CN105287613A - 一种复方芬苯达唑片剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方芬苯达唑片剂的制备方法，经过原辅料的预处理；伊维菌素明胶液的制备；混合与制粒；颗粒干燥与整粒；再混合；压片；包装：将全检合格的片剂，采用棕色塑料瓶包装。本发明的有益效果是：本发明得到的复方芬苯达唑片剂，犬只自然感染蠕虫驱杀效果明显，单只虫卵减少率达到95%以上，用于驱虫种类更多，达到治疗效果，效果更好，并且安全，没有毒副作用，药物溶出度好，耐高温，耐光照，重现性好，稳定。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，尤其涉及一种复发芬苯达唑片剂的制备方法。
背景技术
宠物饲养在我国有着悠久的历史。随着生活水平的提高，人们经济能力的增长，越来越多的人饲养宠物，其中不乏名贵犬、猫种，宠物主人也越来越多的关注宠物们的健康问题。犬、猫都是哺乳类动物，易患寄生虫病，若不及时治疗，不仅威胁宠物们的健康，也会传染给人类。
芬苯达唑为广谱、高效、安全的新型苯硫苯咪唑类接触型驱虫药，能清除体内各种寄生虫和发育中幼虫及虫卵，使感染循环终止在感染早期及成熟前，从而阻止寄生虫繁殖，其不仅对胃肠道线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、片形吸虫和绦虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用。犬内服25mg/kg对犬钩虫、毛首线虫、蛔虫作用明显。50mg/kg连用14日，能杀灭移行期犬蛔虫幼虫；连用3日几乎能驱净绦虫。猫用治疗量3日，对猫蛔虫、钩虫、绦虫均有高效。伊维菌素是新型广谱、高效、低毒的抗寄生虫药物，对体内寄生虫特别是线虫和节肢动物均具有良好的驱杀作用，可有效驱除消化道线虫，也能有效驱除螨、啤虱等体外寄生虫，羽毛中的吸血昆虫等。一次投药可同时驱杀体内外寄生虫，对犬、猫的某些节肢动物感染也有效，犬、猫皮下注射200μg/kg剂量，两周后再用一次能排除耳螨、疥螨、犬肺刺螨的感染。按300μg/kg量，连用两次(间隔2周)对姬螯螨感染也很有效。治疗犬蠕形螨病最好按600μg/kg皮下注射量，间隔7天，连用5次。吡喹酮作为一种新型广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫病以及绦虫病、华支睾吸虫病，肺吸虫病等均有效，由于吡喹酮对尾蚴、毛蚴也有杀灭效力，故也用于预防血吸虫感染，广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。
但是由于宠物或哺乳类动物，在日常生活中存在交叉感染，以及不同病菌寄生虫的感染，从而患有不同的病症，病症引起原因也比较复杂，因此单一的使用各种药份来进行治疗驱虫，达不到所要的效果，再者如果过多的服用各种药物，一方面药物的量相对加大，对机体造成一定的毒副作用和伤害，另一方也造成了很大的浪费。因此，如何实现全面的驱虫效果，达到广而全的效果，再者，提高功效，这是本发明要考虑的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种驱虫种类更多、治疗效果更好的复方芬苯达唑片剂的制备方法。
本发明公开了一种复方芬苯达唑片剂的制备工艺，包括：
第一步、将芬苯达唑与填充剂混合后超微粉碎，过150-200目筛，混合物备用，吡喹酮和伊维菌素粉碎分别过100-120目筛，备用；
第二步、将经过第一步粉碎后的伊维菌素，加入到20-40ml/千片无水明胶，超声使之完全溶解，得到的伊维菌素明胶液备用；
第三步、将吡喹酮按等量递加法与第一步得到的混合物在三维混合机中进行混合均匀，然后加入崩解剂和矫味剂继续混合5-10min得到混合粉，将混合粉转移到高速一步制粒机，将伊维菌素明胶溶液喷雾到高速运转的混合粉中，混合10-15min，再加粘合剂，得到软材，将软材粉碎并过20-25目筛制得颗粒；
第四步、将第三步得到的颗粒置于箱式干燥机在50-65℃，翻动干燥1.5-3小时，干燥到颗粒中含水量在3％～5％，过24目筛得到整粒；
第五步、将第四步得到的整粒加润滑剂，于混合器内混合10-15min均匀得到待压颗粒；
第六步、用17mm浅凹型冲模对待压颗粒进行压片，得到片剂的硬度控制在6-10kgf；
第七步、将第六步得到的片剂，采用棕色塑料瓶包装。
其中，每片由以下质量份数的成分制得：芬苯达唑300-500mg、吡喹酮15-30mg、伊维菌素0.01-0.05mg、填充剂600-1000mg、崩解剂80-120mg、粘合剂100-200mg、润滑剂10-20mg和矫味剂1-3mg。
其中，每片由以下质量份数的成分制得：芬苯达唑400-500mg、吡喹酮20-25mg、伊维菌素0.02-0.03mg、填充剂800-1000mg、崩解剂90-100mg、粘合剂150-200mg、润滑剂13-16mg和矫味剂1-2mg。
其中，每片由以下质量份数的成分制得：芬苯达唑454mg、吡喹酮23mg、伊维菌素0.027mg、填充剂908mg、崩解剂90mg、粘合剂150mg、润滑剂15mg和矫味剂1.5mg。
其中，所述填充剂为淀粉、蔗糖或磷酸氢钙；所述崩解剂为PVPP、CMS-Na或L-HPC；所述粘合剂为阿拉伯胶浆和明胶浆的混合溶液；所述润滑剂为1％的微粉硅胶；所述矫味剂为阿司帕坦。
优选的，所述填充剂为淀粉；所述崩解剂为L-HPC。
优选的，所述粘合剂中阿拉伯胶浆和明胶浆溶液的比例为1:3-1:1。
本发明带来的有益效果是：本发明得到的复方芬苯达唑片剂，犬只自然感染蠕虫驱杀效果明显，单只虫卵减少率达到95％以上，用于驱虫种类更多，达到治疗效果，效果更好，并且安全，没有毒副作用，药物溶出度好，耐高温，耐光照，重现性好，稳定。
具体实施方式
本发明通过下列实施例进行说明。
实施例1
按确定的配方组成和制备工艺制备三批1000片复方芬苯达唑片。
每批配方组成：芬苯达唑454g、吡喹酮23g、伊维菌素0.027g、淀粉908g、L-HPC90mg、50mg阿拉伯胶浆和100mg明胶浆的混合溶液、1％的微粉硅胶15g和阿司帕坦1.5g。
制备过程：
第一步、将芬苯达唑与淀粉混合后超微粉碎，过200目筛，混合物备用，吡喹酮和伊维菌素粉碎分别过100目筛，备用；
第二步、将经过第一步粉碎后的伊维菌素，加入40ml无水明胶，超声使之完全溶解，备用；
第三步、将吡喹酮按等量递加法与第一步的混合物在三维混合机中进行混合均匀，然后加入L-HPC和阿司帕坦继续混合10min得到混合粉，将混合粉转移到高速一步制粒机，将伊维菌素明胶溶液喷雾到高速运转的混合粉中，混合10min，再加阿拉伯胶浆和明胶浆的混合溶液，得到软材，将软材粉碎过24目筛制得颗粒；
第四步、将第三步得到的颗粒置于箱式干燥机在60℃，翻动干燥1.5小时，干燥到颗粒中含水量在3％，过24目筛得到整粒；
第五步、在第四步得到的整粒中加入润滑剂，于混合器内混合10min均匀得到待压颗粒；
第六步、用17mm浅凹型冲模对待压颗粒进行压片，得到片剂的硬度控制在6kgf；
第七步、将第六步得到的片剂，采用棕色塑料瓶包装。
对实施例1得到的复方芬苯达唑片剂第二批进行质量检测。
测定方法：样品体外溶出度、有关物质、含量均匀度和含量均采用高效液相色谱法测定。
仪器：岛津LC-20AT型液相色谱仪(日本岛津),DHA二级管阵列，紫外检测器和荧光检测器；TU-1810紫外可见分光光度计，R-800C型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂)；TU-1810紫外可见分光光度计(上海普析)；岛津LC-20AT型液相色谱仪(日本岛津)。
光照试验：取本发明的实施例1，除去外包装，放在照度为4500Lx的光照装置内放置10天，于0、5、10天取样，测定各项指标。
高温试验：取本发明的实施例1，除去外包装，置于表面皿中，60℃条件下放置10天，于0、5、10天取样，测定各项指标。
结果如下表1和表2：
表1为第0天和第5天试验结果
表2为第0天和第10天结果：
由表1和表2结果表明，本发明的复方芬苯达唑片经光照5、10天，各项指标与0天比较均无明显变化；经60℃高温放置10天，各项指标与0天比较，均无明显变化，其它各项指标检查结果均在规定范围内。说明本发明复方芬苯达唑片剂，耐高温、耐光照。
对实施例1三批制得的复方芬苯达唑片剂，进行质量检测，检测结果为：
由检测结果可以得知，本发明三批制备得到的复方芬苯达唑片剂，配方组成合理，稳定，重现性高，稳定性高。
实施例2
按确定的配方组成和制备工艺制备1000片复方芬苯达唑片。
每批配方组成：芬苯达唑300mg、吡喹酮15mg、伊维菌素0.01mg、淀粉600mg、L-HPC80mg、25mg阿拉伯胶浆和75mg明胶浆的混合溶液、1％微粉硅胶10mg和阿司帕坦1mg。
制备过程：
第一步、将芬苯达唑与淀粉混合后超微粉碎，过150目筛，混合物备用，吡喹酮和伊维菌素粉碎分别过100目筛，备用；
第二步、将经过第一步粉碎后的伊维菌素，加入20ml无水明胶，超声使之完全溶解，得到的伊维菌素明胶液备用；
第三步、将吡喹酮按等量递加法与第一步得到的混合物在三维混合机中进行混合均匀，然后加入L-HPC和阿司帕坦继续混合5min得到混合粉，将混合粉转移到高速一步制粒机，将伊维菌素明胶溶液喷雾到高速运转的混合粉中，混合10min，再加阿拉伯胶浆和明胶浆的混合溶液，得到软材，将软材粉碎并过20目筛制得颗粒；
第四步、将第三步得到的颗粒置于箱式干燥机在50℃，翻动干燥1.5小时，干燥到颗粒中含水量在3％，过24目筛得到整粒；
第五步、将第四步得到的整粒加1％微粉硅胶，于混合器内混合10min均匀得到待压颗粒；
第六步、压片：用17mm浅凹型冲模对待压颗粒进行压片，得到片剂的硬度控制在6kgf；
第七步、包装：将第六步得到的片剂，采用棕色塑料瓶包装。
实施例3
按确定的配方组成和制备工艺制备1000片复方芬苯达唑片。
每批配方组成：芬苯达唑500mg、吡喹酮30mg、伊维菌素0.05mg、淀粉1000mg、L-HPC120mg、100mg阿拉伯胶浆和100mg明胶浆的混合溶液、1％微粉硅胶20mg和阿司帕坦3mg。
制备过程：
第一步、将芬苯达唑与淀粉混合后超微粉碎，过200目筛，混合物备用，吡喹酮和伊维菌素粉碎分别过120目筛，备用；
第二步、将经过第一步粉碎后的伊维菌素，加入40ml无水明胶，超声使之完全溶解，得到的伊维菌素明胶液备用；
第三步、将吡喹酮按等量递加法与第一步得到的混合物在三维混合机中进行混合均匀，然后加入L-HPC和阿司帕坦继续混合10min得到混合粉，将混合粉转移到高速一步制粒机，将伊维菌素明胶溶液喷雾到高速运转的混合粉中，混合15min，再加阿拉伯胶浆和明胶浆的混合溶液，得到软材，将软材粉碎并过25目筛制得颗粒；
第四步、将第三步得到的颗粒置于箱式干燥机在65℃，翻动干燥3小时，干燥到颗粒中含水量在5％，过24目筛得到整粒；
第五步、将第四步得到的整粒加1％微粉硅胶，于混合器内混合15min均匀得到待压颗粒；
第六步、压片：用17mm浅凹型冲模对待压颗粒进行压片，得到片剂的硬度控制在10kgf；
第七步、包装：将第六步得到的片剂，采用棕色塑料瓶包装。
临床疗效试验一
一、试验目的
宠物用抗蠕虫药物药效评价试验是评价宠物用抗蠕虫药物的剂量确定试验，也称Ⅱ期临床试验，本试验目的是了解不同剂量的受试药物对靶动物的抗蠕虫效果，确定受试药物的治疗效果、剂量及安全性。
二、实验对象
(一)试验动物
河南郑州某流浪犬救助站，半年未做驱虫，近期发现部分犬只出现稀软粪便。
2015年5月前往试验场地，经饲养员指示采集疑似感染犬的粪便，用涂片法检查虫卵；在腹侧部剃毛作为编号标记，对犬只做临床检查并抽血做血常规、生化检查，排除其他疾病。
田间试验选用试验动物均为中华田园犬，选用体重在5～15kg、年龄在6月龄至12月龄之间的犬只。由于试验场地条件所限，试验动物体重为粗测，年龄以饲养员介绍和观察牙齿磨损度估测。
(二)试验场地
河南农业大学牧医工程学院，郑州某宠物医院，郑州某宠物救助站。
(三)主要仪器设备
台湾天亮全自动生化分析仪，迈瑞全自动兽用血球计数仪，显微镜，麦克马斯特虫卵计数板,常规临床检查仪器设备。
三、供试药物及对照药物
受试药物：复方芬苯达唑片剂，青岛农业大学提供，实施例1、实施例2、实施例3。
推荐剂量：4.5kg体重一片，口服一次。
对比药物：复方非班太尔片(拜宠清)，德国拜耳动物保健，KP03AHB。
规格：每片含非班太尔150mg、双羟萘酸噻嘧啶144mg、吡喹酮50mg。
使用方法：10kg体重一片，口服一次。
四、试验设计
(一)试验动物分组
对符合条件的病犬进行编码。根据《指导原则》规定，本试验共设置三个大组，实施例1组、实施例2组和实施例3组，每个组设置五个小组，即分别为空白对照组、药物对照组、受试药物推荐剂量减半组、受试药物推荐剂量组和受试药物加倍剂量组，其中药物对照组和受试药物推荐剂量组每组30只，空白对照组、受试药物推荐剂量减半组、受试药物加倍剂量组每组10只，每个大组共计90个病例(表1-1/1-2/1-3)。
表1-1.动物分组
表1-2.动物分组
表1-3.动物分组
(二)实验方法
1.临床检查
给药前检测病犬的体温(T)、呼吸频率(R)、心率或脉搏(P)、粪尿、饮食，按照编号做好记录，体温为直肠温度，呼吸和心率在病犬平静时进行，呼吸频率检查采用目测法观察犬胸部起伏次数，心率检查采用听诊法。投喂受试药物和对照药物后，对所有试验动物进行同等条件分组饲养。
2.虫卵检查及计数
粪便采集：采取试验动物排出的新鲜粪便或直肠内取便。
虫卵检查：棉签沾取少量粪便于载玻片上涂匀，滴1～2滴生理盐水，盖上盖玻片，置于显微镜下观察。本法做病例筛查用。
虫卵计数：取粪便2克放入小三角烧瓶或其它玻璃容器内，加入饱和盐水58毫升，加入小玻璃珠20个，充分振荡，使成均匀粪液，用吸管吸取粪汁注入麦克马斯特虫卵计数板，置显微镜上，静置1～2分钟，然后在镜下计数1cm2方格内的虫卵总数，求出两个刻度室中虫卵数的平均数，乘以200即为每克粪便中的各虫种虫卵数(E.P.G)。
3.血常规检查及临床生化检验
从犬的前肢桡静脉抽取2mL静脉血，去掉注射器针头，将血缓慢推入5mL离心管内(含抗凝剂)，防止推注过快导致溶血。鲜血用全自动血液分析仪检测血常规指标。用专用枪头及移液枪吸取以上抗凝血200μL缓缓注入试剂盘置于全自动生化分析仪(从本实验室带到试验现场)做临床生化检测。临床生化检测主要为肝功能、肾功能、肌肉功能、骨骼功能及血糖。
4.药物使用
按照表1-1/1-2/1-3的方案分别对每组犬进行投喂，投喂一次。
5.药物疗效
第七日对每组犬用同样的方法进行临床检查、虫卵检查、血常规和血液生化检测。
药效判断标准：按治愈、显效、有效、无效四级评定。
治愈：寄生虫感染所致的临床症状(腹泻、消瘦、粪便性状改变、或呕吐等)消失，粪便中蠕虫虫卵减少率≥95％，试验动物的体征恢复正常。
显效：病情好转，粪便的性状接近正常(粪便基本成形)，粪便中蠕虫虫卵减少率≥80％，动物的体征好转但未完全恢复正常。
有效：病情好转，粪便的性状接近正常(基本成形)，粪便中蠕虫虫卵减少率≥60％，动物的体征好转但未完全恢复。
无效：用药后，动物病情无明显缓解甚至加重；粪便不成形，粪便中蠕虫虫卵减少率≦60％，动物仍有腹泻、呕吐等临床表现。分别计算每个试验组相应的百分率。
减虫率：虫卵分类计算减虫率，实验前后每克粪便虫卵数差除以实验前虫卵数的百分数。
五、试验结果与分析
对比血常规、血清生化和虫卵减少率等的变化以判断各组的疗效及药物安全性。
临床症状方面，试验前各组试验动物感染症状较轻微，粪便不成形，饮食下降，未见其他异常。试验后，A1/A2/A3组试验动物症状未见明显改善，B1/B2/B3组部分试验动物症状有好转，C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3组试验动物症状明显好转，达到治愈标准。
(一)临床检查及临床基本指标
所有试验动物心率、呼吸、体温均在犬只安静条件下测量，所得数据处于正常范围内，试验前后也未见明显差异，不具统计学意义。试验前各试验动物均未出现明显的蠕虫感染症状，仅以粪便不成形的形式表现。
(二)虫卵检查及驱虫效果对比
试验前后各组驱虫效果对比见表2-1/2-2/2-3，各组间同一种虫感染强度差异不显著。由平均EPG分析，C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3组同种虫组间差异不显著，组内差异显著，且均与A1/A2/A3组组间差异显著。B1/B2/B3组除蛔虫外，其余虫种组内差异不显著；B1/B2/B3组鞭虫和绦虫第七日与C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3组组间差异不显著；蛔虫与钩虫第一日与C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3组组间差异显著。由虫卵减少率分析，B1/B2/B3、C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3组蛔虫虫卵平均减少率约为65.6％、95.7％、96.7％、97.8％，钩虫虫卵平均减少率约为47.7％、93.4％、93.6％、96.6％，鞭虫虫卵平均减少率约为69.2％、94.4％、93.8％、96.4％，绦虫虫卵平均减少率约为42.5％、32.3％、42.7％、41.8％。C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3组同虫种组间差异不显著且均与A1/A2/A3组组间差异显著；B1/B2/B3组绦虫鞭虫与C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3同种虫组间差异不显著，钩虫蛔虫与C1/C2/C3、D1/D2/D3、E1/E2/E3同种虫组间差异显著，钩虫鞭虫与A1/A2/A3组差异不显著，蛔虫绦虫与A1/A2/A3组差异显著。
表2-1.试验前后各组驱虫效果对比(X±SD)
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)
a*：该数据与同行所有数据差异不显著。
b*：该数据与BDE组同列数据差异不显著。
表2-2.试验前后各组驱虫效果对比(X±SD)
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)
a*：该数据与同行所有数据差异不显著。
b*：该数据与BDE组同列数据差异不显著。
表2-3.试验前后各组驱虫效果对比(X±SD)
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)
a*：该数据与同行所有数据差异不显著。
b*：该数据与BDE组同列数据差异不显著。
从表2-1/2-2/2-3分析可见，半量组治疗效果并未达到最佳，倍量组、剂量组、药物对照组对同种虫驱虫效果差异不显著。
依据实验数据，试验中绦虫减虫率不十分明显，但受试药物对绦虫仍然具有驱杀能力。其原因如下：
(1)绦虫在药物作用后体节慢慢脱落，或以孕卵节片或以虫卵或卵囊形式随粪便排出体外。孕卵节片或卵囊内含有大量的六钩蚴。且这一过程延续2周或更长时间。
(2)除虫药作用后绦虫以节片或卵囊的形式排除，如果(绝大多数如此)采粪时未取到节片或卵囊则虫卵很少；如果取到则特多，甚至无法计数。而自然排卵时虫卵往往很少。
(3)第七日采样时发现了粪便中的节片，有些还可以蠕动。
(4)根据回访饲养员描述，一些病例一周后粪便中还可见绦虫节片。
(三)血常规检查
试验前后各组血常规指标见表3-1/3-2/3-3，投药前后血常规指标基本都在正常范围内，B1/B2/B3组WBC第七日组内差异显著，与其余组同列指标差异显著。其余指标未见明显变化。蠕虫感染时WBC略升高，在经过治疗排除病因后WBC下降，说明治疗取得一定效果。治疗后整体WBC依然较高，但处于正常范围内，可能与不良的饲养环境有关。
表3-1.试验前后各组血常规指标
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)
表3-2.试验前后各组血常规指标
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)
表3-3.试验前后各组血常规指标
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)
(四)生化检查
试验前后各组生化指标见表4-1/4-2/4-3，投药前后生化规指标未见明显变化。
表4-1.试验前后各组生化指标
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)。
表4-2.试验前后各组生化指标
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)。
表4-3.试验前后各组生化指标
注：同行右上角标注不同字母的数值间差异显著(P<0.05)。
六、讨论与结论
(一)试验设计
本试验对复方芬苯达唑片进行了临床试验，试验完全根据《宠物用抗蠕虫药物药效评价田间试验技术指导原则》进行设计。
(二)试验结果
复方芬苯达唑片对犬自然感染蠕虫疗效明确。实施例1-3的剂量组、倍量组各虫种驱杀效果明显，与投药前平均EPG差异显著，剂量组、倍量组驱虫效果与对照药物效果差异不显著，半量组驱虫效果不显著。除绦虫外，剂量组、倍量组的大部分试验动物单只虫卵减少率达到95％以上，达到治疗效果。说明复方芬苯达唑片对犬只自然感染蠕虫驱杀效果明显。
试验动物安全性评价表明，复方芬苯达唑片各剂量组(半量、推荐剂量和倍量)对患犬均无不良作用。说明复方芬苯达唑片对犬临床使用是安全的。
综上所述，本发明的复方芬苯达唑片剂，犬只自然感染蠕虫驱杀效果明显，单只虫卵减少率达到95％以上，用于驱虫达到治疗效果，效果更好，并且安全，没有毒副作用，药物溶出度好，耐高温，耐光照，重现性好，稳定。
临床对比试验二
试验对象：普通犬只，并分别感染以下项目的寄生虫。
试验项目：①针对成年犬弓蛔虫；②针对犬钩虫；③针对鞭虫；④针对犬绦虫；⑤针对犬恶丝虫。
试验药物：实施例1-3的复发芬苯达唑片剂，芬苯达唑药剂、吡喹酮药剂和伊维菌素药剂。
试验方法：
将每个项目的试验犬只分为7组，每组5只雌犬，5只雄犬。
第一组：5只雌犬，5只雄犬，喂食实施例1的复方芬苯达唑片剂进行治疗。
第二组：5只雌犬，5只雄犬，喂食实施例2的复方芬苯达唑片剂进行治疗。
第三组：5只雌犬，5只雄犬，喂食实施例3的复方芬苯达唑片剂进行治疗。
第四组：5只雌犬，5只雄犬，喂食芬苯达唑药剂进行治疗。
第五组：5只雌犬，5只雄犬，喂食吡喹酮药剂进行治疗。
第六组：5只雌犬，5只雄犬，喂食伊维菌素药剂进行治疗。
第七组：5只雌犬，5只雄犬，空白组。
试验结果
通过尸检虫体计数对比表1：
由表1可以看出，本发明的实施例1-3三个实施例组的符合芬苯达唑片剂，针对成年犬弓蛔虫、犬钩虫、鞭虫和犬绦虫有着更高的有效率，并且针对犬恶丝虫，也具有很好的效果。由此可知，本发明的复合芬苯达唑片剂，通过科学的配比和组分，能够增加驱虫种类，提高药效。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种复方芬苯达唑片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、将芬苯达唑与填充剂混合后超微粉碎，过150-200目筛，混合物备用，吡喹酮和伊维菌素粉碎分别过100-120目筛，备用；
第二步、将经过第一步粉碎后的伊维菌素，加入到20-40ml/千片无水明胶中，超声使之完全溶解，得到的伊维菌素明胶液备用；
第三步、将吡喹酮按等量递加法与第一步得到的混合物在三维混合机中进行混合均匀，然后加入崩解剂和矫味剂继续混合5-10min得到混合粉，将混合粉转移到高速一步制粒机，将伊维菌素明胶溶液喷雾到高速运转的混合粉中，混合10-15min，再加粘合剂，得到软材，将软材粉碎并过20-25目筛制得颗粒；
第四步、将第三步得到的颗粒置于箱式干燥机在50-65℃，翻动干燥1.5-3小时，干燥到颗粒中含水量在3%~5%，过24目筛得到整粒；
第五步、将第四步得到的整粒加润滑剂，于混合器内混合10-15min均匀得到待压颗粒；
第六步、用17mm浅凹型冲模对待压颗粒进行压片，得到片剂的硬度控制在6-10kgf；
第七步、将第六步得到的片剂，采用棕色塑料瓶包装。
2.根据权利要求1所述的复方芬苯达唑片剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂为淀粉、蔗糖或磷酸氢钙；所述崩解剂为PVPP、CMS-Na或L-HPC；所述粘合剂为阿拉伯胶浆和明胶浆的混合溶液；所述润滑剂为1%的微粉硅胶；所述矫味剂为阿司帕坦。
3.根据权利要求1或2所述的复方芬苯达唑片剂的制备方法，其特征在于，所述填充剂为淀粉；所述崩解剂为L-HPC。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复方芬苯达唑片剂的制备方法，其特征在于，所述粘合剂中阿拉伯胶浆和明胶浆的比例为1:3-1:1。
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