CN107837238A - 伊维菌素片剂的制备方法及伊维菌素片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种伊维菌素片剂的制备方法及伊维菌素片剂。该伊维菌素片剂的制备方法包括以下步骤：1)分别将称取的伊维菌素、崩解剂、填充剂、润滑剂以及粘合剂进行粉碎处理；2)将所述过筛处理的伊维菌素加入到无水乙醇中完全溶解，再加入部分填充剂混合均匀，经烘干、粉碎及过筛处理，制得中间体；3)配制粘合剂溶液；4)将剩余的所述过筛处理的填充剂、所述中间体以及所述粘合剂溶液混合均匀，制得软材；5)将所述软材进行制粒以及干燥，制得颗粒；6)将所述过筛处理的润滑剂与所述颗粒混合均匀，经压片处理，即得伊维菌素片剂。该制备方法制得的伊维菌素片剂溶出度高且使用效果好。

Description

伊维菌素片剂的制备方法及伊维菌素片剂

技术领域

本发明涉及抗寄生虫药物技术领域，特别是涉及一种伊维菌素片剂的制备方法及伊维菌素片剂。

背景技术

伊维菌素(IVM)是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生物均具有良好的驱杀作用，尤其是对于线虫和节肢动物的驱杀效果较佳。

伊维菌素(IVM)是美国Merck公司对AVMB1的C22与C23之间的双键进行Wilkinson催化，并在均相体系加氢处理后得到的第1个阿维菌素(AVM)类药物衍生物。伊维菌素(IVM)与阿维菌素(AVM)的杀虫活性基本一致，但IVM对哺乳动物的机体组织有更强的渗透性和安全性。

伊维菌素能够增加线虫及节肢动物的抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放，并打开谷氨酸控制的Cl离子通道，增强神经膜对Cl的通透性，从而阻断神经信号的传递，以使其神经麻痹，进而肌肉细胞失去收缩能力，最终导致虫体死亡。哺乳动物的外周神经递质为乙酰胆碱，GABA虽分布于中枢神经系统，但由于本类药物不易透过血脑屏障，而对其影响极小，因此使用时相对安全。

伊维菌素片剂主要由伊维菌素和辅料组成。其中，伊维菌素的形态为结晶状，且溶解性较低。传统工艺制备的伊维菌素片剂中伊维菌素溶出度较差，严重影响药物的有效性及安全性。

发明内容

基于此，有必要提供一种溶出度高且使用效果好的伊维菌素片剂的制备方法及伊维菌素片剂。

一种伊维菌素片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)分别将称取的伊维菌素、崩解剂、填充剂、润滑剂以及粘合剂进行粉碎处理，控制所述伊维菌素、所述崩解剂、所述填充剂、所述润滑剂以及所述粘合剂的粒径为125μm-250μm；

2)将所述过筛处理的伊维菌素加入到无水乙醇中完全溶解，再加入部分所述过筛处理的填充剂混合均匀，经烘干、粉碎及过筛处理，制得中间体；

3)将所述过筛处理的粘合剂加入到溶剂中，配制得到浓度为0.1％(w/v)-10％(w/v)的粘合剂溶液；

4)将剩余的所述过筛处理的填充剂、所述中间体以及所述粘合剂溶液混合均匀，制得软材；

5)将所述软材进行制粒以及干燥，制得颗粒；

6)将所述过筛处理的润滑剂与所述颗粒混合均匀，经压片处理，即得伊维菌素片剂。

在其中一个实施例中，按重量份数计，所述伊维菌素0.1份-0.5份，所述崩解剂3份-10份，所述填充剂61份-91份，所述润滑剂1份-3份以及所述粘合剂0.1份-5份。

在其中一个实施例中，所述伊维菌素与所述无水乙醇的质量比为1：(20-40)。

在其中一个实施例中，步骤2)中所述烘干处理的温度为55℃-60℃，所述中间体的粒径为125μm-250μm。

在其中一个实施例中，步骤5)中所述干燥的温度为40℃-60℃，时间为4h-5h。

在其中一个实施例中，所述颗粒的含水量为2％-7％，所述颗粒的粒径为300μm-850μm。

在其中一个实施例中，所述伊维菌素片剂的硬度为1kgf-7kgf。

在其中一个实施例中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、淀粉浆或羟丙甲纤维素；所述溶剂为水和/或乙醇。

在其中一个实施例中，所述填充剂为无水糖粉、微晶纤维素和麦芽糊精，其中，所述无水糖粉、所述微晶纤维素与所述麦芽糊精的质量比例为(50-80)：(5-10)：(1-10)。

本发明中所述的伊维菌素片剂的制备方法，能够显著提高伊维菌素片剂的溶出度，有效改善了药物的有效性及安全性。在本发明所述的伊维菌素片剂的制备方法中，通过控制伊维菌素、崩解剂、填充剂、润滑剂以及粘合剂粒径为125μm-250μm，以确保各原料的粒径较小且均匀，确保混合后伊维菌素的含量均匀，制得的伊维菌素片剂更为细腻均匀，其有效成分的溶出速率加快。并通过将过筛处理的伊维菌素加入到无水乙醇中，伊维菌素能够在无水乙醇中进行充分溶解，进而可以均匀的分散到辅料中。此外，伊维菌素的粒径相对较小，表面积较大，其溶解性能较好。因此，本发明制得的伊维菌素片剂的溶出度较好，进而有效提高了药物的有效性及安全性。而且通过控制粘合剂溶液的浓度为0.1％(w/v)-10％(w/v)，确保伊维菌素片剂具有适宜的粘度，可降低药伊维菌素片剂的接触角，使其易于润湿，有效地改善伊维菌素片剂的二次崩解，从而显著提高伊维菌素片剂的溶出度。

本发明中的伊维菌素片剂是由主药与适宜的辅料经过加工制成的片状制剂。该主药为重量份数为0.1份-0.5份的伊维菌素，伊维菌素对体内外寄生虫具有良好的驱杀效果。按重量份数计，辅料主要包括3份-10份的崩解剂、61份-91份的填充剂、1份-3份的润滑剂以及0.1份-5份的粘合剂。通过控制辅料中各组分的配比，确保伊维菌素能够在辅料中分散均匀，进一步提高了伊维菌素片剂的溶出度。因此，本发明的伊维菌素片剂通过控制伊维菌素、崩解剂、填充剂、润滑剂以及粘合剂的配比，各组分共同配合使用，能够产生较佳的协同效果，其有效提高了伊维菌素片剂的溶出度，进而具有较好的使用效果和安全性能。

本发明中所述的伊维菌素片剂制备方法中，通过控制伊维菌素与所述无水乙醇的质量比为1：(20-40)，确保无水乙醇能够较好地溶解伊维菌素，进而确保伊维菌素较均匀的分散在辅料中，制得的伊维菌素片剂具有较佳的溶出度。

本发明中所述的伊维菌素片剂制备方法中，通过控制颗粒的含水量为2％-7％，且颗粒的粒径为300μm-850μm。该颗粒具有较好的均匀度和流动性，颗粒的重量差异小，伊维菌素含量分布均匀，颗粒的二次崩解性能好，进而有效提高了伊维菌素片剂的溶出性能。

本发明中所述的伊维菌素片剂制备方法中，通过控制伊维菌素片剂的硬度为1kgf-7kgf，确保伊维菌素片剂具有较佳的比表面积、孔隙率以及孔道率，能够有效提高伊维菌素片剂的崩解效率，进而具有较好地的溶出性能。

本发明的崩解剂选用羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种时，其崩解效果较好，有助于促进伊维菌素的溶出，进而进一步提高了伊维菌素片剂的使用效果和安全性能。

此外，还有必要提供一种根据上述伊维菌素片剂的制备方法制备得到的伊维菌素片剂。

本发明中的伊维菌素片剂可以用于犬类等动物的体内外驱虫。如该伊维菌素片剂为咀嚼片，动物通过将该伊维菌素片剂咀嚼后吞服，进行体内驱虫。该伊维菌素片剂的使用效果和安全性能都较好。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将结合实施例对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下列实施例中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书建议的调节进行选择。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过市售购买获得的常规产品。

该伊维菌素片剂是由主药与适宜的辅料经过加工制成的片状制剂。该伊维菌素片剂主要由以下重量份的各原料制备而成：伊维菌素0.1份-0.5份，例如可以为，但不限于0.1份、0.2份、0.3份、0.32份、0.4或0.5份；崩解剂3份-10份，例如可以为，但不限于3份、4份、5份、6份、7份、8份或10份；填充剂61份-91份，例如可以为，但不限于61份、70份、75份、80份、83.76份、85份或91份；调味剂1份-4份，例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份；润滑剂1份-3份，例如可以为，但不限于1份、2份、或3份；粘合剂0.1份-5份，例如可以为，但不限于1份、2份、3份、4份或5份；防腐剂0.01份-0.04份，例如可以为，但不限于0.01份、0.02份、0.03份、0.04份以及余量的无水乙醇2份-20份，例如可以为，但不限于2份、6份、10份、16份或20份。

在一个实施例中，该伊维菌素片剂主要由以下重量份数的各原料制备而成：伊维菌素0.3份-0.4份、崩解剂5份-8份、填充剂70份-85份、调味剂1份-2份、润滑剂1份-2份、粘合剂1份-3份、防腐剂0.01份-0.03份以及无水乙醇6-16份。

在一个实施例中，由以下重量份数的各原料制备而成：伊维菌素0.32份、崩解剂7份、填充剂83.76份、调味剂1份、润滑剂1份、粘合剂2份以及防腐剂0.02份以及无水乙醇9.2份。

该崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速分裂成细小颗粒的物质，从而使主药成分迅速溶解吸收，发挥作用。该崩解剂需要具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。可选地，该崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种，其崩解效果较好，有助于促进伊维菌素的溶出，进而进一步提高了伊维菌素片剂的使用效果和安全性能。

该填充剂的主要用于填充片剂的重量或体积，从而稀释主药，便于增加体积助其成型。可选地，该填充剂为乳糖、无水糖粉、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精、无机盐类和可压性淀粉等中的一种或多种。其中，蔗糖是指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其粘合力强，能够增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观。无水糖粉的可压性能好，性质稳定，与大多数药物不起化学反应，压成的药片光洁美观。淀粉的性质稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好。微晶纤维素是纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度。可压性淀粉具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性。糊精是淀粉水解中间产物的总称，麦芽糊精均以淀粉为原料，经酶法工艺控制水解转化而成。

在一个实施例中，该填充剂为无水糖粉、微晶纤维素和麦芽糊精，其中，该无水糖粉、该微晶纤维素与该麦芽糊精的质量比例为(50-80)：(5-10)：(1-10)。可选地，该无水糖粉、该微晶纤维素与该麦芽糊精的质量比例为68：10：5。无水糖粉、微晶纤维素和麦芽糊共同形成的填充剂具有适宜的粘结性及流动性，确保伊维菌素能够均匀分散，进而制备形成的伊维菌素片剂的均匀度及溶出度较好。此外，无水糖粉、微晶纤维素和麦芽糊精形成的填充剂的硬度适宜，制备形成的伊维菌素片剂中伊维菌素的溶出性能较好，进而该伊维菌素片剂使用效果和安全性能都较佳。

该调味剂用于改善食品的感官性质，使食品更加美味可口，并能促进消化液的分泌和增进食欲的食品添加剂。可选地，该调味剂为牛肉香精、鸡肉香精、犬味风味剂、奶粉或鸡肝粉等中的一种或多种。

该润滑剂用于降低颗粒之间摩擦力，改善粉末流动性；防止辅料粘于冲头表面；降低药片与冲模孔壁间的摩擦力。可选地，该润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶等中的一种或多种。

该粘合剂是具有粘性的物质，借助其粘性能将药物材料连接在一起。可选地，该粘合剂为羧甲基纤维素钠、淀粉浆、羟丙甲纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素等中的一种或多种。其中，淀粉浆是片剂中较常用的粘合剂，浓度一般为2％(w/v)-10％(w/v)；当物料可压性能差，可选择采用较高浓度的淀粉浆；若物料可压性能好，可选择较低浓度的淀粉浆。淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉受热后形成均匀糊状物的性质。糊化后，淀粉的粘度急剧增大，从而可以作为片剂的粘合剂使用。采用羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素作为粘合剂时，可以将该粘合剂加入到水溶液中，配制成所需浓度的粘合剂溶液即可。采用羧甲基纤维素钠作为粘合剂时，其浓度一般为0.15％(w/v)-4％(w/v)。采用羟丙甲纤维素作为粘合剂时，其浓度一般为1％(w/v)-6％(w/v)。

该防腐剂用于保持药品地的药效和使用品质。可选地，该防腐剂为对羟基苯甲酸酯类、丁基羟基茴香醚或二丁基羟基甲苯等中的一种或多种。

该无水乙醇用于溶解伊维菌素。该伊维菌素能够在无水乙醇进行较好地分散。其中，通过调节无水乙醇的用量，确保能够完全溶解伊维菌素。可选地，该无水乙醇的用量为伊维菌素用量的20倍-40倍。当无水乙醇能够完全溶解伊维菌素时，该伊维菌素能够均匀地与辅料进行混合，形成的伊维菌素片剂的溶出度较佳。

本发明中的伊维菌素片剂是由主药与适宜的辅料经过加工制成的片状制剂。该主药为重量份数为0.1份-0.5份的伊维菌素，伊维菌素对体内外寄生虫具有良好的驱杀效果。按重量份数计，辅料主要包括3份-10份的崩解剂、61份-91份的填充剂、1份-3份的润滑剂、0.1份-5份的粘合剂以及无水乙醇2份-20份。通过采用无水乙醇，能够将伊维菌素进行充分的溶解。并通过控制辅料中其他各组分的配比，确保伊维菌素能够在辅料中分散均匀。虽然伊维菌素的重量份数为0.1份-0.5份，其在片剂中的占比较小，但该伊维菌素片剂中仍具有较高的均匀度。因此，本发明的伊维菌素片剂通过控制伊维菌素、崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂以及无水乙醇的重量份数，各组分共同配合使用，能够产生较佳的协同效果，其有效提高了伊维菌素片剂的均匀度，进而具有较好的使用效果和安全性能。

此外，还有必要提供一种伊维菌素片剂的制备方法。

一种伊维菌素片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)称量与过筛：按上述重量份数分称取伊维菌素以及崩解剂、填充剂、润滑剂以及粘合剂等辅料，将称取的伊维菌素以及辅料分别进行粉碎处理，控制所述伊维菌素、所述崩解剂、所述填充剂、所述润滑剂以及所述粘合剂的粒径为125μm-250μm。可选地，该辅料还包括调味剂及防腐剂，并按上述重量份数分别称取调味剂及防腐剂。

2)制备中间体：按上述重量份数量取无水乙醇，将步骤1)称取的伊维菌素加入无水乙醇中使其完全溶解，再加入部分过筛后的填充剂，混合均匀，烘干、粉碎、过筛，制得中间体。可选地，伊维菌素与无水乙醇的质量比为1：(20-40)。

在一个实施例中，烘干的温度为50℃-60℃，该中间体的粒径为125μm-250μm。

在一个实施例中，步骤2)中还可以包括将防腐剂加入无水乙醇中进行溶解的步骤。

具体地，在配制桶内将伊维菌素、防腐剂溶于乙醇中，保证溶解完全，加入部分填充剂混匀，于烘箱内55℃-60℃烘干干燥约4-5小时，粉碎，过60目-120目筛，制得中间体，该中间体的粒径为125μm-250μm。

3)制备粘合剂溶液：将步骤1)过筛处理的粘合剂加入溶剂中，制备成浓度为0.1％(w/v)-10％(w/v)的粘合剂溶液。可选地，该溶剂为水或乙醇等，具体可以根据粘合剂特性选择适宜的溶剂。

4)制备软材：将步骤1)过筛的剩余的填充剂、步骤2)制备的中间体以及步骤3)制备的粘合剂溶液在配制罐内进行混合，制得软材。可选地，该软材能够手握成团，轻压即散。

在一个实施例中，步骤4)还包括将调味剂加入到配制罐内进行混合的步骤。

具体地，将该调味剂、该崩解剂和剩余的填充剂按等量递加法投入中间体中混合均匀，并再加入粘合剂溶液，制得软材。

5)制粒：将步骤4)制备的软材进行制粒以及干燥，制得颗粒。

可选地，干燥的温度为40℃-60℃，时间为4h-5h。

在一个实施例中，颗粒的含水量为2％-7％，颗粒的粒径为300μm-850μm。可选地，颗粒的粒径为700μ。该颗粒的含水量例如可以为，但不限于2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％或7％。

具体地，放在烘箱内55℃-60℃干燥约4h-4.5h小时，烘干过程要来回翻动，使其受热均匀，避免过干或过湿的现象，使水分控制在5％。再过24目筛，制得颗粒。

6)制片：将步骤1)过筛后的润滑剂加入步骤5)制备的颗粒中，并进行混合、压片，即得伊维菌素片剂。其中，该伊维菌素片剂的硬度为1kgf-7kgf。可选地，该伊维菌素片剂的硬度为1kgf-3.5kgf。可选地，该润滑剂的用量占全部原料总重量的比例为1％-3％。该伊维菌素片剂的硬度例如可以为，但不限于1.5kgf、2kgf、2.5kgf、3kgf、3.5kgf、4kgf、4.5kgf、5kgf、5.5kgf、6kgf、6.5kgf或7kgf。

具体地，将颗粒加入润滑剂并投进二维运动混合机总混计时，再将总混好的颗粒转移至压片间进行压片，即得伊维菌素片剂，该伊维菌素片剂的硬度为4.5kgf。

本发明中所述的伊维菌素片剂的制备方法，能够显著提高伊维菌素片剂的溶出度，有效改善了药物的有效性及安全性。在本发明所述的伊维菌素片剂的制备方法中，控制伊维菌素、崩解剂、填充剂、润滑剂以及粘合剂的粒径为125μm-250μm，以确保各原料的粒径较小且均匀，确保混合后伊维菌素的含量均匀，制得的伊维菌素片剂更为细腻均匀，其有效成分的溶出速率加快。并通过将过筛处理的伊维菌素加入到无水乙醇中，伊维菌素能够在无水乙醇中进行充分溶解，进而可以均匀的分散到辅料中。此外，伊维菌素的粒径相对较小，表面积较大，其溶解性能较好。因此，本发明制得的伊维菌素片剂的溶出度较好，进而有效提高了药物的有效性及安全性。而且通过控制粘合剂溶液的浓度为0.1％(w/v)-10％(w/v)，确保伊维菌素片剂具有适宜的粘度，可降低药伊维菌素片剂的接触角，使其易于润湿，有效地改善伊维菌素片剂的二次崩解，从而显著提高伊维菌素片剂的溶出度。此外，该制备方法简单高效，适合产业化产生，具有广阔的应用前景。

一种上述伊维菌素片剂用于预防、治疗动物中寄生虫的应用。

本发明中的伊维菌素片剂可以用于犬类等动物的体内外驱虫。如该伊维菌素片剂为咀嚼片，动物通过经该伊维菌素片剂咀嚼后吞服，进行体内驱虫。该伊维菌素片剂的使用效果和安全性能都较好。

以下为具体实施例：

实施例1

1)以如下重量份数称取各原料：伊维菌素0.32份、交联聚维酮7份、淀粉83份、硬脂酸镁1份、羧甲基纤维素钠2份以及无水乙醇6.4份。并将伊维菌素、交联聚维酮、淀粉、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠分别进行粉碎控制粒径为180μm。

2)按上述重量份数量取无水乙醇，将该伊维菌素加入到无水乙醇中使其完全溶解，并再加入总重量30％的淀粉混合均匀，最后在55℃的温度下干燥处理5小时，粉碎，并经80目筛过筛处理，制得中间体。

3)将步骤1)过筛的羧甲基纤维素钠加入纯化水中，制备成浓度为3％(w/v)的羧甲基纤维素钠水溶液。

4)将步骤1)过筛的剩余的淀粉、步骤2)制备的中间体以及步骤3)制备的浓度为3％(w/v)的羧甲基纤维素钠溶液在配制罐内进行混合，制得软材。该软材能够手握成团，轻压即散。

5)将该软材经摇摆式颗粒机过20目筛过筛处理，制得湿颗粒。再将湿颗粒放在烘箱内60℃干燥约3小时，烘干过程要来回翻动，使其受热均匀，避免过干或过湿的现象，使水分控制在5％。再将已烘干的颗粒过24目筛，制得颗粒。

6)将该硬脂酸镁加入到颗粒中，并投进二维运动混合机总混，再将总混好的颗粒转移至压片间进行压片，即得伊维菌素片剂1。其中，该伊维菌素片剂的硬度为2.5±1kgf。

实施例2

以如下重量份数称取各原料：伊维菌素0.1份、交联聚维酮3份、淀粉91份、硬脂酸镁1份、羧甲基纤维素钠1份以及无水乙醇3份。

该伊维菌素片剂2的制备方法与实施例1相同。

实施例3

以如下重量份数称取各原料：伊维菌素0.5份、交联聚维酮10份、淀粉61份、硬脂酸镁3份、羧甲基纤维素钠5份以及无水乙醇20份。

该伊维菌素片剂3的制备方法与实施例1相同。

实施例4

1)以如下重量份数称取各原料：伊维菌素0.32份、交联聚维酮5.5份、无水糖粉60份、微晶纤维素10份、麦芽糊精5份、牛肉香精1份、硬脂酸镁1份、羧甲基纤维素钠2份、丁基羟基茴香醚0.02份以及无水乙醇6.4份。分别将伊维菌素、交联聚维酮、无水糖粉、微晶纤维素、麦芽糊精、牛肉香精、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠以及丁基羟基茴香醚进行粉碎并控制其粒径为160μm。

2)按上述重量份数量取无水乙醇，将该伊维菌素和丁基羟基茴香醚加入到一定量的无水乙醇中恰好完全溶解，并再加入总重量30％的无水糖粉、微晶纤维素以及麦芽糊精的混合物混合均匀，最后在60℃的温度下干燥处理4小时并经80目筛过筛处理，制得中间体。

3)将步骤1)称取的羧甲基纤维素钠加入纯化水中，制备成浓度为3％(w/v)的羧甲基纤维素钠水溶液。

4)将该牛肉香精、该交联聚维酮和剩余的无水糖粉、微晶纤维素、麦芽糊精的混合物按等量递加法投入中间体中混合均匀。并加入浓度为3％(w/v)的羧甲基纤维素钠水溶液，制得软材，该软材能够手握成团，轻压即散。

5)将该软材经摇摆式颗粒机过20目筛过筛处理，制得湿颗粒。再将湿颗粒放在烘箱内60℃干燥约3小时，烘干过程要来回翻动，使其受热均匀，避免过干或过湿的现象，使水分控制在5％。再将已烘干的颗粒过24目筛，制得颗粒。

6)将该硬脂酸镁加入到颗粒中，并投进二维运动混合机总混，再将总混好的颗粒转移至压片间进行压片，即得伊维菌素片剂4。其中，该伊维菌素片剂的硬度为2.5±1kgf。

实施例5

以如下重量份数称取各原料：伊维菌素0.32份、交联聚维酮7份、无水糖粉60份、微晶纤维素10份、麦芽糊精5份、牛肉香精1份、硬脂酸镁1份、羧甲基纤维素钠2份、丁基羟基茴香醚0.02份以及无水乙醇9.6份。

该伊维菌素片剂5的制备方法与实施例4相同。

实施例6

以如下重量份数称取各原料：伊维菌素0.5份、交联聚维酮7份、无水糖粉50份、微晶纤维素5份、麦芽糊精4份、牛肉香精4份、硬脂酸镁3份、羧甲基纤维素钠5份、丁基羟基茴香醚0.02份以及无水乙醇19.5份。

该伊维菌素片剂6的制备方法与实施例4相同。

实施例7

以如下重量百分比称取各原料：伊维菌素0.1份、交联聚维酮3份、无水糖粉80份、微晶纤维素10份、麦芽糊精10份、牛肉香精1份、硬脂酸镁1份、羧甲基纤维素钠0.01份、丁基羟基茴香醚1份以及无水乙醇3份。

该伊维菌素片剂7的制备方法与实施例4相同。

对比例1

1)以如下重量份数称取各原料：伊维菌素0.32份、交联聚维酮7份、淀粉83份、硬脂酸镁1份以及羧甲基纤维素钠2份，并将伊维菌素、交联聚维酮、淀粉、硬脂酸镁以及羧甲基纤维素钠分别进行粉碎并控制其粒径为180μm。

2)将步骤1)过筛的羧甲基纤维素钠加入纯化水中，配制成浓度为3％(w/v)的羧甲基纤维素钠水溶液。

3)制备软材：将步骤1)过筛的伊维菌素、交联聚维酮、淀粉以及步骤2)制备的羧甲基纤维素钠水溶液加入混合机内，进行混合，搅拌制备成软材。

4)制粒：将步骤3)制备的软材进行制粒以及干燥，得颗粒；

5)制片：将步骤1)过筛后的硬脂酸镁加入步骤4)制备的颗粒，然后进行混合、压片，即得伊维菌素片剂。

效果试验例1溶出度测试

试验样品：分别取按实施例1制备的伊维菌素片剂1中的6片、实施例4制备的伊维菌素片剂1中的6片以及对比例1制备的片剂1中的6片进行溶出度测试。

检测方法：按照《中华人民共和国农业部公告第2548号》伊维菌素咀嚼片质量标准下的溶出度检测方法进行。测试结果如表1所示。

表1溶出度测试结果

结论：根据表1的数据可知，实施例1制备的伊维菌素片剂1及实施例4制备的伊维菌素片剂4相对于对比例1制备的片剂1的溶出度均显著性提高，符合溶出度要求，对比例1制备的片剂1溶出度不合格。

实施例2影响因素试验

为了验证本发明中伊维菌素片剂在超常环境下的稳定性，取实施例1制备的伊维菌素片剂1及实施例4制备的伊维菌素片剂4，分别进行高温试验、强光照试验及高湿试验等影响因素试验，试验方法按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则项下的药物制剂影响因素试验方法(《中华人民共和国兽药典(2015年版)》(一部)附录9001)进行，具体试验方法如下：

2.1高温试验

将泡罩好的样品于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样分析。

2.2强光照试验

将泡罩好的样品置于样品稳定箱中，于照度4500±500lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

2.3高湿试验

将泡罩好的样品置于90％湿度条件下放置10天条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

对所取样品的性状、伊维菌素含量、溶出度等进行观察检测，并与0天的结果进行比较，其中伊维菌素含量和溶出度的检测方法分别按照《中华人民共和国农业部公告第2548号》伊维菌素咀嚼片质量标准下的伊维菌素含量和溶出度检测方法进行。表2为伊维菌素片剂影响因素试验结果。

表2影响因素试验结果

结论：根据表2检测数据可知，实施例1及实施例4制备的伊维菌素片剂在60℃高温、4500±500lx的强光照及90％±5％的高湿环境下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求。

效果试验例3加速试验测试

为了验证本发明中伊维菌素片剂的稳定性，取实施例1制备的伊维菌素片剂1及实施例4制备的伊维菌素片剂4适量，试验方法按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则项下的药物制剂加速试验方法(《中华人民共和国兽药典(2015年版)》(一部)附录9001)进行，，分别在温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月进行加速试验，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月月末分别取样一次，对所取样品的性状、伊维菌素含量、溶出度等进行观察检测，并与0天的结果进行比较，其中伊维菌素含量和溶出度的检测方法分别按照《中华人民共和国农业部公告第2548号》伊维菌素咀嚼片质量标准下的伊维菌素含量和溶出度检测方法进行。表3为伊维菌素片剂加速试验结果。

表3加速试验结果

结论：根据表3检测数据可知，实施例1及实施例4制备的伊维菌素片剂在在温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求。

效果试验例4功效试验

取实施例1制备伊维菌素片剂1、实施例4制备的伊维菌素片剂4及对比例1制备的片剂1进行抗寄生虫功效试验。

在广东省花都市某犬养殖场，选取瘙痒，皮肤局部疖病，毛囊发炎，翻看毛发可见黑色寄生虫排泄物或寄生虫虫体的犬只40只，判断为寄生虫病犬，每10只归入一组，分别为A、B、C及D组。A组按0.2mg/kg口服伊维菌素片剂1，B组按0.2mg/kg口服伊维菌素片剂4，C组按0.2mg/kg口服对比例1制备的片剂1，D组不给药，作为空白对照组。A组、B组、C组及D组分场圈养避免交叉传染。给药后第5天、第10天、第15天分别采集各组粪便样品进行镜检。检测结果如表5所示。

表4粪便检测结果

虫卵减少率(％)＝{[给药前虫卵数-给药后虫卵数]/给药前虫卵数}*100％

虫卵相对减少率(％)＝{[不给药组线虫虫卵数-给药组线虫虫卵数]/不给药组线虫虫卵数}*100％

线虫虫卵转阴率(％)＝[线虫虫卵检查阴性动物数/受试动物数]*100％

结论：该实施例1制备伊维菌素片剂1及实施例4制备的伊维菌素片剂4相对于对比例1制备的片剂1的驱虫效果均有显著提高，尤其是对钩虫、蛔虫、鞭虫的驱除率表现良好。此外，在使用伊维菌素片剂1及伊维菌素片剂4的过程中，动物未出现明显的不适反应。因此，本发明的伊维菌素片剂也具有较好地抗寄生虫功效。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)分别将称取的伊维菌素、崩解剂、填充剂、润滑剂以及粘合剂进行粉碎处理，控制所述伊维菌素、所述崩解剂、所述填充剂、所述润滑剂以及所述粘合剂的粒径为125μm-250μm；

2)将所述过筛处理的伊维菌素加入到无水乙醇中完全溶解，再加入部分所述过筛处理的填充剂混合均匀，经烘干、粉碎及过筛处理，制得中间体；

3)将所述过筛处理的粘合剂加入到溶剂中，配制得到浓度为0.1％(w/v)-10％(w/v)的粘合剂溶液；

4)将剩余的所述过筛处理的填充剂、所述中间体以及所述粘合剂溶液混合均匀，制得软材；

5)将所述软材进行制粒、干燥，制得颗粒；

6)将步骤1)中所述过筛处理的润滑剂与步骤5)中所述颗粒混合均匀，经压片处理，即得伊维菌素片剂。

2.根据权利要求1所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，按重量份数计，所述伊维菌素0.1份-0.5份，所述崩解剂3份-10份，所述填充剂61份-91份，所述润滑剂1份-3份以及所述粘合剂0.1份-5份。

3.根据权利要求1所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，所述伊维菌素与所述无水乙醇的质量比为1：(20-40)。

4.根据权利要求1所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述烘干处理的温度为55℃-60℃，所述中间体的粒径为125μm-250μm。

5.根据权利要求1所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述干燥的温度为40℃-60℃，时间为4h-5h。

6.根据权利要求1所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，所述颗粒的含水量为2％-7％，所述颗粒的粒径为300μm-850μm。

7.根据权利要求1-6任一项所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，所述伊维菌素片剂的硬度为1kgf-7kgf。

8.根据权利要求1-6任一项所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、淀粉浆或羟丙甲纤维素；所述溶剂为水和/或乙醇。

9.根据权利要求1-6任一项所述的伊维菌素片剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂为无水糖粉、微晶纤维素和麦芽糊精，其中，所述无水糖粉、所述微晶纤维素与所述麦芽糊精的质量比例为(50-80)：(5-10)：(1-10)。

10.一种根据权利要求1-9任意一项所述伊维菌素片剂的制备方法制备得到的伊维菌素片剂。