JP2010538696A - 治療薬剤の持続放出のための薬物コア - Google Patents
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Abstract
Description
本非仮特許出願は、2007年9月7日出願の米国特許出願番号第60/970,699号;2007年9月7日出願の米国特許出願番号第60/970,709号;2007年9月7日出願の米国特許出願番号第60/970,820号;および2008年4月30日出願の米国特許出願番号第61/049,317号に対して、米国特許法第119条(e)による優先権の利益を請求している。
別段の記載がない限り、この文書に提示する単語および句は、当業者にとってのそれらの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、当技術分野におけるそれらの使用を参照したり、一般的および科学的な辞書、例えば、Webster’s Third New International Dictionary,Merriam−Webster Inc,Springfield,MA,1993、The American Heritage Dictionary of the English Language,Houghton Mifflin,Boston MA,1981、およびHawley’s Condensed Chemical Dictionary,14th edition,Wiley Europe,2002を参照したりすることによって得ることができる。
本発明は、体組織、体液、体腔または体管の中に配置されるように適合されているインプラント本体中で使用するための、薬物挿入体、および治療薬剤を含有する薬物コアの種々の実施形態を対象とする。このインプラント本体は、患者の眼内にまたは眼に隣接して配置されるように適合させることができる。このインプラントは、薬剤を身体に、例えば、眼内もしくは周囲組織内またはその両方に、一定期間にわたり放出して、治療薬剤の使用が医学的に必要とされる患者の不全状態を治療する。本発明はまた、薬物挿入体を製造する方法の種々の実施形態、および薬物挿入体を含有するインプラントを使用して患者を治療する方法も対象とする。
低温押出し(−5℃):0.006±0.002mm(内包物n=40)、
室温(22℃):0.019±0.019mm(内包物n=40)、
低温押出し法により、周囲温度で押出しを実施したときと比較して、平均直径がより小さくサイズがより一様な内包物が作製されたことが示される。
図1Aは、本発明の一実施形態による、眼の視覚欠損を治療するための持続放出用インプラント100の水平断面図を示すものである。インプラント100は、薬物コア110を含む。薬物コア110は、治療薬剤を保持する埋込み可能な構造体である。薬物コア110は、治療薬剤の内包物160を含有するマトリックス170を含む。内包物160は、濃縮された形態の治療薬剤、例えば、結晶形態の治療薬剤を含むことが多いと思われ、治療薬剤は、薬物コア110のマトリックス170中へ長時間溶解できる。マトリックス170は、シリコーンマトリックスなどを含むことができ、マトリックス170内の治療薬剤の混合物は、非均一なものであってもよい。多くの実施形態では、非均一な混合物は、治療薬剤で飽和されているシリコーンマトリックス部分と、治療薬剤の内包物を含む内包物部分とを含むことから、非均一な混合物は多相の非均一な混合物を含む。いくつかの実施形態では、内包物160は、治療薬剤の油、例えばラタノプロスト油の小滴を含む。いくつかの実施形態では、内包物160は、治療薬剤の粒子、例えば、結晶形態をした固体のビマトプロスト粒子を含んでもよい。多くの実施形態では、マトリックス170は内包物160を封入し、内包物160は、約1μm〜約100μmの寸法を有する微小粒子を含んでもよい。封入された内包物は、微小粒子を封入する周囲の固体マトリックス(例えばシリコーン)中に溶解することから、治療薬剤がコアから放出される間、マトリックス170は治療薬剤で実質的に飽和されている。
シース本体は、薬物コアからの治療薬剤の移動を制御するための適切な形状および材料を備える。シース本体はコアを内蔵し、コアに対しぴったり適合できる。シース本体は、治療薬剤に実質的に不浸透性の材料からできていることから、治療薬剤の移動速度は、シース本体によって覆われていない薬物コアの暴露表面面積により大部分制御されてもよい。多くの実施形態では、シース本体を経由した治療薬剤の移動は、薬物コアの暴露表面を経由した治療薬剤の移動の約10分の1以下であってもよく、100分の1以下であることが多い。言い換えれば、シース本体を経由した治療薬剤の移動は、薬物コアの暴露表面を経由した治療薬剤の移動より少なくとも約1桁分少ない。適当なシース本体材料としては、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート」(以下「PET」)、ポリメタクリル酸メチル(「PMMA」)、ステンレス鋼(例えば、316型ステンレス鋼、チューブ径25XX)、またはチタンが挙げられる。シース本体の壁厚は、約0.00025”〜約0.0015”である。いくつかの実施形態では、壁厚は、コアに隣接するシース表面から、コアから離れた場所の反対側のシース表面までの距離と定義できる。コアを横切って伸びるシースの総直径は、約0.2mm〜約1.2mmの範囲である。コアは、シース材料中のコアを浸漬コーティングすることにより形成してもよい。あるいは、または、併せて、シース本体は、チューブと、例えば、シース本体チューブ中に滑らせ、注入し、および/または押し出すことができる液体または固体としてのシース中に導入されるコアとを備えることができる。シース本体は、コアの周囲を浸漬コーティング、例えば、あらかじめ形成されたコアの周囲を浸漬コーティングすることもできる。
保持構造体は、インプラントが所望の組織位置、例えば涙小管中に簡単に配置できるような大きさおよび形状の適切な材料を含む。保持構造体は、機械的に展開可能であり、例えば、Nitinol(商標)などの超弾性形状記憶合金を含む保持構造体を用いれば、所望の断面形状に典型的に拡張する。所望の拡張をもたらすために、Nitinol(商標)に加え、他の材料、例えば、弾力性の金属またはポリマー、可塑的に変形可能な金属またはポリマー、形状記憶ポリマーなども使用できる。いくつかの実施形態では、San Diego、CaliforniaのBiogeneral,Inc.から入手できるポリマーおよびコーティングされた繊維を使用してもよい。ステンレス鋼および非形状記憶合金などの多くの金属を使用して、所望の拡張を得ることができる。この拡張能力は、インプラントをさまざまなサイズ、例えば0.3分〜1.2mmの範囲の涙小管の中空の組織構造体中に適合させる(すなわち1つのサイズがすべてに適合する)。単一の保持構造体は0.3〜1.2mmの涙小管を横断して適合するように作製できるが、代わりに選択可能な複数の保持構造体は、必要に応じ、この範囲、例えば、0.3〜約0.9mmの涙小管用の第1の保持構造体、および、約0.9〜1.2mmの涙小管用の第2の保持構造体に適合するように使用できる。保持構造体は、保持構造体が取り付けられる解剖学上の構造体に適切な長さ、例えば、涙小管の涙点の近くに位置する保持構造体については約3mmの長さを有する。異なる解剖学上の構造体については、この長さは、妥当な保持力をもたらすのに適切な長さ、例えば、適切なものとしては1mm〜15mmの長さであってもよい。
密閉要素は、インプラントが中空の組織構造体を通る液体の、例えば、涙小管を通る涙液の流れを少なくとも部分的に抑制、さらには遮断できるような大きさおよび形状の適切な材料を含む。示してある密閉材料は、拡張して保持構造体と共に収縮できる生体適合性材料(例えばシリコーン)の薄壁の膜である。密閉要素は、保持構造体の端部上を滑る材料の別々の薄いチューブとして形成され、前述のように保持構造体の一端部に固定される。あるいは、密閉要素は、生体適合性ポリマー、例えばシリコーンポリマー中で保持構造体を浸漬コーティングすることにより形成できる。密閉要素の厚さは、約0.01mm〜約0.15mm、多くは約0.05mm〜0.1mmの範囲であってもよい。
「治療薬剤」は、薬物を含むことができ、以下のいずれかまたはその等価物、誘導体または類似体であってもよく、以下のようなものを挙げることができる:抗緑内障医薬品(例えば、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬(β遮断薬)、炭酸脱水酵素抑制薬(CAI、全身性および局所性)、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体および降圧脂質ならびにそれらの組合せ)、抗微生物剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬など)、オロパタジンなどのコルチコステロイドまたは他の抗炎症薬(例えばNSAID)、鬱血除去薬(例えば血管収縮薬)、アレルギー応答を防止または軽減する薬剤(例えば、シクロスポリン、抗ヒスタミン薬、サイトカイン抑制薬、ロイコトリエン抑制薬、IgE抑制薬、免疫調節薬)、肥満細胞安定化剤、毛様体筋麻痺薬など。(1つまたは複数の)治療薬剤で治療できる状態の例としては、緑内障、外科手術前後の処置、ドライアイおよびアレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療薬剤は、潤滑剤または界面活性剤、例えば、ドライアイを治療するための潤滑剤であってもよい。
薬物コアは、治療薬剤、および治療薬剤の持続放出を実現するマトリックス材料を含む。マトリックス材料は、シリコーン、またはポリウレタンなどのポリマーを含むことができる。治療薬剤は、薬物コアから標的組織、例えば、眼の毛様体に移動する。治療薬剤は、場合によりマトリックス中でほんのわずかしか溶けない場合があり、その結果、少量の治療薬剤がマトリックス中に溶解し、薬物コア110の表面からの放出可能であり、追加の薬物が、マトリックス中で固体または液体の物理的状態を取りうる内包物の形態で存在する追加の薬物である。治療薬剤は、コアの暴露表面から涙液または涙液膜に向けて拡散するので、コアから涙液または涙液膜に向けての移動速度は、マトリックス中に溶解している治療薬剤の濃度に関係しうる。これに加え、またはこれと複合して、コアから涙液または涙液膜に向けての治療薬剤の移動速度は、治療薬剤が溶解しているマトリックスの特性に関係しうる。具体的な実施形態では、薬物コアから涙液または涙液膜に向けての移動速度は、シリコーン製剤に依存しうる。いくつかの実施形態では、所望の治療薬剤放出速度を実現するように、薬物コア中に溶解している治療薬剤の濃度を制御することができる。コアに含まれる治療薬剤として、液体、固体、固体ゲル、固体結晶、固体非晶質、固体微粒子、および/または治療薬剤の溶解形態を挙げることができる。ある実施形態では、薬物コアは、治療薬剤を含むシリコーンマトリックスを含む。治療薬剤には、液体または固体の内包物、例えば、シリコーンマトリックス中にそれぞれ分散した、液体ラタノプロストの液滴、または固体のビマトプロスト粒子が含まれうる。薬物コアから、例えば眼の涙液への薬物の溶出速度を制御するために、液滴母集団または粒子母集団全体の平均直径、および直径の分布を利用することができる。
治療薬剤の放出速度は、薬物コア中の治療薬剤濃度に関係しうる。多くの実施形態においては、薬物コアは、治療薬剤に所望の溶解度をもたらすように選択された非治療薬剤を、その薬物コア中に含む。薬物コアの非治療薬剤は、本明細書に記載のポリマー、および添加剤を含みうる。コアのポリマーは、マトリックス中の治療薬剤に所望の溶解度、および/または分散性をもたらすように選択されうる。例えば、コアは、親水性治療薬剤の溶解度または分散性を促進することができるヒドロゲルを含みうる。いくつかの実施形態においては、マトリックス中の治療薬剤に、所望の溶解度または分散性をもたらすように、ポリマーに官能基を付加することができる。例えば、シリコーンポリマーに官能基を付加することができる。
図6Aは、本発明の一実施形態に基づく、インプラントの製造方法600を示している。サブメソッド610は、涙点プラグを製造する。サブメソッド650は、例えば上記のような薬物コア挿入体を製造する。サブメソッド690は、構成部材を組み立てて統合された薬物送達システムにする。
ラタノプロストオイルは、メチルアセテートに溶かした1%溶液として提供されうる。1%溶液の適当量をディッシュに入れることができる。ラタノプロストだけが残留するまで、溶液を蒸発させるために乾燥窒素気流を利用することができる。ラタノプロストオイルの入ったディッシュを真空条件下で30分間置くことができる。いくつかの実施形態では、例えば、治療薬剤として、結晶状態で利用可能なビマトプロストを使用する実施形態では、治療薬剤を調製するために蒸発および真空を利用しなくてもよい。
シリコーン、例えばNuSil 6385を、製造業者から密封容器に入った状態で入手することができる。作製物のロットサイズに基づき、シリコーンの適当量を秤量することができる。
薬物コアマトリックス中の治療薬剤の意図したおよび/または測定した割合(%)に基づき、治療薬剤、例えばラタノプロストをシリコーンと混合することができる。シリコーンに対するラタノプロストの割合(%)は、薬物マトリックスの総重量により決定されうる。治療薬剤、例えばラタノプロストは、構成部材の適切量を測りとることによりシリコーンに組み込まれる。次式を薬物コアマトリックス中の治療薬剤の割合(%)を求めるのに用いることができる:
薬物の割合(%)=(薬物の重量)/(薬物の重量+シリコーンの重量)×100
(ラタノプロスト20mg)/(ラタノプロスト20mg+シリコーン80mg)×100=20%
ポリイミドチューブを固定具に挿入し、定尺切片に切断することができる。いくつかの実施形態では、ポリイミドチューブの切断部分を、30分間真空中に置くことができる。薬物コア挿入体を含むポリイミドチューブの切断部分を、真空処理後に検査および秤量することができ、その秤量結果を記録することができる。
接着剤を薬物コア挿入体の一端部に塗布することができる。接着剤を液体として塗布し、UV光の下で硬化させる、例えば、UV光の下で5秒間硬化させることができる。具体的な実施形態では、接着剤は、Loctite 4305 UV接着剤を含みうる。多くの実施形態では、薬物コア挿入体の一端部に塗布される材料は、被覆された端部から治療薬剤が放出されるのを阻止するように、治療薬剤に対して実質的に不浸透性である材料を含む。このように、被覆された端部を経由して薬物コアから放出されるのを阻止すると、反対端部の薬物コア暴露表面から、効果的および/または十分な薬物送達を実現することができ、その結果、薬物が、標的組織および/または体液、例えば、涙液の涙液膜に選択的に放出されるようになる。いくつかの実施形態では、インプラントから薬物コア挿入体を取り除きやすくするように、上記に記載するように、フィラメントを端部に結合させることができる。
ラタノプロスト(Latanoprost)の薬物コアの溶出データ
上記のような薬物コアを、0.006インチ、0.012インチおよび0.025インチのさまざまな断面サイズで、シリコーンマトリックス中の薬物濃度が5%、10%および20%で、製造した。これらの薬物コアは、注射器チューブおよびカートリッジを組み立て、ラタノプロストとシリコーンを混合し、混合物をポリイミドチューブに注入し、これを所望の長さに切断し、密封して製造できる。薬物コアの長さは、約0.80〜0.95mmであり、直径0.012インチ(0.32mm)の薬物コアは、5%、10%および20%の濃度に関して、総ラタノプロスト含有量が個々に約3.5μg、7μgおよび14μgに相当する。
シクロスポリン薬物コアの溶出データ
実施例1に記載の薬物コアを、濃度21.2%のシクロスポリンを用いて製造した。図8Aは、本発明の一実施形態による、薬物コアから界面活性剤を含まないバッファー溶液ならびに界面活性剤を含むバッファー溶液へのシクロスポリンの溶出プロファイルを示す。バッファー溶液は、上記のように調製した。界面活性剤を含む溶液は、95%のバッファーおよび5%の界面活性剤、Dow Corning、Midland MIのUP−1005 Ultra Pure Fluidを含む。本発明の一実施形態に関連する作業により、少なくともいくつかの場合において、眼球は、涙液膜中に天然の界面活性剤、例えばサーファクタントタンパク質Dを含み得るので、界面活性剤をインビトロで使用して、眼球からのインサイツの溶出をモデル化できることが示される。シクロスポリンの界面活性剤への溶出プロファイルは、30〜60日間は約50〜100ng/日である。患者集団、例えば10例の患者の涙由来の実験に基づくデータは、測定可能であり、適当量の界面活性剤を用いたインビトロのモデルを改良するために使用できる。薬物コアマトリックスは、改変in vitroモデルで決定されるヒト涙液の界面活性剤に応じて修正してもよい。薬物コアは、ヒトの涙液膜の界面活性剤に応じて、必要に応じて、コアからの溶出を治療レベルに増加するために、例えば、上記のように暴露表面面積の増加および/またはコア中に溶解されるシクロスポリン薬物量を増加するための添加物を用いて多くの方法で修正できる。
Bimatoprostのバルク溶出データ
既知の直径0.076cm(0.76mm)を有する1%のBimatoprostのバルク試料を調製した。各試料の高さを、試料の重量および既知の直径から決定した。
ラタノプロストの溶出データ
薬物コアを、ラタノプロストおよびシリコーン4011、6385および/またはNaClを用いて、上記の実施例1のように製造した。以下のような4種の製剤:A)シリコーン4011、約20%のラタノプロストおよび約20%のNaCL;B)シリコーン 4011、約20%のラタノプロストおよび約10%のNaCl;C)シリコーン4011、約10%のラタノプロストおよび約10%のNaCl;ならびにD)シリコーン6385、約20%のラタノプロスト、を製造した。図10Aは、本発明の一実施形態による、ラタノプロストの4種の製剤のコアからのラタノプロストの溶出のプロファイルを示す。この結果は、初速が約300ng/装置/日であり、3週間(21日)で約100ng/装置/日に減少することを示す。示された結果は、非滅菌薬物コアに関するものである。同様の結果が、ラタノプロストの滅菌薬物コアでも得られている。これらのデータは、上記のように、薬物コアマトリックス中に懸濁されたラタノプロストの液滴および溶解されたラタノプロストによる薬物コアマトリックスの実質的飽和と一致する。
架橋に応じた薬物放出
図11Aは、本発明の一実施形態による、材料の溶出および20%のラタノプロストを含む薬物コアとの架橋に関する効果を示す図である。薬物コアを、図6Eおよび表1のような製造方法で、上記のように製造した。薬物コアは、4011シリコーン、2.5%の架橋剤を含む6385シリコーン、2.5%の架橋剤を含む6380ならびに5%の架橋剤を含む6380を含んだ。すべての試料中の治療薬は、約20%のラタノプロストを含んだ。5%の架橋剤を含む6380材料は、全時点で最も遅い溶出速度を提供した。5%の架橋剤を含む6380材料は2.5%の架橋剤を含む6385材料より溶出速度が遅いので、架橋剤の増加および付随する架橋により溶出速度は低下すると思われる。2.5%の架橋剤を含む6385材料は、1、4、7および14日目において、最も早い溶出速度を提供する。2.5%の架橋剤を含む6380材料は、6385材料より、1、4、7および14日目においてわずかに溶出速度が遅い。6385および6380の材料は双方とも、充填材を含まない4011材料より早く溶出する。4011、6380および6385の材料は、ジメチルシロキサンを基本ポリマーとして含む。上で述べたように、6385材料は珪藻土の充填材を含み、6380材料はシリカの充填材を含み、上記の溶出速度に基づくと、不活性な充填材が溶出速度を上昇させ得ることが示唆される。
ラタノプロストの溶出についての薬物濃度の効果
図11Bは、本発明の一実施形態による、ラタノプロストの溶出についての薬物濃度の効果を示す。薬物コアを、図6Eおよび表1のような製造方法で、上記のように製造した。薬物コアは、個々に5、10、20、30および40%のラタノプロストを含む6385材料を含んだ。スズ−アルコキシ硬化系の量は、全試料において2.5%であった。ラタノプロストの放出は、全時点でラタノプロストの濃度にわずかに依存しており、40%のラタノプロスト材料は最も溶出速度が速く、5%のラタノプロストは最も溶出速度が遅い。全試料に関する溶出速度は、7日目までに500ng/日に下がり、その後治療レベルで放出を続ける。
薬物コア挿入体の一端部を被覆することの効果
図11Cは、本発明の一実施形態による、薬物コア挿入体の一端部を被覆することの効果を示す。薬物コアを、図6Eおよび表1のような製造方法で、上記のように製造した。薬物コアは、20%のラタノプロストを含む6385材料を含んだ。両端部開放と称する、各切断チューブの両端が開放された、上記のような切断チューブの溶出速度を測定した。一端部を暴露させ、一端部がUV硬化したLoctiteで被覆された、一端部開放と称する、上記のような切断チューブの溶出速度を測定した。比較のために、「両端部開放/2」と称する、両端部が開放された薬物コア挿入体に関する溶出速度を2で割って示した。両端部開放/2の値は、全時点で一端部開放のデータの値と非常に近く、薬物がチューブの開放端部にある薬物コアの暴露表面を介して効果的に送達されるように、治療薬が実質的に不浸透性の接着材料で薬物コア挿入体の一端部を被覆することで、薬物コアからの治療薬の放出を抑制することができることを示唆する。
フルオレセインの溶出およびフルオレセインの溶出についての界面活性剤の効果
図12Aは、本発明の一実施形態による、フルオレセインの溶出およびフルオレセインの溶出についての界面活性剤の効果を示す。フルオレセインの溶出データは、上記の薬物コアの柔軟性ならびに水溶性と不水溶性との両方の治療薬および相対的に低分子量と高分子量との治療薬を含む多くの治療薬の持続放出の製造方法を示す。フルオレセインは332.32g/molの分子量を有し、水に可溶性であり、眼球から放出される水溶性治療薬の放出モデルの役目を果たすことができる。本発明の一実施形態に関連する作業により、分子量および水への溶解度が、固体の薬物コアマトリックスルからの薬物放出速度に個々に作用し得ることが示唆される。例えば、比較的低分子量は固体マトリックス材料、すなわちシリコーンの中で拡散しやすく、比較的低分子量の化合物はより迅速に放出され得る。さらに、水中の溶解度もまた薬物の放出速度に作用することができ、いくつかの場合において、薬物の水への溶解度が増加することにより、例えば固体マトリックス材料から涙液などの体液への輸送を介して、固体薬物コアマトリックスからの放出速度が上昇し得る。これらの実施形態に従って、フルオレセインより分子量が大きく、フルオレセインより水への溶解度が小さい治療薬、例えば上記のようにシクロスポリンおよびプロスタグランジンが、低い速度で固体コアから放出され得る。界面活性剤もまた、薬物コアから周囲の体組織および/または体液、例えば涙膜液への治療薬の放出速度に作用することができる。
治療薬の溶出についての滅菌の効果
本発明の一実施形態に関連する作業により、滅菌過程において発生する基が、薬物コアマトリックス材料から治療薬の初期放出速度を抑制するように、薬物コアマトリックス材料を架橋する可能性があることが示唆される。e−ビーム滅菌を用いた特定の実施形態において、この架橋は、薬物コアマトリックスの表面および/または表面近くに限定され得る。いくつかの実施形態において、既知のMylarの袋にe−ビームを貫通させ、薬物コアの表面を滅菌することができる。いくつかの実施形態において、滅菌作用があり、薬物コアの表面に制限されずに完全におよび/または一様に薬物コア材料を貫通する他の滅菌技術、例えば、γ線滅菌も使用できる。
治療薬の溶出についての塩の効果
本発明の一実施形態に関連する作業により、既知の塩、例えば塩化ナトリウムが薬物コアからの溶出速度に作用し得ることが示唆される。
治療薬の収率を決定するための、薬物コアからの治療薬の抽出
MED−6385ならびに20%および40%のラタノプロストを含む薬物コア挿入体を、上記のように合成した。各薬物コアを秤量し、薬物チューブおよび接着剤の重量を補正して、固体薬物コア材料の重量を決定した。各試料中に存在する治療薬の量を、上記のような薬物コア材料の重量および薬物コア材料中の治療薬のパーセントに基づき、決定した。治療薬を、1mlアリコートの酢酸メチルを用いて薬物コアから抽出した。各試料の溶液中の治療薬濃度を、逆相勾配HPLCならびに210nmにおける光学検出およびピーク積分を用いて決定した。測定は、20%のラタノプロストを含む6種の薬物コアおよび40%のラタノプロストを含む4種の薬物コアに関して実施した。20%の試料に関しては、ラタノプロストの平均抽出は104.8%であり、標準偏差は約10%であった。40%の試料に関しては、ラタノプロストの平均抽出は96.8%であり、標準偏差は約13%であった。
高圧充填
2つのパートのシリコーン製剤(MED6385、Nusil Technologies)をラタノプロストを含有する複合樹脂の調製に使用し、これをポリイミドのシースの一部を充填するために使用した。重合シリコーンを含むシースを、最大直径約25μm未満の液滴の形態で存在する、マトリックス内の離散ラタノプロスト領域と組み合わせる。いくつかの実験を実施した。
硬化したマトリックスを含有するシース、すなわち充填済み前駆体シースの走査電子顕微鏡写真を、表示の倍率で図15A〜Dに示す。挿入体は低温で切片にした。図15Aおよび15Bは、個々に押し出しを40℃(A)または25℃(B)で実施した挿入体コアを示す。
混合物の温度およびポリイミドシースへの充填に関与する関連装置の温度は、注入過程の間さまざまな温度を維持した。温度は、やや高い温度(40℃)、ほぼ室温(25℃)および0℃、−5℃および−25℃などの周囲温度より低い温度を使用した。周囲温度より低い注入過程を、この実施例において提供する。
シリコーン製剤(MED6385)は2つのパートの系である。パートAはシリコーンおよび架橋剤を含有し、一方パートBはスズ触媒を含有し、架橋を促進する。2つのパートは、最終比率200:1(パートA:パートB)で組み合わされる。所要量のラタノプロスト、MED6385のパートAおよびBをガラスのスライド上に秤量し、プラスチックの小型へらを使用して約2分間混合する。押し出す混合物を50mg調製するために必要な成分の重量または体積を、以下の表に提示する。
注射器押し出し系の調製
プラスチックのルアアダプタに15cmの切片を通し、Loctite 4304 UV flash硬化接着剤を使用して適所に接着する(図2)。1mLの注射器(Henke Sass Wolf NORMJect)をプランジャーフラッシュの先端部を切断することによって修正する。あらかじめ組み立てたチューブ/アダプタ部品を注射筒に挿入し、ルアの出口を通し、適所に適合させる。
シリコーン/ラタノプロストの混合を完了した後、混合物を注射機押し出し系の筒に充填する。プランジャーを挿入し、過剰な空気を取り除く。その後、注射器を冷却した押し出し装置に取り付ける準備をする。装置は、衛生的に熱交換器に接合されたチューブのすべてステンレス製の被覆チューブであり、熱交換器の冷却材側の内部を渦巻き状に進むことによって内部で冷却されるガスパージを含む。冷却系の動作温度の設定値は−10℃であるべきである。熱交換器内部の温度は、ポリイミドチューブの使用可能な長さにわたって+/−2.5℃に一様であるべきである。冷却系の定常状態の温度は、注射器およびチューブの挿入前に確認すべきである。
チューブのクランプで締めた部分を湿度室(Thunder Scientific)に配置し、40℃でRH80%で約16〜24時間硬化させる。
硬化マトリックスを含有するシース、すなわち、充填済み前駆体シースの走査電子顕微鏡写真を図15A〜Dに表示の倍率で示す。挿入体は低温で切片にした。図15Cおよび15Dは、個々に0℃および−25℃で実施した押し出しの結果を示す。これらを室温(25℃)または室温より高い温度(40℃)で実施した図15Aおよび15Bと比較できる。
冷却押し出し(−5℃):0.006±0.002mm(n=40内包物)
室温(22℃):0.019±0.019mm(n=40内包物)
冷却押し出し(−5℃):20.9±0.5(平均±SD)RSD=2.4
室温(22℃):20.2±1.9(平均±SD)RSD=9.4
主に眼球の治療に関して上に記載したが、本明細書に記載の薬物放出構造の実施形態は、異なる疾患状態の範囲を治療する、広範な組織の治療への適用もまた見出すことができる。いくつかの実施形態において、これらの構造は、治療薬の全身および/または局所(より一般的)溶出に使用し、癌を治療できる。化学療法に使用する実施形態において、マトリックスは、原発腫瘍の型に依存する治療用カクテルを放出するように構成できる。局所送達の使用は、外科手術後の腫瘍部位の治療に特に有益であり得、副作用および体の健康な組織に対する付随的な損傷を最小限にするために役に立つことができる。いくつかの実施形態において、乳がんの摘出手術および/または前立腺癌の外科治療を治療できる。多くの実施形態において、腫瘍は、標的腫瘍内および/または標的腫瘍に隣接するマトリックスの位置決めの標的である。いくつかの実施形態において、インプラントは、放射性医薬品を含むことができ、治療薬と併用して腫瘍を治療できる。
Claims (299)
- インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体であって、前記インプラントは、体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されており、前記挿入体は、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリマーを含み、前記シース本体は、前記一部からの前記薬剤の放出を抑制するために前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記薬剤を前記体腔、体組織、体管もしくは体液またはそれらの任意の組合せに放出するように適合される前記薬物コアの少なくとも一つの暴露表面を画定し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する薬物挿入体。
- 前記薬物挿入体または前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている、請求項1に記載の薬物挿入体。
- a)前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか;またはb)前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する、請求項1または2に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約30%以下だけ異なる、請求項1から3のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約20%以下だけ異なる、請求項1から3のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約10%以下だけ異なる、請求項1から3のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約5%以下だけ異なる、請求項1から3のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記インプラントが涙点プラグである、請求項1から7のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 複数の、請求項1から8のいずれかに記載の薬物挿入体であって、それぞれが、他の挿入体と比べて、前記薬剤の類似濃度を含む複数の薬物挿入体。
- 前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約30%以下異なる、請求項9に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約20%以下異なる、請求項9に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約10%以下異なる、請求項9に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約5%以下異なる、請求項9に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記インプラントが前記患者体内に挿入された場合に、前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されている、請求項1から13のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記インプラントが前記患者体内に挿入された場合に、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されており、前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が類似する、請求項9から13のいずれかに記載の複数の薬物挿入体。
- 前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約30%以下だけ異なる、請求項15に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約20%以下だけ異なる、請求項15に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約10%以下だけ異なる、請求項15に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約5%以下だけ異なる、請求項15に記載の複数の薬物挿入体。
- 前記薬物コアが、約0.1wt%から約50wt%の薬剤を含む、請求項1から19のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記マトリックスが、非生分解性シリコーンもしくはポリウレタンまたはそれらの組合せを含む、請求項1から20のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記シース本体が、ポリイミド、PMMAもしくはPETのうちの少なくとも1つを含むポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンを含む金属を含み、前記ポリマーは、押し出されるかまたは成型される、請求項1から21のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素抑制剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体;抗炎症剤;抗感染剤;乾燥眼医薬品;あるいはそれらの任意の組合せを含む、請求項1から22のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドまたはNSAID、および鎮痛特性を示す他の化合物を含む、請求項1から23のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む、請求項1から23のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、抗ヒスタミン剤、オロパタジン等の肥満細胞安定化剤、粘滑薬またはヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項1から23のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤がラタノプロストを含み、前記薬物挿入体中の前記薬剤の量が約10〜50μgである、請求項1から23のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第2のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む、請求項1から27のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアが、軸を有する実質的に円筒形の形態であり、前記薬物コアの前記露表面が、前記円筒形の形態の一端部上に配置され、前記シース本体によって覆われている前記薬物コアの表面が、前記円筒形の形態の前記表面の残部を構成する、請求項1から28のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤が、前記薬物コア内部の前記マトリックス中に溶解している、請求項1から29のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤がシクロスポリンを含み、前記マトリックスがポリウレタンを含む、請求項1から23のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記シクロスポリンが、前記マトリックス中に溶解している、請求項31に記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤が、前記マトリックス全体にわたり少なくとも部分的に複数の固体または液体の内包物として存在し、前記内包物が、前記薬剤が約25℃で液体である場合に、約100μm以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約25℃で固体である場合に、約100μm以下の直径の前記薬剤の粒子を約25℃の温度において含む、請求項1から29および31のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 内包物集団内における平均内包物直径および複数の内包物の直径のサイズ分布が、前記薬物コアから前記患者への前記薬剤の放出速度に影響を及ぼす、請求項33に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物が、約20μm未満の平均直径を有する、請求項34に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約8μm未満である、請求項35に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物が、約15μm未満の平均直径を有する、請求項34に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約6μm未満である、請求項37に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物が、約10μm未満の平均直径を有する、請求項34に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約4μm未満である、請求項39に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物の直径の分布が、単分散分布である、請求項34に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物が、約0.1μmから約50μmの範囲内の横断面のサイズを主に含む、請求項34に記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤が、前記マトリックス中に、約25℃で液体の物理的状態である内包物を形成する、請求項34に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約30μm未満の直径の前記薬剤の液滴である、請求項43に記載の薬物挿入体。
- 前記液滴が、約10μm未満の平均直径を有する、請求項43に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約4μm未満である、請求項43に記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤が、ラタノプロストである、請求項33および43〜46のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤が、前記マトリックス中に、約25℃で固体の物理的状態である内包物を形成する、請求項33に記載の薬物挿入体。
- 前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約30μm未満の直径の前記薬剤の粒子である、請求項48に記載の薬物挿入体。
- 前記マトリックス内部の平均粒子直径が約5〜50μmである、請求項48に記載の薬物挿入体。
- 前記薬剤が、ビマトプロスト、オロパタジンまたはシクロスポリンである、請求項48〜50のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記コアが、2つ以上の治療薬剤を含む、請求項1〜51のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアが、第1および第2の薬物コアを含む、請求項1〜52のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記薬物挿入体が、前記シース本体内部に配置された2つの薬物コアを含み、第1の薬物コアが第1の薬剤および第1のマトリックスを含み、第2の薬物コアが第2の薬剤および第2のマトリックスを含み、前記第1の薬剤と前記第2の薬剤とが異なり、前記第1のマトリックスと前記第2のマトリックスとが、同一であるまたは相互に異なるのいずれかであり、前記インプラント本体は、前記シース本体内部に配置される前記第1および前記第2のコアを受容するように適合されている開口部を含み、前記薬物コアは、前記シース内部に前記インプラント本体の前記開口部内部において配置されるように適合されている、請求項53に記載の薬物挿入体。
- 前記第1のマトリックスと前記第2のマトリックスとが、組成、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、マトリックス材料、処方、放出速度改変試薬または安定性のうちの少なくとも1つに関して相互に異なる、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物挿入体が前記インプラント本体内部に配置されており、前記インプラント本体が前記患者の眼内にまたは前記患者の眼に隣接して配置された場合に、前記第1の薬物コアが涙液に直接曝される表面を有し、前記第2の薬物コアが涙液に直接曝される表面を有さないように、前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアが、前記シース本体内部に配置される、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアが、前記シース本体内部で並んで配置される、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、前記シース本体の内部に配置され、前記薬物挿入体が前記インプラント本体内部に配置された場合に、前記第1の薬物コアは、前記インプラント本体中の開口部の近位端部付近に位置し、前記第2の薬物コアは、前記開口部の遠位端部付近に位置する、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、ただし、前記第1の薬物コアが第1の中心穴を有し、前記薬物コアは、前記シース本体内部に、前記薬物挿入体を受容するように適合されている前記インプラント本体の開口部内部において同心円状に位置し、前記第2の薬物コアは、前記第1の薬物コアの前記第1の中心穴内部にはまるように構成されている、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第1および第2の薬物コアが、前記インプラント本体の前記開口部内部において同心円状に位置し、前記第1の薬物コアは、第1の内部表面を暴露する第1の中心穴を有し、前記第2の薬物コアは、第2の内部表面を暴露する第2の中心穴を有し、前記第2の薬物コアは、前記第1の薬物コアの前記第1の中心穴内部にはまるように構成されており、前記開口部は、前記インプラント本体の近位端部から遠位端部まで伸びており、それによって、前記インプラント本体が患者内に挿入された場合に、涙液が前記開口部を通過し、前記第1および第2の中心穴の前記第1および第2の内部表面に接触し、前記第1および第2の治療薬剤を前記患者の小管内に放出することが可能となるように適合されている、請求項59に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の治療薬剤が、前記第1の薬剤が第1の期間を通して治療レベルで放出される放出プロファイルを有し、前記第2の治療薬剤が、前記第2の薬剤が第2の期間を通して治療レベルで放出される第2の放出プロファイルを有する、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の期間および前記第2の期間が、1週間から5年の間である、請求項61に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の放出プロファイルと前記第2の放出プロファイルとが実質的に同一である、請求項61に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の放出プロファイルと前記第2の放出プロファイルとが異なる、請求項61に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の薬物コア中および前記第2の薬物コア中の任意の内包物が個々に、約20μm未満の平均直径を有する、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の薬物コア中および前記第2の薬物コア中の任意の内包物が個々に、約8μm未満の直径の標準偏差を有する、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記インプラント本体が、前記インプラント本体の近位端部から遠位端部まで伸びる中心孔を含み、したがって、涙液が前記インプラント本体を通過することが可能となるように適合されており、前記インプラント本体が前記患者の眼内にまたは前記患者の眼に隣接して配置された場合に、前記第1および第2の治療薬剤が小管内の涙液中に放出される、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第1の薬剤が、第1の効果および副作用を患者にもたらし、前記第2の薬剤が、前記第1の薬剤の前記副作用を緩和しまたは打ち消す第2の効果をもたらす、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 医薬品含浸多孔性材料を前記第1のマトリックス、前記第2のマトリックスまたは両方の内部に配置することをさらに含み、薬物コア含有インプラントが涙点内に配置された場合に、前記医薬品含浸多孔性材料は、涙液に、前記医薬品含浸多孔性材料から前記第1の薬剤、前記第2の薬剤または両方を治療レベルで持続した期間にわたり放出させるように適合されており、前記医薬品含浸多孔性材料は、涙液と接触すると、第1の直径から第2の直径に膨潤することができるゲル材料である、請求項54に記載の薬物挿入体。
- 前記第2の直径が、前記第1の直径より約50%大きい、請求項69に記載の薬物挿入体。
- 前記医薬品含浸多孔性材料が、HEMA親水性ポリマーである、請求項69に記載の薬物挿入体。
- 前記マトリックスが、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを含む、請求項1から71のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタン、またはそれらの組合せを含む、請求項72に記載の薬物挿入体。
- 前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、水性媒体と接触すると膨潤するように適合されているヒドロゲルを含み、前記シース本体が、それに応答して膨張するために十分な弾性を示すように適合されている、請求項72に記載の薬物挿入体。
- 前記膨潤が、前記インプラント本体を前記患者の涙点の管内部に保持するように適合されている、請求項74に記載の薬物挿入体。
- 前記治療薬剤が、シクロスポリンもしくはオロパタジン、シクロスポリンもしくはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項72から75のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記シクロスポリンもしくは前記オロパタジン、または前記シクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体、または前記オロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、あるいは前記それらの組合せの、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーに対する重量比が、約1wt%から約70wt%である、請求項76に記載の薬物挿入体。
- 前記コア中の前記薬剤の濃度が、前記暴露表面の近位の前記薬物コアの部分、前記暴露表面の遠位の部分、および前記近位の部分と前記遠位の部分との間に配置された部分において類似する、請求項1から77のいずれかに記載の薬物挿入体。
- 前記近位の部分が、前記薬物コアの長さの少なくとも約10分の1の長さである、請求項78に記載の薬物挿入体。
- 薬物挿入体もしくはインプラントの中にまたは薬物挿入体もしくはインプラントとして配置される、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアであって、前記薬物挿入体または前記インプラントは、患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されており、前記マトリックスはポリマーを含み、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する薬物コア。
- 前記薬物挿入体または前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている、請求項80に記載の薬物コア。
- a)前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか;またはb)前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する、請求項80または81に記載の薬物コア。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約30%以下だけ異なる、請求項80から82のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約20%以下だけ異なる、請求項80から82のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約10%以下だけ異なる、請求項80から82のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約5%以下だけ異なる、請求項80から82のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様、均一に分散する、請求項80から82のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する、請求項80から86のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、前記内包物が、約20μm未満の平均直径を有する、請求項88に記載の薬物コア。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約8μm未満である、請求項89に記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、前記内包物が、約10μm未満の平均直径を有する、請求項88に記載の薬物コア。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約4μm未満である、請求項91に記載の薬物コア。
- 前記薬物コアの近位部分の周り、中位部分の周り、および遠位部分の周りにおける等しい容積部中の前記治療薬剤の量が類似する、請求項80から92のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤の量が、約30%以下だけ異なる、請求項93に記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤の量が、約20%以下だけ異なる、請求項93に記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤の量が、約10%以下だけ異なる、請求項93に記載の薬物コア。
- 前記量が、約5%以下だけ異なる、請求項93に記載の薬物コア。
- 前記ポリマーが、非生分解性のシリコーンもしくはポリウレタンまたはそれらの組合せを含む、請求項80から97のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素抑制剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体;抗炎症剤;抗感染剤;乾燥眼医薬品;あるいはそれらの任意の組合せを含む、請求項80から98のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドもしくはNSAID、および/または鎮痛特性を示す他の化合物を含む、請求項99に記載の薬物コア。
- 前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む、請求項99に記載の薬物コア。
- 前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、抗ヒスタミン剤および肥満細胞安定化剤、オロパタジン、粘滑薬、またはヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項99に記載の薬物コア。
- 前記ポリマーがシリコーンを含む、請求項80から102のいずれかに記載の薬物コア。
- 前記治療薬剤がシクロスポリンを含み、前記ポリマーがポリウレタンを含む、請求項80から102のいずれかに記載の薬物コア。
- 不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第2のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む、請求項80から104のいずれかに記載の薬物コア。
- シース本体内部に配置される、請求項80から105のいずれかに記載の薬物コア。
- 患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置されるインプラント本体の形状に形成されている、請求項80から105のいずれかに記載の薬物コア。
- 前駆体薬物コアを含有する前駆体シース本体を含む充填済み前駆体シースであって、前記薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリマーを含み、前記前駆体シース本体は、前記薬剤に対して実質的に不浸透性であり、前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する充填済み前駆体シース。
- 複数の薬物挿入体が前記充填済み前駆体シースの分割によって製造されるように適合されており、各薬物挿入体は、個々のインプラント内部に配置されるように適合されており、前記インプラントは、体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されている、請求項108に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている、請求項108または109に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約30%以下だけ異なる、請求項108から110のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約20%以下だけ異なる、請求項108から110のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約10%以下だけ異なる、請求項108から110のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約5%以下だけ異なる、請求項108から110のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記複数の挿入体の第1の挿入体中の前記薬剤の量が、前記複数の挿入体の任意の他の挿入体中の薬剤の量に類似する、請求項108から114のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記第1の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約30%以下だけ異なる、請求項115に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記第1の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約20%以下だけ異なる、請求項115に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記第1の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約10%以下だけ異なる、請求項115に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記第1の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約5%以下だけ異なる、請求項115に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記インプラントが涙点プラグを含み、前記複数の挿入体のそれぞれが、その複数の個々の内部に配置されるように適合されている、請求項108から119のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記挿入体が涙点プラグ内部に配置されており、前記涙点プラグが患者の涙点内に配置された場合に、そこから分割された各薬物挿入体の各暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されている、請求項120に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記薬物コアが、約0.1wt%から約50wt%の前記薬剤を含む、請求項121に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記マトリックスが、非生分解性シリコーンもしくはポリウレタンまたはそれらの組合せを含む、請求項108から122のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記シース本体が、ポリイミド、PMMA、PETのうちの少なくとも1つを含むポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンを含み、前記ポリマーは、押し出されるかまたは成型される、請求項108から123のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素抑制剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体;抗炎症剤;抗感染剤;乾燥眼医薬品;あるいはそれらの任意の組合せを含む、請求項108から124のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドもしくはNSAID、および/または鎮痛特性を示す他の化合物を含む、請求項125に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む、請求項125に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、抗ヒスタミン剤および肥満細胞安定化剤、オロパタジン、粘滑薬、またはヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項125に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記薬剤がラタノプロストを含み、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、約10〜50μgである、請求項125に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記薬物挿入体が、不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第2のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む、請求項108から129のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 刃物またはレーザーを用いて切断することによって分割されるように適合されている、請求項108から130のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記薬剤が、前記マトリックス中に溶解している、請求項108から131のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記薬剤が、前記マトリックス全体にわたり複数の固体または液体の内包物として分散し、前記内包物が、前記薬剤が約20℃で液体である場合に、約100μm以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約20℃で固体である場合に、約100μm以下の直径の前記薬剤の粒子を約20℃の温度において含む、請求項108から131のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 前記内包物が、約20μm未満の平均直径を有する、請求項133に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約8μm未満である、請求項134に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記内包物が、約10μm未満の平均直径を有する、請求項133に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約4μm未満である、請求項136に記載の充填済み前駆体シース。
- 前記複数の内包物の直径のサイズ分布が単分散である、請求項133から137のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- a)前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか;またはb)前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する、請求項108から131のいずれかに記載の充填済み前駆体シース。
- 患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置されるインプラント本体であって、前記挿入体が前記インプラント内部に配置されており、前記インプラントが前記体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置された場合に、前記挿入体の暴露表面が前記体腔、体組織、体管または体液に曝されるように薬物挿入体を受容するように適合されているチャンネルをその中に備え、前記薬物挿入体は、薬剤に対して実質的に不浸透性であるシース本体を含み、前記シース本体は、治療薬剤、およびポリマーを含むマトリックスを含む薬物コアを含有し、前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似するインプラント本体。
- 前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている、請求項140に記載のインプラント本体。
- a)前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか;またはb)前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する、請求項140または141に記載のインプラント本体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約30%以下だけ異なる、請求項140から142のいずれかに記載のインプラント本体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約20%以下だけ異なる、請求項140から142のいずれかに記載のインプラント本体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約10%以下だけ異なる、請求項140から142のいずれかに記載のインプラント本体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約5%以下だけ異なる、請求項140から142のいずれかに記載のインプラント本体。
- 前記暴露表面が、前記患者の眼内にまたは前記患者の眼に隣接して配置された場合に、前記治療分量を、強膜、角膜または硝子体のうちの少なくとも1つの中に放出することができる、請求項140から146のいずれかに記載のインプラント。
- 前記薬剤を涙液中に放出するための、患者の涙点内に配置されるように適合されている涙点プラグを含む、請求項140から146のいずれかに記載のインプラント。
- 前記治療薬剤が、前記マトリックス中で溶解性である、請求項140から148のいずれかに記載のインプラント。
- 前記治療薬剤が、前記マトリックス内部で内包物を形成するが、前記インプラントが眼内にまたは眼に隣接して配置された場合に、前記インプラントが眼に隣接して配置された場合に、前記暴露表面が前記薬剤の治療分量を涙液に一定期間にわたり放出することができるように十分に前記マトリックス中で溶解性であるかまたは前記マトリックスを通して輸送可能である、請求項140から148のいずれかに記載のインプラント。
- 前記薬剤の放出速度が、前記マトリックス中に溶解する前記薬剤の濃度によって部分的には決定される、請求項140から150のいずれかに記載のインプラント。
- 前記マトリックスが、前記内包物を含有する、架橋結合した水不溶性の固体材料を含む、請求項140から151のいずれかに記載のインプラント。
- 前記架橋結合した水不溶性の固体材料が、シリコーンまたはポリウレタンを含む、請求項152に記載のインプラント。
- 前記マトリックスが、有効量の放出速度変更材料をさらに含み、前記放出速度変更材料は、架橋剤、不活性充填剤材料、界面活性剤、分散剤、第2のポリマーもしくはオリゴマーまたはそれらの任意の組合せのうちの少なくとも1つを含む、請求項140から153のいずれかに記載のインプラント。
- 前記薬物コアが、約5%から約50%の前記治療薬剤を含む、請求項140から154のいずれかに記載のインプラント。
- 薬剤の前記内包物が、液体または固体の物理形態である、請求項140から155のいずれかに記載のインプラント。
- 前記シース本体が、ポリイミド、PMMA、PETのうちの少なくとも1つを含むポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンを含み、前記ポリマーは、押し出されるかまたは成型される、請求項140から156のいずれかに記載のインプラント。
- 前記インプラント本体が、シリコーンまたはヒドロゲルうちの少なくとも1つを含む、請求項140から157のいずれかに記載のインプラント。
- 前記薬剤が、前記マトリックス全体にわたり複数の固体または液体の内包物として含有され、前記内包物が、前記薬剤が約20℃で液体である場合に、約200μm以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約20℃で固体である場合に、約200μm以下の直径の前記薬剤の粒子を約20℃の温度において含む、請求項140から158のいずれかに記載のインプラント。
- 前記内包物が、約20μm未満の平均直径を有する、請求項159に記載のインプラント。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約8μm未満である、請求項160に記載のインプラント。
- 前記内包物が、約15μm未満の平均直径を有する、請求項159に記載のインプラント。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約6μm未満である、請求項160に記載のインプラント。
- 前記内包物が、約10μm未満の平均直径を有する、請求項159に記載のインプラント。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約4μm未満である、請求項164に記載のインプラント。
- 前記複数の内包物の直径のサイズ分布が単分散である、請求項159に記載のインプラント。
- 前記内包物が、約0.1μmから約50μmの範囲内の横断面サイズを含む、請求項159に記載のインプラント。
- 前記薬剤が、前記マトリックス中に、約20℃で液体の物理的状態である内包物を形成する、請求項159に記載のインプラント。
- 前記薬剤が、前記マトリックス中に、約20℃で固体の物理的状態である内包物を形成する、請求項159に記載のインプラント。
- 患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されているインプラント本体のための薬物挿入体を製造する方法であって、前記挿入体は、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリマーを含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの前記薬剤の放出を抑制し、したがって、前記薬剤を放出するように適合されている、前記薬物コアの少なくとも1つの暴露表面を画定し、
前記方法は、前記シース本体内に、約25℃未満の温度において、マトリックス前駆体および前記治療薬剤を含む混合物を注入し、その結果、前記シース本体を、それを用いて実質的に充填するステップと;次いで、前記混合物を前記シース本体内部で硬化させて、前記シース本体内部に前記薬物コアを形成するステップとを含み、前記薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する方法。 - 患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されているインプラント本体のための薬物挿入体を製造する方法であって、
前駆体シース本体内に、約25℃未満の温度において、治療薬剤および前駆体マトリックスを含む混合物を注入し、その結果、前記前駆体シースを、それを用いて実質的に充填するステップであって、前記前駆体シース本体は、前記薬剤に対して実質的に不浸透性であるステップと、
前記混合物を前記前駆体シース本体中で硬化させて、前駆体薬物コアを含有する硬化した充填済み前駆体シース本体をもたらすステップと、
前記硬化した充填済み前駆体シースを分割して、複数の薬物挿入体を形成するステップとを含み、
各薬物挿入体は、個々のインプラント本体内部にはまるように適合されており、各薬物挿入体は、薬物コアおよびシース本体を含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記挿入体がインプラントの内部に配置されており、前記インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの前記薬剤の放出を抑制し、したがって、前記薬剤を放出するように適合されている、前記薬物コアの少なくとも1つの暴露表面を画定し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する方法。 - 前記複数の薬物挿入体のそれぞれが、実質的に同一の長さであり、前記複数の第1の挿入体中の前記薬剤の量が、前記複数の任意の他の挿入体中の薬剤の量に類似する、請求項171に記載の薬物挿入体を製造する方法。
- 前記インプラントが、患者の眼内または患者の眼に隣接して配置されるように適合されている、請求項170、171または172に記載の薬物挿入体を製造する方法。
- a)前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか;またはb)前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する、請求項170から173のいずれかに記載の薬物挿入体を製造する方法。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約30%以下だけ異なる、請求項170から174のいずれかに記載の方法。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約20%以下だけ異なる、請求項170から174のいずれかに記載の方法。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約10%以下だけ異なる、請求項170から174のいずれかに記載の方法。
- 前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約5%以下だけ異なる、請求項170から174のいずれかに記載の方法。
- 前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約30%以下だけ異なる、請求項170から178のいずれかに記載の方法。
- 前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約20%以下だけ異なる、請求項170から178のいずれかに記載の方法。
- 前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約10%以下だけ異なる、請求項170から178のいずれかに記載の方法。
- 前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約5%以下だけ異なる、請求項170から178のいずれかに記載の方法。
- 前記前駆体挿入体を分割するステップが、前記前駆体挿入体を刃物またはレーザーを用いて切断することを含む、請求項170から182のいずれかに記載の方法。
- 前記インプラントが、前記患者の涙点内に配置されるように適合されている涙点プラグを含む、請求項170から183のいずれかに記載の方法。
- 前記挿入体が、前記涙点プラグ中に配置されており、前記涙点プラグが患者の涙点内に配置された場合に、前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されている、請求項170から184のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物が、前記マトリックス前駆体および前記薬剤が溶解性を示す溶媒をさらに含み、硬化ステップが、前記シース本体または前駆体シース本体のそれぞれの中への注入ステップの後に、前記溶媒の少なくとも部分的な除去を含む、請求項170から185のいずれかに記載の方法。
- 硬化ステップが、加熱、真空処理または両方を含む、請求項170から186のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、炭化水素、エステル、ハロカーボン、アルコール、アミドまたはそれらの組合せを含む、請求項186に記載の方法。
- 前記溶媒がハロカーボンを含み、前記薬剤がシクロスポリンを含む、請求項188に記載の方法。
- 前記混合物を硬化するステップが、前記混合物を、ある相対湿度において一定期間である温度までに加熱することを含む、請求項170から189のいずれかに記載の方法。
- 前記温度が約20℃から約100℃の範囲を含み、前記相対湿度が約40%から約100%の範囲を含み、前記期間が約1分から約48時間の範囲を含む、請求項190に記載の方法。
- 前記温度が少なくとも約40℃であり、前記相対湿度が少なくとも約80%であり、または両方である、請求項191に記載の方法。
- 硬化ステップが、前記マトリックス前駆体の重合もしくは架橋結合または両方のステップを含む、請求項170から192のいずれかに記載の方法。
- 触媒の存在下における重合もしくは架橋結合または両方を含む、請求項193に記載の方法。
- 前記触媒が、スズ化合物または白金化合物を含む、請求項194に記載の方法。
- 前記触媒が、ビニル水素化物系を有する白金またはアルコキシ系を有するスズのうちの少なくとも1つを含む、請求項195に記載の方法。
- 前記混合物が、超音波処理を含む方法によって調製される、請求項170から196のいずれかに記載の方法。
- 注入ステップが、少なくとも約40psiの圧力下における注入を含む、請求項170から197のいずれかに記載の方法。
- 前記温度が、約−50℃から約25℃の温度を含む、請求項170から198のいずれかに記載の方法。
- 前記温度が、約−20℃から約0℃の温度を含む、請求項199に記載の方法。
- 前記シース本体または前駆体シース本体がそれぞれ、約0.5cm/秒以下の速度で充填されるように、前記混合物が注入される、請求項170から200のいずれかに記載の方法。
- 各薬物挿入体が、その一端部において密封され、第2の端部が暴露表面をもたらす、請求項170から201のいずれかに記載の方法。
- 各薬物挿入体が、UV硬化性接着剤、シアノアクリレート、エポキシを用いて、つまむことによって、加熱溶接を用いて、または蓋を用いて、その一端部において密封される、請求項202に記載の方法。
- 前記薬物挿入体に、UV硬化性接着剤を加えてUV光を照射するステップをさらに含む、請求項203に記載の方法。
- 各薬物挿入体を、その一端部を密封した後に、前記挿入体をその中に受容するように適合されているインプラント本体のチャンネル中に挿入するステップをさらに含む、請求項203に記載の方法。
- 前記挿入体が、約0.1wt%から約50wt%の前記薬剤を含む、請求項170から205のいずれかに記載の方法。
- 前記マトリックスが、非生分解性シリコーンまたはポリウレタンを含む、請求項170から206のいずれかに記載の方法。
- 前記シースまたは前駆体シースが、ポリイミド、PMMA、PET、ステンレス鋼またはチタンのうちの少なくとも1つを含む、請求項170から207のいずれかに記載の方法。
- 前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素抑制剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体;抗炎症剤;抗感染剤;乾燥眼医薬品;あるいはそれらの任意の組合せを含む、請求項170から208のいずれかに記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドもしくはNSAID、および/または鎮痛特性を示す他の化合物を含む、請求項209に記載の方法。
- 前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む、請求項209に記載の方法。
- 前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、オロパタジン、粘滑薬またはヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項209に記載の方法。
- 前記薬剤がラタノプロストを含み、前記マトリックスがシリコーンまたはポリウレタンを含み、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が約10〜50μgである、請求項170から209のいずれかに記載の方法。
- 前記薬剤がシクロスポリンを含み、前記マトリックスがシリコーンまたはポリウレタンを含み、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の相対的な量が、前記コアの約1%から約50%の範囲である、請求項170から209のいずれかに記載の方法。
- 前記薬物挿入体が、不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第2のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む、請求項170から214のいずれかに記載の方法。
- 前記薬物コアが、軸を有する実質的に円筒形の形態であり、前記シースによって覆われていない前記薬物コアの表面が、前記円筒形の形態の一端部上に配置され、前記シースによって覆われている前記薬物コアが、前記円筒形の形態の前記表面の残部上に配置される、請求項170から215のいずれかに記載の方法。
- 前記薬剤が、前記マトリックス中に溶解している、請求項170から216のいずれかに記載の方法。
- 前記薬剤がシクロスポリンを含み、前記マトリックスがポリウレタンを含む、請求項10から217のいずれかに記載の方法。
- 前記薬剤が、前記マトリックス内部で複数の固体または液体の内包物として分散し、前記内包物が、前記薬剤が約25℃で液体である場合に、約200μm以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約25℃で固体である場合に、約200μm以下の直径の前記薬剤の粒子を約25℃の温度において含む、請求項170から218のいずれかに記載の方法。
- 前記内包物が、約20μm未満の平均直径を有する、請求項219に記載の方法。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約8μm未満である、請求項220に記載の方法。
- 前記内包物が、約15μm未満の平均直径を有する、請求項219に記載の方法。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約6μm未満である、請求項222に記載の方法。
- 前記内包物が、約10μm未満の平均直径を有する、請求項219に記載の方法。
- 前記内包物の直径の標準偏差が、約4μm未満である、請求項224に記載の方法。
- 前記内包物の直径の分布が、単分散分布である、請求項218から225のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物が、超音波処理を含む工程によって調製される、請求項170から226のいずれかに記載の方法。
- 前記内包物が、約0.1μmから約50μmの範囲内の横断面サイズを含む、請求項219に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記マトリックス内部に、約20℃で液体の物理的状態である内包物を形成する、請求項170から228のいずれかに記載の方法。
- 前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約50μm未満の直径の前記薬剤の液滴である、請求項229に記載の方法。
- 前記マトリックス内部の平均液滴直径が、約5〜50μmである、請求項230に記載の方法。
- 前記薬剤がラタノプロストである、請求項170から231のいずれかに記載の方法。
- 前記薬剤の物理的状態が、約25℃で固体である、請求項170から228のいずれかに記載の方法。
- 前記薬剤が、前記マトリックス中に内包物を形成し、前記内包物の物理的状態が、約25℃で固体である、請求項233に記載の方法。
- 前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約50μm未満の直径の前記薬剤の粒子である、請求項234に記載の方法。
- 前記マトリックス内部の平均粒子直径が、約5〜50μmである、請求項235に記載の方法。
- 前記薬剤が、ビマトプロスト、オロパタジンまたはシクロスポリンである、請求項235または236に記載の方法。
- 各薬物挿入体が、2つ以上の治療薬剤を含む、請求項170から237のいずれかに記載の方法。
- 各薬物コアが、第1および第2の薬物コアを含む、請求項170から238のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および第2の薬物コアが並んで位置し、一緒になって、前記シース本体内部において前記薬物コアである円柱を形成する、請求項239に記載の方法。
- 前記薬物コアが、2つの薬物コアを含み、第1の薬物コアが、第1の薬剤および第1のマトリックスを含み、第2の薬物コアが、第2の薬剤および第2のマトリックスを含み、前記第1の薬剤と前記第2の薬剤とが異なり、前記第1のマトリックスと前記第2のマトリックスとが、同一であるまたは相互に異なるのいずれかであり、前記インプラント本体は、前記第1および前記第2の薬物コアを含む前記薬物挿入体を受容するように適合されている開口部を含み、前記薬物コアを前記挿入体内部に配置してから、前記挿入体を前記インプラント本体の前記開口部内部に配置するステップをさらに含む、請求項239または240に記載の方法。
- 前記第1のマトリックスと前記第2のマトリックスとが、組成、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、マトリックス材料、処方または安定性のうちの少なくとも1つに関して相互に異なる、請求項241に記載の方法。
- 前記第1の薬物コアが涙液に直接曝される表面を有し、前記第2の薬物コアが前記第1の薬物コアに曝される表面を有するように、前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアが、前記シース内部に配置される、請求項241または242に記載の方法。
- 前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアが、前記シース内部で並んで配置される、請求項243に記載の方法。
- 前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、前記薬物コアの内部に配置され、前記第1の薬物コアは、前記薬物コアを受容するように適合されている前記インプラント本体中の開口部の近位端部付近に位置し、前記第2の薬物コアは、前記開口部の遠位端部付近に位置する、請求項241から243のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の薬物コアおよび前記第2の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、前記薬物コアを受容するように適合されている前記インプラント本体の開口部内部において同心円状に位置し、前記第1の薬物コアは、第1の中心穴を有し、前記第2の薬物コアは、前記第1の薬物コアの前記第1の中心穴内部にはまるように構成されている、請求項241から243のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および第2の薬物コアが、前記開口部内部において同心円状に位置し、前記第1の薬物コアは、第1の内部表面を暴露する第1の中心穴を有し、前記第2の薬物コアは、第2の内部表面を暴露する第2の中心穴を有し、前記第2の薬物コアは、前記第1の薬物コアの前記第1の中心穴内部にはまるように構成されており、前記開口部は、涙液または涙膜液が前記開口部を通過し、前記第1および第2の中心穴の前記第1および第2の内部表面に接触し、前記第1および第2の治療薬剤を小管内に放出することが可能となるように適合されている埋込み型本体の近位端部から遠位端部まで伸びている、請求項241から243のいずれかに記載の方法。
- 前記挿入体が、埋め込まれた場合に、前記第1の治療薬剤が第1の期間を通して治療レベルで放出し、前記第2の治療薬剤が第2の期間を通して治療レベルで放出するように適合されている、請求項238から247のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療薬剤が第1の期間を通して治療レベルで放出し、前記第2の治療薬剤が第2の期間を通して治療レベルで放出する、請求項248に記載の方法。
- 前記第1の期間および前記第2の期間が、1週から5年の間である、請求項249に記載の方法。
- 前記第1の期間と前記第2の期間とが実質的に同一である、請求項249に記載の方法。
- 前記第1の期間と前記第2の期間とが異なる、請求項249に記載の方法。
- 前記開口部を覆う、前記インプラント本体に連結している頭部を配置するステップをさらに含み、前記頭部は、前記第1および第2の治療薬剤に対して浸透性である、請求項238から252のいずれかに記載の方法。
- 前記治療レベルが、滴下投与分量以下である、請求項170から253のいずれかに記載の方法。
- 前記治療レベルが、滴下投与分量の10%未満である、請求項254に記載の方法。
- 医薬品含浸多孔性材料を前記第1のマトリックス、前記第2のマトリックスまたは両方の内部に配置するステップをさらに含み、前記医薬品含浸多孔性材料は、薬物コア含有インプラントが涙点内に配置された場合に、涙液がそこから前記第1の薬剤、前記第2の薬剤または両方を治療レベルで持続した期間にわたり放出するように適合されており、第1の直径から第2の直径に膨潤することができるゲル材料である、請求項238から255のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の直径が、前記第1の直径より約50%大きい、請求項256に記載の方法。
- 前記医薬品含浸多孔性材料が、HEMA親水性ポリマーである、請求項256に記載の方法。
- 涙液が前記インプラント本体を通過し、前記第1および第2の治療薬剤を小管内に放出することが可能となるように適合されている前記インプラント本体の近位端部から遠位端部に伸びる中心孔を、前記インプラント本体が含む、請求項238から258のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の薬剤が、第1の効果および副作用を患者にもたらし、前記第2の薬剤が、前記第1の薬剤の前記副作用を和らげるまたは無効にする第2の効果をもたらす、請求項238から259のいずれかに記載の方法。
- 前記マトリックスが、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを含む、請求項170から260のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタン、またはそれらの組合せを含む、請求項261に記載の方法。
- 前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、水性媒体と接触すると膨潤するように適合されているヒドロゲルを含み、前記シースが、それに応答して膨張するために十分な弾性を示すように適合されている、請求項262に記載の方法。
- 前記膨潤が、前記プラグを涙点の管内部に保持するように適合されている、請求項263に記載の方法。
- 前記治療薬剤が、シクロスポリンもしくはオロパタジン、シクロスポリンもしくはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項170から264のいずれかに記載の方法。
- 前記シクロスポリンもしくは前記オロパタジン、または前記シクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体、または前記オロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、あるいは前記それらの組合せの、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーに対する重量比が、約1wt%から約70wt%である、請求項265に記載の方法。
- 前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマー、および前記シクロスポリンもしくはオロパタジンまたはシクロスポリンもしくはオロパタジンの前記プロドラッグもしくは誘導体あるいはそれらの組合せの分量または濃度を選択して、前記薬剤の、前記患者の涙液中への放出プロファイルを得る、請求項265または266に記載の方法。
- 前記薬物コアが、第2の治療薬剤をさらに含む、請求項170から267のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーと前記治療薬剤とを融解および混合することによって前記混合物を形成するステップを含む、請求項170から268のいずれかに記載の方法。
- 前記治療薬剤が、前記混合物中の溶融した形態である、請求項170から269のいずれかに記載の方法。
- 前記治療薬剤が、前記混合物中の固体の形態である、請求項170から270のいずれかに記載の方法。
- 請求項170から271のいずれかに記載の方法によって作製される薬物挿入体。
- 治療を必要とする患者の不全状態を治療する方法であって、請求項1〜79のいずれか一項に記載の薬物挿入体、または請求項80〜107のいずれか一項に記載の薬物コア、または請求項108〜139のいずれか一項に記載の充填済み前駆体シースの分割によって得た薬物コア、または請求項140〜169のいずれか一項に記載の薬物インプラント、または請求項270に記載の薬物挿入体を含むインプラントを、前記患者中に配置するステップを含み、前記治療薬剤は、前記患者の眼内にまたは前記患者の眼に隣接して前記不全状態を治療するように適合されており、その結果、前記薬物が身体組織中または体液中に放出される方法。
- 前記不全状態が緑内障を含み、前記薬剤がプロスタグランジン類似体である、請求項273に記載の方法。
- 前記マトリックスが、非生分解性のシリコーンまたはポリウレタンのポリマーを含む、請求項273に記載の方法。
- 前記プロスタグランジン類似体がラタノプロストである、請求項274に記載の方法。
- 前記不全状態が、乾燥眼または眼の炎症を含み、前記薬剤が、シクロスポリンもしくはオロパタジン、またはシクロスポリンもしくはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体である、請求項275に記載の方法。
- 前記マトリックスがポリウレタンを含む、請求項277に記載の方法。
- 治療を必要とする患者の不全状態を治療するように適合されているインプラントの製造における、請求項1〜79のいずれか一項に記載の薬物挿入体、または請求項80〜107のいずれか一項に記載の薬物コア、または請求項08〜139のいずれか一項に記載の充填済み前駆体シースの分割によって得た薬物コア、または請求項140〜169のいずれか一項に記載の薬物インプラント、または請求項270に記載の薬物挿入体の使用。
- ラタノプロストを緑内障の治療を必要とする患者の眼に持続的に放出させるための涙腺インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体であって、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、ラタノプロストおよびマトリックスを含み、前記マトリックスはシリコーンポリマーを含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、その一部からの前記ラタノプロストの放出を抑制し、したがって、前記シース本体によって覆われていない、前記薬物コアの少なくとも1つの暴露表面を画定し、それによって、前記ラタノプロストを前記眼に放出するように適合されており、前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量に類似する薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約30%以下だけ異なる、請求項280に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約20%以下だけ異なる、請求項280に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約10%以下だけ異なる、請求項280に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約5%以下だけ異なる、請求項280に記載の薬物挿入体。
- シクロスポリンを乾燥眼または眼の炎症の治療のために眼に持続的に放出させるための涙点プラグ内部に配置されるように適合されている薬物挿入体であって、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、シクロスポリンおよびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリウレタンポリマーを含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記一部からの前記シクロスポリンの放出を抑制し、したがって、前記シース本体によって覆われていない、前記薬物コアの少なくとも1つの暴露表面を画定し、前記シクロスポリンを前記眼に放出するように適合されており、前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量に類似する薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約30%以下だけ異なる、請求項285に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約20%以下だけ異なる、請求項285に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約10%以下だけ異なる、請求項285に記載の薬物挿入体。
- 前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約5%以下だけ異なる、請求項285に記載の薬物挿入体。
- 治療薬剤を、眼もしくは周囲組織または全身、あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように適合されている、請求項1〜79のいずれか一項に記載の薬物挿入体、または請求項80〜107のいずれか一項に記載の薬物コア、または請求項108〜139のいずれか一項に記載の充填済み前駆体シースの分割によって得た薬物コア、または請求項140〜169のいずれか一項に記載の薬物インプラント、または請求項270に記載の薬物挿入体。
- 前記温度が、約20℃未満の温度を含む、請求項170〜271のいずれか一項に記載の方法。
- 前記温度が、約15℃未満の温度を含む、請求項170〜271のいずれか一項に記載の方法。
- 前記温度が、約10℃未満の温度を含む、請求項170〜271のいずれか一項に記載の方法。
- 前記温度が、約5℃未満の温度を含む、請求項170〜271のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラタノプロストが、前記シリコーン内部にその液滴として分散している、請求項280に記載の薬物挿入体。
- 前記シクロスポリンが、前記ポリウレタン内部に溶解している、請求項285に記載の薬物挿入体。
- 患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置されるインプラント本体の形状に形成されている、請求項80〜107のいずれか一項に記載の薬物コア。
- ポリマーおよびその中に配置されている治療薬剤を含むインプラントであって、前記インプラントの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記インプラントの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似するインプラント。
- ポリマーおよびその中に配置されている治療薬剤を含むインプラントを製造する方法であって、前記インプラントの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記インプラントの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似し、ポリマーおよび治療薬剤を含む混合物を型内に注入するステップを含む方法において、前記混合物を約25℃未満の温度において注入するステップを含むことを特徴とする方法。
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