JP2005505557A - 持続放出医薬組成物の調製 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は持続放出医薬組成物に関連し、そして特にそれを調製するための方法に関連する。一層詳細に、本発明は、医薬搭載量の有意な増加を供する持続放出医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【0002】
多くのドラッグデリバリーシステムが従来技術において公知である。
【0003】
例えば、生体内に投与された後に分解することがない、疎水性ポリマー物質を担体として使用する薬物放出調節製剤がある。かかる製剤からの薬物の放出を調節する方法が2つあり;1つは、アルブミンなどの添加剤を使用すること(日本国特許刊行物(特開平)61959/1995)、及び他は疎水性ポリマーのみからなる外層を形成することによる(日本国特許刊行物(特開平)187994/1995)。
【0004】
しかし、疾患の適応に、高閾値血しょうレベルの達成が必要となる、そして/又は複数の医薬のデリバリーが必要となる、そして/又は長期に渡り高レベルでの持続放出が続くことが必要となる場合、従来技術において公知のドラッグデリバリーシステムは一般に、薬物運搬能力が不十分である。
【0005】
加えて、持続放出移植物を生産するための従来技術で公知の技術は、押出し又は成形システムに基づくシリコーンベースの技術を使用する。
【0006】
かかる技術を商業的なボリュームに拡大しようとする際に問題に直面する。かかる押出し技術を、医薬活性物質の、例えばセフチオフル及び組換えブタソマトトロピン(rPST)に対して適用する際にも問題に直面する。例えば、かかる活性物質は、それらの化学的組成又は温度感受性を示す故にシリコーンの化学的性質と干渉する。
【0007】
従って本発明の目的は、従来技術に関連した1又は複数の問題点及び欠点を解消することかあるいは少なくとも軽減することである。
【0008】
従って、本発明の第一の観点において、
シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を含む持続放出装置であって、
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性成分;及び任意に
その担体;
を含み、
当該医薬活性成分が、当該持続放出装置の総重量に基づき、約30重量%〜75重量%の量で存在している、
持続放出装置が提供されている。
【0009】
前記持続放出装置は、好適に、被覆されているかあるいは被覆されていない棒状又は分散マトリクス型である。かかる装置は従来技術で提案されているが、従来技術のかかる装置は、それらが比較的低い搭載能力を担うこと、例えば活性物質の30重量%未満、によって制限されている。
【0010】
本発明の持続放出装置は、当該装置の総重量に基づき、35重量%〜65重量%、一層好適には35重量%〜55重量%、最も好適にはおよそ40重量%〜50重量%の医薬活性物質搭載能力を示すことが好適である。
【0011】
かかる搭載能力増加により、従来は、疾患に対して適用することができなかった医薬活性成分により長期に渡る疾患の治療が可能になる。適用できなかった理由は、有効である必要閾値血しょうレベルを達成することが不可能であり、そしてそのような血しょうレベルを長期に渡り維持することが不可能だったからである。
【0012】
好適に、持続放出装置は、医薬活性物質のおおよその0次放出を担いうる。
【0013】
例えば、獣医学的用途において、医薬活性成分のイベルメクチンは、それぞれ875.10と861.07の分子量を有する90%未満のイベルメクチンH2B1aと5%以下のイベルメクチンH2B1bとの混合物である。イベルメクチンは、動物の寄生生物感染症を予防及び治療するために使用されている有効な大環状ラクトン二糖類抗寄生生物剤である。前記化合物は、内部及び外部の寄生生物の両方に対する活性を有し、並びに、節足動物、昆虫、線虫、フィラリア、扁形動物及び原生動物に対して有効である。
【0014】
使用されて良い他の大環状ラクトンとしては、モキシデクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン又はこれらの混合物である。
【0015】
従って、好適な観点において、
シリコーン支持物質;及び
当該支持物質中又はその上で担持されている駆虫組成物、
を含む持続放出装置であって、
当該駆虫組成物は、
駆虫成分;及び任意に
その担体、
を含み、
当該駆虫成分が、当該装置の総重量に基づき、30重量%〜75重量%、好適には35重量%〜55重量%、一層好適にはおよそ40重量%〜50重量%の量で存在している持続放出装置が提供されている。
【0016】
前記駆虫成分としては好適に、大環状ラクトン、一層好適にはイベルメクチンが挙げられる。
【0017】
前記シリコーン支持物質はシリコーンエラストマーから形成されうる。前記シリコーン支持物質としては、以下に記載の液体状シリコーンが挙げられうる。
【0018】
駆虫剤担体としては、存在する場合、以下に記載の標準的な担体成分が挙げられうる。
【0019】
シリコーン支持物質は任意の適切な形態でありうる。持続放出支持物質は、支持マトリクス又は棒状、好適には被覆棒状構造の形態をとりうる。
【0020】
部分的に被覆された棒が使用されうる。かかる構造により、本発明の持続放出装置の放出特性の更なる変更が可能になる。任意に、部分的に被覆されているかあるいは完全に被覆されている偏心又は非対称棒が使用されうる。それらを説明するのに役立つ実例が下の図1と図2に供されている。
【0021】
本発明の好適な観点において、前記持続放出装置は、治療される動物の体内へと挿入するために適切な生体適合性製品の形態をとりうる。
【0022】
前記生体適合性製品としては、医療器機、装置又は補綴装置、又はこれらの一部が挙げられうる。
【0023】
従って、本発明のこの観点において、
シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を含み、
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性成分;及び任意に
その担体、
を含み、
当該医薬活性成分が、当該持続放出装置の総重量に基づき、およそ30重量%〜75重量%、好適にはおよそ35重量%〜65重量%の量で存在している、
持続放出装置を含む生体適合性製品が提供されている。
【0024】
例えば、前記生体適合製品としては、カテーテル,又は補綴物、再生、歯科的もしくは美容的手術などのための医療移植物である。骨もしくは欠損などを置換するもしくは充填するための移植物質が特に好適である。
【0025】
医薬活性組成物をかかる生体適合製品中又はその上に組み込むことによって、挿入部位での持続的な治療効果が達成されうると解されるだろう。
【0026】
例えば、抗凝固因子のヘパリンが医薬活性成分として、例えばカテーテルの中又はその上に含まれて良く、従って、手術又は他の医療処置中に血液が凝固する可能性を減らすことが可能になる。
【0027】
類似して、抗炎症剤のベラパミルが、生体適合性製品の例えば、人工心臓弁、人工移植物、又はその一部において、狭心発作に対する予防治療剤として含まれて良い。
【0028】
増殖因子の、例えば、神経成長因子が、例えば外科的処置後の治癒プロセスの補助などをするために類似して含まれて良い。
【0029】
本発明の持続放出装置において、前記シリコーン支持物質はシリコーンベースポリマーから形成されうる。このシリコーンベースポリマーは任意の適切な種類でありうる。生体適合性のシリコーンベースポリマーが好適である。メチル−ビニルポリシロキサンポリマーが好適である。ビニル置換されたジメチルシロキサンポリマーが特に好適である。低粘度物質が、特に押出し適用のためには、好適である。40ジュロメーター以下の製剤が好適である。
【0030】
補強充填剤、例えば、シリカ、好適にはヒュームドシリカがシリコーンベースのポリマー中に含まれて良い。IMMIX Technologies LLC、Cri−Sil Divisionから入手可能な商用名CS10401かあるいはCS10710及びそれらの混合物の固体状フュームドシリカを含むシリコーンエラストマーが適切であることが発見されている。この補強充填剤は、前記持続放出装置の総重量に基づき、およそ1.0重量%〜33重量%、好適には10重量%〜20重量%、一層好適には10重量%〜15重量%の量で存在していて良い。
【0031】
前記シリコーンベースのポリマー成分は、前記装置の総重量に基づき、おおよそ15重量%〜70重量%、好適には25重量%〜65重量%の量で存在していて良い。前記シリコーンベースのポリマーは、液体形態又は「ガムストック」のいずれかでありうる。持続放出装置を形成するためそして被覆するために使用される方法の種類によって好適なのが決定されている。複数形態の混合は、所望の物理特性を獲得するための典型的な手段である。
【0032】
前記医薬活性組成物は、先に記載のように、
1種類以上の医薬活性成分;及び任意に
その担体、
を含んで良い。
【0033】
前記医薬活性成分としては、非水溶性医薬、水溶性医薬、親油性医薬又はこれらの混合物が挙げられうる。
【0034】
前記医薬活性成分は、例えば、以下の:
【化1】
からなる群から選択された1又は複数のものが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0035】
前記医薬活性成分としては、非水溶性医薬、水溶性医薬、親油性医薬又はこれらの混合物が挙げられうる。
【0036】
前記医薬活性成分は、熱感受性成分の、例えば、rPST及び/又は硫黄含有成分の、例えばセフチオフルでありうる。
【0037】
本発明の持続放出装置中で有用な水溶性医薬としては、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖類、及び核酸などの薬物が挙げられる。
【0038】
本発明は、極端に少ない量でさえも非常に活性を有し且つその持続的長期投与が求められている医薬のために特に適切である。量を実質上増加して使用されている場合、かかる医薬は、従来、長期に渡る治療が不可能な疾患適応症に対して適用されて良い。前記医薬としては、サイトカイン(例えば、インターフェン及びインターロイキン)、造血因子(例えば、コロニー刺激因子及びエリスロポエチン)、ホルモン(例えば、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成(leuteinizing)ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、及びインスリン)、増殖因子(例えば、ソマトメジン、神経成長因子)、神経栄養因子、繊維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子;細胞接着因子、免疫抑制物質;酵素(例えば、アスパラギナーゼ、スーパーオキサイドディスムターゼ、組織プラズミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ、及びプロウロキナーゼ)、血液凝固因子(例えば、血液凝固因子VIII)、骨代謝に関わるタンパク質(例えば、BMP(骨形成タンパク質))並びに抗体、からなる群から選択された1又は複数のものが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0039】
前記インターフェロンとしては、α、β、γ、もしくは他の任意のインターフェロンもしくはこれらの組み合わせが挙げられる。同様に、前記インターロイキンは、IL−1、IL−2、IL−3、又は他の任意のインターロイキンであり、そして前記コロニー刺激因子は、マルチ−CSF(多能性CSF)、GM−CSF(顆粒球マクロファージCSF)、G−CSF(顆粒球CSF)、M−CSF(マクロファージCSF)又は任意の他のものが挙げられる。
【0040】
ワクチンが特に好適である。本発明の持続放出装置中で有用なワクチンとしては、例えば、以下の
【化2】
に対するワクチンからなる群から選択された1又は複数のものが挙げられるが、それらに限定はされない。
【0041】
本発明の医薬活性組成物中で使用できうる医薬としては、更に、低分子量医薬の、例えば、水溶性抗ガン剤、抗体、抗炎症薬、アルキル化剤、及び免疫抑制剤などが挙げられて良い。これらの薬物の例としては、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラシル、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、ヒドロキシウレア、ネオカルジノスタチン、シゾフィラン、リン酸エストラムスチンナトリウム、カルボプラチン、β−ラクタム、テトラサイクリン、アミノグリコシド、及びフォスフォマイシンが挙げられうる。
【0042】
本発明の医薬活性組成物は、疾患及び方法の適用に依存して2種類以上の薬物を含みうる。
【0043】
例えば、寄生生物感染症を調節するための獣医学的用途において、イベルメクチンとプラジクアンテルの組み合わせ又はゼラノールとトレンボロンの組み合わせが使用されて良い。
【0044】
本発明の持続放出装置中で利用されて良い非水溶性の医薬活性成分としては、親油性医薬が挙げられる。
【0045】
親油性医薬は、それが、製剤を投与される動物又はヒトの体温にて製剤の形態として固体状態である限り、任意の親油性物質であって良い。本明細書中で使用される場合、親油性とは、水中での、ある物質の溶解度が低いことを意味し、それは、Pharmacopoeia of Japan第13版(1996)中に記載されている特に以下の性質を含む。それは:実際に不溶性(1gもしくは1mlの溶質を溶解せしめるには10000ml以上の量の溶媒が必要である)、非常に溶解しにくい(1gもしくは1mlの溶質を溶解せしめるには1000ml以上且つ10000ml未満の量の溶媒が必要である)、又は溶解しにくい(1gもしくは1mlの溶質を溶解せしめるには100ml以上且つ1000ml未満の量の溶媒が必要である)である。
【0046】
親油性医薬の特定の例としては、抗生物質の例えば、アベルメクチン、イベルメクチン、スピラマイシン、及びセフチオフル;抗微生物剤(例えば、アモキシシリン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、及びリンコマイシン)、抗炎症剤(例えば、デキサメタゾン及びフェニルブタゾン)、ホルモン(例えば、レボチロキシン)、アドレノコルチコステロイド(例えば、パルミチン酸デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、及び酢酸ハロプレドン)、非ステロイド系抗炎症剤(例えば、インドメタシン及びアスピリン)、動脈閉塞のための治療剤(例えば、プロスタグランジンE1)、抗ガン剤(例えば、アクチノマイシン及びダウノマイシン)、糖尿病のための治療剤(例えば、アセトヘキサミド)、及びオステオパシーの治療剤(例えば、エストラジオール)が挙げられるが、それらに限定されない。
【0047】
疾患及び適用の方法に応じて、複数の親油性薬物が含まれて良い。直接的な治療効果を有する親油性薬物に加えて、当該薬物は、生物活性を伴う物質、及び生物活性を促すかあるいは誘導する物質であって良く、それとしては、ワクチンのためのアジュバント、例えばサポニンが挙げられる。かかる場合、ワクチンを製剤中に組み込むことで、アジュバントを伴うワクチンの持続放出製剤がもたらされる。
【0048】
前記医薬活性組成物は、前記持続放出装置の総重量に基づき、最大でおよそ85重量%、好適にはおよそ75重量%未満の量の医薬活性成分を含むことを特徴としている。
【0049】
先に述べたように、本発明の医薬活性組成物は更に、前記医薬活性成分のための担体を含んで良い。
【0050】
前記医薬用担体は、前記医薬活性成分を前記組成物から長期に渡り放出せしめるように選択されて良い。
【0051】
前記担体としては、水溶性物質が挙げられる。
【0052】
水溶性物質は、分散薬物内部への水の浸入を調節する働きをする物質である。水溶性物質に関して、それが投与されるヒト又は動物の体温にてそれが(製剤の形態として)固体状態である限り、そして生理的に許容でき、水溶性物質である限り制約はない。
【0053】
1つの水溶性物質、又は2つ以上の水溶性物質の組み合わせが使用されて良い。前記水溶性物質は、詳細に、合成ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンプロピレングリコール)、糖(例えば、スクロース、マンニトール、グルコース)コンドロイチン硫酸ナトリウム、多糖類(例えば、デキストラン)、アミノ酸(例えば、グリシン及びアラニン)、鉱物塩(例えば、塩化ナトリウム)、有機物塩(例えば、クエン酸ナトリウム)及びタンパク質(例えば、ゼラチン及びコラーゲン及びこれらの組み合わせ)からなる1又は複数の群から選択されうる。糖もしくは塩もしくはこれらの組み合わせが好適である。塩化ナトリウムとマンニトールの混合物が特に好適である。
【0054】
加えて、前記水溶性物質が、有機溶媒と水の両方に溶ける両親媒性物質である場合、それは、例えば、親油性薬物の溶解度を変化せしめることによってそれらの放出を調節する効果を有する。両親媒性物質としては、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール又はその誘導体、脂肪酸エステル、糖のアルキル硫酸ナトリウムが挙げられ、そして一層詳細には、ポリエチレングリコール、ポリオキシステアレート40、ポリオキシエチレン[196]ポリオキシプロピレン[67]グリコール、ポリオキシエチレン[105]ポリオキシプロピレン[5]グリコール、ポリオキシエチレン[160]ポリオキシプロピレン[30]グリコール、脂肪酸のスクロースエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、及びデソキシコール酸ナトリウム(デソキシコール酸ナトリウム(DCA))である。
【0055】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(一般用語としてポロキシマー(poloxymer)とよばれている)、スクロース、又はスクロースとデオキシコール酸ナトリウム(DCA)の混合物が好適である。
【0056】
加えて、前記水溶性物質としては、水溶性であり且つin vivoで任意の活性を有する、例えば、低分子量薬物、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖類、又はワクチンとして使用される抗原性物質、即ち水溶性薬物が挙げられうる。
【0057】
前記医薬用担体は、記持続放出装置の総重量に基づき、およそ0重量%〜30重量%、好適にはおよそ15重量%〜25重量%、一層好適にはおよそ10重量%〜20重量%、を占めうる。
【0058】
前記持続放出装置は、更なる担体又は賦形剤、充填剤、潤滑剤、可塑剤、結合剤、顔料及び安定化剤を含んで良い。
【0059】
適切な充填剤は、タルク、二酸化チタン、デンプン、カオリン、セルロース(微結晶性又は粉末化されている)及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。
【0060】
前記持続放出装置が生体適合性製品、例えば、移植物の形態をとる場合、カルシウム充填剤、例えば、リン酸カルシウムが特に好適である。
【0061】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの混合物が挙げられる。
【0062】
従って、本発明の更なる観点において、
シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を伴み、
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性組成物;及び任意に
その担体、
を含み、
当該医薬活性成分が、当該持続放出装置の総重量に基づき、30重量%〜75重量%の量で存在している持続放出装置を調製するための方法が供されており、当該方法は、
シリコーンベースのポリマー;
架橋剤;
医薬活性成分;
過酸化物又は金属触媒;及び
低温硬化抑制剤;
を提供し、
少なくとも一部の当該シリコーンベースのポリマーと当該金属触媒とを一緒に予備混合して、第一部分を形成し;
当該架橋剤、低温硬化抑制剤、残留している全てのシリコーンベースのポリマー、及び医薬活性物質を、少なくとも当該医薬活性物質を部分的に湿らせるのに十分な時間に渡り予備混合して第二部分を形成し;そして、
当該第一部分と第二部分とを回分又は連続として一緒に混合し;そして
この混合物を成形又は押出し装置中へと前記成分が硬化し、持続放出装置を形成せしめるような比較的低温で比較的短時間に渡り供給することを含む。
【0063】
本発明の方法を使用することにより、有意に積載量が増加した持続放出形態を調製することが可能であるという驚くべきことが発見されている。
【0064】
先に記載されたように、前記シリコーンベースのポリマーとしては、メチル−ビニルシリコーンポリマーが挙げられうる。このシリコーンベースのポリマーとしては、更に補強充填剤の、例えば、フュームドシリカが挙げられうる。フュームドシリカは、その重量の割には広い表面積を供し、従って高い引裂強さの適用、例えば、押出のためには好適である。
【0065】
持続放出装置を調製する方法は、多段階;例えば、予備混合、混合、成形、硬化及び任意に被覆、の方法である。このことにより、前記組成物が全体的にシリコーンベースのポリマーと、医薬活性物質及び触媒が接触せしめられる前に、混合可能になる。
【0066】
従って、医薬活性物質、例えば、シリコーン硬化を抑制することの故に従来は使用することができなかった硫黄を含む化学物質などが、本発明の前記方法中で使用されうる。
【0067】
予備混合段階を利用することによって、医薬活性物質と触媒間での潜在的干渉が低減又は最小化されうる。この予備混合プロセスにより、最終シリコーン混合物の「ワークタイム」を加えずとも、医薬活性物質と担体とを一層全体的に分散せしめることも可能になる。
【0068】
意外にも、およそ100℃〜200℃、一層好適には、およそ100℃〜150℃の温度が使用されて良い。
【0069】
前記方法が、およそ200℃でかあるいはそれ以下で行われうる場合、当該方法は、医薬活性物質、例えば、感受性、特に熱感受性の医薬活性物質のためのデリバリーシステムの調製に適用されて良い。硬化段階の継続時間は、使用される方法の種類に応じて、およそ30秒〜180分の範囲であって良い。熱感受性活性物質については、変性温度未満の温度でおよそ30秒〜30分、好適にはおよそ30秒〜15分、一層好適にはおよそ45秒〜5分の硬化時間が使用されうる。
【0070】
使用される触媒は、過酸化物又は金属触媒でありうる。しかし、医薬活性物質、例えば、当該触媒が付着する故に従来は使用することができなかった硫黄を含有する医薬などが、本発明の前記方法中で使用されて良い。
【0071】
かかる硬化条件は、好適に金属触媒、一層好適には白金又はロジウム触媒を使用することで達成されている。
【0072】
白金を含有する触媒は医薬用途のために好適である。もし白金触媒が使用されているならば、それは有機リガンドに対して付着するかあるいは付着しない。好適な触媒は、選定の抑制剤、抑制剤の濃度、架橋剤の濃度、及び所望の硬化プロファイルに依存する。
【0073】
好適に、前記白金触媒は、反応混合物の総重量に基づき、およそ0.05重量%〜0.25重量%の量で存在している。
【0074】
前記方法が行われる場合に、比較的高濃度の金属触媒が比較的低温を補いうる。便宜上、前記金属触媒は、少量のシリコーンベースのポリマー成分との混合物において提供されて良い。
【0075】
本発明の方法が、かかる比較的低温にて行われる場合、かかる低温で硬化抑制物質として働くであるだろう硬化抑制剤が必要とされる。好適に、前記低温硬化抑制剤としては、不飽和シクロシロキサン、一層好適には、テトラメチルテトラビニルシクロシロキサンが挙げられる。
【0076】
使用される抑制剤の量は、選定の硬化温度に依存し、当該温度がより低ければ、より少ない量の当該抑制剤が必要になる。およそ2.5〜およそ15重量%、好適にはおよそ5〜10重量%の濃度が使用されて良い。
【0077】
医薬活性成分がシリコーン硬化プロセスを妨害する傾向が無い好適な方法において、少量の医薬活性成分が第一部分中に含まれていて良い。このことは活性物質の高負荷能力が達成される場合に好適である。
【0078】
本発明の更なる好適な実施態様において、医薬活性物質のための担体が含まれて良い。従って、前記方法は更に:
前記反応混合物の総重量に基づき、およそ15重量%〜25重量%の量で医薬活性成分のための担体を提供し;そして
第一部分中で当該医薬用担体を予備混合する、
ことを含む。
【0079】
前記医薬用担体としては好適に、塩化ナトリウム、マンニトール又はこれらの混合物が挙げられうる。
【0080】
射出成形方法は、最大で100%の液体状シリコーンベースポリマーを使用しうる。圧縮成形又は移送成形は、液体状シリコーン成分の、およそ0.5〜20重量%、好適には、およそ2.5〜7.5重量%を使用しうる。
【0081】
本発明の方法中で使用されている架橋剤は、任意の適切な種類でありうる。シロキサンポリマー、例えば、部分的にメチル化されたポリシロキサンポリマーが使用されて良い。短鎖の部分的に水素化されたジメチルポリシロキサンポリマーが特に好適である。
【0082】
前記架橋剤は、前記反応混合物の総重量に基づき、およそ5重量%〜25重量%、好適には、およそ10重量%〜15重量%の量で存在していて良い。
【0083】
先に記載したように、前記持続放出装置は、好適にシリコーン被覆を伴い提供されている。従って、本発明の好適な観点において、前記方法は更に:
液体状被覆用組成物を提供し;そして
当該被覆用組成物で当該装置を被覆する、
ことを含む。
【0084】
前記液体状被覆組成物としては、液体状のシリコーン成分、例えば、液体状シロキサンポリマーが挙げられうる。
【0085】
前記液体状被覆組成物は、全ての標準的な技術を利用し適用されて良い。浸漬被覆方法、及び乾燥を可能にする被覆方法が使用されて良い。
【0086】
本発明の更なる好適な観点において、被覆は、より強靭な被覆層を提供し且つ前記移植物の棚寿命を延ばすために変更されて良い。従って、この観点において、前記方法は更に、
液体状のシリコーンベース物質
架橋剤;及び
金属触媒
を含む液体状被覆組成物を提供し、
当該被覆組成物で前記装置を被覆し;そして
この被覆された装置を、被覆層が硬化するのに十分な温度と時間に渡り加熱する、
ことを含む。
【0087】
前記被覆組成物の液体状のシリコーンベース物質は、不飽和シリコーンの例えば、シロキサンポリマーであって良い。前記液体状のシリコーンベース物質は、先に記載の低温硬化抑制物質と同じであるか類似していて良い。テトラメチルテトラビニルシロキサンが使用されて良い。
【0088】
液体状シリコーンベース物質は、前記被覆組成物の総重量に基づき、およそ35重量%〜95重量%、好適には40重量%〜80重量%、一層好適にはおよそ50重量%〜70重量%の量で存在していて良い。
【0089】
前記被覆組成物の架橋剤は、短鎖液体状シロキサンポリマーであって良い。前記架橋剤は、先に記載の架橋剤と同じであるか類似していて良い。短鎖水素化ジメチルシロキサンが好適である。
【0090】
前記金属触媒は、先に記載の白金又はロジウム触媒であって良い。
【0091】
前記被覆方法は、回分法を使用することで進められうるかあるいは好適には前記装置の形成と連続して行われうる。例えば、前記被覆方法は、共押出し装置を利用することで行われて良く、従って、前記被覆層は、持続放出装置の周囲に同心円状に分配されうる。前記被覆方法は従って、先に記載したものと類似する時間と温度で行われて良い。
【0092】
前記架橋剤は、前記被覆組成物の総重量に基づき、およそ2.5重量%〜25重量%、好適には5重量%〜15重量%の量で存在していて良い。
【0093】
本発明の持続放出装置は棒のような形状であって良く、それは例えば、円柱、角柱及び楕円形の円柱から選択されている。前記デバイスが、注射器型の器機を使用し投与されるだろう場合、円柱デバイスが好適であり、何故なら注射器のボデー及び注射針は一般に円柱形状であるからだ。しかし他の形状の物体も使用されて良い。例えば、イヌ用マイクロチップも注射器型の器機を使用することで投与されうる。
【0094】
本発明の医薬製剤のサイズは、皮下投与の場合には比較的小さくて良い。例えば、注射器型の器機を使用するために、構造は円柱であって良く、そしてこの実施態様の断面の直径は、好適におよそ0.5〜4.0mm、一層好適には、0.5〜1.7mmであり、そして軸の長さは、好適におよそ1〜40mm、一層好適には10〜30mmである。
【0095】
外層の厚さは、物質の特性及び所望の放出速度の関数として選択されるべきである。外層の厚さは、好適に0.02mm〜2mm、一層好適には0.10mm〜1mm、そして更に一層0.15mm〜0.2mmである。
【0096】
前記医薬製剤の軸長の、内層の断面直径に対する比は、全ての場合1以上であり、そして一層好適には、2以上、そして最も好適には5以上である。
【0097】
二重層構造が使用されている場合、前記医薬を含有する内層と薬物が透過可能な外層は、個別にかあるいは同時に製造されて良い。シリコーンが水を吸収させるためには公知であり且つガスを透過性である。
【0098】
一方の末端に開口部を有する医薬製剤は、当該医薬製剤の一方の末端を外層物質を溶解する溶液中に浸してそれを乾かすことによって、又は当該医薬製剤の一方の末端を外層物質からできたキャップで覆うことによって作製されうる。加えて、前記作製は、内層の、一方の末端に閉鎖末端を有する外層ケーシング中への挿入を含んで成り、それらは別々に生産されており、そして前記ケーシング中での内層の形成をも含んで成る。
【0099】
本発明の更なる観点において、治療を必要とする動物(人を含む)の疾患の症状を治療又は予防処置する方法が供されている。その方法は、前記動物に対して、
シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を含み、
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性組成物;及び任意に
その担体、
を含み、
当該医薬活性組成物が、前記持続放出装置の総重量に基づき、30〜75重量%、好適にはおよそ35重量%〜65重量%の量で存在している、
持続放出装置を投与することを含む。
【0100】
先に述べたように、医薬積載量は、従来技術と比較した場合、本発明の持続放出形態よって増加しうることが発見されている。従来は治療不可能であった疾患がこのたび本発明の装置を使用することにより長期に渡り治療されうる。
【0101】
例えば、ノミなどの寄生生物感染症を患う動物において、当該動物は、抗寄生生物薬の例えば、大環状ラクトンの、イベルメクチン、モキシデキチン、エプリノメクチン、ドラメクチンなど又はこれらの混合物を含む持続放出形態を利用することにより治療されうる。
【0102】
しかし、持続放出法を使用することでかかる寄生生物疾患の治療を可能にする、必要閾値血液濃度を達成することは不可能であった。何故なら、必要閾値血液濃度はかかる機構を使用することで達成されなかったからだ。
【0103】
更に好適な方法において、本発明のこの観点の方法により、医薬活性物質の感度故に従来は治療不可能だった疾患及び類縁の適応症を、長期に渡り治療することが可能になる。
【0104】
このような方法では、前記持続放出装置は、先に記載の生体適合性製品、例えば、医療装置又は移植物の形態を、シリコーン支持物質として、とる。
【0105】
代わりの実施態様において、成長ホルモン、例えば、組換えブタソマトトロピンrPSTが動物に対して投与されて良い。必要血液濃度が長期に渡り維持されうる。
【0106】
投与の方法としては、皮下又は筋内注射、鼻腔内挿入又は直腸内在挿入もしくは内在挿入の例えば、座薬などかあるいは経口投与を利用することが挙げられる。
【0107】
治療される動物は、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ウマ、ラクダ、ブタ、イヌ、ネコ、フェレット、ウサギ、有袋類、バッファロー、ヤック(yack)、霊長類、ヒト、トリの例えば、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウ、げっ歯類の例えば、ラット及びマウス、魚類、ハチュウ類などからなる群から選択されて良い。
【0108】
本発明の方法は、特により大きな動物に対して適用可能である。それは例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ及びヒトであり、ここでは選定の疾患の適応症を首尾良くするための必要条件である閾値医薬活性物質血液レベルを達成するために高用量が要求されている。
【0109】
本発明は付属の図と例を参照することにより一層十分に記載されているだろう。しかし、以下の記載は例示の目的であり、いかなる場合も先に記載した本発明一般性を限定するべきではないと解されるべきである。
【実施例】
【0110】
実施例1
rPST製剤1
rPST製剤のA部分を以下のようにして調製した。
【0111】
最初に、白金触媒のマスターバッチ(masterbatch)(PtMB)を2本ロール粉砕機による:
60ジュロメーターのビニル置換されたジメチルシロキサンを含んで成る10.0gのシリコーンベースの物質(基剤1)、
0.02gの白金触媒、
の混合によって調製し、次いで、2.00gのPtMBを2本ロール粉砕機により以下の:
4.00gの60ジュロメーターのシリコーンベースの物質(基剤1)、
4.00gの50:50の糖混合物(粉砂糖による60ジュロメーターの基剤)、
と混合した。
【0112】
これにてPST製剤のA部分が完成した。
【0113】
PST製剤のB部分を以下のようにして調製した。
【0114】
最初に以下のものを2本ロール粉砕機により混合した。
5.50gの60ジュロメーターのシリコーンベースの物質
0.30gの水素化物MB(33重量%の水素化物流体を含んでいる)
0.20gのFDA(認可されている赤色顔料)
【0115】
次いで、4.00gの組換えブタソマトトロピンrPSTを前記粉砕機上で混合した。
【0116】
次に、A部分とB部分の両方を、それぞれおよそ2.5gのボール4つに分離せしめた。次いで、2本ロール粉砕機上で1つのAのボールを1つのBのボールと組み合わせた。これを型にのせた。4つの5gショット(shot)により8つの移植物が生産された。次いで、これらの移植物を液体状シリコーンで被覆して一晩硬化させた。
【0117】
実施例2
rPST製剤2
26.0gのrPST製剤を50mlのビーカーにおいた。次いで以下の:
1.565gの60ジュロメーターのシリコーンベースの物質
0.10gのRED324(FDA認可を受けた赤色顔料)
0.025gの濃縮水素化物(架橋剤)
を加えた。
【0118】
0.5gのPt MBを加えた。これを2本ロール粉砕機により直接混合して型に載せた。これにより2の移植物が生産されて、次いでそれらを液体状シリコーンで被覆して一晩硬化させた。
【0119】
実施例3
PST製剤3
rPST製剤のA部分を以下のようにして調製した。
【0120】
白金触媒のマスターバッチ(master batch)(PtMB)を、60ジュロメーターのビニル置換されたジメチルシロキサンを含んで成るシリコーンベースの物質と白金触媒とを2本ロール粉砕機により混合することによって調製し、5%(w/w)の白金を含有するPtMBを形成させた。
【0121】
rPST製剤のA部分を、2本ロール粉砕機により以下の成分を混合することによって形成させた。
【表1】
【0122】
次いで、rPST製剤のB部分を以下のようにして調製した。
【表2】
【0123】
最初に、4つの成分を適切な容器中で混合し続いてrPSTを加えた。
【0124】
rPST活性物質をB部分内に含むことによって、シリコーンの硬化の抑制が低下するかあるいは取り除かれている。
【0125】
rPST製剤のA部分とB部分をおよそ1〜2の割合で1本スクリュー共押出し機中で混合している。この1本スクリュー押出し機はL:D比が1〜20である。
【0126】
前記方法を1本スクリュー共押出し装置で行った。ここで、被覆層は当該装置により同円心状で且つ同じ広がりを持って形成されている。
【0127】
実施例1A
以下の成分を混合し被覆組成物を形成させた。
【表3】
【0128】
全装置をおよそ15℃に冷却している。
【0129】
次いで、反応混合物をIR硬化オーブン中へとおよそ120℃で導入して当該混合物をオーブン全体に渡りおよそ60秒間通過せしめた。押出しプロファイルはおよそ39℃で存在し、従って各反応混合物の完全硬化を可能にするが、熱感受性rPST活性物質の変質を減らすかあるいは取り除く。
【0130】
実施例4
イベルメクチン(IVM)
以下の成分を一緒に混合した
38.0gのIVM
6.2gのNaDCA
3.3gのスクロース
【0131】
シリコーン流体を粉末が十分に湿る迄加えた。
【0132】
次いで、以下の成分を前記混合物に対して加えた
9.00gの液体状シリコーン流体
0.45gの濃縮水素化物(架橋剤)
1.00gのスミレ色の顔料(FDA認可済み)
【0133】
0.5gのPtMBを2本ロール粉砕機上に広げた。4.50gの混合物をPtMBと徐々に混合させた。
【0134】
次いで、滴定を以下のように行った。
1.2.00gの40ジュロメーターFDA等級のシリコンーンベース物質を広げ、
2.49gのB部分混合物を加え、
3.5.00gの生成された混合物を取り除く。
4.段階1〜3を繰り返す。
【0135】
上記滴定手段を11回行った。
【表4】
【0136】
全11回の滴定を終えた後、試料各5.00gを0.050gのPtMBと2本ロール粉砕機により混合した。第一番目の滴定試料は成形するためには適切ではなかった。残りの試料を移送成形にのせて各試料から2つの移植物を作製した。試料2及び3に由来する移植物は質が低いが、残りの試料は優れた移植物であった。次いで、この移植物を液体状シリコーンにより浸漬被覆した。試料2〜11から生産した全ての移植物を動物に対して臨床研究のために注入した。
【0137】
実施例5
4匹の子ウシに20×0.2cm長のSDS IVM移植物を移植した。移植物を耳の皮下に置いた。
【0138】
血清試料をAustralian Goverment Analytical Laboratories、Perth、Western Australiaにより分析した。
【表5】
【0139】
略記
ND=0.2ng/ml未満
【0140】
11番の子ウシからその移植物を移植後1週間で除いた。一方で17番の子ウシからはその移植物を4週で取り除いた。
【0141】
本明細書中で開示され且つ規定された発明は、本文もしくは図面に述べられた又は明らかな1又は複数の他の個々特徴の組み合わせにも及ぶものと解されるだろう。これらの異なる組み合わせは全て本発明の様々な変わりの観点を構築する。
【0142】
用語「含んで成る」(又はその文法的な変形型)は本明細書中で使用されている場合、用語「含む」に等しく且つ交互に使用されてよく、そして他の要素又は特徴を除外するものとして捉えられるべきではないとも解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0143】
【図1】非対称被覆された棒状設計の本発明の持続放出装置の概略図である。図中、より明るい色は100%シリコーン被覆を示し、そしてシリコーン中より暗い色が医薬活性物質を担持する。
【図2】偏心被覆された棒状設計の本発明の持続放出装置の概略図である。
Claims (77)
- シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を含む持続放出装置であって、
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性成分;及び任意に
その担体;
を含み、
当該医薬活性成分が、当該持続放出装置の総重量に基づき、およそ30重量%〜75重量%の量で存在している、持続放出装置。 - 前記装置が被覆されているかあるいは被覆されていない棒、又は分散マトリクス型である、請求項1に記載の持続放出装置。
- 前記装置がその上にシリコーン被覆を含む棒状の形態をとっている、請求項2に記載の持続放出装置。
- 前記医薬活性成分が、前記装置の総重量に基づき、およそ40重量%〜50重量%の量で存在している、請求項1に記載の持続放出装置。
- 前記シリコーン支持物質がシリコーンベースのポリマーから形成されている、請求項1に記載の持続放出装置。
- 前記シリコーンベースのポリマーはメチル−ビニルポリシロキサンポリマーを含む、請求項5に記載の持続放出装置。
- 前記シリコーンベースのポリマーは、補強充填剤としてフュームドシリカを含むシリコーンエラストマーを含む、請求項5に記載の持続放出装置。
- 前記シリコーンベースのポリマーが、前記装置の総重量に基づき、およそ15重量%〜70重量%の量で存在している、請求項5に記載の持続放出装置。
- 前記シリコーンベースのポリマーが、前記装置の総重量に基づき、およそ25重量%〜65重量%の量で存在している、請求項8に記載の持続放出装置。
- 前記医薬活性組成物は、アセトン血症用製剤、同化剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗酸剤(anti−acid agent)、抗関節炎剤、抗体、抗けいれん剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、抗感染症剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗寄生生物剤、抗原生動物剤、抗潰瘍剤、抗ウィルス医薬、行動療法薬、生物学的製剤、血液及び代用血液、気管支拡張薬及び去痰薬、ガン治療及び関連医薬、心臓血管医薬、中枢神経系の医薬、コクシジオスタット(coccidiostat)及びコクシジオシダル(coccidiocidal)、避妊薬、造影剤、糖尿病治療、利尿薬、不妊治療の医薬、成長ホルモン、成長促進物質、造血剤、止血剤、ホルモン補充療法、ホルモン及びその類似物質、免疫刺激剤、鉱物、筋弛緩剤、天然生成物質、栄養補助食品及び栄養素、肥満の治療、眼科用医薬、骨粗鬆症薬物、疼痛治療薬、ペプチド及びポリペプチド、呼吸器用医薬、鎮静剤及びトランキライザー、移植用製品、尿酸性化剤、ワクチン及びアジュバント及びビタミン、からなる群から選択されている1又は複数の医薬活性成分を含む、請求項1に記載の持続放出装置。
- 前記医薬活性成分は、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養性因子、繊維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子、細胞接着因子、免疫抑制物質、酵素、血液凝固因子、骨代謝に関わるタンパク質、及び抗体から成る群から選択された1又は複数の医薬活性成分を含む、請求項10に記載の持続放出装置。
- 前記医薬活性成分が、アデノウィルス、炭疽菌(anthrax)、BCG、クラミジア、コレラ、サーコウィルス、古典的ブタコレラ、コロナウィルス、ジフテリア破傷風、ジステンバーウィルス、DTaP、DTP、大腸菌(E.coli)、アイメリア(eimeria)(コクシジウム症)、ネコ免疫不全ウィルス、ネコ白血病ウィルス、手足口病、ヘモフィルス(hemophilus)、A型肝炎、B型肝炎、B型肝炎/Hib、ヘルペスウィルス、Hib、インフルエンザ、日本脳炎、ライム病、麻疹、麻疹−風疹、髄膜炎菌(meningococcal)、MMR、おたふくかぜ、マイコプラズマ(mycoplasma)、パラインフルエンザウィルス、パラボウィル、パスツレラ(pasteurella)、百日咳、ペストウィルス、疫病、肺炎球菌(pneumococcal)、ポリオ(IPV)、ポリオ(OPV)、仮性狂犬病、狂犬病、呼吸器シンシチウムウィルス、ロタウィルス、風疹、サルモネラ(salmonella)、破傷風、腸チフス、水痘及び黄熱病に対するワクチンからなる群から選択された1又は複数のワクチン成分を含む、請求項11に記載の持続放出装置。
- 前記医薬活性成分は、抗寄生生物剤、抗微生物剤、抗炎症剤、ホルモン、アドレノコルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、動脈閉塞の治療剤、抗ガン薬、糖尿病の治療剤、及びオステオパシーの治療剤からなる群から選択された1又は複数の親油性医薬を含む、請求項12に記載の持続放出装置。
- 前記医薬活性成分はイベルメクチンなどの抗寄生生物剤を含む、請求項13に記載の持続放出装置。
- シリコーン支持物質;及び
当該支持物質中又はその上で担持されている駆虫組成物、
を含む持続放出装置であって、
当該駆虫組成物は、
駆虫成分;及び任意に
その担体、
を含み;
当該駆虫成分が、当該装置の総重量に基づき、およそ30重量%〜75重量%の量で存在している、持続放出装置。 - 前記駆虫成分が、大環状ラクトンかあるいは昆虫増殖調節物質、又はこの混合物を含む、請求項15に記載の持続放出装置。
- 前記大環状ラクトンがイベルメクチンを含む、請求項16に記載の持続放出装置。
- シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を含み;
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性成分;及び任意に
その担体、
を含み、
当該医薬活性成分が、当該持続放出装置の総重量に基づき、30重量%〜75重量%の量で存在している持続放出装置を調製するための方法であって、当該方法は、
シリコーンベースのポリマー;
架橋剤;
医薬活性成分;
過酸化物又は金属触媒;及び
低温硬化抑制剤;
を提供し、
少なくとも一部の当該シリコーンベースのポリマーと当該金属触媒とを一緒に予備混合して、第一部分を形成し;
当該架橋剤、低温硬化抑制剤、残留している全てのシリコーンベースのポリマー、及び医薬活性物質を、少なくとも当該医薬活性物質を部分的に湿らせるのに十分な時間に渡り予備混合して第二部分を形成し;そして、
当該第一部分と第二部分とを回分又は連続として一緒に混合し;そして
この混合物を成形又は押出し装置中へと、前記成分が硬化し、前記持続放出装置を形成せしめるような比較的低温で比較的短時間に渡り供給する、
ことを含む方法。 - 前記シリコーンベースのポリマーがメチル−ビニルシロキサンポリマーを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記シリコーンベースのポリマーが更に補強充剤を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記補強充填剤が、前記反応混合物の総重量に基づき、およそ5〜15重量%の量で存在しているフュームドシリカである、請求項20に記載の方法。
- 前記シリコーンベースのポリマーが、前記反応混合物の総重量に基づき、およそ15〜70重量%の量で存在している、請求項18に記載の方法。
- 前記架橋剤がシロキサンポリマーを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記シロキサンポリマーが部分的に水素化されたポリシロキサンポリマーである、請求項23に記載の方法。
- 前記金属触媒が白金又はロジウム触媒を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記触媒が、前記反応混合物の総重量に基づき、およそ0.05重量%〜0.25重量%の量で存在している白金触媒である、請求項25に記載の方法。
- 前記低温硬化抑制剤が不飽和シクロシロキサンを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記低温硬化抑制剤がテトラメチルテトラビニルシクロシロキサンを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記硬化段階の時間が、熱感受性医薬活性物質の変性温度よりも低い温度にて、およそ30秒〜30分である、請求項18に記載の方法。
- 前記方法がおよそ100℃〜200℃の温度で行われている、請求項29に記載の方法。
- 前記方法がおよそ100℃〜150℃の温度で行われている、請求項27に記載の方法。
- 前記医薬活性成分が、前記持続放出装置の総重量に基づき、およそ35重量%〜65重量%の量で存在している、請求項18に記載の方法。
- 前記医薬活性成分が、抗寄生生物剤、抗微生物剤、抗炎症剤、ホルモン、アドレノコルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、動脈閉塞の治療剤、抗ガン薬、糖尿病の治療剤、及びオステオパシーの治療剤からなる群から選択された1又は複数の親油性医薬を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記医薬活性成分が、イベルメクチンなどの抗寄生生物剤を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記医薬活性成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養性因子、繊維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子、細胞接着因子、免疫抑制物質、酵素、血液凝固因子、骨代謝に関わるタンパク質、ワクチン及び抗体からなる群から選択された1又は複数の医薬活性成分を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記医薬活性成分がホルモンを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記ホルモンが組換えブタソマトトロピン(rPST)である、請求項36に記載の方法。
- 前記医薬活性成分が硫黄含有成分を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記硫黄含有成分がセフチオフルである、請求項38に記載の方法。
- 反応混合物の総重量に基づき、およそ15重量%〜25重量%の量で医薬活性成分のための担体を提供し;そして
第一部分中で当該医薬用担体を予備混合する、
ことを含む、請求項18に記載の方法。 - 前記医薬用担体が、塩化ナトリウムかあるいはマンニトール又はそれらの混合物を含む、請求項40に記載の方法。
- 少量の前記医薬活性成分が第一部分中に含まれている、請求項18に記載の方法。
- 前記混合物が押出し装置中へと供給されている、請求項18に記載の方法。
- 液体状被覆組成物を提供し;そして
前記装置を当該被覆組成物で被覆する、
ことを更に含む、請求項18に記載の方法。 - 前記液体状被覆組成物が液体状シロキサン成分を含む、請求項44に記載の方法。
- 液体状のシリコーンベース物質;
架橋剤;及び
金属触媒、
を含む液体状被覆組成物を提供し、
当該被覆組成物で前記装置を被覆し;そして
被覆された装置を、被覆層が硬化するのに十分な温度と時間に渡り加熱する、
ことを更に含む、請求項44に記載の方法。 - 前記被覆方法が、前記持続放出装置の形成と同一延長上で行われている、請求項46に記載の方法。
- 前記方法が共押出し装置を使用し、従って、前記被覆層が前記装置の周囲に同心円状に沈着している、請求項47に記載の方法。
- シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を含み、
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性成分;及び任意に
その担体を含み;
当該医薬活性成分は、当該持続放出装置の総重量に基づき、およそ30重量%〜75重量%の量で存在している、持続放出装置を含む生体適合性製品。 - 前記医薬活性成分が、前記持続放出装置の総重量に基づき、およそ40重量%〜50重量%の量で存在している、請求項49に記載の生体適合性製品。
- 前記生体適合性製品が医療器機、装置もしくは補綴装置もしくはこれらの一部である、請求項49に記載の生体適合性製品。
- 前記生体適合性製品がカテーテル、補綴器具又は再生、歯科的もしくは美容手術のための医療移植物である、請求項51に記載の生体適合性製品。
- 前記生体適合性製品が、骨もしく欠損などを置換する又は満たすための医療移植物質である、請求項52に記載の生体適合性製品。
- 前記シリコーン支持物質がシリコーンベースのポリマーから形成されている、請求項49に記載の生体適合性製品。
- 前記シリコーンベースのポリマーが、メチル−ビニルポリシロキサンポリマーを含む、請求項54に記載の生体適合性製品。
- 前記シリコーンベースのポリマーが、補強充填剤としてフュームドシリカを含むシリコーンエラストマーを含む、請求項54に記載の生体適合性製品。
- 前記医薬活性成分が、抗寄生生物剤、抗微生物剤、抗炎症剤、ホルモン、アドレノコルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、動脈閉塞の治療剤、抗ガン薬、糖尿病の治療薬、及びオステオパシーの治療剤からなる群から選択された1又は複数の親油性医薬を含む、請求項49に記載の生体適合性製品。
- 前記医薬活性成分が抗凝固因子を含む、請求項57に記載の生体適合性製品。
- 前記生体適合性製品がカテーテルである、請求項58に記載の生体適合性製品。
- 前記医薬活性成分が抗狭心症剤を含む、請求項59に記載の生体適合性製品。
- 前記生体適合性製品が、人工心臓弁、人工移植物又はこれらの一部を含む、請求項60に記載の生体適合性製品。
- 前記医薬活性成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養性因子、繊維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子、細胞接着因子、免疫抑制物質、酵素、血液凝固因子、骨代謝に関わるタンパク質、ワクチン及び抗体からなる群から選択された1又は複数の医薬活性成分を含む、請求項49に記載の生体適合性製品。
- 前記医薬活性成分が神経成長因子を含む、請求項62に記載の生体適合性製品。
- 治療を必要とする動物(ヒトを含む)の疾患の症状を治療又は予防処置するための方法であって、当該方法は当該動物に対して、
シリコーン支持物質;及び
当該シリコーン支持物質中又はその上で担持されている医薬活性組成物、
を含む持続放出装置であって、
当該医薬活性組成物は、
1種類以上の医薬活性成分;及び任意に
その担体;
を含み、
当該医薬活性成分が、当該持続放出装置の総重量に基づき、約30重量%〜75重量%の量で存在している持続放出装置を投与することを含む方法。 - 前記医薬活性成分が、前記装置の総重量に基づき、およそ40重量%〜50重量%の量で存在している、請求項64に記載の方法。
- 前記シリコーン支持物質がシリコーンベースのポリマーから形成されている、請求項64に記載の方法。
- 前記シリコーンベースのポリマーがメチル−ビニルポリシロキサンポリマーを含む、請求項66に記載の方法。
- 前記シリコーンベースのポリマーが、補強充填剤としてフュームドシリカを含むシリコーンエラストマーを含む、請求項66に記載の方法。
- 前記医薬活性成分が、抗寄生生物剤、抗微生物剤、抗炎症剤、ホルモン、アドレノコルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、動脈閉塞の治療剤、抗ガン薬、糖尿病の治療薬、及びオステオパシーの治療剤、からなる群から選択された1又は複数の親油性医薬を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記医薬活性成分がイベルメクチンなど抗寄生生物剤を含む、請求項69に記載の方法。
- 前記医薬活性成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養性因子、繊維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子、細胞接着因子、免疫抑制物質、酵素、血液凝固因子、骨代謝に関わるタンパク質、ワクチン及び抗体からなる群から選択された1又は複数の医薬活性成分を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記持続放出装置が生体適合性製品の一部を形成する、請求項64に記載の方法。
- 前記生体適合性製品がカテーテル、補綴器具又は再生、歯科的又は美容手術のための医療移植物である、請求項72に記載の方法。
- 前記生体適合性製品がカテーテルであり、そして前記医薬活性成分が抗凝固因子を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記生体適合性製品が人工心臓弁、人工移植物又はその一部であり、そして前記医薬活性成分が抗狭心症剤を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記治療される動物が、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ウマ、ラクダ、ブタ、イヌ、ネコ、フェレット、ウサギ、有袋類、バッファロー、ヤック(yack)、霊長類、ヒト、トリの例えば、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウ、げっ歯類の例えば、ラット及びマウス、魚類、ハチュウ類からなる群から選択されている、請求項64に記載の方法。
- 前記治療される動物が、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ及びヒトからなる群から選択されている、請求項76に記載の方法。
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