CN104434797A - 一种氟苯尼考固体自乳化制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种理化性质稳定、生物利用度高的氟苯尼考固体自乳化制剂。该制剂的显著特征是使用前,将该固体自乳化制剂预先加水使其溶解,形成粒径在100nm以下的O/W型含药微乳,提高了氟苯尼考的溶解性和溶出速度,口服给药后,微乳制剂能在整个胃肠道广泛分布,迅速吸收,提高了药物吸收的速度和程度,提高了药物的生物利用度。本发明得到的氟苯尼考固体自乳化制剂有效改善了液体制剂在生产、贮存、使用等方面的不足,并显著提高了药物的稳定性、且制备工艺简单易行,为工业化生产提供了可行性途径。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种氟苯尼考固体自乳化制剂及其制备方法,主要涉及氟苯尼考固体自乳化可溶性粉及氟苯尼考固体自乳化预混剂。
背景技术
氟苯尼考(florfenicol),又称氟甲砜霉素,其化学名称为D(+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇。氟苯尼考为人工合成的甲砜霉素单氟衍生物,是新一代动物专用的氯霉素类广谱抗生素,其抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素。该药1999年4月在我国被批准上市,被农业部批准为国家二类新兽药,主要用于治疗由敏感菌引起的猪、牛、鸡和鱼的细菌性疾病,尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著。但氟苯尼考几乎不溶于水,口服生物利用度很低。为了增加氟苯尼考的溶解性,目前已有研究将氟苯尼考制成PEG固体分散体、PVP固体分散体、多糖分散体和β-环糊精包合物,但所得产品体外溶出速度较慢,也有研究将其制成羟丙基β-环糊精包合物,一定程度上改善了药物的体外溶出速度,但生产成本较高,不利于普遍推广。
公告号为CN101152169A,名称为《一种氟苯尼考微乳的制备方法》的中国专利文献公开了一种氟苯尼考微乳的制备方法。包括氟苯尼考、吐温80,丙二醇,DMF(二甲基甲酰胺)和水。但这些处方成分均为水溶性成分,因此,此处方最终形成的并非乳剂。公告号为CN 103800288A,名称为《一种氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法》的中国专利文献公开了一种氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法。但其所制备的乳剂处方中优选5-10%的磷脂,磷脂价格昂贵,处方成本较高,且磷脂易氧化,需低温贮存。此外,在处方制备时,必须使用10-15%的甲醇为溶剂溶解药物,然后再除去甲醇,最后工艺中还需要进行高压均质,才能得到氟苯尼考纳米乳剂。制备工艺较复杂,且甲醇的使用,给产品带来一定的安全性。公告号为CN 102488648A的中国专利文献公开了名称为《氟苯尼考自微乳的配制方法》。自乳化给药系统(Self-emulsifying Drug Delivery System)是由药物、油相、乳化剂等组成,口服后经胃肠道的轻微蠕动可以自发形成水包油乳剂,从而依靠细小油滴比表面积的增大显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度,大大增加药物的生物利用度,同时形成的乳滴还可以减少药物对胃肠的刺激。
然而液体自乳化制剂室温下呈液态,不宜储存及运输,使用时被包装在软胶囊或硬胶囊中,因而使生产过程复杂化、成本高、制剂成分易与胶囊壳相容、长期贮存还可能发生 胶囊泄露,并且还有剂型单一的缺点。固体自乳化给药系统(Solid-Self-emulsifying Drug Delivery System)是采用一定的技术手段和材料设备将液态的自乳化制剂制备成具有自乳化能力的固体制剂。与常规的液体自乳化制剂相比,固化后的制剂显著地提高了药物的稳定性、有效改善了液体制剂在生产、储存、使用等方面的不足,且制备工艺简单易行。目前文献与专利中均未见有涉及氟苯尼考固体自乳化制剂的报道。
发明内容
为了克服上述问题,本发明的目的是提供一种理化性质稳定、生物利用度高的氟苯尼考固体自乳化制剂,其具体剂型为氟苯尼考固体自乳化可溶性粉及氟苯尼考固体自乳化预混剂。氟苯尼考固体自乳化可溶性粉的显著特征是使用前,将该固体自乳化可溶性粉预先加水使其溶解,形成粒径在100nm以下的O/W型含药微乳,提高了氟苯尼考的溶解性和溶出速度,口服给药后,微乳制剂能在整个胃肠道广泛分布,迅速吸收,提高了药物吸收的速度和程度,提高了药物的生物利用度。氟苯尼考固体自乳化预混剂的显著特征是直接口服后,在体内迅速自发乳化形成粒径在10-100nm的微小乳滴,提高了氟苯尼考的溶解度和溶出速度,从而提高其生物利用度。本发明得到的氟苯尼考固体自乳化制剂有效改善了液体制剂在生产、贮存、使用等方面的不足,并显著提高了药物的稳定性、且制备工艺简单易行,为工业化生产提供了可行性途径。
本发明具体技术方案如下:
一种氟苯尼考固体自乳化制剂,原料药为氟苯尼考,辅料包括:油相、乳化剂、助乳化剂和固体吸附材料,其中各组分的重量份数如下所示:氟苯尼考:1~5份;油相:5~25份;乳化剂:10~30份;助乳化剂:2~10份;固体吸附材料:200~300份。本发明所述固体自乳化制剂的剂型可以为可溶性粉剂或预混剂。
本发明所述氟苯尼考固体自乳化制剂分散于水中形成的微乳粒径在10~100nm范围内。
本发明所述油相选自柠檬酸三乙酯或辛葵酸甘油三脂中的一种或几种。
本发明所述乳化剂选自OP乳化剂或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的一种或几种。
本发明所述助乳化剂选自PEG200或Transcutol中的一种或几种。
本发明所述固体吸附材料选自蔗糖或甘露醇中的一种或几种。
本发明的氟苯尼考固体自乳化制剂可以由以下方法制备,包括如下步骤:
(1)将处方量油相、乳化剂和助乳化剂用磁力搅拌器搅拌、涡旋振荡或者超声方式混匀,形 成空白液体自乳化制剂,备用;
(2)往步骤(1)中的空白液体自乳化制剂中加入处方量氟苯尼考,充分搅拌溶解后,得氟苯尼考液体自乳化制剂,备用;
(3)采用载体吸附法,往步骤(2)中的氟苯尼考液体自乳化制剂中加入固体吸附材料,用磁力搅拌进行充分吸附即得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末,或往氟苯尼考液体自乳化制剂中加入溶有固体吸附材料的水,形成微乳后通过喷雾干燥法或冷冻干燥法制得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末。
上述制备方法还可以进一步包括步骤(4):
(4)将步骤(3)中的氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末通过湿法制粒或干法制粒的方式进行制粒,即得氟苯尼考固体自乳化预混剂。
本发明首先是对氟苯尼考液体自乳化制剂处方的设计及研究,然后将其进行固化,得到氟苯尼考固体自乳化制剂。在研究过程中发现,不同的油相对氟苯尼考液体自乳化制剂的载药量有很大区别;乳化剂的种类对氟苯尼考液体自乳化制剂的粒径和多分散系数有很大的影响;助乳化剂的种类能进一步提高氟苯尼考液体自乳化制剂的载药量及改善微乳的稳定性;不同的固体吸附材料会影响固体自乳化制剂的自乳化时间及乳化后形成微乳的粒径。本发明综合考虑了多方因素,所制备的固体自乳化可溶性粉及预混剂含量均匀、性质稳定。
本发明所制备的氟苯尼考固体自乳化制剂在水中3分钟内即能乳化完全,形成粒径为100nm以下的微乳液滴,其在水中的溶解度是氟苯尼考原料的400倍以上,大大提高了药物在水中的溶解速度及程度。
附图说明
图1为本发明所述氟苯尼考固体自乳化制剂在大鼠体内的药代动力学经时曲线。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
在本发明中所使用的术语,除非另有说明,一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1油相对氟苯尼考液体自乳化制剂载药量的影响
氟苯尼考固体自乳化制剂的研究分两部分进行,首先是对氟苯尼考液体自乳化制剂处方的设计及研究,然后将其进行固化,得到氟苯尼考固体自乳化制剂。本发明在研究过程中发现,油相的选择对氟苯尼考液体自乳化制剂的载药量有很大影响。因此,本发明对处方中使用的 不同油相进行了比较,研究结果见表1。
表1 氟苯尼考在不同种类油中的饱和溶解度
油相 | 乙酸乙酯 | 柠檬酸三乙酯 | 油酸乙酯 | 辛葵酸甘油三脂 | 葵二酸二丁酯 | 大豆油 |
饱和溶解度(mg/ml) | 26.67 | 32.5 | <2.5 | 25.6 | <2.5 | <2.5 |
表1的结果可以看出,氟苯尼考在乙酸乙酯、柠檬酸三乙酯及辛葵酸甘油三脂中的饱和溶解度明显高于其他三种油。但当乙酸乙酯作为油相时,处方制备过程中乙酸乙酯极易挥发,不易控制其用量,因此,氟苯尼考液体自乳化制剂的油相选自柠檬酸三乙酯或辛葵酸甘油三脂中的一种或几种。
实施例2乳化剂的种类对氟苯尼考液体自乳化制剂质量的影响
本发明在研究过程中发现,乳化剂的种类对氟苯尼考液体自乳化制剂的质量有很大的影响。以柠檬酸三乙酯为例,考察乳化剂种类对氟苯尼考自乳化制剂的自乳化时间、粒径、多分散系数的影响。当固定各组分的重量比例,采用不同的乳化剂制得氟苯尼考液体自乳化制剂,将制得的产品用蒸馏水稀释至100倍,观察所得乳剂的外观,测定其粒径和多分散系数(表征体系稳定性和均匀性的参数,值越小代表体系越均匀稳定),研究结果见表2。
表2 乳化剂的筛选实验
种类 | 外观形态 | 自乳化时间(s) | 粒径(nm) | 多分散系数 |
吐温80 | 油水分层 | / | / | / |
吐温85 | 不透明,乳白色 | 316 | 535.3 | 0.92 |
OP乳化剂 | 半透明,淡蓝色乳光 | 15 | 78 | 0.15 |
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 | 半透明,淡蓝色乳光 | 38 | 42 | 0.31 |
聚氧乙烯蓖麻油 | 半透明,淡蓝色乳光 | 526 | 102 | 0.29 |
表2的结果可以看出,以柠檬酸三乙酯为例,不同乳化剂形成的氟苯尼考微乳的外观、自乳化时间及粒径存在较大的差异。当乳化剂选择吐温80时,就无法形成均一的乳剂;当乳化剂选择吐温85时,所得乳剂外观不透明,为乳白色,乳剂粒径较大,不属于微乳的粒径范畴,且多分散系数较大;而当选择聚氧乙烯蓖麻油作为乳化剂时,自乳化时间过长。当分别选择OP乳化剂和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯为乳化剂时,其自乳化时间较短,自乳化效率高,所得乳剂均匀稳定,多分散系数小,因此,氟苯尼考液体自乳化制剂的乳化剂选自OP乳化剂或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的一种或几种。
实施例3助乳化剂种类对氟苯尼考液体自乳化制剂载药量的影响
本发明在研究过程中发现,助乳化剂的种类能进一步提高氟苯尼考液体自乳化制剂的载药量及改善微乳的稳定性。因此,本发明对处方中使用的不同助乳化剂进行了比较,研究结果见表3。
表3 氟苯尼考在不同助乳化剂中的饱和溶解度
助乳化剂 | 甘油 | 1,2-丙二醇 | PEG200 | PEG400 | 乙醇 | Transcutol |
药物饱和溶解度(mg/ml) | 21.6 | 25.7 | 92.5 | 57.5 | 5.4 | 89.6 |
表3的结果可以看出,氟苯尼考在PEG200中的溶解度最大,Transcutol中次之,因此,氟苯尼考自乳化制剂的助乳化剂选自PEG200或Transcutol中的一种或几种。
实施例4固体吸附材料种类对氟苯尼考固体自乳化制剂质量的影响
本发明的氟苯尼考固体自乳化制剂是在常规液态自乳化制剂的基础上通过固化技术制得,其具体剂型涉及氟苯尼考固体自乳化可溶性粉及氟苯尼考固体自乳化预混剂。但是研究中发现,固体吸附材料会影响固态自乳化制剂的自乳化时间及乳化后形成微乳的粒径,因此,研究中考察了固体吸附材料的种类对氟苯尼考固体自乳化制剂质量的影响。结果见表4.
表4 固体吸附材料的筛选实验
种类 | 外观形态 | 自乳化时间(s) | 粒径(nm) | 多分散系数 |
蔗糖 | 半透明,淡蓝色乳光 | 254 | 289 | 0.87 |
乳糖 | 半透明,淡蓝色乳光 | 148 | 92 | 0.23 |
葡萄糖 | 半透明,淡蓝色乳光 | 327 | 348 | 0.79 |
甘露醇 | 半透明,淡蓝色乳光 | 89 | 78 | 0.17 |
表4的结果可以看出,固体吸附材料对氟苯尼考固体自乳化制剂的质量有很大影响。当蔗糖、葡萄糖为固体吸附材料时,自乳化后的乳剂粒径显著性增大,且自乳化时间明显延长。而乳糖为固体吸附材料时,虽然自乳化时间有所延长,但氟苯尼考微乳的粒径增加不显著。当甘露醇为固体吸附材料时,自乳化速度较快,且微乳粒径增大不显著。因此,氟苯尼考固体自乳化制剂的固体吸附材料选自乳糖或甘露醇中的一种或几种。
实施例5
原料名称 | 含量 |
氟苯尼考 | 1份 |
乙酸乙酯 | 5份 |
OP乳化剂 | 10份 |
PEG200 | 2份 |
乳糖 | 200份 |
a.称取处方量乙酸乙酯、OP乳化剂和PEG200用磁力搅拌器搅拌混匀,形成空白液体自乳化制剂,备用;
b.往a中的空白液体自乳化制剂中加入处方量氟苯尼考,充分搅拌溶解后,得氟苯尼考液体自乳化制剂,备用;
c.采用载体吸附法,往b中的氟苯尼考液体自乳化制剂中加入乳糖,用磁力搅拌进行充分吸附即得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末。
称取适量的该固体自乳化可溶性粉末,用蒸馏水稀释100倍,轻轻搅拌后形成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂,测得该乳剂的粒径为95nm,多分散指数为0.43。
实施例6
原料名称 | 含量 |
氟苯尼考 | 1份 |
柠檬酸三乙酯 | 5份 |
OP乳化剂 | 12份 |
PEG400 | 2份 |
甘露醇 | 200份 |
a.称取处方量柠檬酸三乙酯、OP乳化剂和PEG400涡旋振荡混匀,形成空白液体自乳化制剂,备用;
b.往a中的空白液体自乳化制剂中加入处方量氟苯尼考,充分搅拌溶解后,得氟苯尼考液体自乳化制剂,备用;
c.往b中加入适量溶有甘露醇的蒸馏水搅拌形成乳剂。将该乳剂进行喷雾干燥,即得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末。
称取适量的该固体自乳化可溶性粉末,用蒸馏水稀释100倍,轻轻搅拌后形成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂,测得该乳剂的粒径为87nm,多分散指数为0.21。
实施例7
原料名称 | 含量 |
氟苯尼考 | 5份 |
辛葵酸甘油三脂 | 25份 |
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 | 30份 |
Transcutol | 10份 |
葡萄糖 | 300份 |
a.称取处方量辛葵酸甘油三脂、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和Transcutol通过超声混匀,形成空白液体自乳化制剂,备用;
b.往a中的空白液体自乳化制剂中加入处方量氟苯尼考,充分搅拌溶解后,得氟苯尼考液体自乳化制剂,备用;
c.往b中加入适量溶有葡萄糖的蒸馏水搅拌形成乳剂。将该乳剂进行冷冻干燥,即得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末。
称取适量的该固体自乳化可溶性粉末,用蒸馏水稀释100倍,轻轻搅拌后形成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂,测得该乳剂的粒径为431nm,多分散指数为0.83。
实施例8
原料名称 | 含量 |
氟苯尼考 | 3份 |
辛葵酸甘油三脂 | 15份 |
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 | 20份 |
Transcutol | 6份 |
甘露醇 | 250份 |
a.称取处方量辛葵酸甘油三脂、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和Transcutol通过超声混匀,形成空白液体自乳化制剂,备用;
b.往a中的空白液体自乳化制剂中加入处方量氟苯尼考,充分搅拌溶解后,得氟苯尼考液体自乳化制剂,备用;
c.采用载体吸附法,往b中的氟苯尼考液体自乳化制剂中加入甘露醇,用磁力搅拌进行充分吸附即得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末;
d.将c中的氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末通过干法制粒的方式制粒,即得氟苯尼考固体自乳化预混剂。
称取适量的该固体自乳化预混剂,用蒸馏水稀释100倍,轻轻搅拌后形成均匀、稳定且有蓝色乳光的乳剂,测得该乳剂的粒径为91nm,多分散指数为0.33。
实施例9
本发明氟苯尼考固体自乳化制剂在大鼠体内的药代动力学性质的考查:
a.给药与取血方案:
SD大鼠15只,随机分为三组,分别灌胃市售氟苯尼考可溶性粉、氟苯尼考固体自乳化可溶性粉及预混剂(以氟苯尼考计,按照40mg/kg剂量给药)。
给药后分别于0.17,0.33,0.5,0.67,1,1.5,2,4,8h取血,每次0.5ml。所采血样均用肝素抗凝,并立即分离血浆。
b.经时曲线,参见图1。
c.有关药动参数见表5。
表5 不同氟苯尼考制剂的药动学参数
*p<0.05vs市售可溶性粉
由药动学参数结果可知,与市售可溶性粉相比,本发明所制备的氟苯尼考固体自乳化可溶性 粉及预混剂均可以很好的提高药物的吸收速度及口服生物利用度,它们的口服生物利用度分别是市售可溶性粉的2.78倍和2.96倍。
Claims (10)
1.一种氟苯尼考固体自乳化制剂,其特征在于含有如下重量份的:氟苯尼考:1~5份;油相:5~25份;乳化剂:10~30份;助乳化剂:2~10份;固体吸附材料:200~300份。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考固体自乳化制剂,其特征在于所述固体自乳化制剂的剂型为氟苯尼考固体自乳化可溶性粉或者氟苯尼考固体自乳化预混剂。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考固体自乳化制剂,其特征在于:所述制剂分散于水中形成的微乳粒径在10~100nm。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考固体自乳化制剂,其特征在于:所述油相选自柠檬酸三乙酯或辛葵酸甘油三脂中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考固体自乳化制剂,其特征在于:所述乳化剂选自OP乳化剂、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考固体自乳化制剂,其特征在于:所述助乳化剂选自PEG200或Transcutol中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的氟苯尼考固体自乳化制剂,其特征在于:所述固体吸附材料选自蔗糖或甘露醇中的一种或几种。
8.权利要求1~7中任一项所述的氟苯尼考固体自乳化制剂的制备方法,其特征在于:将油相、乳化剂和助乳化剂用磁力搅拌器搅拌、涡旋振荡或者超声方式混匀,形成空白液体自乳化制剂,然后加入氟苯尼考,充分搅拌溶解后,得氟苯尼考液体自乳化制剂,采用载体吸附法加入固体吸附材料,用磁力搅拌进行充分吸附即得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末,或往氟苯尼考液体自乳化制剂中加入溶有固体吸附材料的水,形成微乳后通过喷雾干燥法或冷冻干燥法制得氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末。
9.根据权利要求8所述的氟苯尼考固体自乳化制剂的制备方法,其特征在于还进一步包括将氟苯尼考固体自乳化可溶性粉末通过湿法制粒或干法制粒的方式进行制粒,得氟苯尼考固体自乳化预混剂。
10.权利要求1~7中任一项所述的氟苯尼考固体自乳化制剂在制备抗菌药物中的应用。
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