CN102908316B - 伊维菌素水溶性固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊维菌素水溶性固体分散体及其制备方法，由伊维菌素和十二烷基硫酸钠（SDS）通过溶剂法制得，伊维菌素和十二烷基硫酸钠的重量比为1:2-3；与现有技术多采用水溶性载体或水溶性载体加表面活性剂的方式制备水溶性固体分散体相比，本发明单独使用表面活性剂SDS制得了伊维菌素水溶性固体分散体，经实验证实，该固体分散体能够显著提高伊维菌素的水溶性，改善其口服生物利用度，且稳定性好、毒副作用降低；该固体分散体可进一步用于制备伊维菌素预混剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等口服固体制剂，应用前景好。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及一种药物制剂及其制备方法。
背景技术
伊维菌素是由阿维链霉菌（streptomyces avermitilis）发酵产生的半合成大环内酯类多组分抗生素，具有广谱、高效、低毒驱杀昆虫作用。目前广泛用于畜禽体内外驱虫药、植物杀虫剂及有害昆虫灭杀剂等。
伊维菌素于1981年作为兽用驱虫药开始投放市场，至今已开发研制出一系列制剂。按给药途径可分为两大类：一类是经胃肠道给药制剂，包括预混剂、片剂、糊剂、胶囊剂、口服液等；二是非胃肠道给药制剂，包括注射剂、透皮剂和气雾剂等。由于伊维菌素难溶于水，其注射剂多由有机溶剂配制而成，因肌肉注射和静脉注射易引起中毒反应，目前仅限于皮下注射，动物注射部位疼痛明显，对动物的惊扰较大。而由于伊维菌素难溶于水，其预混剂、片剂、糊剂、胶囊剂等的生物利用度也不高。
针对难溶性药物口服给药生物利用度低的问题，国内外药学工作者进行了大量的探索和研究。传统的药剂学增溶手段包括选择合适的药物晶型，超细粉碎，成盐，添加增溶剂、助溶剂等。此外，选用合适的载体和制剂技术改善难溶性药物的理化性质，提高其与胃肠道粘膜的亲和性和透过性等，也是促进其口服吸收的有效途径。为此，有研究者将伊维菌素用环糊精包合制成伊维菌素-环糊精包合物，或者将伊维菌素用胆盐/磷脂混合胶束系统制成脂质体，或者将伊维菌素制成纳米级微乳剂等来改善其水溶性。但迄今为止，未见将伊维菌素制成水溶性固体分散体的研究报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种伊维菌素水溶性固体分散体及其制备方法，可以有效提高伊维菌素的水溶性，改善其口服生物利用度，且稳定性好、毒副作用降低。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
1. 伊维菌素水溶性固体分散体，由伊维菌素和十二烷基硫酸钠（SDS）通过溶剂法制得，所述伊维菌素和SDS的重量比为1:2-3。
优选的，所述伊维菌素和SDS的重量比为1:2。
2. 所述伊维菌素水溶性固体分散体的制备方法，是将SDS溶于无水乙醇中，加入伊维菌素，回流加热至100℃使完全溶解，再减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎过筛，即得伊维菌素水溶性固体分散体。
本发明的有益效果在于：现有技术中多采用水溶性载体或水溶性载体加表面活性剂的方式制备水溶性固体分散体，水溶性载体包括聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物（PEO）、混合脂肪酸酯、甘露醇、尿素等，这些载体可单独或联合应用，研究表明表面活性剂可以促进药物在肠道的吸收，但目前尚未见单独采用表面活性剂制备水溶性固体分散体的报道。本发明单独使用表面活性剂SDS制得了一种伊维菌素水溶性固体分散体，经实验证实，能够显著提高伊维菌素的水溶性，改善其口服生物利用度，且稳定性好、毒副作用降低。该固体分散体可进一步用于制备伊维菌素预混剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等口服固体制剂，应用前景好。
附图说明
图1为SDS（A）、伊维菌素（B）、伊维菌素-SDS(1:1)固体分散体（C）、伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体（D）的差示量热扫描（DSC）图。
图2为SDS（A）、伊维菌素（B）和伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体（C）的高效液相色谱（HPLC）图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对参照附图对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、伊维菌素-SDS固体分散体的制备
采用溶剂法制备伊维菌素-SDS固体分散体：
（1）称取SDS 10g溶于无水乙醇5ml中，加入伊维菌素20g，回流加热至100℃使完全溶解，再减压蒸馏除去溶剂，真空干燥，粉碎过60目筛，即得伊维菌素-SDS(2:1)固体分散体。
（2）称取SDS 10g溶于无水乙醇5ml中，加入伊维菌素10g，回流加热至100℃使完全溶解，再减压蒸馏除去溶剂，真空干燥，粉碎过60目筛，即得伊维菌素-SDS(1:1)固体分散体。
（3）称取SDS 20g溶于无水乙醇5ml中，加入伊维菌素10g，回流加热至100℃使完全溶解，再减压蒸馏除去溶剂，真空干燥，粉碎过60目筛，即得伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体。
（4）称取SDS 30g溶于无水乙醇10ml中，加入伊维菌素10g，回流加热至100℃使完全溶解，再减压蒸馏除去溶剂，真空干燥，粉碎过60目筛，即得伊维菌素-SDS(1:3)固体分散体。
实施例2、伊维菌素-SDS固体分散体的结构分析
分别精密称取伊维菌素、SDS、伊维菌素-SDS(1:1)固体分散体、伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体各5mg，置铝坩埚中，以空铝坩为参考池，加热速率为10℃/min，在温度30~250℃范围内进行DSC测定。结果见图1，曲线A为SDS的DSC曲线，出现了多个峰，文献认为180-185℃的峰为SDS的熔点峰；曲线B为伊维菌素的DSC曲线，仅于149.3℃出现吸热峰，为伊维菌素的熔点峰；曲线C为伊维菌素-SDS(1:1)固体分散体的DSC曲线，曲线D为伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体的DSC曲线，其中仅有SDS的熔点峰，而伊维菌素的熔点峰消失，表明上述固体分散体中已不存在伊维菌素结晶，伊维菌素可能以无定型完全分散于SDS中。
分别精密称取伊维菌素、SDS、伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体进行HPLC测定。色谱条件如下：流动相乙腈-甲醇-水（体积比53: 35: 12），柱温30℃，流速1.00ml/min，样品浓度0.1mg/ml，进样量10ul，检测波长254nm。结果见图2，伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体与伊维菌素在同一保留时间出峰，且在其余时间基本未出峰，表明没有新物质生成。
实施例3、伊维菌素-SDS固体分散体的水溶性检测
分别称取伊维菌素（过60目筛）、伊维菌素-SDS不同比例固体分散体、伊维菌素-SDS(1:2)物理混合物（将伊维菌素10g和SDS 20g混匀过60目筛制得），以伊维菌素计均为0.1g，加水3ml，25℃超声，观察样品溶解情况。结果见表1，与伊维菌素相比，伊维菌素-SDS固体分散体的水溶性显著提高，且随着SDS比例的增加，水溶性有逐渐增大的趋势。综合成本、效果两方面来看，伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体的水溶性好且生产成本低，是最佳选择。同时，比较伊维菌素、伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体和伊维菌素-SDS(1:2)物理混合物的水溶性可以发现，与伊维菌素相比，伊维菌素-SDS(1:2)物理混合物的水溶性没有改善，说明伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体的水溶性增大是由于形成了固体分散体，同时SDS发挥了表面活性剂的增溶作用，将伊维菌素包被分散于水的缘故。
表1 伊维菌素-SDS固体分散体的水溶性检测结果及评价
实施例4、伊维菌素-SDS固体分散体的均匀度及稳定性检测
1、伊维菌素-SDS固体分散体的均匀度
采用HPLC法测试伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体和伊维菌素-SDS(1:3)固体分散体的均匀度，色谱条件如下：流动相乙腈-甲醇-水（体积比53: 35: 12），柱温30℃，流速1.00ml/min，样品浓度0.1mg/ml，进样量10ul，检测波长254nm。结果见表2，可见本发明方法制备的伊维菌素-SDS固体分散体的均匀度好。
表2 伊维菌素-SDS固体分散体的均匀度检测结果
2、伊维菌素-SDS固体分散体的稳定性
按照《化学药物稳定性研究技术指导原则 》进行加速试验，分别将伊维菌素、伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体、伊维菌素-SDS(1:3)固体分散体分装在10ml西林瓶中，加塞压盖，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样1次，检测水份及伊维菌素含量。结果显示，伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体和伊维菌素-SDS(1:3)固体分散体的稳定性好，与伊维菌素原料无差异。
实施例5、伊维菌素-SDS固体分散体的口服灌胃急性毒性试验
取体重20±2g的昆明系小鼠，雌雄各半，随机分为11组：空白组、伊维菌素组1-5、伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体组1-5，每组10只，空白组灌胃给予生理盐水，伊维菌素组1-5分别按表3所示剂量灌胃给予伊维菌素，伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体组1-5分别按表3所示剂量（以伊维菌素计）灌胃给予伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体，各组自灌药之日起连续观察7天，记录死亡动物数，测定半数致死量（LD50）。结果见表3，经统计分析，伊维菌素的LD50为0.1432 g/g，lgLD50标准误SlgLD50为0.025，lgLD50 95%可信限为0.128- 0.160；伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体的LD50为0.168 g/g，lgLD50标准误SlgLD50为0.01，lgLD50 95%可信限为0.160-0.175；说明伊维菌素-SDS(1:2)固体分散体的毒性较伊维菌素有所降低。
表3 伊维菌素-SDS固体分散体的口服灌胃急性毒性试验结果
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (2)
1.伊维菌素水溶性固体分散体，其特征在于，由伊维菌素和十二烷基硫酸钠通过溶剂法制得，所述伊维菌素和十二烷基硫酸钠的重量比为1:2-3；其制备方法是将十二烷基硫酸钠溶于无水乙醇中，加入伊维菌素，回流加热至100℃使完全溶解，再减压蒸馏除去溶剂，干燥，粉碎过筛，即得伊维菌素水溶性固体分散体。
2.根据权利要求1所述的伊维菌素水溶性固体分散体，其特征在于，所述伊维菌素和十二烷基硫酸钠的重量比为1:2。
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