KR20080016780A - 안내 약물 전달용 임플란트 - Google Patents

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안드레아스 레이프
스콧 엠. 햄프턴
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테라킨 리미티드
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Abstract

본 발명은 염증성 질환 또는 퇴행성 질환의 치료를 위한 안내(intraocular) 약물 전달용 임플란트에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서는, 임플란트는 제1 단부와 반대편에 제2 단부를 가지며, 제1 단부에 제1 개구부와, 반대편의 제2 단부에 제2 개구부를 갖는 공동(cavity)을 획정(definition)하는 몸통부와, 저장 물질(depot material)과 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 포함하는, 공동 내에 수용되는 고형 물질을 포함한다. 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐, 제1 개구부와 반대편의 제2 개구부 중 적어도 하나를 통하여 임플란트 주위로 방출된다.
안내 약물 전달용 임플란트

Description

안내 약물 전달용 임플란트{AN IMPLANT FOR INTRAOCULAR DRUG DELIVERY}
본 발명은 일반적으로 안내 임플란트에 관한 것이며, 더 구체적으로는, 그 내부에 안내 질환을 치료하기 위해 방출 가능한 화합물(compound) 또는 치료제(agent)를 적어도 하나 갖는 임플란트에 관한 것이다.
눈의 만성 장애는 많은 경우, 시력상실(vision loss) 또는 실명(blindness)과 같은 장기간의 손상을 초래할 수 있다. 질환의 2대 주요 범주는 비감염성 만성 염증성 안질환과, 노년기 황반변성(age related macular degeneration, ARMD) 또는 당뇨망막병증(diabetic retinopathy)과 같은 퇴행성 혈관병증으로 구별할 수 있다. 최근의 연구는, 염증성 기전이 퇴행성 안질환의 원인이 되므로[19, 20, 21, 22, 23], 상기 범주가 우발적(casual)이라기보다는 기술적(descriptive)이며, 중복되는 특징을 가질 수도 있음을 시사한다.
첫 번째 범주인 염증성 안질환에서는, "눈의 이물(eye foreign)"인 백혈구가 눈에 침입하여 그 내층(inner layer)을 공격하게 하는 자가면역 과정에 의해, 자가 공격 백혈구(auto aggressive WBC)의 침입으로부터 눈을 보호하는 장벽이 파열된다. 포도막염이라는 용어는 감염성 또는 자가면역 기원을 가진 약 50개의 다른 실체(entity)로 설명되는 안내 염증을 말한다. 이 안내 염증은 일반적으로 포도막이 라 불리는, 생물체 눈의 중간층(middle layer)에 기원한다. 눈의 포도막은 홍채, 모양체, 및 맥락막을 포함한다. 망막염이라 불리는 망막을 덮고 있는 염증, 또는 시신경염이라 불리는 시신경의 염증은 포도막염이 동반되거나 동반되지 않은 상태로 일어날 수 있다. 1차 포도막염("특발성(idiopathic)")은 원인불명의 안내 염증(제3차 진료의뢰센터에서 나타나는 사례의 대략 40%)을 말한다. 2차 포도막염(포도막염으로 설명될 수 있는 모든 사례)은 알려진 감염원인(예를 들어, 톡소플라스마증 또는 CMV-망막염)에 의한 전신적인 질환(예를 들어, 강직척추염 또는 사르코이드증)과 관련되거나, 또는 안증후군(ocular syndrome)(예를 들어, 푹스 포도막염 증후군(Fuchs uveitis syndrome), 버드샷 증후군(Birdshot syndrome) 또는 포행성 맥락막염(serpiginous choroiditis))으로 정의되는 염증성 눈 이상(condition)으로 설명된다. 안내 림프종과 같은 가면증후군(Masquerade syndrome)은 1차 또는 2차 포도막염과는 다르다.
포도막염의 병인(etiology) 및 발병기전(pathogenesis)은 아직까지 완전히 밝혀지지 않았다. 포도막염은 감염, 악성 종양, 독소에의 노출 및 자가면역 장애에 기인할 수 있다. 면역기전의 장애(disturbance)는 안내 염증에서 중심적 역할을 하는 것으로 오랫동안 추측되어 왔다. 감염체(infectious agent)와의 관련성이 확인 불가능한 내인성 포도막염의 대다수의 사례에 대해서는, 자가면역이 그 원인으로 생각되어 왔다.
동물로부터 수집된 임상 데이터는, 자가면역 포도막염에 대한 감수성(susceptibility)은 망막 항원에 대항하는 자가반응 T 세포의 현저한 Th1 반응에 기인함을 시사한다. TNF가 세포 매개 자가면역(cell-mediated autoimmunity)과 주로 관련되어 있는 반면, Th1 세포는 주로 INF 감마, IL2, 12, 18과 같은 사이토카인을 생산한다. IL-1 베타 및 TNF의 안내 및 전신적인 레벨의 현저한 상승은 국소적인 안구 반응뿐만 아니라 전신적인 반응도 있음을 시사한다. IL-1 베타 및 TNF가 존재함으로써, 혈액 안구 장벽(blood ocular barrier)이 파괴되어 눈의 항원이 전신 면역 시스템에 일단 노출되었을 때, 눈의 감염의 발병기전에 역할을 할 수 있다. 특히, IL-6 및 IL-1은 만성 눈 염증과 관련된 병적 과정(pathological process)에서 국소적인 증폭 신호로서 작용할 수 있다. 또한, IL2, IL4, IL6, IL8, IL12, IL15, IL17, IL18과 같은 기타 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)과 매트릭스 메탈로프로테아제(Matrix Metallo Proteinase, MMP)와 같은 케모카인(chemokine)은 눈의 만성 염증에 중요한 역할을 한다.
포도막염의 발생수는 지난 십년간에 걸쳐 증가한 것으로 나타나며, 기간 유병률 115.3/100,000명으로 약 52.4/100,000명-년이다. 연간 약 420,000명의 미국인이 포도막염으로 고생하고 있다. 포도막염의 발생률과 유병률은 소아 연령대에서 가장 낮고, 나이가 들면서 증가하다가, 65세 이상의 환자들에게서 가장 높다.
포도막염의 눈 합병증은 회복 불능의 심각한 시력상실을 초래하는데, 특히 이와 같은 눈 합병증을 인식하지 못하거나 적절하게 치료받지 않았을 때 그렇다. 가장 흔한 합병증을 몇 가지 들어보면, 백내장, 녹내장, 망막박리(retinal detachment), 낭포황반부종(cystoid macular edema) 및, 망막, 시신경 및 홍채의 혈관신생(neovascularization)을 들 수 있다.
성인의 포도막염의 경우, 전향적 연구(prospective study)가 불가능하기 때문에 장기간의 결과(outcome)에 대해서는 알려져 있지 않다. (연소성(juvenile) 류마티스관절염과 같은) 자가면역 이상을 가진 소아 인구 중 약 10%는, 국소성 스테로이드 및 전선 면역억제 요법에 의한 공격적 치료에도 불구하고, 5년 후 영구 실명의 위험을 변함없이 안고 있다. 이 중 약 30%는 일생동안 다른 사람의 도움이 필요한 심각한 시력상실을 갖게 된다. 포도막염은 통증 및 광 민감성(light sensitivity)을 초래하기 때문에, "가벼운(mild)" 경우라 하더라도, 삶의 질에 미치는 영향은 상기 나타낸 수치보다 훨씬 더 심각하다.
만성 안질환의 두 번째 범주인 퇴행성 혈관병증에서는, 연령 관련(age-related) 또는 대사성 인자로 인해 혈관이 소실되어, 더 이상 눈의 중요한 부분에 혈액을 공급할 수 없게 된다. 그 결과, 눈은 부족한 혈액 공급을 보충하기 위해, 폐색된 오래된 혈관 주위에 신생 혈관을 급속히 형성하기 시작한다. 불행하게도, 이들 회복 기전은 충분하지 못한 경우가 많고, 새롭게 형성된 혈관은 종종 파열되어 눈으로 출혈되어, 망막박리를 일으키게 된다.
상기 퇴행성 범주에서 가장 중요한 질환으로는 노인성 황반변성과 당뇨망막병증 및 낭포황반부종을 들 수 있다.
황반변성은 선진국의 고령 인구에서 실명의 가장 흔한 원인이다. 황반변성에서는, 황반의 시세포에 기능 장애가 일어나, 시간이 지남에 따라 그 기능이 정지된다. 황반변성은 60세 이상의 노인에게서 가장 흔히 일어나며, 이 경우를 노년기 황반변성(AMD 또는 ARMD)이라 부르지만, 어린이를 포함한 모든 연령대에서 일어날 수 있다. AMD의 가장 일반적인 초기 징후는 시력이 흐려지고(blurring vision), 직선이 구불거려 보이며, 결국 시력 및 색 민감성(color sensitivity)의 상실로 이어진다. 황반은 중심 시력을 제공하는 망막의 일부로서, 그것이 변성될 경우, 부분적인 또는 완전한 시력상실로 이어질 수 있다. AMD 사례의 약 85∼90%는 드루젠(drusen)이라는 지방성 침착물(fatty deposit)의 황색 반점이 황반에 나타나는 건조형, 또는 위축형(atrophic form)이다. AMD의 나머지 사례는 습윤형으로, 망막 뒤의 안구 부분인 맥락막에서 새롭게 형성된 혈관으로부터 망막으로의 누출 때문에 이렇게 불린다. 보통, 맥락막의 혈관은 망막으로 영양소를 가져다주고, 망막으로부터 노폐물을 운반해 간다. 때때로 황반 아래에 위치한 맥락막의 미세 혈관은 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization, CNV)이라 불리는 과정, 즉 증식을 시작한다. 그 원인은 알려져 있지 않다. 그들 혈관이 증식할 때, 누출되어, 황반 세포가 손상을 입거나 죽을 수 있다. 레이저 광응고법은 안과 외과의가 황반하(submacular) 혈관신생로부터의 누출을 치료하는 데 사용되는 기술이다. 불행하게도, 습윤형 AMD 환자의 약 절반 정도만이 레이저 광응고법의 치료대상이 되며, 레이저 광응고법은 습윤형 황반변성의 치료에 사용된 시간의 약 절반 동안에만 효과적이다. 효과가 있을 경우, 평균 약 1년 동안 그 효과가 지속된다. 당뇨망막병증은 65세 미만의 미국인 가운데 후천성 실명의 주된 원인이다. 당뇨망막병증은 당뇨 발병 후 어떠한 시점에서도 일어날 수 있다. 당뇨망막병증으로 인해 손상된 혈관은 다음의 두 가지 방식으로 시력상실을 초래할 수 있다: 취약하고 비정상적 혈관이 발달할 수 있어, 혈액이 눈의 중심으로 누출되어, 시력이 흐려질 수 있다. 이것은 증식성 망막병증(proliferative retinopathy)이며, 이 질환의 최고 진행기인 제4기에 해당한다. 유체가, 선명하고 직선 시력이 일어나는 눈의 부분인 황반의 중심으로 누출될 수 있다. 이 유체로 인해 황반이 부풀어 오르고, 시력이 흐려진다. 이 상태를 황반부종이라 부른다. 이것은 질환이 진전됨에 따라 보다 쉽게 일어나지만, 당뇨망막병증의 어떠한 단계에서도 일어날 수 있다. 증식성 망막병증을 가진 사람들의 약 절반은 황반부종도 갖는다.
망막에서는 점출혈 및 반점 출혈(망막 그 자체의 미소 출혈), 미세 동맥류(microaneurysm, 모세 혈관의 외부낭(out-pouching)), 및 삼출물(새는 혈관으로 인해 생기는 망막 침착물) 등을 찾아볼 수 있다. 제I형(소아 발병) 당뇨병 환자에게서 이러한 이상의 발전(development)은, 당뇨병이 발병된 이후 3∼4년 내에는 거의 존재하지 않는다. 제II형(성인 발병) 당뇨병 환자의 경우에는, 비증식성 당뇨망막병증(background diabetic retinopathy)이 그 이상의 진단 시에 존재할 수 있다. 이러한 실명은, 안과의사에 의한 적절한 검사와 치료로 대부분 방지할 수 있지만, 불행하게도, 안과의사로부터 평가와 관리에 대해 적절하게 언급받지 못한 환자들, 또는 어떤 이유로 안과 의사로부터 적절한 치료를 받지 못한 사람들은 시력상실의 위협에 처해 있다.
이들 두 범주의 장애를 겪고 있는 환자들을 위해 각종 치료법이 개발되어 왔다.
염증성 안질환의 경우에는, 비감염성 및/또는 자가면역 포도막염의 치료법으로는 국소성 스테로이드 점안약 및/또는 코르티코스테로이드를 항균제 및 모양체 조절마비성 점적약제(cycloplegic drops)와 조합하여 투약하는 방법이 있다. 대부분의 환자가 가벼운 증상의 포도막염을 가질지라도, 이 질환은 수 개월 동안 지속(많은 경우 수년간 지속)될 수 있으며, 보통, 홍채 또는 수정체에 상처의 흔적이 남아 있게 된다. 녹내장(눈에 압력이 증가됨)은 스테로이드 점안약의 추가적인 부작용이며, 환자의 시력을 더욱 제한시킬 수 있다. 어떠한 경우에는, 눈 주위의 조직에 스테로이드를 주사해야 할 필요가 있을 수 있다. 이것에 의해서도 효과가 없는 경우에는, 코르티코스테로이드를 경구 투여할 수 있으나, 이때 체중 증가(얼굴에 나타나는 지방성 침착물 포함), 감염 위험의 증가, 골다공증, 허약, 당뇨병, 쉬운 타박의 느린 상처 치유, 여드름, 염저류(salt retention), 및 고혈압과 같은 잘 알려진 부작용이 나타난다. 눈에 대한 추가적인 위험으로는 백내장 및 녹내장을 들 수 있다.
임상 연구로부터, 면역 시스템의 요소를 조절하기 위해 고안된 항체의 사용은 눈의 염증성 및 퇴행성 이상에 대해 긍정적인 결과를 가져오는 것으로 밝혀졌다. 그러나 항체 화합물은 정맥내(IV) 또는 피하 주사에 의해 전신적으로 투여해야 한다. 이 전신 처치의 문제점은 전신 감염, 결핵의 재활성화, 및 다발경화증(multiple sclerosis) 환자의 뇌의 탈수초(demyelination)의 위험이 있다는 것이다. 또한, 눈은 혈액에 대하여 천연 장벽을 가진 잘 보호된 기관이기 때문에, 항체를 사용한 치료법은 류마티스관절염에서 요구하는 것보다 더 높은 투여량을 요구한다. 따라서 이와 같은 치료에 드는 비용은 엄청나게 비쌀 수 있다.
염증성 안질환의 경우, 만성 염증성 안질환을 조절하는 안티-사이토카인 또 는 안티-케모카인을 사용함으로써 치료가 촉진되며, 이와 같은 약물의 다수는 좋은 성공률로 전신적으로 사용되고 있다. 그러나 정맥내 주사와 같은 전신적인 사용은 고가이며, 부작용이 있으며, 항상 효과적인 것은 아니다. 이들 약물을 본 발명의 몇 가지 실시 형태에 따른 장치(들) 및 방법(들)을 통하여 직접 눈에 투여함으로써, 전신적인 부작용을 피할 수 있고, 염증에 대한 더욱 우수한 국소 제어를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 국소 염증의 조절만을 할 수 있기 때문에, 환자의 면역 시스템은 실질적으로 변함없이 유지된다.
다른 독특한 특징 중, 퇴행성 혈관병증 환자에 대해서는, 본 발명에 의해, 눈으로 직접 약물을 전달할 수 있을 뿐만 아니라, 안티-사이토카인 또는 안티-케모카인을 사용하는 대신에, 소위 MAP-키나아제 저해제로 불리는 단백질 저해제를, 신생 혈관의 형성을 유도하는 세포내 신호를 정밀하게 차단하는 데 사용하게 된다. 상기 단백질 저해제는 장기간에 걸쳐 눈으로 직접 전달된다. 이것은 눈으로부터 또는 눈으로의 파국적인 출혈을 차례로 방지할 수 있어 망막을 재장착하기 위한 고가의 레이저 수술을 피할 수 있다. 이들 약물은 신생 혈관의 형성을 방지하여, 성장하고 있는 종양에 혈액 공급을 차단함으로써, 종양의 사멸을 유도하는 고형 종양의 치료법에서 이미 성공적으로 사용되어 왔다. 염증은 황반변성과 같은 퇴행성 안질환의 기여 요인(contributing factor)으로서 관련되어 있으며, 이들 질환의 효과적인 치료를 위해서는 염증 및 신생 혈관의 형성을 조절하기 위한 복합제(multiple agent)의 사용을 필요로 할 수 있다.
염증 및 세포형질전환(cell transformation)에 관여하는 세포내 신호전달경 로들 및 그들과 자가면역 질환의 관계는 지금 막 조사되기 시작하였다. 자가면역 질환에 관여하는 세포 및 림프구에서의 형질막으로부터 핵으로의 신호전달에 관여하는 효소의 동정은 림프구 분화, 및 발달하는 성숙 세포에 있어서 비자기로부터 자기의 식별을 담당하는 기전의 이해에 앞으로 상당히 기여할 것이다.
선택적 키나아제 또는 하류 전사 인자(downstream transcription factor)로 알려진 이들 경로에 관여하는 효소의 화학 처리(chemical manipulation)는 신규한 치료적 중재(therapeutic intervention)를 위한 절호의 기회를 제공한다. 특정 신호전달 또는 전사 인자 타깃의 저해는 많은 자가면역 질환에 관여하는 영구화(perpetuation) 기전을 중단시킬 수 있을 것이다. 적당한 경로의 차단은 림포카인 유전자 발현 및 전염증성 사이토카인(예를 들어, TNF 및 기타 화합물)의 세포성 방출(cellular release)과 같은, 세포성 반응의 저해에 의해 항상성을 회복할 기회를 제공할 수 있다.
B 및 T 림프구는 그들이 인식하는 항원 및 그들이 행하는 효과기(effector) 기능의 차이에도 불구하고, 현저하게 유사한 신호전달 요소(signal transduction component)를 이용하여 반응을 개시시킨다. 신호전달경로가 매우 다르더라도, 그들은 소정의 전사 인자 또는 전사 인자 패밀리에 대하여 고도의 특이성을 나타낸다. 다수의 전사 인자 패밀리, 예를 들어 활성 인자 단백질 1(AP-1)/활성화 전사 인자 2(ATF2), 핵인자[카파] B(NF-[카파] B), 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT), 신호전달 인자 및 전사 활성 인자(STAT), p53, 및 핵호르몬 수용체에 대한 전사 인자 패밀리는, 염증의 세팅(setting)에서 유전자 발현의 중요한 조절 인자로서 관련 되어 있는 것으로 알려져 있다.
내독소 유도 포도막염(endotoxin-induced uveitis, EIU)과 같은 포도막염의 동물 모델에서, 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 경로로 알려진 신호전달경로는 망막의 염증에 중요한 역할을 한다.
세포내 신호전달에 관여하는 주요 단백질 키나아제 패밀리 중 하나인 또 다른 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 캐스케이드는 베체트병(BD) 환자 및 포도막염 환자의 혈청에서 항내피 세포 항체(anti-endothelial cell antibody, AECA)의 활성에 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. IgM 아형(subtype)의 AECA는 TNF 알파 또는 IL-1 알파와 같은 전염증성 사이토카인의 도움에 의존하지 않고, 내피 세포(HDMEC)를 직접 활성화함으로써 BD의 혈관염(vasculitis) 및 염증성 병변의 유발에 있어서 발병 역할을 할 수 있다. 이들 항체는 림프구를 유인하여, 혈류를 남겨 두어 눈에 침윤(infiltration)함으로써, 만성 염증 반응의 영구화를 촉진시킨다. MAPK 캐스케이드 경로의 효소 저해로 인해 상기 항체 생산이 중단되었다.
요약하면, 포도막염의 치료에서 소분자 저해제의 역할에 대한 증거가 여전히 확실히 밝혀지지 않았을지라도, 예비 증거는 소분자 저해제가 머지않아 포도막염의 치료에 중요한 역할을 할 수도 있음을 시사한다.
다중(multiple) 신호전달경로가, 상기 논의된 모든 질환에 관여하는 것으로 알려져 있기 때문에, 이들 질환에 대한 가장 효과적인 국소 치료는 염증 및/또는 변성을 초래하는 질환-특이적 경로에 대하여 선택적인 복합 화합물(multiple compound)을 사용하는 것이다. 퇴행성 안질환에 대한 현재의 치료 패러다임은, 염 증 및 혈관신생이라는 별개의 과정이 동시에 일어나는 것으로 밝혀져 있을지라도, 보통 단일 화합물을 전신적으로 투여해 왔다. 타깃팅 다중 경로는 국소적으로 전달되는 안티-사이토카인, 안티-케모카인, 키나아제 저해제, 및 기타 신호 조절제의 조합물을 사용함으로써, 우수한 결과와 안전성으로 이들 안질환을 치료할 수 있으며, 실명의 주요 원인의 치료에 대한 새로운 접근을 제시한다. 이들 질환의 복잡성 때문에, 최선의 치료 옵션이 복합 화합물을 방출하는 단일 이식 전달 장치인지, 또는 단일 화합물만을 방출하는 각 이식 전달 장치의 집합체인지는 아직까지 명백하지 않으며, 이들 각각에 대해서는 내과의사가 치료에 맞춰 특정 치료 프로파일을 얻을 수 있다.
따라서 상술한 결점과 부적당한 점을 처리하기 위해, 지금까지 언급된 적이 없는 필요성이 이 기술분야에 존재한다.
[발명의 요약]
하나의 측면에서는, 본 발명은 안내 염증성 또는 퇴행성 질환의 치료를 위한 안내 약물 전달용 임플란트에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서는, 상기 임플란트는 몸통부를 포함한다. 상기 몸통부는 제1 단부, 반대편의 제2 단부, 외면, 내면, 및 상기 제1 단부와 제2 단부 사이로 한정되는 길이 L을 갖고 있다. 상기 몸통부는 상기 제1 단부에 제1 개구부와, 반대편의 상기 제2 단부에 제2 개구부를 갖는 공동(cavity)을 획정(definition)한다. 하나의 실시 형태에서는, 상기 몸통부는 원형, 사각형, 타원형, 또는 다각형 단면을 갖는다. 상기 임플란트는 저장 물질(depot material)과, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 포함 하는, 상기 공동 내에 수용되는 고형 물질을 더 포함한다.
상기 임플란트는 상기 몸통부의 제1 개구부를 덮는 제1 막을 포함할 수도 있고, 이 막을 통하여 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트 주위로 제어 방출되며, 상기 임플란트는 상기 몸통부의 제2 개구부를 덮는 제2 막을 포함할 수도 있고, 이 막을 통하여 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트 주위로 제어 방출된다. 제1 막과 제2 막은 각각 생분해성 재료로 만들어진다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 임플란트를 생물체 안구의 유리체 또는 후안방(posterior chamber of eye)의 다른 부분 내에 또는 그 주위에 이식하여, 임플란트의 공동이 상기 제1 개구부와 반대편의 제2 개구부 중 적어도 하나를 통하여 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분과 유체 소통(fluid communication)시킨다. 상기 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐, 상기 제1 개구부와 반대편의 상기 제2 개구부 중 적어도 하나를 통하여 임플란트 주위로 방출된다. 하나의 실시 형태에서는, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 가용성 바인더 물질을 포함하는 저장 물질을 통하여 확산 및 저장 물질의 용해에 의해 상기 임플란트 주위로 방출된다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 임플란트의 몸통부는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 생체적합성 이식가능 중합체에서 선택되는 불활성 고분자 재료로 만들어진다.
또 다른 실시 형태에서는, 상기 임플란트의 몸통부는 생분해성 재료로 만들어져, 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로 임플란트 주위로 방출될 때, 상기 몸통부는 제자리에서(in situ) 점차로 재흡수되거나 분해된다. 상기 생분해성 재료로는 전분, 셀룰로오스 및 키토산 등의 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스(Pluoronics), 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료를 들 수 있다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 가용성 바인더 물질은 전분, 셀룰로오스, 및 키토산 등의 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르 등의 당(sugar) 및 변성 당(modified sugar), 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리 칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함한다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 종양 괴사 인자 알파(Tumor Necrosis Factor alpha, TNFα); 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-17, 및 인터루킨-18 등의 인터루킨의 작용을 특이적으로(specifically) 또는 기능적으로 방해하는 생물학적 면역 조절자 또는 항염증제; MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체(cognate receptor), GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1(stromal-derived factor-1), CCR4, CCR5, 및 CXCR3의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제; 구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10 및 인터루킨-12에 상당하는 케모카인 또는 합성 분자; 및 종양 성장 인자(Tumor Growth Factor, TGF) 및 관련 항염증성 성장 인자; CTLA4 Ig, 안티 CD11, 및 LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2 등의 동시자극 분자 저해제; 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)의 저해제, 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제 등의 접착 분자 저해제, 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH), 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(Heme Oxygenase, HO)-1, 및 열충격 단백질 중 적어도 하나를 포함한다.
또한, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 하기의 신호경로 조절 자 중 적어도 하나를 포함하거나, 그 신호전달경로에 관여하여, 염증 및 혈관형성(angiogenesis)을 감소시키거나 저해시킬 수 있다: 예를 들어, 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라제의 저해제인 롤리프람(Rolipram), CM101 등의 NF-카파 B 저해제; 활성 인자 단백질 1(activator protein 1, AP1), 활성화 전사 인자 2(activating transcription factor 2, ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(nuclear factor of activated T cell, NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(signal transducer and activator of transcription, STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵 호르몬 수용체 등의 기타 전사 인자의 저해제; ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로, 및 모든 관련된 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로 등의 세포내 신호전달경로, 또는 PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소(stress activated protein kinase, SAPK) 등의 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 및 기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제 등.
또 다른 실시 형태에서는, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 상술한 치료제의 조합물을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서는, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 항체, 나노체, 항체 단편, 신호전달경로 저해제, 전사 인자 저해제, 수용체 길항제(receptor antagonist), 소분자 저해제, 올리고뉴클레오티드, 융합 단백질, 펩티 드, 단백질 단편, G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)와 같은 세포 표면 수용체의 알로스테릭 조절자, 세포 표면 수용체 내입 유도인자(cell surface receptor internalization inducer), 및 GPCR 역작용제(inverse agonist) 중 적어도 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 안내 약물 전달용 임플란트에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서는, 상기 임플란트는 외면과 내면을 갖는 몸통부를 가지며, 그 내면은 개구부를 적어도 하나 갖는 공동을 획정한다. 하나의 실시 형태에서는, 상기 몸통부의 외면은 기하학적 반구 형상을 갖는다. 상기 임플란트는 또한 상기 공동 내에 수용되는 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 가지며, 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐, 상기 개구부 중 적어도 하나를 통하여 임플란트 주위로 방출된다.
상기 임플란트는 가용성 바인더 물질을 더 가지며, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 상기 가용성 바인더 물질에 의해 안정화되어 상기 공동 내에 수용되는 화합물을 형성한다. 상기 가용성 바인더 물질은 전분, 셀룰로오스, 및 키토산 등의 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르 등의 당 및 변성 당, 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리 신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함한다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 임플란트는 상기 몸통부의 개구부 중 적어도 하나를 덮는 막을 포함하고, 이 막을 통하여 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트 주위로 제어 방출되며, 이때 상기 막은 생분해성 재료로 만들어진다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 임플란트의 몸통부는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 생체적합성 이식가능 중합체의 군에서 선택되는 불활성 고분자 재료로 만들어진다.
또 다른 실시 형태에서는, 상기 몸통부는 생분해성 재료로 만들어져, 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로 임플란트 주위로 방출될 때, 상기 몸통부는 제자리에서 점차로 재흡수되거나 분해된다. 상기 생분해성 재료로는 전분, 셀룰로오스 및 키토산 등의 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료 등을 들 수 있다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 종양 괴사 인자 알파(TNFα); 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-17, 및 인터루킨-18 등의 인터루킨의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 적어도 하나의 면역 조절자 또는 항염증제; MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체, GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1, CCR4, CCR5, 및 CXCR3의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제; 구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10 및 인터루킨-12에 상당하는 케모카인 또는 합성 분자; 및 종양 성장 인자(TGF) 및 관련 항염증성 성장 인자; CTLA4 Ig, 안티 CD11 및, LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2 등의 동시자극 분자 저해제; 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 저해제; 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제 등의 접착 분자 저해제; 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH); 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(HO)-1 및 열충격 단백질을 포함한다.
또한, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 하기의 신호경로 조절자 중 적어도 하나를 포함하거나, 하기의 경로에 관여하여, 염증 및 혈관형성을 감 소시키거나 저해시킬 수 있다: 예를 들어 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라제의 저해제인 롤리프람, CM101 등의 NF-카파 B 저해제; 활성 인자 단백질 1(AP1), 활성화 전사 인자 2(ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵 호르몬 수용체 등의 기타 전사 인자의 저해제; ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로, 및 모든 관련된 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로 등의 세포내 신호전달경로, 또는 PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소(SAPK) 등의 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 및 기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제 등.
또 다른 실시 형태에서는, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 치료 화합물을 적어도 2개 포함하며, 그 중 적어도 하나는 생물체의 눈에 관련된 염증성 및/또는 퇴행성 장애에 관여하는 신호전달경로를 동시에 상승적으로 차단함으로써 염증성 질환을 치료하는 안티-사이토카인 또는 안티-케모카인이다.
또 다른 실시 형태에서는, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 항체, 나노체, 항체 단편, 신호전달경로 저해제, 전사 인자 저해제, 수용체 길항제, 소분자 저해제, 올리고뉴클레오티드, 융합 단백질, 펩티드, 단백질 단편, 간섭 RNA, G-단백질 결합 수용체(GPCR)와 같은 세포 표면 수용체의 알로스테릭 조절자, 세포 표면 수용체 내입 유도인자, 및 GPCR 역작용제 중 적어도 하나를 포함한다.
하나의 실시 형태에서는, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 상기 임플란트 주위로 방출 가능한 복수의 입자 형태이다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 상기 가용성 바인더 물질을 통하여 확산 및 그 가용성 바인더 물질의 용해에 의해 상기 임플란트 주위로 방출된다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 임플란트를 생물체의 눈에 이식할 때, 그 임플란트를 생물체 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분 내에 또는 그 주위에 배치하여, 상기 임플란트의 공동이 상기 개구부 중 적어도 하나를 통하여 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분과 유체 소통시킨다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 눈 임플란트에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서는, 상기 눈 임플란트는 제1 재료, 및 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 함유하는 제2 재료를 포함하고, 상기 제1 재료 및 제2 재료는 고형체를 형성하도록 배치되며, 상기 눈 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐 임플란트 주위로 방출될 수 있다. 상기 눈 임플란트는 적어도 하나의 치료 화합물 또는 체료제를 유효량으로 함유하는 제3 재료를 포함할 수도 있다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 제1 재료와 제2 재료는 층상 구조로 형성된다. 또 다른 실시 형태에서는, 상기 제1 재료, 제2 재료 및 제3 재료가 층상 구조로 형성된다. 상기 눈 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 서로 다른 층의 재료가 각각 또는 차례로, 서로 다른 속도로 눈 임플란트 주위로 방출된다.
필요에 따라, 상기 제1 재료와 제2 재료는 웨이퍼 형상(wafer-like)의 구조로 형성된다. 또한, 상기 제1 재료와 제2 재료는, 소정의 위치에서, 상기 재료의 밀도가 실질적으로 제1 재료의 밀도와 제2 재료의 밀도 중 하나가 되도록 고형체를 형성할 수 있다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 제1 재료는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 유사 가공된(similar engineered) 생체적합성 이식가능 중합체의 군에서 선택되는 불활성 고분자 재료를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서는, 상기 제1 재료는 생분해성 재료를 포함하여, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로 상기 눈 임플란트 주위로 방출될 때, 제1 재료가 제자리에서 점차로 분해되거나 용해된다. 상기 생분해성 재료는 전분, 셀룰로오스 및 키토산 등의 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료를 포함한다.
상기 제2 재료는 가용성 바인더 물질을 더 포함한다. 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 상기 가용성 바인더 물질에 의해 안정화된다. 하나의 실시 형태에서는, 상기 가용성 물질은 전분, 셀룰로오스, 및 키토산 등의 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르 등의 당 및 변성 당, 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함한다.
상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 상기 가용성 바인더 물질을 통하여 확산 및 그 가용성 바인더 물질의 용해에 의해 상기 눈 임플란트 주위로 방출된다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 눈 임플란트를 생물체의 눈에 이식할 때, 눈 임플란트를 생물체 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분 내에 또는 주위에 배치한다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 및 퇴행성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시 형태에서는, 상기 방법은 제1 재료, 및 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 함유하는 제2 재료를 갖는 눈 임플란트를 제공하는 공정을 포함하며, 이때 상기 제1 재료와 제2 재료는 고형체를 형성하도록 배치된다. 상기 방법은 생물체의 눈에 상기 눈 임플란트를 이식하는 공정도 포함한다. 상기 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로, 장기간에 걸쳐 눈 임플란트 주위로 방출될 수 있다. 또한, 상기 방법은 눈에 상기 눈 임플란트를 남겨 두는 공정을 포함한다.
하나의 실시 형태에서는, 상기 제1 재료는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 유사 가공된 생체적합성 이식가능 중합체의 군에서 선택되는 불활성 고분자 재료를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서는, 상기 제1 재료는 생분해성 재료를 포함하여, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로 상기 눈 임플란트 주위로 방출될 때, 상기 제1 재료가 제자리에서 점차로 재분해되거나 용해된다.
상기 제2 재료는 가용성 바인더 물질을 더 포함하고, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 상기 가용성 바인더 물질에 의해 안정화된다. 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 상기 가용성 바인더 물질을 통하여 확산 및 그 가용성 바인더 물질의 용해에 의해 상기 눈 임플란트의 주위로 방출된다.
이들 및 본 발명의 다른 측면은 도면과 함께 나타낸 하기의 바람직한 실시 형태의 기술로부터 명백해지며, 개시된 신규한 개념의 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 변형 및 변경시킬 수 있다.
도면은 본 발명의 하나 이상의 실시 형태를 나타내며, 기재된 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명한다. 도면 전체에 대하여 동일한 참조 번호를 사용함으로써, 동일하거나 유사한 실시 형태의 요소를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 하나의 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 사시도, 및 (b) 단면도.
도 2는 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 사시도, 및 (b) 단면도.
도 3은 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 사시도, 및 (b) 단면도.
도 4는 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 제1 상태, (b) 제2 상태, 및 (c) 제3 상태.
도 5는 본 발명의 하나의 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 사시도, (b) 단면도.
도 6은 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 사시도, (b) 부분 단면도, 및 (c) 주위로 방출되는, 임플란트 내의 화합물 및/또는 치료제.
도 7은 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 사시도, 및 (b) 단면도.
도 8은 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다.
도 9는 본 발명의 또 다른 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나타낸다: (a) 제1 상태, 및 (b) 제2 상태.
도 10은 본 발명의 하나의 실시 형태에 따른 임플란트를 개략적으로 나탄낸다: (a) 단면도, 및 (b) 임플란트 내의 화합물 및/또는 치료제.
본 발명은 단지 예시를 목적으로 한 하기의 실시예에 보다 구체적으로 기술되어 있으며, 그 가운데 수많은 변형 및 변경은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이다. 본 발명의 다양한 실시 형태를 이하에 상세히 기술한다. 도 1∼도 10의 도면에 대하여, 도면 전체를 통하여 동일한 숫자는 동일한 구성 요소를 나타낸다. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태(영어의 "a", "an", 및 "the"에 해당)는 내용상에 명백히 달리 지시되어 있지 않은 한, 복수 형태도 포함한다. 또한, 본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같이, "중에(in)"라는 의미는 내용상에 명백히 달리 지시되어 있지 않은 한, "내에(in)" 및 "상에(on)"를 포함한다. 또한, 제목 및 하위제목은 독자의 편의성을 위해 명세서에서 사용할 수도 있으며, 본 발명의 범위에 전혀 영향을 주지 않는다. 추가로, 본 명세서에서 사용된 몇 가지 용어에 대하여 보다 구체적으로 하기에 정의한다.
[정의]
본 명세서에 사용된 용어는, 본 발명의 문맥 내, 및 각각의 용어가 사용된 특정한 문맥 내에서, 이 기술분야에서의 통상적인 의미를 가진다.
본 발명을 기술하는 데 사용된 어떠한 용어들에 대해서는 하기에 논의하거나, 또는 본 명세서의 다른 곳에서 논의함으로써, 본 발명의 장치 및 방법, 및 그들의 제조 방법 및 사용 방법을 기술함에 있어 실행자들에게 추가적인 안내를 제공한다. 편의성을 위해, 어떠한 용어에 대해서는 이탤릭체 및/또는 인용부호 등을 사용함으로써 강조하여 나타낼 수 있다. 강조 표시의 사용은 용어의 범위 및 의미에 전혀 영향을 주지 않는다; 즉, 용어는 강조 표시 여부에 상관 없이 동일한 문맥에서 동일한 범위 및 의미를 갖는다. 동일한 것에 대하여 한 가지 이상의 방법으로 기술될 수 있음을 이해해야 한다. 결과적으로, 본 명세서에 논의된 용어 한 개 또는 그 이상에 대하여 대안적인 언어 및 동의어를 사용할 수 있다. 어떠한 용어에 대해서는 동의어가 제공되어 있다. 한 개 이상의 동의어에 대해 언급했다 하더라도 다른 동의어의 사용을 배제하지 않는다. 본 명세서에 논의된 어떠한 용어의 실례를 포함하여, 본 명세서의 어딘가에 사용된 실례들은 단지 예시를 위한 것일 뿐이며, 본 발명 또는 어떠한 예시된 용어의 범위 및 의미를 전혀 제한하지 않는다. 이와 마찬가지로, 본 발명은 본 명세서에 기재된 다양한 실시 형태에 제한되지 않는다. 또한, 독자들이 본 명세서를 읽는 데 도움이 되도록, 본 명세서 전반에 걸쳐 하위제목을 사용할 수도 있지만, 이 하위제목의 사용이 본 발명의 범위에 영향을 주지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약"(영어의 "around", "about" 또는 "approximately"에 해당)은 일반적으로, 주어진 값이나 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 보다 바람직하게는 5% 이내임을 의미한다. 본 명세서에 기재된 수치는 대략적인 의미이며, "약"이라는 용어는 특별히 언급되어 있지 않은 한 추정할 수 있다는 의미이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포도막염(uveitis)"이라는 용어는 일반적으로, 감염성 또는 자가면역 기원을 가진 적어도 50개의 다른 실체로 설명되는 안내 염증을 말한다. 1차 포도막염("특발성")은 원인불명의 안내 염증(3차 진료의뢰센터에서 나타나는 사례의 대략 40%)을 말하며, 2차 포도막염(포도막염으로 설명될 수 있는 모든 사례)은 알려진 감염원인(예를 들어, 톡소플라스마증 또는 CMV-망막염)의 전신적인 질환(예를 들어, 강직척추염 또는 사르코이드증)과 관련되거나, 또는 안증후군(예를 들어, 푹스 포도막염 증후군, 버드샷 증후군 또는 포행성 맥락막염)으로 정의되는 염증성 눈 이상으로 설명된다. 안내 림프종과 같은 가면증후군은 1차 또는 2차 포도막염과는 다르다.
"화합물"이라는 용어는 세포, 신경 또는 조직과 같은 생체 시스템에 영향을 줄 수 있는 2개 이상의 요소의 화학적 조합을 말한다. 본 발명을 실시하는 데 관련될 수 있는 화합물의 예로서는 하기의 대표적인 목록에 있는 것들을 들 수 있다.
항염증성 화합물:
a) 안티-사이토카인
· 안티-종양 괴사 인자 알파(TNFα):
(1) 에타너셉트(Etanercept)(p75 TNFr 융합 단백질)
(2) 인플릭시맵(Infliximab)(키메라 안티 TNF 맵)
(3) 아달리뮤맵(Adalimumab)(인간 안티 TNT 맵)
(4) 오너셉트(가용성 p55 TNFr)
또는, 항체, 나노체, 항체 단편, 및 수용체 길항제 등의 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-1:
(1) 아나킨라(Anakinra)(IL-1 타입 1 수용체 길항제)
(2) IL1 트랩(레제네론(Regeneron), IL-1 타입 1 수용체 플러스 IL-1 융합 단백질) 또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-2:
(1) 다클리주맵(Daclizumab) 또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-4:
(1) 인간 안티-IL-4 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈)
(2) 인간 안티-IL-4 항체, 대장균 유래 마우스(murine) IgG(R&D 시스템즈)
또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-6:
(1) MRA(추가이 파마슈티컬스/로체) 또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-8:
(1) 안티-EGF-R 항체(C225) 또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-12:
(1) 인간 안티-IL-12 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈)
(2) 인간 안티-IL-12 항체, 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈)
또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-15:
(1) 인간 안티-IL-15 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈)
(2) 인간 안티-IL-15 항체, 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈)
또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-17:
(1) 인간 안티-IL-17 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈)
(2) 인간 안티-IL-17 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈)
또는 기타 화합물 등
· 안티-인터루킨-18:
(1) 인간 안티-IL-18 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈)
(2) 인간 안티-IL-18 항체, 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈)
또는 기타 화합물 등
b) 사이토카인
· 인터루킨 10 및 12
c) TGF 베타 및 관련 항염증성 성장 인자
d) 안티-케모카인/안티-메탈로프로테아제
· MCP-1(9-76)
· Gro-알파(8-73)
· V MIPII
· CXCR4
· Met-CCL5
· Met-RANTES
· 경구활성 CCR1 길항제 등
및 하기의 케모카인 및 메탈로프로테아제 또는 그 수용체에 대하여 길항 작용하는 기타 모든 퍼텐셜 화합물:
· RANTES(CCL5)
· MIP 1 알파(CCL3)
· IP 10(CXCL10)
· VEGF
· MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13)
· CINC
· 인지체 수용체
· GRO
· CXCR4
· 간질 유래 인자-1
· CCR4, CCR5, 및 CXCR3 등
e) 동시자극 분자 저해제:
· CTLA4 Ig
· LFA1의 고유(unique) CD11a 사슬에 결합하는 에팔리주맵(Efalizumab, 안티 CD11a)
· LFA3e 및 IgGFc의 융합 단백질 알레파셉트(안티 CD2) 등
f) 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 저해제
g) 기타
· 접착 분자 저해제: 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴, ICAM1, VCAM의 저해제 등
· 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH)
· 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(HO)-1, 열충격 단백질
항혈관형성 ( anti - angiogenic )/ 항퇴행성 화합물:
a) NF-카파 B 저해제:
· 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC)
· 프로테아좀 저해제, MG-132
· 롤리프람, 타입 4 포스포디에스테라아제의 저해제
· CM101 등
b) 기타 전사 인자의 저해제:
· 활성 인자 단백질 1(activator protein 1, AP1)
· 활성화 전사 인자 2(activating transcription factor 2, ATF2)
· 활성화된 T 세포의 핵인자(nuclear factor of activated T cell, NF-AT)
· 신호전달 인자 및 전사 활성 인자(signal transducer and activator of transcription, STAT)
· p53
· 전사 인자의 Ets 패밀리(E1k-1 및 SAP-1)
· 핵 호르몬 수용체
등
c) 하기의 세포내 신호전달경로, 또는 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제:
· PTEN
· PI3 키나아제
· P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제
· 모든 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소(SAPK)
· ERK 신호전달경로
· JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2)
· 모든 RAS 활성화 경로
· 모든 Rho 매개경로
· NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2
종양 괴사 인자 알파(TNFα)는 포도막염에 관한 대부분의 동물 모형에서 중추적인 역할을 한다. 또한, 그것은 대부분의 사이토카인 및 케모카인을 조절하여 간접적으로 염증성 과정에 영향을 미친다. 다중 임상 시험으로부터, TNF 저해가 포도막염 및 베체트병(BD)과 같은 기타 염증성 눈 이상을 치료하는 데 도움이 된다는 것이 입증되었다[13, 16]. 현재 사용 가능한 TNF 저해제로는 에타너셉트(p75 TNFr 융합 단백질), 인플릭시맵(키메라 안티 TNF 맵), 아달리뮤맵(인간 안티 TNF 맵), 및 오너셉트(가용성 p55 TNFr) 등을 들 수 있다. 현재 각종 자가면역 질환에 대한 투여량(applied dose)은 다음과 같다: 에타너셉트: 주당 50mg SQ(피하 주사) 또는 어린이는 0.8mg/kg/wk; 아달리뮤맵: 주당(End Of Week, EOW) 40mg SQ 또는 어린이는 약 1mg/kg/wk; 및 인플릭시맵: 0, 2, 6주째에 3∼10mg/kg, 그 후는 두 달마다 IV(정맥내 주사). 인플릭시맵은 맥락막 혈관신생[19], 황반부종[20, 23], 황반변성[21], 및 망막 정맥 분지 폐색(branch retinal vein occlusion)[22]과 같은 퇴행성 질환 환자들의 시력을 향상시키는 것으로 밝혀져 있다.
인터루킨-1(IL-1)은 TNF-알파보다, 내독소 유도 포도막염에 더 중추적인 역할을 하는 것으로 나타나고, IL-1 베타는 LPS 유도 포도막염의 주요 매개체 중 하나이다. IL-1은 만성 눈 염증과 관련된 병적 과정에서 국소 증식 신호로서 작용할 수도 있다[10]. IL-1 베타는 RVE 세포 간의 폐쇄막(tight junction)을 개봉함으로써, 또한 경내피 소포 수송(transendothelial vesicular transport)을 증가시킴으로써 혈뇌 장벽(blood brain barrier, BRB)의 파괴를 초래할 수 있다. 현재 사용 가능한 IL-1 저해제로는 아나킨라(IL-1 타입 1 수용체 길항제) 및 IL-1 트랩(레제네론, IL-1 타입 1 수용체 플러스 IL-1 융합 단백질) 등을 들 수 있다[1]. 또한, 합성 IL-1 차단제(CK-138, 139)는 래트(rat)의 IL-1 알파 유도 포도막염의 치료에 효과적이다. 현재 각종 자가면역 질환에 대한 투여량은 다음과 같다: 아나킨라: 100mg/d SQ 또는 어린이는 약 1mg/kg/d.
IL-2는, 처음에, 미토겐 또는 항원에 의해 활성화된 후에 T 세포에 의해 생산된 T 세포 성장 인자로서 동정되었다. 또한, 그 후에, B 세포, 자연살해세포(natural killer cell, NK cell), 림프구 활성화 살해세포(LAK cell), 단핵구/대식세포(macrophage) 및 희소돌기 아교세포(oligodendrocyte)의 성장과 분화(differentiation)를 자극하는 것으로 밝혀졌다. 아미노산 서열 수준에서, 성숙한 돼지(porcine)와 인간 IL-2 사이의 유사성(similarity)이 약 72%이며, 래트와 마우스 IL-2 사이의 유사성이 약 80%이다. IL-2는 T-세포의 자극으로 발현되어, 통상 T-세포 활성의 마커(marker)로 사용된다. 일차적으로 알려진 IL-2의 생리적 효과는 T 림프구 성장 인자로서 작용한다는 것이다. 포도막염 환자, 특히 급성 전포막염(aute anterior uveitis) 및 BD 환자에게서는 안구방수(aqueous humor) 및 혈청에서의 IL-2 수준의 증가가 관찰되었다[2, 9, 11]. 혈청 IL-2 수준의 억제는 각종 형태의 포도막염을 가진 동물과 인간에게 유용함이 밝혀졌다[1]. 현재 사용 가능한 IL-2 저해제로는 다클리쥬맵, 단클론 항체 등을 들 수 있으며, 이들은 활성화 림프구 표면상의 인간 인터루킨(IL)-2 수용체의 알파 서브유닛(CD25)에 결합하여, IL-2의 결합을 방해함으로써 그 효과를 나타낸다. 현재 이식 거부(transplant rejection) 시의 투여량은 다음과 같다: 어린이 및 성인 모두 총 5회 투여에 1mg/kg/dose.
IL-4는 활성화된 T-세포, 비만 세포, 및 호염기성 세포에 의해 생산되는 다면발현성(pleiotropic) 사이토카인이다. 그것은, 처음에, B 세포 분화 인자(BCDF) 및 B 세포 자극 인자(BSF1)로서 동정되었다. 그 후에, IL-4는 조혈 및 비조혈 세포(예를 들면, B 및 T 세포, 단핵구, 대식세포, 비만 세포, 골수 및 적혈구 전구세포(progenitor), 섬유아세포, 및 내피 세포)에 복합적인 생물학적 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 래트, 마우스 및 인간 IL-4는 그들의 활성에 있어 종 특이적(species-specific)이다. IL-4는 특정 조건하에서 IFN-감마 및 기타 염증성 사이토카인의 생산을 유도할 수 있다. IL-4는 면역 반응의 유도 및 자가면역에 대하여 그 투여량(dose)에 따라 다른 효과를 나타낼 수 있다. IL-4는 IL-6의 조절에 중요한 사이토카인이며, 아마도 생체내 내피에 의한 기타 사이토카인 생산에서 중요한 사이토카인일 것이다. IL-4 분비 세포(secreting cell)는 활성 BD에서 현저하게 증가한다. 활성 및 완화된(remission) BD 환자는 IL-4의 혈청 수준이 증가한다. BD 환자의 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)는 IL-4를 더 높은 수준으로 생산하였다. 또한, IL-4는 EAU의 후기에 중요한 역할을 한다. 마찬가지로, IL-4에 의한 치료에 의해, HSP 유도 포도막염을 가진 래트의 경우, 포도막염의 발전이 68%에서 30.4%로 현저히 감소되었다. 또한, 백내장 합병증 환자의 안구방수에서 IL-4 수준이 현저히 증가되었다. 안티-인터루킨-4(IL-4)으로는 인간 안티-IL-4 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈), 인간 안티-IL-4 항체, 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈), 또는 기타 화합물 등을 들 수 있다.
IL-6은 인터페론-b2, 26-kDa 단백질, B 세포 자극 인자 2(BSF-2), 하이브리도마/형질세포종 성장 인자, 간세포 자극 인자, 세포독성 T 세포 분화유도인자(cytotoxic T cell differentiation factor), 및 대식세포-과립구 유도인자 2A(MGI-2A)로도 알려져 있다. IL-6은 숙주 방어, 급성기 반응, 면역 반응, 및 조혈에서 중요한 역할을 하는 다기능 단백질이다[4, 8, 14, 18]. IL-6은 T 세포, B 세포, 단핵구/대식세포, 섬유아세포, 간세포, 각질형성세포(keratinocyte), 성상세포(astrocyte), 혈관 내피 세포, 및 각종 종양 세포 등의 각종 정상 세포 및 형질전환 세포에 의해 발현된다. IL-6은 VKH에서 염증성 매개체로서 중요한 역할을 한다[15]. 또한, 특히 IL-6 수준은 레이저 광응고법 사용 후에 현저히 증가되며, IL-6은 수술후 염증 발생에 있어 우세한 기여 인자 중 하나이다. 현재 관절염에 대한 투여량은 다음과 같다: 어린이 및 성인 모두 8mg/kg/dose. 안티-인터루킨-6(IL-6)으로는 MRA(추가이 파마슈티컬스) 또는 기타 화합물을 들 수 있다. IL-6은 황반변성 및 정맥 분지 폐색에서 발견되는 수 개의 증가된 전염증성 신호전달 분자 중 하나이다[21, 22].
IL-8은 호중구 화학주성 인자(neutrophil chemotactic factor, NCF), 호중구 활성화 단백질(NAP), 단핵구 유래 호중구 화학주성 인자(MDNCF), T 세포 화학주성 인자(TCF), 과립구 화학주성 단백질(GCP) 및 백혈구 부착 저해제(LAI)라고도 한다. 많은 세포 형태, 예를 들어 단핵구/대식세포, T 세포, 호중구, 섬유아세포, 내피 세포, 각질형성세포, 간세포, 연골세포, 및 각종 종양 세포주는, IL-1, TNF, LPS, 및 바이러스에의 노출과 같은 다양한 전염증성 자극에 반응하여, IL-8을 생산한다. IL-8은 케모카인의 CXC 서브패밀리의 구성원이다. IL-8은 안내 염증의 진행에 역할을 하고, 과립구는 안내염에서 IL-8의 공급원이 될 수 있는 것으로 생각된다[7]. IL-8은 EIU에서 백혈구의 점증에 대한 화학주성 신호에 기여한다. 안티-IL-8 항체 치료는 토끼의 EIU를 부분적으로 차단한다. IL-8은 수술후 염증 발생에 있어 우세한 기여 인자 중 하나이다. IL-8 매개 기전은 BD에서 안내 병변의 원인이 되며, 세포 관련 IL-8과 질병 활성도(disease activity) 사이에는 밀접한 관계가 있다. 안티-인터루킨-8(IL-8)은 안티-EGF-R 항체(C225) 또는 기타 화합물을 갖고 있다.
IL-12는 자연살해세포 자극 인자(NKSF) 또는 세포독성 림프구 성숙 인자(CLMF)로도 알려져 있으며, 그것은 40kDa(p40) 서브유닛 및 35kDa(p35) 서브유닛으로 구성된 헤테로-다이머형 다면발현성 사이토카인(hetero-dimeric pleiotropic cytokine)이다. 상기 IL-12의 p40 서브유닛은, IL-12와 구별되지만 유사한 생물학적 활성을 갖는 또 다른 헤테로-다이머형 사이토카인인 IL-23에 의해 공유된다. IL-2는 대식세포 및 B 세포에 의해 생산되며, T 세포 및 자연살해세포(NK cell)에 대하여 다양한 영향을 미치는 것으로 밝혀져 있다. 마우스 IL-12는 인간과 마우스 세포 양쪽에 활성을 나타내는 반면, 인간 IL-12는 마우스 세포에서는 활성을 나타내지 않는다. IL-12는 세포용해(cytolytic) T-세포 반응을 촉진시키고, NK 세포의 용균 활성을 증가시키며, T와 NK 세포 둘다에 의해 인터페론-감마의 분비를 유도하는 사이토카인이다. IL-12는 안내 염증의 발병 및 지속에 있어 중추적인 역할을 한다. IL-12는 눈에서의 내녹소 유도 염증을 저해하는 효과를 나타내는데, 이것은 IL-12가 어떠한 형태의 염증성 안질환에서 면역조절 기능을 가질 수 있음을 시사한다. 비종양성 병인의 포도막염 환자의 유리체 및/또는 안구방수에서 고수준의 IL-12가 관찰되었다[5, 6]. 혈청 IL-12 수준은 치료하는 동안의 일반적인 임상개선과 관련되어 있다. 또한, IL-12는 BD의 발병기전에서 실질적인 역할을 하며, IL-12 플라스마 수준과 질병 활성이 상호 관련되어 있으므로, 안티-IL-12 또는 프로-IL-12 또는 IL-12 그 자체는 특이 임상 증상에 따라 사용할 수도 있다. 안티-인터루킨-12(IL-12)로는 인간 안티-IL-12 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈), 인간 안티-IL-12 항체, 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈), 또는 기타 화합물을 들 수 있다.
IL-15는 T 세포, B 세포 및 자연살해세포-자극 활성 등의 많은 생물학적 특성을 IL-2와 공유한다. 인간 IL-15는 원숭이(simian) 및 마우스(mouse) 1L-15와 각각, 약 97% 및 73%의 서열 동일성(sequence identity)을 공유한다. 인간 및 원숭이 IL-15 둘다 마우스 세포에서 활성을 나타낸다. IL-15 mRNA는 각종 세포 및 조직에 의해 발현되며, 부착 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 섬유아세포 및 상피세포에 의해 가장 풍부하게 발현된다. IL-15는 T 세포 증식, B 세포 성숙, 자연살해세포 세포독성을 유도하는 신규한 사이토카인으로서, 염증성 질환의 발병기전에서 중추적 역할을 하여, 종양 괴사 인자 알파(TNF 알파)로부터 상류에서 작용할 수 있다. IL-15는 RA 환자, 특히 만성 질환을 가진 사람들에게서 증가되어 있으며, RA 윤활막염의 영구화에 관여한다. IL-15 및 인터루킨 18(IL-18)은 선천성 면역 반응 동안에 주로 대식세포에 의해 생산되는 사이토카인이며, 다음에 적응 면역에 큰 영향을 준다. 또한, 이 사이토사인은 병적 흉터 형성의 생물학에서 중요한 역할을 하며, 세포자멸(apoptosis) 조절에 관여한다. 포도막염에서의 그것의 정확한 역할은 여전히 불명확하다. 안티-인터루킨-15(IL-15)로는 인간 안티-IL-15 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈), 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈), 또는 기타 화합물을 들 수 있다.
IL-17은 CTLA-8로도 알려져 있으며, 포진 바이러스 사이미리(herpes virus Saimiri, HVS)의 ORF13 유전자에 의해 코딩된 단백질에 대하여 고도의 상동성을 나타내는 T-세포에서 발현된 다면발현성 사이토카인이다. 재조합 IL-17과 천연 IL-17 둘다 이황화물 결합 호모다이머로서 존재하는 것으로 밝혀져 있다. 아미노산 수준에서, 인간 IL-17은 포진 바이러스 및 래트 IL-17 각각에 대하여, 72% 및 63%의 서열 동일성을 나타낸다. IL-17 패밀리는 IL-17, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E(IL-25) 및 IL-17F 등의 적어도 6개의 구성원을 포함한다. 모든 IL-17 패밀리 구성원은 공간적으로 보존된 시스테인 잔기의 세트를 공유하는데, 이것은 IL-17 패밀리 구성원이 시스테인 결절(knot) 슈퍼패밀리와 관련될 수도 있음을 시사한다. IL-17은 수 개의 전염증성 사이토카인의 발현을 상향조절(upregulation)하고, 바이러스 감염 동안에 면역 반응을 조절한다. IL-17은 염증성 관절 질환에서 연골 콜라겐 파괴의 강력한 상류(upstream) 매개체로서 작용할 수도 있으나, 포도막염에서의 그 정확한 역할은 아직까지 불명확하다. 활성 BD는 완화 BD에 비하여 IL-17의 높은 증가를 특징으로 한다. 안티-인터루킨-17(IL-17)로는 인간 안티-IL-17 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈), 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈) 또는 기타 화합물을 들 수 있다.
IL-18은 인터페론-감마 유도인자(IGIF) 및 IL-1g로도 알려져 있으며, 그것은 IL-12와 생물학적 활성을 공유하고, IL-1 패밀리 단백질과 구조적 유사성을 공유하는 사이토카인이다. 돼지 IL-18 cDNA는 인간 프로-IL-18과 77%의 서열 동일성을 공유하는 전구체 분자(프로-IL-18)를 코딩한다. 프로-IL-18은 소수성 신호 펩티드가 부족하지만, IL-1b 프로 영역(pro-domain)과 유사한 선도 서열(leader sequence)을 포함하고 있다. IL-18은 눈의 홍채, 섬모체, 및 망막의 상피 세포에서 발현되지만, 눈에서의 그 역할은 아직 밝혀지지 않고 있다. IL-18의 상향조절은 BD의 특징이며, 이것은 IL-18이 국소 염증성 반응에 기여할 수도 있음을 시사한다. 활성 BD는 완화 BD에 비하여 IL-18 및 IFN-감마의 높은 증가를 특징으로 한다. 안티-인터루킨-18(IL-18)로는 인간 안티-IL-18 항체, 대장균 유래 염소 IgG(R&D 시스템즈), 대장균 유래 마우스 IgG(R&D 시스템즈), 또는 기타 화합물을 들 수 있다.
종양 성장 인자 베타 2(TGFβ-2)는 푹스의 홍채이색 모양체염(Fuch's heterochromic cyclitis)과 같은 안내 염증에서 정상 이하로 감소된다[12]. 그 병인은 알려져 있지 않지만, 상기 화합물이 몇몇 동물에서 신경세포 보호물질(neuroprotective)로 알려져 있으므로, 유리체에서의 그 수준을 정상으로 회복시킴으로써, 경중도(severity)의 저하를 도울 수 있었다. 인터페론 감마(IFNγ)는 전포도막염 및 홍채염의 발병기전에서 역할을 할 수 있는, 홍채 세포에서의 HLA 항원의 유도 발현을 위한 매개체 중 하나일 수 있다[17].
안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제(ACM): MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체, GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1, CCR4, CCR5 및 CXCR3 등의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제.
케모카인[화학유인물질(chemoattractant) 사이토카인 및 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)]은 적어도 40∼50개의 저분자량 단백질(보통 6∼14KD)의 복합 슈퍼패밀리를 포함한다 . 그들은 다양한 세포 타깃 및 생물학적 반응을 갖는다. 고수준의 MMP는 만성 포도막염 환자에게서 발견되며, 이들의 눈에서 종종 보이는 손상에 기여한다. MMP는 세포외 기질의 구성 성분에 결합된 전염증성 사이토카인을 방출할 수 있고, 막결합 형태의 개열(cleavage)에 의해 활성 TNF-알파의 분비를 촉진하기 때문에, MMP가 몇몇 포도막염의 경우에 대한 만성도(chronicity)에 기여하는 것으로 생각할 수 있다. IL-1 베타, IL-12 및 IL-1ra의 양은 MMP-2 및 MMP-9의 수준과 관련되어 있다. CXC 케모카인 GRO는 토끼의 LPS 유도 포도막염에서 호중구 침윤에 필수적이다. 대부분의 GRO 생산은 TNF 알파 및 IL-1에 의해 매개된다. GRO와 IL-8은 상호 협력하여 호중구 침윤을 매개한다.
케모카인의 몇몇 대표적인 예로는, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체, GRO, CXCR4, 및 간질 유래 인자-1을 들 수 있다.
케모카인 길항제는 MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), vMIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES의 형태로 이용할 수 있으며, 관절염 및 사구체신염의 래트 모델 및 죽상경화증(atherosclerosis), 척수 손상, 및 종양의 마우스(murine) 모델에서 유익한 것으로 밝혀져 있다.
사이토카인(CK): IL-10은 상기 열거된 많은 사이토카인의 효과를 감소시키는 것으로 확인된 항염증성 또는 염증 조절 사이토카인이다[3]. IL-12는 보통 전염증성이지만, 특이적 면역 반응의 억제에서 조절 역할도 한다는 것도 몇몇 나와 있다. 구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10과 인터루킨-12에 상당하는 분자를 사용한 치료는 몇몇 질환 상태에서 염증 감소에 도움이 될 수 있다.
기타 신호경로 조절자: 기타 신호경로 분자는 이 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있으며, 하기 목록은 한정적이거나 완전하지는 않지만, 그 조절이 눈 조직의 염증 및/또는 변성의 조절에 유용함을 입증할 수 있는 인자들을 포함한다: 동시자극 분자 저해제(예를 들어, CTLA4 Ig, 안티 CD11 및, LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2); 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 저해제; 접착 분자 저해제(예를 들어, 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E-셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제), 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH), 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(HO)-1, 열충격 단백질; NF-카파 B 저해제(예를 들어, 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라아제의 저해제인 롤리프람, CM101); 기타 전사 인자의 저해제(예를 들어, 활성 인자 단백질 1(AP1), 활성화 전사 인자 2(ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵호르몬 수용체); 세포내 신호전달경로(예를 들어, ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로 및 모든 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로), 또는 조절 효소/키나아제(예를 들어, PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스에 의해 활성화된 단백질 인산화 효소(SAPK))를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 및 기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제 등.
"치료제(agent)"라는 용어는 세포, 신경 또는 조직과 같은 생체 시스템에 영향을 줄 수 있는 것으로서 폭넓게 정의된다. 예를 들면, 상기 치료제는 화학 작용제(chemical agent)일 수 있으며, 생물 작용제(biological agent)일 수도 있다. 상기 치료제는 적어도 하나의 공지의 성분을 포함할 수도 있으며, 물리 작용제(physical agent)일 수도 있다. 치료제의 다른 예로는 생물 무기제(biological warfare agent), 화학 무기제, 세균제, 바이러스제, 기타 병원성 미생물, 신종 또는 가공된 위협제(engineered threat agent), 급성 독성 산업화학물질(toxic industrial chemicals, TICS) 및 독성 산업물질(toxic industrial materials, TIMS) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 생물 작용제 또는 약물(pharmacological agent)이 본 발명을 실시하는 데 사용된다. 본 발명을 실시하는 데 관련될 수 있는 치료제 유형의 예로서는, 항체, 나노체, 항체 단편, 신호전달경로 저해제, 전사 인자 저해제, 수용체 길항제, 소분자 저해제, 올리고뉴클레오티드, 융합 단백질, 펩티드, 단백질 단편, G-단백질 결합 수용체(GPCR)와 같은 세포 표면 수용체의 알로스테릭 조절자, 및 세포 표면 수용체 내입 유도인자 및 GPCR 역작용제를 들 수 있다.
"불활성 고분자 재료(inert polymeric material)"라는 용어는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 유사 가공된 생체적합성 이식가능 중합체와 같은 생체적합성 비분해성 고분자를 말하며, 이들에 제한되지는 않는다.
"생분해성 재료"라는 용어는 전분, 셀룰로오스 및 키토산 등의 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물, 추가로 이 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있고 과학기술 문헌에 나타나 있는 기타 재료 등에서 선택할 수 있는 재료를 말한다.
"가용성 바인더"라는 용어는 하기 목록에서 선택되는 물질을 말하며, 이 목록은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들이 이용할 수 있는 여러 가지 선택 사항에 불과하며, 완성된 목록은 아니다: 전분, 셀룰로오스, 및 키토산 등의 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르 등의 당 및 변성 당, 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물.
"저장 물질(depot material)"은 생분해성 재료, 가용성 바인더 또는 그들의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는 물질을 말한다.
[바람직한 실시 형태]
본 발명은 특히 시력상실 또는 실명과 같은 장기간의 손상을 초래할 수 있는 눈의 만성 장애의 치료에 관한 것이다.
이들 장애를 겪고 있는 환자들을 위해 각종 치료법이 개발되어 있다. 염증성 안질환 환자의 경우, 예를 들어, 국소성 스테로이드 점안약(topical steroid eye drops) 이외에, 면역억제 매개물질의 조합물로 치료한다. 이것은 세 가지의 중대한 결점이 있다: 그것은 환자들을 쉽게 감염시킬 수 있으며, 내장 기관, 특히 간 및 신장의 손상을 초래할 수 있으며, 또한 백내장을 일으킬 수도 있고, 안내 압력(intraoccular pressure)을 증가(녹내장)시킬 수도 있다는 것이다. 더욱이, 퇴행성 혈관병증의 경우에는, 기존의 치료법이 일반적으로 효과적이지 않다.
본 발명은 염증성 및/또는 퇴행성 안질환에 대한 다른 접근법을 제시하고, 실행 가능하고 우수한 치료책을 제공한다. 본 발명의 몇 가지 실시 형태에 따른 장치(들) 및 방법(들)을 통하여, 신호경로 조절 약물을 눈의 제자리에(in situ) 직접 전달함으로써, 전신적인 부작용을 피할 수 있으며, 그 부위(site)에서 질환을 정확하게 치료할 수 있다.
이렇게, 본 발명에 의하면, 특히, 단클론 항체 또는 키나아제 저해제와 같은 화합물 또는 치료제를 환자 또는 동물 등의 생물체의 눈에 직접 전달할 수 있으며, 신호경로를 조절함으로써, 면역 시스템의 억제 없이 염증을 억제하여 만성 안질환을 극적으로 감소시킬 수 있으며, 신생 혈관의 형성을 극적으로 감소시킴으로써 출혈 및 망막박리를 방지할 수 있다.
하기에, 본 발명의 다양한 실시 형태를 기술하지만, 이에 의해 본 발명의 범위가 전혀 제한되지 않는다.
본 발명은 제1 재료와, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 함유하는 제2 재료를 갖는 임플란트를 개시한다. 상기 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 안내 염증성 및/또는 퇴행성 안질환을 치료하기 위해, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐 임플란트 주위로 방출될 수 있다.
도 1을 참고하면, 임플란트(100)는 본 발명의 하나의 실시 형태에 따라 나타낸 것이다. 이 실시 형태에서는, 임플란트(100)는 몸통부(102)를 포함한다. 몸통부(102)는 제1 단부(104), 반대편의 제2 단부(106), 외면(108), 내면(110), 및 제1 단부(104)와 제2 단부(106) 사이로 정의된 길이 L을 갖는다. 몸통부(102)는 제1 단부(104)에 제1 개구부(112a)와, 반대편의 제2 단부(106)에 제2 개구부(112b)를 갖는 공동(112)을 획정한다. 이 실시 형태에서는, 몸통부(102)는 원형 단면을 갖는다. 몸통부(102)는 사각형, 타원형, 또는 다각형과 같은 다른 단면 형상을 가질 수도 있다.
임플란트(100)는 공동(112) 내에 수용되는 고형 물질(120)을 더 포함한다. 고형 물질(120)은 저장 물질과, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제(122)를 유효량으로 포함하며, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 저장 물질을 통하여 확산 및 저장 물질의 용해에 의해 임플란트(100) 주위로 방출된다. 상기 저장 물질은 가용성 바인더 물질을 갖는다.
상기 임플란트는 몸통부(102)의 제1 개구부(112a)를 덮는 제1 막을 포함할 수도 있고, 이 막을 통하여 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트(100) 주위로 제어 방출되며, 또한 상기 임플란트는 몸통부(102)의 제2 개구부(112b)를 덮는 제2 막을 포함할 수도 있고, 이 막을 통하여 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트(100) 주위로 방출된다. 제1 막과 제2 막은 각각 생분해성 재료로 만들어진다.
하나의 실시 형태에서는, 임플란트(100)의 몸통부(102)는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 생체적합성 이식가능 중합체에서 선택되는 불활성 고분자 재료로 만들어진다. 이 실시 형태에서는, 몸통부(102)는 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로 임플란트(100) 주위로 방출될 때 및 방출된 후, 그대로 존재하여 실질적으로 그 물리적 형태를 유지한다.
또 다른 실시 형태에서는, 임플란트(100)의 몸통부(102)는 생분해성 재료로 만들어져, 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로 임플란트(100) 주위로 방출될 때, 몸통부(102)가 제자리에서 점차로 재흡수되거나 분해된다. 다시 말해, 이 실시 형태에서는, 몸통부(102)는 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로 임플란트(100) 주위로 방출될 때 및 방출된 후, 점차로 소멸되어 그 물리적 형태로 더 이상 존재하지 않는다. 생분해성 재료로는 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료를 들 수 있다. 상기 변성 다당으로는 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 들 수 있다.
가용성 바인더 물질은 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르 등의 당 및 변성 당, 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함한다. 상기 변성 다당으로는 전분, 셀룰로오스, 및 키토산 등을 들 수 있다.
하나의 실시 형태에서는, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제로는, 종양 괴사 인자 알파(TNFα); 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-17, 및 인터루킨-18 등의 인터루킨의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 신호경로 조절자 또는 그 신호전달경로에 관여하는 인자; MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체, GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1, CCR4, CCR5, 및 CXCR3의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제; 구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10 및 인터루킨-12에 상당하는 케모카인 또는 합성 분자; 및 종양 성장 인자(TGF) 및 관련 항염증성 성장 인자, CTLA4 Ig, 안티 CD11, 및 LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2 등의 동시자극 분자 저해제; 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 저해제, 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제 등의 접착 분자 저해제, 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH), 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(HO)-1, 열충격 단백질; 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라제의 저해제인 롤리프람, CM101 등의 NF-카파 B 저해제; 활성 인자 단백질 1(AP1), 활성화 전사 인자 2(ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵 호르몬 수용체 등의 기타 전사 인자의 저해제; ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로, 및 모든 관련된 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로 등의 세포내 신호전달경로, 또는 PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소(SAPK) 등의 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 및 기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제 중 적어도 하나를 들 수 있다.
하나의 실시 형태에서는, 임플란트(100)를 생물체 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분 내에 또는 주위에 이식하여, 임플란트(100)의 공동(112)이 제1 개구부(112a)와 반대편의 제2 개구부(112b)를 통하여 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분과 유체 소통시킨다.
임플란트(100)를 배치할 다른 이식 부위로는 프티관(Canal of Petit), RS(retrozonular space), 포도막, 후안방의 맥락막, 섬모체, 소대(zonule), 평면부(pars plana), 섬모체 돌기(ciliary process), 섬모체근, 잔기둥 그물(trabecular meshwork), 공막 또는 결막 내, 또는 공막 및 결막의 경계, 해부학적 각도에서 전방에 있는 전안방 내, 슐렘관(Schlemm's Canal), 각막 가장자리(limbus) 또는 그 부근을 들 수 있다.
임플란트(100)를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 가용성 바인더를 통하여 확산 및 가용성 바인더의 용해에 의해, 장기간에 걸쳐, 제1 개구부(112a)와 반대편의 제2 개구부(112b) 중 적어도 하나를 통하여 임플란트(100) 주위로 방출된다. 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제의 방출 속도(예를 들어, 1×104U/day)는 임플란트(100)의 공동(112)의 내경, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제의 밀도, 및 바인더의 용해 속도를 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 전달된 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제의 총량은 임플란트(100)의 몸통부(102)의 길이를 조정함으로써 조절할 수 있다. 임플란트(100)는 눈에 남겨둘 수도, 제거할 수도, 또는 제자리에서 분해시킬 수도 있다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 임플란트(200)의 또 다른 실시 형태가 나타나 있다. 임플란트(200)는 저장 물질을 함유하는 몸통부(210)를 갖고 있다. 몸통부(210)는 외면(220)과 내면(230)을 가지며, 그 내면(230)은 개구부(240)를 적어도 하나 갖는 공동(260)을 획정한다. 하나의 실시 형태에서는, 몸통부(210)의 외면(220)은 기하학적 반구 형상을 갖고 있다. 몸통부(210)의 외면(220)은 다른 기하 형상을 취할 수도 있다. 또한, 임플란트(200)는 공동(260) 내에 수용되는 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 갖고 있다. 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는 저장 물질로 안정화되어, 공동(260) 내에 수용되는 화합물(250)을 형성한다. 임플란트(200)를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐, 개구부(240) 중 적어도 하나를 통하여 임플란트(200) 주위로 방출된다.
필요에 따라, 임플란트(200)는 몸통부(210)의 적어도 하나의 개구부(240)를 덮는 막을 포함하고, 이 막을 통하여 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트(200) 주위로 제어 방출된다. 이 막은 생분해성 재료로 만들 수 있다.
하나의 실시 형태에서는, 임플란트의 몸통부(210)는 불활성 고분자 재료 등의 비분해성 재료로 만들 수 있다.
바람직하게는, 반구 임플란트(200)는 알기네이트 등의 생분해성 겔 재료로 형성되며, 그 중에 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제(활성제(active agent))가 분산되어 있다. 반구 임플란트(200)는 활성제에 대하여 비침투성인 코팅으로 덮여 있다. 코팅에서 개구부(240)는 반구 임플란트(200)의 평편한 면의 중심 부근에 위치하고 있다. 상기 활성제, 예를 들어 에타너셉트, 안티-TNFα 화합물, MCP-1(9-76), 또는 케모카인 길항제는 생분해성 재료를 통한 확산에 의해 개구부(240)로부터 방출된다. 활성제의 방출 속도 및 총 방출량은 개구부(240)의 크기, 임플란트(200)의 크기, 활성제의 밀도, 및 알기네이트의 확산계수를 변화시킴으로써 조절된다. 치료 결과 후(예를 들어, 90일 후), 코팅을 포함한 전체 임플란트(200)는 제자리에서 점차로 재흡수되거나 분해된다.
도 3은 본 발명의 또 다른 실시 형태의 임플란트(300)를 나타낸다. 이 실시 형태에서는, 임플란트(300)는 제1 단부(304), 반대편의 제2 단부(306), 내면(308) 및 외면(310)을 갖는 생체적합성 폴리이미드제 관(302)의 형태로 형성되어 있다. 내면(308)은 공동(312)을 획정하고, 관(302)은 다각형 단면을 갖고 있다. 관(302)은 다른 형태의 단면을 갖거나, 몇 가지 다른 생체적합성 재료로 형성될 수도 있다. 관(302)의 공동(312)은, 적합한 안정화 용액(stabilizing solution)(314) 중의 화합물인 활성제(예를 들어, 아달리뮤맵, 안티-TNFα 항체 및 안티-IL-1 또는 안티-IL-6)로 채워진다. 관(302)의 제1 단부(304)와 제2 단부(306)는 각각, 막(312a)과 막(312b)으로 밀봉되어 있으며, 장기간, 예를 들어 2개월 동안 치료적정농도(therapeutic level)로, 주위 조직으로의 활성제(322)의 방출을 조절한다. 임플란트(300)는 눈에 남겨둘 수도, 제거할 수도, 또는 비분해성 재료 대신에 분해성 재료를 사용하여 제자리에서 재흡수시킬 수도 있다.
도 4는 본 발명의 또 다른 실시 형태의 임플란트(400)를 나타낸다. 이 실시 형태에서는, 임플란트(400)는 폴리안하이드라이드와 같은 생분해성 재료 및 예를 들어 단클론 항체와 같은 활성제에 의해, 고형의 다면 프리즘(multisided prism) 형태로 형성된다. 활성제는 고형의 다면 프리즘(430) 내에 분산되어 안정화된다. 임플란트(400)의 활성제는 시간이 지남에 따라 프리즘(430)을 통하여 확산 및 프리즘(430)의 분해에 의해 방출된다. 치료 경과에 따라 임플란트(400)는 서서히 분해되어, 임플란트의 크기는 도 4(a)∼4(c)에 나타낸 바와 같이 감소된다. 예를 들어, 도 4(a)는 임플란트(400)의 초기 크기를 나타내고(제1 상태), 도 4(b)는 후기의 임플란트(400)의 크기를 나타내며(제2 상태), 도 4(c)는 도 4(b)보다 더 나중의 임플란트(400)의 크기를 나타낸다(제3 상태). 하나의 실시 형태에서는, 활성제의 방출 속도와 총 방출량은 임플란트(400)의 크기, 활성제의 밀도 및 생분해성 재료의 분해 속도를 각각 또는 조합하여 변화시킴으로써 조절할 수 있다.
도 5를 참조하면, 임플란트(500)는 본 발명의 하나의 실시 형태에 따라 나타낸 것이다. 임플란트(500)는 폴리(락트-코-글리콜)산과 같은 생분해성 재료에 의해 원통모양의 다공성 웨이퍼(510) 형태로 형성되어 있으며, 상기 원통모양의 다공성 웨이퍼(510) 내에 분산되어 안정화되어 있는 활성제(530)의 집합체(520)를 다수 갖는다. 원통모양의 다공성 웨이퍼(510)는 높이 H, 및 직경 D를 갖는다. TNFα, IL-2 및 IL-4에 대한 길항제를 350 : 20 : 1의 비율로 포함하는 활성제(530)는 임플란트(500)를 통하여 확산 및 임플란트(500)의 분해에 의해 방출된다. 활성제의 방출 속도와 총 방출량은 다공성, H 및/또는 D의 변화에 의한 임플란트의 크기, 활성제의 밀도, 및 생분해성 물질의 분해 속도를 변화시킴으로써 조절된다. 임플란트(500)는 이식 후에, 제자리에서 점차로 분해되어 마침내 분산된다.
도 6은 본 발명의 또 다른 실시 형태의 임플란트(600)를 나타낸다. 임플란트(600)는 변성 키토산과 같은 생분해성 재료에 의해 중공 다면체(620)로 형성되어 있다. 임플란트(600)는 중공 다면체(620)의 표면에 형성된 다수의 개구부(640)를 갖는다. 활성제, 예를 들어 RNA 앱타머(aptamer)는 폴리(L)리신의 공포(vacuole)(660) 내에 캡슐화되어 중공 다면체(620)에 채워져 있다. 임플란트(600)가 환자 또는 실험실 동물 등의 생물체 눈에 미리 선정해둔 이식 부위에 이식된 후에는, 활성제가 다수의 개구부(640)를 통하여 중공 다면체(620) 내부로부터 방출된다. 공포(660)로부터의 활성제의 방출 후에, 임플란트(600)는 제자리에서 점차로 분해되다가 마침내 재흡수된다.
도 7을 참조하면, 또 다른 실시 형태의 임플란트(700)가 나타나 있다. 이 실시 형태에서는, 임플란트(700)는 합성 항체 단편과 같은, 방출 프로파일이 다른 재료들의 조합물이 함유된 활성제를 포함한다. 예를 들어, 활성제는 다공성 생분해성 폴리(오르토)에스테르(710) 내에 분산되어, 6개월 동안에 걸쳐 방출된다. 세공(pore)은 젤라틴(720)에 분산된 활성제로 채워지며, 예를 들어 2주 동안에 걸쳐 활성제를 방출시킨다. 또 다른 실시 형태에서는, 활성제는 서로 다른 속도로 용해되는 서로 다른 재료의 층(730)에 분산되어 있어, 각 층이 용해될 때 방출 속도의 단계적 조절이 가능하다. 이들 층은 차례로 또는 각각 같거나 또는 다른 속도로 용해될 수 있다.
도 8을 참조하면, 임플란트(800)는 본 발명의 하나의 실시 형태에 따라 나타낸 것이다. 이 실시 형태에서는, 임플란트(800)는, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스와 프로타민 설페이트와 같이 반대 전하(810과 820)를 갖는 다가전해질을 교대로 쌓은 층에, 침투성(permeability) 및/또는 분해성이 조절된 화합물을 사용하여, 적층상 구조(layer-by-layer) 내에 봉입된(entrapped), 펩티드와 같은 활성제를 포함한다. 임플란트(800)를 이식 부위에 이식하는 경우, 서로 다른 층의 재료가 각각 또는 차례로, 서로 다른 속도로 임플란트(800) 주위로 방출된다.
도 9는 저장 물질 내의 순수한 화합물(들) 또는 화합물(들)의 적층 코팅 입자(910) 내에 안정화되어 있는, 전분 카르보네이트와 같은 분해성 매트릭스(920) 내에 봉입된 활성제를 포함하는 임플란트(900)를 나타낸다. 입자(910)는 분해되어, 매트릭스의 분해 속도보다 더 빠른 속도로 활성제를 방출하고, 치료기간 이후에, 완전히 재흡수되는 스폰지 형상의 구조(930)로 남는다.
도 10은 본 발명의 또 다른 실시 형태의 임플란트(1000)를 나타낸다. 임플란트(1000)는 저장 물질 내의 순수한 화합물(들) 또는 화합물(들)의 적층 코팅 입자(1002) 내에 안정화되어 있는 활성제를 포함한다. 이 활성제는 전분 카르보네이트와 같은 분해성 매트릭스(1004) 내에 봉입되어 있다. 매트릭스(1004)는 분해되어, 입자(1002)를 방출하고, 그 후 입자 저장 물질과 코팅 타입 및 두께, 둘다에 의존한 속도로 활성제를 방출하기 시작한다.
본 발명의 또 다른 측면은 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 및 퇴행성 질환의 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시 형태에서는, 이 방법은 제1 재료, 및 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 함유하는 제2 재료를 가지며, 그 제1 재료와 제2 재료는 고형체를 형성하도록 배치되는 눈 임플란트를 제공하는 공정을 포함하고; 상기 눈 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐 임플란트 주위로 방출될 수 있다. 또한, 이 방법은 생물체의 눈에 눈 임플란트를 이식하는 공정을 포함하고, 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로, 장기간에 걸쳐 눈 임플란트 주위로 방출될 수 있다. 상기 방법은 눈에 눈 임플란트를 남겨두는 공정도 포함한다.
상기 제1 재료는 불활성 고분자 재료 또는 생분해성 재료를 포함하여, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 눈 임플란트 주위로 방출될 때, 제1 재료가 제자리에서 점차로 분해되거나 용해된다.
상기 제2 재료는 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 안정화시키는 가용성 바인더 물질을 포함한다. 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로 가용성 바인더 물질을 통하여 확산 및 가용성 바인더 물질의 용해에 의해 눈 임플란트 주위로 방출된다.
지금까지 상술한 본 발명의 대표적인 실시 형태는, 단지 예시와 설명을 목적으로 나타낸 것이며, 개시된 그 형태로 본 발명을 전혀 제한하지 않는다. 상술한 내용에 비추어 많은 변형 및 변경이 가능하다.
본 실시 형태를 선택하고 기술한 이유는, 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들이 본 발명 및 다양한 실시 형태를 이용하여, 다양한 변형예를 통하여, 의도한 특정 용도에 적합하도록 하기 위하여, 본 발명의 원리와 실질적인 응용을 설명하기 위함이다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게, 본 발명이 그 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않고, 또 다른 실시 형태를 포함한다는 것은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 상술한 발명의 상세한 설명 및 그 중의 대표적인 실시 형태보다는 청구범위에 의해 규정된다.
[참조문헌]
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Claims (61)

  1. 염증성 또는 퇴행성 안질환의 치료를 위한 안내(intraocular) 약물 전달용 임플란트로서,
    a. 제1 단부, 반대편의 제2 단부, 외면, 내면, 및 상기 제1 단부와 제2 단부 사이로 한정되는 길이 L을 갖는 몸통부로서, 상기 제1 단부에 제1 개구부와, 반대편의 상기 제2 단부에 제2 개구부를 갖는 공동(cavity)을 획정(definition)하는 몸통부; 및
    b. 저장 물질(depot material)과, 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 포함하는, 상기 공동 내에 수용되는 고형 물질
    을 포함하고,
    상기 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐, 상기 제1 개구부와 반대편의 제2 개구부 중 적어도 하나를 통하여 임플란트 주위로 방출되는
    안내 약물 전달용 임플란트.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 생체적합성 이식가능 중합체에서 선택되는 불활성 고분자 재료로 만들어지 는 안내 약물 전달용 임플란트.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부가 생분해성 재료로 만들어져, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로 임플란트 주위로 방출될 때, 몸통부가 제자리에서(in situ) 점차로 재흡수되거나 분해되는 안내 약물 전달용 임플란트.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 생분해성 재료는 전분, 셀룰로오스 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스(Pluoronics), 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 가용성 바인더 물질을 포함하는 저장 물질을 통하여 확산 및 저장 물질의 용해에 의해, 상기 임플란트 주위로 방출되는 안내 약물 전달용 임플란트.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 가용성 바인더 물질은 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르를 포함하는 당(sugar) 및 변성 당(modified sugar), 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는,
    종양 괴사 인자 알파(Tumor Necrosis Factor alpha, TNFa); 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-17, 및 인터루킨-18을 포함하는 인터루킨의 작용을 특이적으로(specifically) 또는 기능적으로 방해하는 신호전달경로에 관여하는 신호경로 조절자;
    MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체(cognate receptor), GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1(stromal-derived factor-1), CCR4, CCR5, 및 CXCR3의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제;
    구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10 및 인터루킨-12에 상당하는 케모카인 또는 합성 분자;
    종양 성장 인자(Tumor Growth Factor, TGF) 및 관련 항염증성 성장 인자,
    CTLA4 Ig, 안티 CD11, 및 LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2를 포함하는 동시자극 분자 저해제;
    산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)의 저해제,
    알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제를 포함하는 접착 분자 저해제,
    알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH),
    안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(Heme Oxygenase, HO)-1, 열충격 단백질;
    피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라제의 저해제인 롤리프람(Rolipram), CM101과 같은, NF-카파 B 저해제;
    활성 인자 단백질 1(activator protein 1, AP1), 활성화 전사 인자 2(activating transcription factor 2, ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(nuclear factor of activated T cell, NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(signal transducer and activator of transcription, STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵 호르몬 수용체와 같은 기타 전사 인자의 저해제;
    ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로, 및 모든 관련된 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로와 같은 세포내 신호전달경로, 또는 PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소(stress activated protein kinase, SAPK)와 같은 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 또는
    기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제
    중 적어도 하나를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 치료 화합물을 적어도 2개 포함하며, 그 중 적어도 하나는 생물체의 눈에 관련된 염증성 및/또는 퇴행성 장애에 관여하는 신호전달경로를 동시에 상승적으로 차단함으로써 염증성 질환을 치료하는 안티-사이토카인 또는 안티-케모카인인 안내 약물 전달용 임플란트.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 항체, 나노체, 항체 단편, 신호전달경로 저해제, 전사 인자 저해제, 수용체 길항제(receptor antagonist), 소분자 저해제, 올리고뉴클레오티드, 융합 단백질, 펩티드, 단백질 단편, G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)와 같은 세포 표면 수용체의 알로스테릭 조절자, 세포 표면 수용체 내입 유도인자(cell surface receptor internalization inducer), 및 GPCR 역작용제(inverse agonist) 중 적어도 하나를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 임플란트를 생물체의 눈에 이식할 때, 생물체 안구의 유리체 또는 후안방(posterior chamber of eye)의 다른 부분 내에 또는 그 주위에 배치하여, 임플란트의 공동이 상기 제1 개구부와 반대편의 제2 개구부 중 적어도 하나를 통하여 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분과 유체 소통(fluid communication)시키는, 안내 약물 전달용 임플란트.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부는 원형 단면을 갖는 안내 약물 전달용 임플란트.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부는 사각형(square) 단면을 갖는 안내 약물 전달용 임플란트.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부는 타원형 단면을 갖는 안내 약물 전달용 임플란트.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부는 삼각형 단면을 갖는 안내 약물 전달용 임플란트.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부는 다각형 단면을 갖는 안내 약물 전달용 임플란트.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 몸통부의 제1 개구부를 덮는 제1 막을 더 포함하고, 이 막을 통하여 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트 주위로 제어 방출되는 안내 약물 전달용 임플란트.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 몸통부의 제2 개구부를 덮는 제2 막을 더 포함하고, 이 막을 통하여 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트 주위로 제어 방출되는 안내 약물 전달용 임플란트.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 제1 막과 제2 막은 각각 생분해성 재료로 만들어지는 안내 약물 전달용 임플란트.
  19. 안내 약물 전달용 임플란트로서,
    a. 외면과 내면을 갖는 몸통부로서, 그 내면이 개구부를 적어도 하나 갖는 공동을 획정하는 몸통부; 및
    b. 상기 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 장기간에 걸쳐 상기 개구부 중 적어도 하나를 통하여 임플란트 주위로 방출되는, 상기 공동 내에 수용되는 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량
    으로 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 몸통부는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 유사 가공된(similar engineered) 생체적합성 이식가능 중합체의 군에서 선택되는 불활성 고분자 재료로 만들어지는 안내 약물 전달용 임플란트.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 몸통부가 생분해성 재료로 만들어져, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 이 유효량으로 임플란트 주위로 방출될 때, 몸통부가 제자리에서(in situ) 점차로 재흡수되거나 분해되는 안내 약물 전달용 임플란트.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 생분해성 재료는 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  23. 제19항에 있어서,
    가용성 바인더 물질을 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 상기 가용성 바인더 물질에 의해 안정화되어, 상기 공동 내에 수용되는 화합물을 형성하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 상기 가용성 바인더 물질을 통하여 확산 및 가용성 바인더 물질의 용해에 의해 임플란트 주위로 방출되는 안내 약물 전달용 임플란트.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 가용성 바인더 물질은 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르를 포함하는 당 및 변성 당, 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  26. 제19항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는,
    종양 괴사 인자 알파(TNFa); 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-17, 및 인터루킨-18을 포함 하는 인터루킨의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 신호전달경로에 관여하는 신호경로 조절자; MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체, GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1, CCR4, CCR5, 및 CXCR3의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제; 구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10 및 인터루킨-12에 상당하는 케모카인 또는 합성 분자; 종양 성장 인자(TGF) 및 관련 항염증성 성장 인자, CTLA4 Ig, 안티 CD11, 및 LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2를 포함하는 동시자극 분자 저해제; 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 저해제, 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제를 포함하는 접착 분자 저해제, 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH), 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(HO)-1, 열충격 단백질; 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라제의 저해제인 롤리프람, CM101과 같은, NF-카파 B 저해제; 활성 인자 단백질 1(AP1), 활성화 전사 인자 2(ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵 호르몬 수용체와 같은 기타 전사 인자의 저해제; ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로, 및 모든 관련된 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로와 같은 세포내 신호전달경로, 또는 PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스 활성화 단백질 인 산화 효소(SAPK)와 같은 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 및/또는 기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제
    중 적어도 하나를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  27. 제19항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 치료 화합물을 적어도 2개 포함하며, 그 중 적어도 하나는 생물체의 눈에 관련된 염증성 및/또는 퇴행성 장애에 관여하는 신호전달경로를 동시에 상승적으로 차단함으로써 염증성 질환을 치료하는 안티-사이토카인 또는 안티-케모카인인 안내 약물 전달용 임플란트.
  28. 제19항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 항체, 나노체, 항체 단편, 신호전달경로 저해제, 전사 인자 저해제, 수용체 길항제, 소분자 저해제, 올리고뉴클레오티드, 융합 단백질, 펩티드, 단백질 단편, G-단백질 결합 수용체(GPCR)와 같은 세포 표면 수용체의 알로스테릭 조절자, 세포 표면 수용체 내입 유도인자, 및 GPCR 역작용제 중 적어도 하나를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  29. 제19항에 있어서,
    상기 임플란트를 생물체의 눈에 이식할 때, 생물체 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분 내에 또는 그 주위에 배치하여, 임플란트의 공동이 상기 제1 개구 부와 반대편의 제2 개구부 중 적어도 하나를 통하여 안구의 유리체 또는 후안방의 다른 부분과 유체 소통시키는, 안내 약물 전달용 임플란트.
  30. 제19항에 있어서,
    상기 몸통부의 외면은 기하학적 반구 형상을 갖는 안내 약물 전달용 임플란트.
  31. 제19항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 임플란트 주위로 방출 가능한 복수의 입자 형태인 안내 약물 전달용 임플란트.
  32. 제19항에 있어서,
    상기 몸통부의 개구부 중 적어도 하나를 덮는 막을 더 포함하고, 이 막을 통하여 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 임플란트 주위로 제어 방출되는 안내 약물 전달용 임플란트.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 막은 생분해성 재료로 만들어지는 안내 약물 전달용 임플란트.
  34. 눈 임플란트로서,
    a. 제1 재료; 및
    b. 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 함유하는 제2 재료
    를 포함하고,
    상기 제1 재료와 제2 재료는 고형체를 형성하도록 배치되며, 상기 눈 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 장기간에 걸쳐 임플란트 주위로 방출될 수 있는 눈 임플란트.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 제1 재료는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 유사 가공된 생체적합성 이식가능 중합체의 군에서 선택되는 불활성 고분자 재료를 포함하는 눈 임플란트.
  36. 제34항에 있어서,
    상기 제1 재료가 생분해성 재료를 포함하여, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로 눈 임플란트 주위로 방출될 때, 제1 재료가 제자리에서(in situ) 점차로 분해되거나 용해되는 눈 임플란트.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 생분해성 재료는 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토텍스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료를 포함하는 눈 임플란트.
  38. 제34항에 있어서,
    상기 제2 재료는 가용성 바인더 물질을 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 이 가용성 바인더 물질에 의해 안정화되는 눈 임플란트.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 상기 가용성 바인더 물질을 통하여 확산 및 가용성 바인더 물질의 용해에 의해 눈 임플란트 주위로 방출되는 눈 임플란트.
  40. 제38항에 있어서,
    상기 가용성 바인더 물질은 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르를 포함하는 당 및 변성 당, 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함하는 눈 임플란트.
  41. 제34항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는,
    종양 괴사 인자 알파(TNFa); 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-17, 및 인터루킨-18을 포함하는 인터루킨의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 신호전달경로에 관여하는 신호경로 조절자; MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체, GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1, CCR4, CCR5, 및 CXCR3의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제; 구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10 및 인터루킨-12에 상당하는 케모카인 또는 합성 분자; 종양 성장 인자(TGF) 및 관 련 항염증성 성장 인자, CTLA4 Ig, 안티 CD11, 및 LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2를 포함하는 동시자극 분자 저해제; 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 저해제, 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제를 포함하는 접착 분자 저해제, 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH), 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(HO)-1, 열충격 단백질; 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라제의 저해제인 롤리프람, CM101과 같은, NF-카파 B 저해제; 활성 인자 단백질 1(AP1), 활성화 전사 인자 2(ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵 호르몬 수용체와 같은 기타 전사 인자의 저해제; ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로, 및 모든 관련된 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로와 같은 세포내 신호전달경로, 또는 PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소(SAPK)와 같은 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 및 기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제
    중 적어도 하나를 포함하는 안내 약물 전달용 임플란트.
  42. 제34항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 치료 화합물을 적어도 2개 포함하며, 그 중 적어도 하나는 생물체의 눈에 관련된 염증성 및/또는 퇴행성 장애 에 관여하는 신호전달경로를 동시에 상승적으로 차단함으로써 염증성 질환을 치료하는 안티-사이토카인 또는 안티-케모카인인 눈 임플란트.
  43. 제34항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 항체, 나노체, 항체 단편, 신호전달경로 저해제, 전사 인자 저해제, 수용체 길항제, 소분자 저해제, 올리고뉴클레오티드, 융합 단백질, 펩티드, 단백질 단편, G-단백질 결합 수용체(GPCR)와 같은 세포 표면 수용체의 알로스테릭 조절자, 세포 표면 수용체 내입 유도인자, 및 GPCR 역작용제 중 적어도 하나를 포함하는 눈 임플란트.
  44. 제34항에 있어서,
    상기 눈 임플란트를 생물체의 눈에 이식할 때, 생물체 안구의 유리체, 또는 후안방의 다른 부분 내에 또는 그 주위에 배치되는, 눈 임플란트.
  45. 제34항에 있어서,
    상기 제1 재료와 제2 재료가 층상 구조로 형성되어 있는 눈 임플란트.
  46. 제45항에 있어서,
    적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 함유하는 제3 재료를 더 포함하는 눈 임플란트.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 제1 재료, 제2 재료 및 제3 재료가 층상 구조로 형성되어 있는 눈 임플란트.
  48. 제45항에 있어서,
    상기 눈 임플란트를 생물체의 눈에 이식하는 경우, 서로 다른 층의 재료가 각각 또는 차례로, 서로 다른 속도로 눈 임플란트 주위로 방출되는 눈 임플란트.
  49. 제34항에 있어서,
    상기 제1 재료와 제2 재료가 웨이퍼 형상(wafer-like)의 구조로 형성되어 있는 눈 임플란트.
  50. 제34항에 있어서,
    상기 제1 재료와 제2 재료는, 소정의 위치에서, 상기 재료의 밀도가 실질적으로 제1 재료의 밀도와 제2 재료의 밀도 중 하나가 되도록 고형체를 형성하는 눈 임플란트.
  51. 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서,
    a. (i) 제1 재료; 및
    (ii) 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제를 유효량으로 함유하는 제2 재료를 가지며,
    상기 제1 재료와 제2 재료는 고형체를 형성하도록 배치되는, 눈 임플란트를 제공하는 공정과,
    b. 상기 적어도 하나의 치료 화합물이 유효량으로, 장기간에 걸쳐 상기 눈 임플란트 주위로 방출될 수 있는 상기 눈 임플란트를, 생물체의 눈에 이식하는 공정
    을 포함하는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    눈 안에 상기 눈 임플란트를 남겨 두는 공정을 더 포함하는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    상기 제1 재료는 폴리술폰, 폴리에테르이미드, 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 실록산, 기타 아크릴레이트, 폴리에테르에테르케톤, 이들 화합물의 공중합체, 및 유사 가공된 생체적합성 이식가능 중합체의 군에서 선택되는 불활성 고분자 재료를 포함하는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  54. 제51항에 있어서,
    상기 제1 재료가 생분해성 재료를 포함하여, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로 눈 임플란트 주위로 방출될 때, 제1 재료가 제자리에서(in situ) 점차로 분해되거나 용해되는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 생분해성 재료는 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 폴리에스테르, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리콜산), 변성 알기네이트, 카르보폴, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(리신), 트리글리세라이드, 폴리안하이드라이드, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리카르보네이트, 트리글리세라이드, 글루탐산과 류신의 공중합체, PHB-PHV 클래스의 폴리(하이드록시알카노에이트), 단백질, 폴리펩티드, 프로테오글리칸, 다가전해질, 및 이들의 공중합체 또는 조합물에서 선택되는 생분해성 고분자 재료를 포함하는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  56. 제51항에 있어서,
    상기 제2 재료는 가용성 바인더 물질을 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 이 가용성 바인더 물질에 의해 안정화되는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제가 유효량으로, 상기 가용성 바인더 물질을 통하여 확산 및 가용성 바인더 물질의 용해에 의해 눈 임플란트 주위로 방출되는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 가용성 바인더 물질은 전분, 셀룰로오스, 및 키토산을 포함하는 변성 다당, 트레할로오스, 수크로오스, 수크로오스 에스테르를 포함하는 당 및 변성 당, 다가알코올, 폴리(비닐알코올), 글리세롤, 피브린, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐, 콜라게노이드, 타르타르산염, 겔란 검, 헤파린, 카라기난, 펙틴, 크산탄, 덱스트란, 말토덱스트린, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드), 플루오로닉스, 변성 알기네이트 하이드로겔, 카르보폴, 폴리(리신), 단백질, 폴리펩티드, 다가전해질, 프로테오글리칸, 및 이들의 공중합체 또는 조합물 중 적어도 하나를 포함하는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  59. 제51항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는,
    종양 괴사 인자 알파(TNFa); 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-17, 및 인터루킨-18을 포함하는 인터루킨의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 신호전달경로에 관여하는 신호경로 조절자; MCP-1(9-76), Gro-알파(8-73), V MIPII, CXCR4, Met-CCL5, Met-RANTES, CCR1, RANTES(CCL5), MIP 1 알파(CCL3), IP 10(CXCL10), VEGF, MCP 1-4(CCL1, CCL8, CCL7, CCL13), CINC, 인지체 수용체, GRO, CXCR4, 간질 유래 인자-1, CCR4, CCR5, 및 CXCR3의 작용을 특이적으로 또는 기능적으로 방해하는 안티-케모카인 및 안티-메탈로프로테아제; 구조적으로 또는 기능적으로 인터루킨-10 및 인터루킨-12에 상당하는 케모카인 또는 합성 분자; 종양 성장 인자(TGF) 및 관련 항염증성 성장 인자, CTLA4 Ig, 안티 CD11, 및 LFA3e와 IgGFc의 융합 단백질인 안티 CD2를 포함하는 동시자극 분자 저해제; 산화질소(NO) 또는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 저해제, 알파4-인테그린 저해제, P 셀렉틴 또는 E 셀렉틴 또는 ICAM1 또는 VCAM의 저해제를 포함하는 접착 분자 저해제, 알파-멜라노사이트 자극 호르몬(알파-MSH), 안티 HSP 60 또는 헴 옥시게나아제(HO)-1, 열충격 단백질; 피롤리딘 디티오카르바메이트(PTDC), 프로테아좀 저해제인 MG-132, 타입 4 포스포디에스테라제의 저해제인 롤리프람, CM101과 같은, NF-카파 B 저해제; 활성 인자 단백질 1(AP1), 활성화 전사 인자 2(ATF2), 활성화된 T 세포의 핵인자(NF-AT), 신호전달 인자와 전사 활성 인자(STAT), p53, 전사 인자의 Ets 패밀리(Elk-1 및 SAP-1), 핵 호르몬 수용체와 같은 기타 전사 인자의 저해제; ERK 신호전달경로, JNK 신호전달경로(JNK1, JNK2), 모든 RAS 활성화 경로, 모든 Rho 매개경로, 및 모든 관련된 NIK, MEKK-1, IKK-1, IKK-2 경로와 같은 세포내 신호전달경로, 또는 PTEN, PI3 키나아제, P38 MAP 키나아제 및 기타 MAP 키나아제, 모든 스트레스 활성화 단백질 인산화 효소(SAPK)와 같은 조절 효소/키나아제를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제; 및 기타 세포내 및 세포외 신호전달경로를 저해 또는 차단하는 소분자 저해제
    중 적어도 하나를 포함하는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  60. 제51항에 있어서,
    상기 제2 재료는 치료 화합물을 적어도 2개 포함하며, 그 중 적어도 하나는 생물체의 눈에 관련된 염증성 및/또는 퇴행성 장애에 관여하는 신호전달경로를 동시에 상승적으로 차단함으로써 염증성 질환을 치료하는 안티-사이토카인 또는 안티-케모카인인, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  61. 제51항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 치료 화합물 또는 치료제는, 항체, 나노체, 항체 단편, 신호전달경로 저해제, 전사 인자 저해제, 수용제 길항제, 소분자 저해제, 올리고뉴클레오타이드, 융합 단백질, 펩티드, 단백질 단편, G-단백질 결합 수용체(GPCR)와 같은 세포 표면 수용체의 알로스테릭 조절자, 세포 표면 수용체 내입 유도인자, 및 GPCR 역작용제 중 적어도 하나를 포함하는, 눈 안 또는 눈 주위의 염증성 또는 퇴행성 질환을 치료하는 방법.
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