que a substância hidrossolúvel é polietilenoglicol, polioxietileno polioxipropilenoglicol ou ésteres de sacarose de ácidos gordos.
4. 4. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico como reivindicada na reivindicação 2, em que a substância hidrossolúvel é laurilsulfato de sódio ou ácido desoxicólico sódico. 1
5. 5. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico como reivindicada nas reivindicações 1-4, em que a substância hidrossolúvel é açúcares.
6. 6. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofilico como reivindicada nas reivindicações 1-4, em que a substância hidrossolúvel é um aminoácido.
7. 7. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofilico como reivindicada nas reivindicações 1-4, em que a substância hidrossolúvel é um fármaco hidrossolúvel.
8. 8. Preparação de libertação sustida de um fármaco lipofílico como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1-7, em que o fármaco lipofilico é ivermectina, ceftiofur, dexametasona ou estradiol. Lisboa, 24 de Março de 2011 2 1/12 Fig. 1

   2/12 Fig. 2

   3/12 Fig.3 Preparação 1

   0 7 1421283542495663707784 Tempo (dia) Concentração do fármaco no plasma (ng/mL) Teor do fármaco que permaneceu na preparação (%)

   5/12 Pig. 6

   6/12

   7/12 Fig. 8

   8/12 Fig. 9

   9/12 Fig, 10

   10/12 Fig. 11 11/12 Fig. 12 Preparação 12 Preparação 13 Preparação 14 Preparação 15 Preparação 16 Teor do fármaco que permaneceu na preparação

   Tempo (dia) 12/12 Fig. 13 Teor do fármaco que permaneceu na preparação (%)

   Tempo (dia)