CN1561992A - 含水飞蓟提取物的前体脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
黄酮木脂素类化合物如水飞蓟素或水飞蓟素磷脂复合物的前体脂质体及可工业化应用的制备方法,主要由黄酮木脂素类化合物、水溶性载体或非水溶液、表面活性剂组成,可含成膜材料;所得前体脂质体可按常规方法制成片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液或注射剂,显著提高贮存稳定性,生物利用度是普通片剂的5-10倍。
Description
技术领域
本发明涉及黄酮木脂素类化合物前体脂质体制剂及其制备方法,具体为药用植物水飞蓟中提取的黄酮木脂素类化合物的前体脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
水飞蓟素是天然的黄酮木脂素类化合物,为菊科植物水飞蓟的果实经提取精制而得到的混合物,具有直接清除活性氧、抑制5’-脂氧合酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理作用,该药毒性小,无致畸和诱变作用,在降血脂、防治动脉粥样硬化、预防脑缺血、抗血小板聚集等方面显示出可喜的效果,是一种具有良好应用前景的肝病治疗药物。水飞蓟素中主要成分为黄酮木脂素类化合物及少量脂肪油、脂肪酸等。黄酮木脂素类化合物是其有效成分,包括水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁等,这类化合物既难溶于水,脂溶性也很差。
目前临床应用的水飞蓟素片剂大都是采用固体分散技术将其制成聚乙二醇低共熔物、聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物、β-环糊精包合物,但是这些方法的缺陷是,水飞蓟素的溶出度的提高仍然有限。目前还有很多文献报道,将水飞蓟素与磷脂结合形成复合物,复合物在一定程度上改善水飞蓟素的脂溶性并将其制备成胶囊剂,例如国产水飞蓟素胶囊(商品名:水林佳),但其溶出度仍不够理想。中国专利申请水飞蓟素口服微乳组合物(CN1316898A),其使用了大量的油相,同时根据微乳形成的原理,处方中必须加入较高剂量的表面活性剂,从而提高溶出度或生物利用度。但对于患有肝病的病人,长期服用大量的油会加重肝脏的负担,而且长期服用较高剂量的表面活性剂也会对身体有损害。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于研究一种有效提高口服黄酮木脂素类化合物的溶出度,不含植物油或矿物油,含表面活性剂用量相对较少,达到良好临床效果的黄酮木脂素类化合物前体脂质体及其制剂。本发明还包括研究所述黄酮木脂素类化合物前体脂质体及其制剂的可工业化实施的制备方法。
为解决上述问题,本发明提供如下技术方案。
一种前体脂质体,主要由黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物的磷脂复合物、水溶性载体或非水溶液、表面活性剂按重量份计1∶0-30.0∶0.1-15份组成;黄酮木脂素类化合物、水溶性载体或非水溶液、表面活性剂较好的配比是按重量份计1∶0.3-25.0∶0.5-10份;所述前体脂质体还可以加入按重量份计为0.1-30.0份的成膜材料;较好的配比是加入按重量份计为0.2-15.0份的成膜材料。
本发明所述的前体脂质体,其黄酮木脂素类化合物主要源于天然药物水飞蓟中的提取物,如选自水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁或者它们中任选的混合物,即:既可以是可以是纯化合物如水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁,也可以是由水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭和水飞蓟宁中任选的组成的混合物,一般将该混合物简称之为水飞蓟素。虽然本发明制备前脂质体的黄酮木脂素类化合物是取材于天然药物水飞蓟,但这并不排除用全合成或半合成的黄酮木脂素类化合物,如水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁或者它们中任选的混合物来制备本发明保护范围内的前体脂质体。
本发明所述的前体脂质体,其中水溶性载体选自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠、蔗糖、淀粉、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁、己二酸或者它们中任选的混合物。本发明所述的前体脂质体,其中非水溶媒选自乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇单乙基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、1,3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯或者它们中任选的混合物。本发明所述的前体脂质体,其中表面活性剂选自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氧化乙烯-氧化丙烯共聚物、氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠、磷脂、丙二醇单或二脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基二醇的酯化产物、甘油单酸酯、甘油二酸酯或甘油单/二酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甾醇或其衍生物,或者它们中任选的混合物。本发明所述的前体脂质体,其中成膜材料选自磷脂、胆固醇、十八氨、硬脂胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸,或者它们中任选的混合物。
本发明的前体脂质体,其辅料中,乳糖选自喷雾干燥乳糖、球粒状乳糖或无水乳糖;淀粉是可压性淀粉;环糊精为β环糊精;聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯缩合物是吐温20、吐温80;聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油是聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油。本发明中磷脂既可作为表面活性剂,也可作为成膜材料。磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂,本发明所用磷脂中磷脂酰胆碱含量为60-97%。磷脂中磷脂酰胆碱含量在70-89%,制剂更稳定。
前述本发明前体脂质体的制备方法,包括如下步骤:
将黄酮木脂素类化合物或黄酮木脂素类化合物磷脂复合物、表面活性剂与低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液和/或磷酸盐缓冲液混合,除去溶剂;
或者将黄酮木脂素类化合物或黄酮木脂素类化合物磷脂复合物、表面活性剂及水溶性载体或非水溶液,与低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液和/或磷酸盐缓冲液混合,除去溶剂;
或者将黄酮木脂素类化合物或黄酮木脂素类化合物磷脂复合物、表面活性剂、水溶性载体或非水溶及成膜材料,与低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液和/或磷酸盐缓冲液混合,除去溶剂。
本发明前体脂质体的制备方法,具体包括如下步骤:
将黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物与表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,形成类脂质溶液;或者将该类脂质溶液加入到水溶性载体中,除去溶剂;或者将该类脂质溶液除去溶剂后与水混合,冻干;得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将水溶性载体、成膜材料和/或表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,加入黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物的磷脂复合物,混合,除去溶剂,得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,加入黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物后,再与水溶性载体混合,除去溶剂,得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物与表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,除去溶剂形成脂质膜;将此膜用乙醚和/或氯仿溶解,加入磷酸盐缓冲液,乳化后,除去有机溶剂,再与溶有水溶性载体和/或成膜材料的磷酸盐缓冲液混合后,冻干;或者将该脂质膜直接与溶有水溶性载体和/或成膜材料的磷酸盐缓冲液混合后,冻干;或者将该脂质膜直接与溶有水溶性载体和/或成膜材料的水液混合后,冻干;得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将非水溶液与表面活性剂混合,加入黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物混合,得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体。
所述前体脂质体的制备方法中,除去溶媒的方法可用冰浴、室温或者更高温度时减压或真空旋转蒸发干燥,也可采用喷雾干燥法,流化床法,研磨法挥干溶媒。制备方法中涉及的低级醇选自甲醇和/或乙醇,低级醚选自乙醚;低级醇和低级醚既或分别单独使用,也可以混合使用时;其中低级醇和低级醚混合使用时按重量份计为1-15∶1份,其较好的配比按重量份计为2-12∶1份;磷酸盐缓冲液为pH4.0-7.8,较宜的磷酸盐缓冲液为pH6.8-7.5;所得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体与水混合,例如可与pH1-12的水混合,形成脂质体混悬液,其中脂质体的粒径为100nm~1.0μm;所得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体可与药学上常规载体混合,按药剂学上公知技术制得胶囊剂、软胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂,或者注射剂。
本发明制备的黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体,服用前加水即可形成脂质体混悬液,其可在各种pH(pH1-12)水溶液中形成脂质体混悬液,例如在0.1mol/L的盐酸溶液中,其脂质体的粒径为100nm-1.0μm。这表明本发明的黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物前体脂质体在形成脂质体混悬液过程中不受胃肠道PH的影响。
本发明前体脂质体制备时采用的黄酮木脂素类化合物原料主要来自水飞蓟提取物或者其磷脂复合物。水飞蓟提取物可以是水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁或者它们中任选的混合物,它们任选的混合物在本发明中简称为水飞蓟素。将水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁或水飞蓟素,或者它们的磷脂复合物制备成前体脂质体,提高了药物的分散性和亲水性,溶出度显著改善,另外,包裹在磷脂双分子层中使药物更容易透过细胞膜进入血液循环或进入组织细胞内部,从而获得较高的血药浓度并且减慢体内消除速度,使生物利用度显著提高。作为水飞蓟素前体脂质体载体的磷脂也具有稳定肝细胞膜作用,与水飞蓟素发挥协同效应。
本发明的前体脂质体可根据常规工艺和方法配制成各种药物制剂,例如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂和溶液剂。例如可将润滑剂和其他药物添加剂添加在前体脂质体中,将该前体脂质体处理成粉末或颗粒状,然后将该粉末或颗粒填入到硬胶囊壳中,由此制备硬胶囊剂;将合适的添加剂添加在药物组合物中,然后将该混合物压片,由此可制备片剂;可通过将药物组合物溶解在水中来制备口服液或注射剂。用本发明方法制成的黄酮木脂素类化合物前脂质体既能显著提高药物的贮存稳定性,又能使该前体脂质体在胃液中形成粒径为100nm~1.0μm的脂质体混悬液,生物利用度是普通片剂的5-10倍。
附图说明
图1:本发明实施例5水飞蓟素前体脂质体与益肝灵(镇江第三制药厂)、利加隆(德国马博士大药厂)及水林佳(天士力制药股份有限公司)的溶出度比较。
图2:本发明实施例12水飞蓟素前体脂质体与益肝灵(镇江第三制药厂)、利加隆(德国马博士大药厂)及水林佳(天士力制药股份有限公司)的溶出度比较。
具体实施方式
原料来源:市售水飞蓟素(盘锦格林恩生物资源开发有限公司,含水飞蓟宾20%~98%,其余为水飞蓟宁、水飞蓟亭等黄酮木脂素类化合物及少量脂肪油、脂肪酸等及少量相关成分)。亦可从水飞蓟或其他植物中按常规方法提取。
自制水飞蓟素磷脂复合物,制备方法参见:European patent 0209038,自制水飞蓟素磷脂复合物中水飞蓟素与磷脂的质量比1∶0.1-2,水飞蓟素与磷脂的质量比可以为0.8∶0.2-1。
下面的实例用于进一步说明本发明,但不是对其范围的限制。
实施例1
取1.0g水飞蓟素磷脂复合物,5.0g大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量为70%)与1.0g吐温80于室温下(25℃)溶于甲醇50毫升中制成类脂质溶液,称取3.0g山梨醇,将类脂质溶液逐渐加入山梨醇中真空下旋转蒸发挥去甲醇,即得水飞蓟素前体脂质体。
实施例2:
称取1.0g水飞蓟素,8.5g卵磷脂(磷脂酰胆碱含量为80%)于20℃溶于甲醇30毫升中制成类脂质溶液,称取3.0gβ-环糊精,将类脂质溶液逐渐加入β-环糊精中真空下旋转蒸发挥去甲醇,即得水飞蓟素前体脂质体。
实施例3:
称取1.0g水飞蓟素,1.5g卵磷脂(磷脂酰胆碱含量为90%)于20℃溶于10毫升甲醇和40毫升四氢呋喃混合溶液中制成类脂质溶液,于37℃挥去有机溶剂形成干燥的脂质体,然后室温真空放置24h,称取1.0g干燥的脂质体,加入5毫升蒸馏水超声至完全形成脂质体混悬液,然后冻干,即得水飞蓟素前体脂质体。
实施例4:
取1.0g水飞蓟素与15.0g合成磷脂(上海太伟药业有限公司,磷脂酰胆碱含量为92%)于20℃溶于5毫升乙醚与60毫升甲醇的混合溶液中,然后在真空状态下冰浴挥去有机溶剂成脂质膜,用2毫升乙醚将膜洗脱后,加入2毫升pH7.4的磷酸盐缓冲液,超生使其乳化成W/O乳剂,将此乳剂在真空下旋转蒸发挥去有机溶剂形成胶状液,然后再加入溶有2.0g羧甲基纤维素钠、0.2g十八氨的3毫升pH6.8的磷酸盐缓冲液使其水合,然后冻干,即得水飞蓟素前体脂质体。
实施例5:
称取8.5g大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量为79%),0.2g胆固醇与1.5g甘露醇于室温下(25℃)溶于乙醇中,然后加入1g水飞蓟素,搅拌直至水飞蓟素完全溶解,将所得溶液在真空下旋转蒸发挥去乙醇,即得水飞蓟素前体脂质体,将此前体脂质体使用前加水溶解即成为脂质体口服液。
实施例6:
取6.5g大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量为83%)与1.5g聚氧乙烯氢化蓖麻油于室温下(25℃)溶于10毫升乙醚与30毫升甲醇的混合溶液中,然后加入1g水飞蓟素,搅拌直至水飞蓟素完全溶解,取5g葡萄糖粉末,将乙醚与甲醇混合溶液缓慢的滴加到葡萄糖粉末中并不断研磨除去乙醚与甲醇,即得水飞蓟素前体脂质体,将此前体脂质体灌装于硬胶囊中,为胶囊剂。
实施例7:
称取1.0g水飞蓟素、3.0g大豆磷脂(磷脂酰胆碱含量为80%)与0.5g聚氧乙烯氢化蓖麻油于室温下(25℃)溶于5毫升乙醚与60毫升甲醇的混合溶液中,然后在真空状态下冰浴挥去有机溶剂成脂质膜;将山梨醇1.5克溶于pH7.4的磷酸盐缓冲液中,将此缓冲液加入上述脂质膜中水合,然后冻干,即得水飞蓟素前体脂质体,将此前体脂质体与微晶纤微素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀,直接压片即为片剂。
实施例8:
称取1.0g水飞蓟素、3.5g卵磷脂(磷脂酰胆碱含量为70%)与0.5g聚氧乙烯氢化蓖麻油于室温下(25℃)溶于5毫升乙醚与60毫升甲醇的混合溶液中,然后在真空状态下冰浴挥去有机溶剂成脂质膜;将5.0g山梨醇、2.0g泊洛沙姆(泊洛沙姆在此既可用作水溶性载体,形成脂质体混悬液后还起到增稠剂和助悬剂的作用)溶于3毫升蒸馏水中,将此蒸馏水加入上述脂质膜中水合,然后冻干,即得水飞蓟素前体脂质体,将此前体脂质体与预胶化淀粉混合,用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液为粘合剂制粒,干燥后整粒,再与适量聚乙二醇6000混合均匀,压片即为片剂。
实施例9:
称取5.5g聚乙二醇400与1.0g吐温20于室温下(25℃)混匀,然后加入1g水飞蓟素,搅拌直至水飞蓟素完全溶解,将所得溶液定量填充在软胶囊中,即制得水飞蓟素软胶囊。
实施例10:
称取4.5g的丙二醇与0.5g的聚氧乙烯氢化蓖麻油于室温下(25℃)混匀,然后加入1g水飞蓟素,搅拌直至水飞蓟素完全溶解,将所得溶液定量填充在软胶囊中,即制得软胶囊。
实施例11:
称取6.0g乙二醇单乙基醚与0.8g的聚氧乙烯蓖麻油于37℃混匀,然后加入1g水飞蓟素磷脂复合物,搅拌直至水飞蓟素磷脂复合物完全溶解,将所得溶液定量填充在软胶囊中,即制得软胶囊。
实施例12:
称取1.5g乙二醇单乙基醚与2.0g卵磷脂(磷脂酰胆碱含量为79%)于室温下(25℃)混匀,然后加入1g水飞蓟素,搅拌直至水飞蓟素完全溶解,将所得溶液定量填充在软胶囊中,即制得水飞蓟素软胶囊。
实施例13:体外溶出试验
将前述本发明制剂(实施例5,12)与国产市售的水飞蓟口服固体制剂水飞蓟片剂(商品名:益肝灵镇江第三制药厂)、水飞蓟宾磷脂复合物硬胶囊剂(商品名:水林佳 天士力制药股份有限公司),德国产的水飞蓟片剂(商品名:利加隆 德国马博士大药厂))进行溶出度比较(参见附图)。
实验方法:参照中国药典2000版中溶出度实验方法。
试验条件:900ml0.1MHCL,37℃,50转/分
液相条件:柱:VP-ODS
流动相:甲醇∶水∶0.02M磷酸二氢钾=65∶35∶3(磷酸调pH4.0)
检测器:UV288nm
流速:1ml/min
进样量:20μl
本发明制剂45min溶出78.02%,而国产市售片益肝灵、德国产的利加隆片剂(Legaron片剂)45min仍没有溶出,水林佳硬胶囊(水飞蓟宾磷脂复合物)45min溶出12.78%,实验数据表明本发明制剂的溶出度比现有技术显著提高。
余实验数据表明本发明实施例中所有制剂的溶出度均比现有技术提高或显著提高。
Claims (10)
1、一种前体脂质体,其特征在于:主要由黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物的磷脂复合物、水溶性载体或非水溶液、表面活性剂按重量份计1∶0-30.0∶0.1-15份组成。
2、权利要求1的前体脂质体,其特征在于:黄酮木脂素类化合物、水溶性载体或非水溶液、表面活性剂按按重量份计1∶0.3-25.0∶0.5-10份组成。
3、权利要求1或2的前体脂质体,其特征在于:其中有按重量份计为0.1-30.0份的成膜材料。
4、权利要求3的前体脂质体,其特征在于:其中有按重量份计为0.2-15.0份的成膜材料。
5、权利要求3或4的前体脂质体,其特征在于:黄酮木脂素类化合物选自水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁或者它们中任选的混合物。
水溶性载体选自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠、蔗糖、淀粉、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁、己二酸或者它们中任选的混合物;
非水溶媒选自乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇单乙基醚、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、1,3-丁二醇、特戊醇、苯甲醇、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯或者它们中任选的混合物;
表面活性剂选自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油、聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氧化乙烯-氧化丙烯共聚物、氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物、二辛基磺基琥珀酸钠或月桂基硫酸钠、磷脂、丙二醇单或二脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯和聚亚烷基二醇的酯化产物、甘油单酸酯、甘油二酸酯或甘油单/二酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甾醇或其衍生物,或者它们中任选的混合物;
成膜材料选自磷脂、胆固醇、十八氨、硬脂胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸,或者它们中任选的混合物。
6、权利要求5的前体脂质体,其特征在于:乳糖选自喷雾干燥乳糖、球粒状乳糖或无水乳糖;淀粉是可压性淀粉;环糊精为β环糊精;聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯缩合物是吐温20、吐温80;聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氢化植物油是聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油;磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂,磷脂中磷脂酰胆碱含量为60-97%。
7、权利要求1-6之一前体脂质体的制备方法,包括如下步骤:
将黄酮木脂素类化合物或黄酮木脂素类化合物磷脂复合物、表面活性剂与低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液和/或磷酸盐缓冲液混合,除去溶剂;
或者将黄酮木脂素类化合物或黄酮木脂素类化合物磷脂复合物、表面活性剂及水溶性载体或非水溶液,与低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液和/或磷酸盐缓冲液混合,除去溶剂;
或者将黄酮木脂素类化合物或黄酮木脂素类化合物磷脂复合物、表面活性剂、水溶性载体或非水溶及成膜材料,与低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液和/或磷酸盐缓冲液混合,除去溶剂。
8、权利要求7前体脂质体的制备方法,包括如下步骤:
将黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物与表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,形成类脂质溶液;或者将该类脂质溶液加入到水溶性载体中,除去溶剂;或者将该类脂质溶液除去溶剂后与水混合,冻干;得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将水溶性载体、成膜材料和/或表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,加入黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物的磷脂复合物,混合,除去溶剂,得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,加入黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物后,再与水溶性载体混合,除去溶剂,得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物与表面活性剂溶于低级醇、低级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿或者它们中任选的混合液中,除去溶剂形成脂质膜;将此膜用乙醚和/或氯仿溶解,加入磷酸盐缓冲液,乳化后,除去有机溶剂,再与溶有水溶性载体和/或成膜材料的磷酸盐缓冲液混合后,冻干;或者将该脂质膜直接与溶有水溶性载体和/或成膜材料的磷酸盐缓冲液混合后,冻干;或者将该脂质膜直接与溶有水溶性载体和/或成膜材料的水液混合后,冻干;得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体;
或者,将非水溶液与表面活性剂混合,加入黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物混合,得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体。
9、权利要求8前体脂质体的制备方法,其中低级醇选自甲醇和/或乙醇,低级醚选自乙醚;低级醇和低级醚混合使用时按重量份计为1-15;1份;磷酸盐缓冲液为pH4.0-7.8;所得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体与水混合,形成脂质体混悬液,其中脂质体的粒径为100nm~1.0μm。
10、权利要求9前体脂质体的制备方法,低级醇和低级醚混合使用时按重量份计为2-12∶1份;磷酸盐缓冲液为pH6.8-7.5;所得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体与pH1-12的水混合,形成脂质体混悬液;所得黄酮木脂素类化合物或者黄酮木脂素类化合物磷脂复合物的前体脂质体与药学载体混合,制得胶囊剂、软胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂,或者注射剂。
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