KR20170005905A - 치료 약제의 서방성 약물 코어 - Google Patents

치료 약제의 서방성 약물 코어 Download PDF

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로버트 더블유. 시미즈
레치나 제인
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핸슨 에스. 기포드
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캐리 제이. 레이치
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Abstract

고체 약물 코어 인서트는, 치료 약제와 매트릭스 전구체를 포함하는 액체 혼합물을 외피 바디에 주입함으로써 제조할 수 있다. 상기 주입은 주변 온도 이하의 온도에서 수행할 수 있다. 상기 혼합물을 경화하여 고체 약물-매트릭스 코어를 제조한다. 치료 약제는 매트릭스 물질 중에 액적의 분산을 형성하는 거의 실온에서 액체일 수 있다. 고체 약물 코어의 표면은, 예컨대 튜브의 절단에 의해 노출되며, 고체 약물 코어의 노출면에서는 환자에게 매식되었을 때 치료 약제를 치료량으로 방출시킨다. 일부 구현예에서, 인서트 바디는 예컨대 치료 약제에 실질적으로 비투과적인 물질로 치료 약제의 방출을 저해함으로서, 치료량은 노출면을 통해서만 방출되어 치료 약제가 비타겟 조직으로 방출되는 것을 방지한다.

Description

치료 약제의 서방성 약물 코어{DRUG CORES FOR SUSTAINED RELEASE OF THERAPEUTIC AGENTS}
본 출원은 2007년 9월 7일자로 출원된 미국 출원번호 60/970,699, 2007년 9월 7일자 미국 출원번호 60/970,709, 2007년 9월 7일자 미국 출원번호 60/970,820, 및 2008년 4월 30일자 미국 출원번호 61/049,317에 대한 우선권을 35 USC 119(e)에 의거하여 주장한다.
본 출원의 과제는 2006년 12월 26일자 미국 가출원번호 60/871,864를 우선권으로 하는 2007년 4월 2일자 미국 출원번호 11/695,537(변호사 사건 번호 SLW 2755.001US1)의 내용과 관련있다.
본 출원의 과제는 2008년 5월 30일자 미국 출원번호 61/057,246(변호사 사건 번호 SLW 2755.036PRV), 2008년 6월 24일자 미국 출원번호 61/132,927(변호사 사건 번호 SLW 2755.036PV2), 및 "누관계 임플란트 및 관련 방법" 표제의 미국 출원(변호사 사건 번호 SLW 2755.044US1)의 내용과 관련있다.
약물 전달 분야, 예컨대 눈의 약물 전달 분야에서 환자와 의사들은 매우 다양한 난관에 직면한다. 특히, 치료법의 반복성(여러번 주입, 매일 점안액을 복수회 점적하는 요법), 관련 비용 및 환자 순응도의 부족은 이용가능한 요법의 효능을 심각하게 훼손하여 시력 감퇴 및 종종 실명에까지 이르게 한다.
투약, 예를 들어 점안액 점적을 받는 환자의 순응도는 기복이 심할 수 있으며, 어떤 경우에는, 환자가 처방받은 치료 요법을 따르지 않을 수 있다. 순응도의 결여는 점안제의 점적 불이행, 비효율적인 테크닉(필요량 보다 적게 점적), 점안액의 과다 사용(전신 부작용을 유도함), 처방받지 않은 점안액의 사용 또는 여러 타입의 점안액을 요하는 치료 요법의 불이행을 포함할 수 있다. 많은 약물 요법들이 환자에게 하루에 최대 4번 약물의 점적을 요구할 수 있다.
순응도 외에도, 적어도 일부 점안제의 비용이 증가하여, 일부 저소득 환자들은 처방의 실행 대신에 생활 필수품의 구매를 선택해야하는 입장에 처하게 된다. 많은 경우에 보험은 처방된 점안 약물의 총 비용, 또는 어떤 경우에는 여러가지 다중 약제가 포함된 점안제의 총 비용을 보장하지 않는다.
또한, 많은 경우에, 국소 적용되는 투약은 약 2 시간 이내에 눈에 대한 피크 효과(peak ocular effect)를 가지며, 그 이후에 치료적 유익성을 유지하기 위해서는 추가적인 투약이 적용되어야 한다. 또한, 자가 투여 또는 섭취된 약물 요법의 부조화는 요법의 차선책을 유발할 수 있다. PCT 공개 WO 06/014434호(Lazar)는 점안액과 관련있는 상기한 문제들 및/또는 다른 문제들과 관련있을 수 있다.
눈으로의 약물 전달에 있어서 유망한 접근 방법 중 하나는 눈 주변의 조직 내에 약물을 방출하는 임플란트를 매식하는 것이다. 이러한 접근 방법이 점안액에 비해 일부 개선점을 제공할 수 있지만, 이 접근 방법에 잠재하는 문제점은, 목적하는 조직 위치에 임플란트를 매식하고, 목적하는 조직 위치에 임플란트를 체류시키며, 연장된 기간 동안 목적하는 치료적 수준으로 약물의 방출을 지속시켜야 함을 포함한다. 예컨대, 녹내장 치료의 경우, 진료 방문은 몇 달 간격일 수 있는데, 임플란트내 약물이 조기 고갈되거나 또는 조기 방출되면 치료 기간의 일부 기간 동안 약물이 충분하게 전달되지 못할 수 있다. 이는 환자의 시력을 저하시키거나 실명을 초래할 수 있다.
이러한 관점에서, 상기 단점 중 적어도 일부를 극복하는 개선된 약물 전달 임플란트의 제공이 요구된다 할 것이다.
본 발명은 신체 조직, 체액, 강 또는 관에 배치할 수 있는 임플란트 바디에 사용하기 위한 치료 약제를 포함하는 다양한 구현예의 약물 인서트 및 약물 코어에 관한 것이다. 상기 임플란트 바디는 환자의 눈 또는 눈 근처에 배치될 수 있다. 치료 약제의 용도가 의학적으로 지정된 환자의 질병 상태를 치료하기 위해, 임플란트는 신체에, 예컨대 눈 또는 주변 조직, 또는 이들 둘다의 위치로 약제를 일정 기간 동안 방출한다. 또한, 본 발명은 약물 인서트 및 약물 코어의 제조 방법에 대한 다양한 구현예 및 약물 인서트 또는 약물 인서트를 포함하는 임플란트를 이용한 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 임플란트 내부에 배치될 수 있는 약물 인서트를 제공하며, 상기 임플란트는 환자의 눈 내부나 근처에 배치될 수 있으며, 상기 약물 인서트는 약물 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디(sheath body)를 포함할 수 있는 약물 코어를 포함하며, 상기 약물 코어는 치료 약물과 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 폴리머를 포함하며, 상기 외피 바디는 상기 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 상기 일부분으로부터의 약제의 방출을 조절하여, 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때 약제 또는 그것의 임의의 조합을 방출할 수 있는 약물 코어의 적어도 하나의 노출면을 형성하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다. 예컨대, 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되거나, 또는 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 고체 또는 액체 봉입체를 형성할 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 30% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 20% 이하일 수 있다. 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 10% 이하일 수 있다. 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 5% 이하일 수 있다. 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과 동일하다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 인서트는 눈, 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 약제를 방출할 수 있으며, 및/또는 눈 또는 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 치료 약제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 복수개의 각각의 인서트에 그 내부에 각각 분산된 유사량의 약제를 포함하는, 전술한 복수의 약물 인서트를 제공한다. 예컨대, 인서트에 각각 분산된 약제의 유사량은 서로 약 30% 이하의 차이가 날 수 있다. 예컨대, 인서트에 각각 분산된 약제의 유사량은 서로 약 20% 이하의 차이가 날 수 있다. 예컨대, 인서트에 각각 분산된 약제의 유사량은 서로 약 10% 이하의 차이가 날 수 있다. 예컨대, 인서트에 각각 분산된 약제의 유사량은 서로 약 5% 이하의 차이가 날 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는, 약물 인서트 또는 임플란트에 배치하기 위한 약물 코어를 제공하며, 상기 약물 인서트 또는 임플란트는 환자의 눈 내부나 눈에 인접하게 배치될 수 있으며, 상기 치료 약제는 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 상기 치료 약제는 상기 매트릭스의 내부에 일정 부분 이상 고체 또는 액체 봉입체를 형성하며; 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 30% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 20% 이하일 수 있다. 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 10% 이하일 수 있다. 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 5% 이하일 수 있다. 상기 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과 동일하다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 인서트는 눈, 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 약제를 방출할 수 있으며, 및/또는 눈 또는 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로의 치료 약제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 환자에게 치료 약제를 지속적으로 전달하기 위한 임플란트를 제공하며, 전체 임플란트는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 포함한다. 다른 예로, 유공성 또는 흡수성 물질 역시 활성 약제로 포화가능한 전체 임플란트 또는 플러그 제조에 사용할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 충진된 전구체 외피(filled precursor sheath)의 분할에 의해 복수개의 약물 인서트를 제조할 수 있는 충진된 전구체 외피를 제공하며, 각각의 약물 인서트는 각 임플란트 내부에 배치될 수 있으며, 임플란트는 환자의 눈 내부나 근처에 배치될 수 있으며, 충진된 전구체 외피는 전구체 외피 바디와 그 내부에 포함된 전구체 약물 코어를 포함하며, 전구체 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하며, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하며, 상기 전구체 외피 바디는 상기 약제에 실질적으로 비투과성이며, 분할된 복수개의 인서트 각각은 약제를 방출할 수 있으며, 상기 충진된 전구체 외피로부터 분할된 복수개의 인서트 각각에 대응되는 외피 바디는, 복수개의 인서트 각각의 해당되는 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 인서트가 임플란트에 배치되고 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 약제 방출을 저해하고 약제를 방출할 수 있는 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성한다. 예컨대, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 30% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 20% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 10% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과의 차이가 약 5% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내의 치료 약물의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내의 치료 약물의 양과 동일하다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 인서트는 눈, 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 약제를 방출할 수 있으며, 및/또는 눈 또는 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로의 치료 약제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 환자의 눈 또는 눈 근처에 배치하는 임플란트 바디를 제공하며, 상기 임플란트 바디는, 약물 인서트가 임플란트 내부에 배치되고 임플란트가 눈 또는 눈 근처에 배치되었을 때, 누액에 상기 약물 인서트의 노출면이 노출될 수 있도록, 약물 인서트를 수용할 수 있는 채널을 포함하며, 상기 약물 인서트는, 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 포함하고 있는, 실질적으로 약제의 투과가 불가능한 외피 바디를 포함하고 있으며, 상기 치료 약제는 균일하고 균질하게 매트릭스 전체에 분산되어 있거나, 또는 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있으며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하며, 상기 바디는 일정 시간 동안 눈 내부에 또는 눈 근처에 있을 수 있으며 생체친화적인 물질을 포함한다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 동일하다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 인서트는 눈, 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 약제를 방출할 수 있으며, 및/또는 눈 또는 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로의 치료 약제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 환자의 눈에 또는 눈 근처에 배치하는 임플란트 바디를 제공하며, 상기 임플란트 바디는 약물 인서트가 임플란트 내부에 배치되고 임플란트가 눈에 또는 눈 근처에 배치되었을 때, 상기 약물 인서트의 노출면이 누액에 노출될 수 있도록, 약물 코어를 수용할 수 있는 채널을 포함하고 있으며, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하고 있으며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하며, 상기 치료 약제는 임플란트 바디가 눈에 또는 눈 근처에 배치되었을 때 상기 치료 약제의 치료량이 상기 약물 코어의 노출면에서 노출면과 접촉되는 누액으로 방출되도록 매트릭스에 충분히 용해될 수 있으며, 상기 바디는 일정 시간 동안 눈 내부에 또는 눈 근처에 있을 수 있으며, 생체친화적인 물질을 포함한다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하일 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 코어는 눈, 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 약제를 방출할 수 있으며, 및/또는 눈 또는 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로의 치료 약제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치할 수 있는 임플란트 바디용 약물 인서트의 제조 방법을 제공하며, 상기 인서트는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 포함하며, 상기 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 상기 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있으며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하며, 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 상기 약제를 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 약물 코어의 상기 일부분에서의 약제의 방출을 저해할 수 있으며; 상기 방법은, 약 20℃ 미만의 주위 온도 보다 낮은 온도에서 외피 바디에 실질적으로 충진되도록 매트릭스 전구체 및 약제를 포함하는 혼합물을 외피 바디에 주입하는 단계, 상기 외피 바디의 내부에 있는 상기 매트릭스 전구체를 포함하는 상기 혼합물을 경화하여, 노출면을 가진 약물 코어가 형성된 약물 인서트를 만드는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 약물 인서트는 눈, 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 약제를 방출할 수 있으며, 및/또는 눈 또는 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로의 치료 약제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치할 수 있는 임플란트 바디용 약물 인서트의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 약 20℃ 미만의 주위 온도 보다 낮은 온도에서 매트릭스 전구체 및 약제를 포함하는 혼합물을, 전구체 외피 바디에 주입하는 단계로서, 상기 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 상기 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하며, 상기 전구체 외피 바디는 상기 약제에 실질적으로 비투과성이어서 상기 전구체 외피가 약제로 실질적으로 충진되어 충진된 전구체 외피로 제공되며; 상기 전구체 외피 바디 내부에 전구체 약물 코어가 형성되도록 혼합물을 경화하는 단계, 및 상기 충진된 전구체 외피를 분할하여 복수개의 약물 인서트를 형성하는 단계를 포함하며, 각각의 약물 인서트는 약물 코어와 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어의 일부분 위에 상기 외피 바디가 배치되어, 인서트가 임플란트에 배치되고 상기 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 상기 약제의 방출을 저해하고 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하며; 각각의 인서트는 각각의 임플란트 바디 내부에 들어 맞으며(fit), 인서트의 노출면을 통해 누액에 약제의 치료량을 방출하도록 되어 있으며; 상기 복수의 약물 인서트 각각은 실질적으로 길이가 동일하며, 상기 충진된 전구체 외피로부터 분할되어 있는 복수의 약물 인서트 각각의 약제의 양은 유사하다.
예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하일 수 있다. 예컨대, 상기 복수의 인서트 각각에서의 약제의 양은 서로 약 30% 이하의 차이일 수 있다. 예컨대, 상기 복수의 인서트 각각에서의 약제의 양은 서로 약 20% 이하의 차이일 수 있다. 예컨대, 상기 복수의 인서트 각각에서의 약제의 양은 서로 약 10% 이하의 차이일 수 있다. 예컨대, 상기 복수의 인서트 각각에서의 약제의 양은 서로 약 5% 이하의 차이일 수 있다.
추가적인 구현예에서, 약물 인서트의 제조 방법은 또한 본원에 기술된 경화 단계 이후에, 상기 충진된 외피 바디를 복수개의 약물 인서트로 분할하기 전 또는 후에 상기 외피 바디로부터 약물 코어를 압출 성형하는 단계, 및 상기 외피 바디 물질이 없는 약물 코어를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법들을 적용하여, 환자에게 치료 약제를 지속적으로 전달하기 위한 임플란트를 제조하며, 상기 임플란트 전체는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 한다. 다른 예로, 유공성 또는 흡수성 물질을 사용하여, 활성 약제로 포화될 수 있는 임플란트 전체 또는 플러그를 제조할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 치료 약제 및 매트릭스는 몰드에 투입하여 약물 코어를 만들며; 상기 약물 코어를 경화한 다음, 치료 약제를 환자에게 지속적으로 전달하기 위한 임플란트로서 사용한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 방법으로 제조한 약물 인서트를 제공한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 약물 인서트, 본 발명의 약물 코어, 본 발명의 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 수득되는 약물 코어, 본 발명의 약물 임플란트, 또는 본 발명의 방법으로 제조된 약물 인서트를 포함하는 임플란트를 신체 조직이나 체액으로 약제가 방출되도록 환자의 눈이나 눈 근처에 배치하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게서 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 치료 약제는 상기 질병 상태의 치료에 적합한 것이다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 약물 인서트, 본 발명의 약물 코어, 본 발명의 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 수득되는 약물 코어, 본 발명의 약물 임플란트, 또는 본 발명의 방법으로 제조된 약물 인서트의 용도로서, 필요한 환자에게서 질병 상태를 치료할 수 있는 임플란트 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 눈에 라타노프로스트의 지속적인 방출을 제공하여 녹내장을 치료하기 위한, 누점 플러그(punctal plug) 내부에 배치할 수 있는 약물 인서트를 제공하며, 상기 인서트는 코어와 상기 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 코어는 라타노프로스트와 실리콘 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 라타노프로스트는 액적(droplet)으로서 실리콘 내부에 포함되어 있으며, 약물 코어의 체적부내 란타노프로스의 양은 임의의 다른 동등한 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양과 비슷하며, 상기 외피 바디는 코어의 일부분에서 라타노프로스트의 방출을 저해하기 위해 코어의 상기 일부분 위에 배치되어 있으며, 외피 바디로 덮여 있지 않은 코어의 노출면은 라타노프로스트를 눈으로 방출할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 안구 건조증 또는 염증을 치료하기 위한, 눈에 사이클로스포린의 지속적인 방출을 제공하는, 누점 플러그 내부에 배치될 수 있는 약물 인서트를 제공하며, 상기 인서트는 코어와 상기 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 코어는 사이클로스포린과 폴리우레탄 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 사이클로스포린은 폴리우레탄 내부에 포함되어 있으며, 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양은 임의의 다른 동등한 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양과 비슷하며, 상기 외피 바디는 코어의 일부분 위에 배치되어 상기 코어의 일부분에서의 사이클로스포린의 방출을 저해하며, 외피 바디로 덮여 있지 않은 코어의 노출면은 사이클로스포린을 눈으로 방출할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 강, 관, 조직, 주변 조직 또는 이들의 임의 조합으로 치료 약제의 지속적인 방출을 제공하기 위해, 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부 또는 근처에 배치할 수 있는 임플란트 내부에 배치하기 위한 약물 인서트를 제공하며, 상기 인서트는 코어와 상기 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있으며, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 임의의 다른 동등한 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양과 비슷하며, 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 약물 코어의 일부분으로부터의 약제 방출을 저해하고, 상기 약제를 강, 관, 조직, 주변 조직 또는 이들의 임의 조합으로 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 치료 약제의 전신적으로 지속적인 방출을 제공하기 위한, 환자의 눈 내부 또는 눈 근처 배치용 임플란트 내부에 배치할 수 있는 약물 인서트를 제공하며, 상기 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하며, 외피 바디가 약물 코어의 상기 일부분 위에 배치되어, 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때 상기 약제를 전신으로 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 약물 코어의 일부분으로부터의 약제 방출을 저해한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은, 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는, 강, 관, 조직, 주변 조직 또는 이들의 임의 조합으로의 치료 약제의 지속적인 방출을 제공하기 위해, 약물 인서트 또는 임플란트로서 배치하거나 또는 약물 인서트나 임플란트에 배치하기 위한 약물 코어를 제공하며, 상기 약물 인서트 또는 임플란트는 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치될 수 있으며, 상기 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하며; 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은, 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는, 치료 약제의 전신으로의 지속적인 방출을 제공하기 위해, 환자의 눈 내부나 눈 근처에 약물 인서트 또는 임플란트로서 배치하거나 또는 약물 인서트나 임플란트에 배치하기 위한 약물 코어를 제공하며, 상기 치료 약제는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 치료 약제는 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하며; 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다. 상기 약물 코어는 상기 매트릭스와 치료 약제를 적합한 형태로 성형(molding)함으로써 임플란트나 약물 인서트로 만들 수 있다. 이러한 형태의 임플란트는 외피 또는 외부 임플란트 바디나 하우징을 가지지 않는다.
본 발명을 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니지만, 치료 약제는 타겟 조직의 전달을 위해 치료 약제가 체액에 분산, 용해 또는 유입되기 시작하는 표면으로 매트릭스를 통과하여 이동하는 것으로 생각된다. 이동은 분산, 분자 상호작용, 도메인 형성 및 이동, 체액의 매트릭스로의 주입 또는 그외 메카니즘에 의한 결과이거나 및/또는 이들에 의해 영향을 받을 수 있다. 눈으로의 전달을 위해, 치료량의 약제가 매트릭스의 노출면으로 이동하며, 여기에서 누액이 약제를 쓸어내어 약제가 타겟 조직이나 조직들에 전달된다.
본원에 기술된 본 발명을 보다 충분히 설명하기 위해, 본 발명의 예시적인 측면과 구현예들을 비제한적으로 하기에 제공한다.
측면 A1은 임플란트 내부에 배치할 수 있는 약물 인서트에 관한 것으로, 상기 임플란트는 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치가능하며, 상기 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때 상기 약제를 강, 조직, 관, 체액 또는 이들의 임의 조합으로 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 약제 방출을 저해하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
구현예 A2는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A3는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A4는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A5는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A6은 임플란트가 누점 플러그인 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A7은 복수개의 인서트 각각이 다른 복수개의 인서트와 유사한 약제 농도를 포함하는 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A8은 서로 유사한 약제 농도가 약 30% 이하인 구현예 A7의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A9은 서로 유사한 약제 농도가 약 20% 이하인 구현예 A7의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A10은 서로 유사한 약제 농도가 약 10% 이하인 구현예 A7의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A11은 서로 유사한 약제 농도가 약 5% 이하인 구현예 A7의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A12은 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 노출면으로부터 적어도 수일간의 기간 동안 치료량의 약제를 방출할 수 있는 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A13은 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 복수개의 약물 인서트 각각의 노출면으로부터 적어도 수일간의 기간 동안 치료량의 약제를 방출할 수 있는 것이며, 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량은 유사한, 구현예 A7의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A14은 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량이 서로 약 30% 이하의 차이를 보이는 A13의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A15은 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량이 서로 약 20% 이하의 차이를 보이는 A13의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A16은 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량이 서로 약 10% 이하의 차이를 보이는 A13의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A17은 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량이 서로 약 5% 이하의 차이를 보이는 A13의 복수개의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A18은 약물 코어가 약제를 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%로 포함하는 측면 A1에 관한 것이다.
구현예 A19은 매트릭스가 비-생분해성 실리콘, 폴리우레탄 또는 이의 조합을 포함하는 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A20는 상기 외피 바디가 폴리이미드, PMMA 또는 PET 중 하나 이상을 포함하는 폴리머 또는 스테인레스 스틸이나 티타늄을 포함하는 금속을 포함하며, 상기 폴리머는 압출 성형되거나 주조된, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A21은 약제가 녹내장 약제, 무스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조 약제 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A22는 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드 또는 NSAID 및 그외 진통 특성의 화합물을 포함하는, 구현예 A21에 따른 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A23는, 상기 항-감염제가 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제인, 구현예 A21에 따른 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A24는, 상기 안구 건조 약제가 사이클로스포린, 항히스타민, 올라파타딘 등의 비만 세포 안정화제, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는, 구현예 A21에 따른 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A25는, 상기 약제가 라타노프로스트를 포함하며, 약물 인서트내 약제의 양이 약 10-50 ㎍인, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A26는 상기 약물 인서트가 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A27은, 상기 약물 코어가 실질적으로 축을 가진 원통형이고, 약물 코어의 노출면이 원통형의 한쪽 끝에 배치되어 있으며, 외피 바디로 덮인 약물 코어의 표면이 상기 원통형의 나머지 표면을 이루는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A28은 약제가 약물 코어의 내부에 매트릭스 중에 용해되어 있는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A29은 약제가 사이클로스포린을 포함하며, 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는, 구현예 A28에 따른 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A30은, 약제가 상기 매트릭스 전체에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 일정 부분 이상 존재하고 있으며, 상기 봉입체는 약 25℃ 미만의 온도에서, 약제가 약 25℃ 미만에서 액체일 때 약 100 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제의 액적을 포함하거나, 또는 약제가 약 25℃ 미만에서 고체일 때에는 약 100 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제 입자를 포함하는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A31은, 봉입체의 평균 직경과, 봉입체 집단내 복수개의 봉입체 직경의 크기 분포가 약물 코어에서 환자에게로의 약제 방출 속도에 영향을 미치는, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A32는, 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A33는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인, 구현예 A32의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A34은, 봉입체의 평균 직경이 약 15 ㎛ 미만인, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A35는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 6 ㎛ 미만인, 구현예 A34의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A36은, 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A37은 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인, 구현예 A36의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A38은, 봉입체의 직경 분포가 단분산 분포(monodisperse distribution)인, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A39은, 봉입체는 주로 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 이내의 횡단면 크기를 포함하는, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A40은, 약제가 약 25℃ 미만의 온도에서 물리적으로 액체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A41은, 실질적으로 모든 봉입체들이 매트릭스내에 약 30 ㎛ 미만의 직경 크기의 약제 액적인, 구현예 A40의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A42는, 상기 액적의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인, 구현예 A40의 약물 인서트에 관한 것이다,
구현예 A43는, 봉입체의 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인, 구현예 A42의 약물 인서트에 관한 것이다,
구현예 A44는, 약제가 라타노프로프스인, 구현예 A40의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A45는, 약제가 약 25℃ 미만에서는 물리적으로 고체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는, 구현예 A30의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A46는, 실질적으로 모든 봉입체들이 매트릭스내에 약 30 ㎛ 미만의 직경 크기의 약제 입자인, 구현예 A45의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A47은, 매트릭스내 평균 입자 직경이 약 5-50 ㎛인, 구현예 A45의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A48은, 상기 약제가 비마토프로스트, 올로파타딘 또는 사이클로스포린인, 구현예 A45의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A49은, 상기 코어가 2종 이상의 치료 약제를 포함하는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A50은, 상기 약물 코어가 제1 및 제2 약물 코어를 포함하는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A51은, 약물 인서트가 외피 바디 내에 배치되는 2개의 약물 코어를 포함하며, 제1 약물 코어는 제1 약제와 제1 매트릭스를 포함하며, 제2 약제 코어는 제2 약제 및 제2 매트릭스를 포함하며, 상기 제1 약제와 제2 약제는 상이하며, 제1 매트릭스와 제2 매트릭스는 서로 동일하거나 상이하며, 상기 임플란트 바디는 외피 바디내에 배치된 제1 및 제2 코어를 수용할 수 있는 구멍(aperture)을 포함하며, 상기 약물 코어는 임플란트 바디의 구멍 내부에서 외피 내부에 배치될 수 있는, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A52는, 제1 매트릭스와 제2 매트릭스가 조성, 노출면의 면적, 계면활성제, 가교제, 첨가제, 매트릭스 물질, 제형, 방출 속도 변형 시약 또는 안정성 중 적어도 하나가 서로 상이한, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A53는, 약물 인서트가 임플란트 바디내에 배치되고 상기 임플란트 바디가 환자의 눈에 또는 눈 근처에 배치되었을 때, 제1 약물 코어가 누액에 직접 노출되는 표면을 가지고 있으며 제2 약물 코어가 누액에 직접 노출되는 표면이 없도록, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 외피 바디 내부에 배치되는, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A54는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 외피 바디내에서 나란히 배치되는, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A55는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 각각 원통형이며 외피 바디와 함께 배치되며, 약물 인서트가 임플란트 바디내에 배치되었을 때, 제1 약물 코어는 임플란트 바디의 근단(proximal end) 근처에 위치되며, 제2 약물 코어는 구멍의 원단(distal end) 근처로 위치되는, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A56는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 각각 원통형이며, 제1 약물 코어에는 제1 중앙 개방구가 있으며 약물 코어는 약물 인서트를 수용할 수 있는 임플란트 바디의 구멍 내부에서 외피내 동심원으로(concentrically) 위치되어 있으며, 제2 약물 코어는 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 들어 맞는(fitting), 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A57은, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 임플란트의 구멍내에 동심원으로 위치되어 있으며, 제1 약물 코어에는 제1 내표면을 노출시키는 제1 중앙 개방구가 있으며, 제2 약물 코어에는 제2 내표면을 노출시키는 제2 중앙 개방구가 있으며, 제2 약물 코어는 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 맞도록 구성되어 있으며, 상기 구멍은 임플란트 바디의 근단에서 원단까지 연장되어 있어, 임플란트 바디가 환자에게 삽입되었을 때, 누액이 구멍을 통과하여 제1 및 제2 중앙 개방구의 제1 및 제2 내표면과 접촉하여 제1 및 제2 치료 약물이 환자의 누소관으로 방출될 수 있는, 구현예 A56의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A58은, 제1 치료 약제가 제1 기간 동안 치료 수준으로 방출되는 방출 프로파일을 가지고, 제2 치료 약제가 제2 기간 동안 치료 수준으로 방출되는 제2 방출 프로파일을 가지는, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A59은, 제1 기간과 제2 기간은 1주일 내지 5년인, 구현예 A58의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A60은, 제1 방출 프로파일과 제2 방출 프로파일이 실질적으로 동일한, 구현예 A58의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A61은, 제1 방출 프로파일과 제2 방출 프로파일이 상이한, 구현예 A58의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A62는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어내 임의의 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A63는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어내 임의의 봉입체의 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A64는, 누액이 임플란트 바디를 통과할 수 있는 임플란트 바디의 근단에서 원단까지 연장되는 중심 천공(central bore)이 임플란트 바디에 포함되어 있으며, 임플란트 바디가 눈에 또는 눈 근처에 배치되었을 때 환자의 누액으로 누소관으로 제1 및 제2 치료 약제가 방출되는, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A65는, 제1 약제가 환자에게 제1 효과와 부작용을 제공하며, 제2 약제가 제1 약제의 부작용을 완화하거나 중화하는 제2 효과를 제공하는, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A66은, 제1 매트릭스, 제2 매트릭스 또는 이들 둘다의 내부에 약제-함침성 유공성 물질을 배치하는 단계를 더 포함하며, 약물 코어-함유성 임플란트가 누점(punctum)내에 배치되었을 때, 상기 약제-함침성 유공성 물질이, 누액에 의해 제1 약제, 제2 약제 또는 이들 둘다를 상기 약제-함침성 유공성 물질로부터 지속 기간 동안 치료 수준으로 방출할 수 있으며, 상기 약제-함침성 유공성 물질은 누액과 접촉하였을 때 제1 직경에서 제2 직경으로 팽창할 수 있는 젤 물질인, 구현예 A50의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A67은, 제2 직경이 제1 직경 보다 약 50% 이상 큰, 구현예 A66의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A68은, 상기 약제-함침성 유공성 물질이 HEMA 친수성 폴리머인, 구현예 A66의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A69은, 상기 매트릭스가 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체인, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A70은, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 지방족 폴리우레탄, 방향족 폴리우레탄, 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질, 친수성 폴리우레탄 또는 이의 조합인, 구현예 A69의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A71은, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 수계 매질과 접촉하였을 때 팽창되는 하이드로겔을 포함하며, 상기 외피 바디는 그에 반응하여 신장하기에 충분한 탄성을 갖춘 것인, 구현예 A69의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A72는, 상기 팽창은 환자의 누점관(punctal canal) 내부에 임플란트 바디를 유지할 수 있는, 구현예 A71의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A73는, 상기 치료 약제가 사이클로스포린, 올로파타딘, 이들의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 임의 조합인, 구현예 A69의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A74는, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체에 대한, 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린 프로드럭이나 유도체, 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 조합의 중량비는 약 1 wt% 내지 약 70 wt%인, 구현예 A73의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A75는, 상기 코어내 약물의 농도는 상기 노출면에 가까운 약물 코어의 부분, 노출면에 먼 부분, 및 가까운 부분과 먼 부분 사이에 있는 부분은 비슷한, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A76는, 상기 가까운 부분의 길이는 상기 약물 코어의 길이의 약 1/10 이상의 길이인, 구현예 A75의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A77은, 상기 약물 인서트 또는 임플란트가 환자의 눈 내부 또는 눈 근처에 배치될 수 있는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 A78은, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는, 측면 A1의 약물 인서트에 관한 것이다.
측면 A1과 구현예 A2 내지 A76의 약물 인서트 측면과 구현예들은, 조합이 상호 조화되지 않는 한, 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예컨대, 구현예 A6는 구현예 A2 내지 A5 중 임의의 것과 조합할 수 있다. 이러한 조합은 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하며, 또한 다른 다중-종속 청구항에 대한 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하는 것으로 의도되므로, 선행되고 연속되는 내용에 대한 임의의 모든 조합은 이러한 측면과 구현예 세트에 포함된다.
측면 B1은, 치료 약제 및 매트릭스를 포함하는, 약물 인서트나 임플란트에 또는 약물 인서트나 임플란트로서 배치하기 위한 약물 코어에 관한 것으로서, 상기 약물 인서트 또는 임플란트는 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치되며, 상기 매트릭스는 폴리머를 포함하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
구현예 B2는, 상기 약물 인서트 또는 임플란트가 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B3는, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는, 측면 B1의 코어에 관한 것이다.
구현예 B4는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B5는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B6는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B7은, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B8은, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있는, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B9은, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있는, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B10은, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있으며, 상기 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B11은, 상기 봉입체 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인, 구현예 B10의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B12은, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있으며, 상기 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B13은, 상기 봉입체 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인, 구현예 B12의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B14은, 상기 약물 코어의 거의 근위 부분, 거의 중간 부분 및 거의 원위 부분에서의 동등한 체적부에 대한 치료 약제의 양이 유사한, 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B15은, 상기 치료 약제의 양이 약 30% 이하로 상이한 구현예 B14의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B16은, 상기 치료 약제의 양이 약 20% 이하로 상이한 구현예 B14의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B17은, 상기 치료 약제의 양이 약 10% 이하로 상이한 구현예 B14의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B18은, 상기 치료 약제의 양이 약 5% 이하로 상이한 구현예 B14의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B19은, 상기 폴리머가 비-생분해성 실리콘, 폴리우레탄 또는 이의 조합을 포함하는 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B20는, 상기 치료 약제가 녹내장 약제, 무스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조 약제 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B21는, 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드 또는 NSAID 및 그외 진통 특성의 화합물을 포함하는 구현예 B20의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B22는, 상기 항-감염제가 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제인 구현예 B20의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B23는, 상기 안구 건조 약제가 사이클로스포린, 항히스타민, 비만 세포 안정화제, 올라파타딘, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는 구현예 B20의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B24는, 상기 폴리머가 실리콘인 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B25는, 상기 치료 약제가 사이클로스포린이고, 폴리머가 폴리우레탄인 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B26는, 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 방출 속도 개질 물질을 포함하는 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B27은, 외피 바디 내부에 배치되는 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
구현예 B28은, 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액에 배치하기 위한 임플란트 바디 형태로 형성된 측면 B1의 약물 코어에 관한 것이다.
측면 B1과 구현예 B2 내지 B28의 약물 코어 측면과 구현예들은, 조합이 상호 조화되지 않는 한, 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예컨대, 구현예 B6는 구현예 B2 내지 B5 중 임의의 것과 조합할 수 있다. 이러한 조합은 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하며, 또한 다른 다중-종속 청구항에 대한 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하는 것으로 의도되므로, 선행되고 연속되는 내용에 대한 임의의 모든 조합은 이러한 측면과 구현예 세트에 포함된다.
측면 C1은, 전구체 약물 코어를 포함하는 전구체 외피 바디를 포함하는 충진된 전구체 외피에 관한 것으로, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 전구체 외피 바디는 실질적으로 상기 약제에 대해 비투과성이며, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
구현예 C2는, 상기 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 복수개의 약물 인서트 제조용이며, 각각의 약물 인서트는 각각의 임플란트 내부에 배치될 수 있으며, 상기 임플란트는 체내 강, 조직, 관 또는 체액내에 또는 근처에 배치될 수 있다.
구현예 C3는, 상기 임플란트가 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는 측면 C1의 충진된 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C4는, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C5는, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C6는, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C7은, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C8은, 상기 복수개의 인서트의 제1 인서트내 약제의 양이 상기 복수개의 인서트의 임의의 다른 인서트의 약제의 양과 유사한, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C9은, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 구현예 C8의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C10은, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 구현예 C8의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C11은, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 구현예 C8의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C12은, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 구현예 C8의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C13은, 상기 임플란트는 누점 플러그를 포함하며, 상기 복수개의 인서트 각각은 그것의 각각의 복수개의 내부에 배치될 수 있는, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C14은, 상기 인서트를 누점 플러그 내부에 배치시키고, 누점 플러그를 환자의 누점 내부에 배치하였을 때, 분할된 각각의 약물 인서트의 각각의 노출면이 적어도 수일간의 기간 동안 치료량의 약제를 누액에 방출시킬 수 있는, 구현예 C13의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C15은, 상기 약물 코어가 약제를 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%로 포함하는 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C16은, 상기 매트릭스가 비-생분해성 실리콘, 폴리우레탄 또는 이의 조합을 포함하는 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C17은, 상기 외피 바디가 폴리이미드, PMMA 또는 PET 중 하나 이상을 포함하는 폴리머, 또는 스테인레스 스틸이나 티타늄을 포함하는 금속을 포함하며, 상기 폴리머는 압출 성형되거나 주조된, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C18은, 약제가 녹내장 약제, 무스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조 약제 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C19은, 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드 또는 NSAID 및 그외 진통 특성의 화합물을 포함하는, 구현예 C18의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C20는, 상기 항-감염제가 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제인, 구현예 C18의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C21은, 상기 안구 건조 약제가 사이클로스포린, 항히스타민, 올라파타딘 등의 비만 세포 안정화제, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는, 구현예 C18의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C22는, 상기 약제가 라타노프로스트를 포함하며, 상기 복수개의 약물 인서트의 각각의 약제의 양이 약 10-50 ㎍인, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C23는, 상기 약물 인서트가 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 방출 속도 개질 물질을 포함하는, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C24는, 칼날 또는 레이저에 의한 절단에 의해 분할되어지는 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C25는, 상기 약제가 상기 매트릭스에 용해된, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C26는, 상기 약제가 적어도 부분적으로 상기 매트릭스 전체에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 일정 부분 이상 존재하고 있으며, 상기 봉입체는 약 25℃ 미만의 온도에서, 약제가 약 25℃ 미만에서 액체일 때 약 100 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제의 액적을 포함하거나, 또는 약제가 약 25℃ 미만에서 고체일 때에는 약 100 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제 입자를 포함하는, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C27은, 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인, 구현예 C26의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C28은, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인, 구현예 C27의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C29은, 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인, 구현예 C26의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C30는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인, 구현예 C29의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C31은, 상기 복수개의 봉입체의 직경 분포가 단분산 분포(monodisperse distribution)인, 구현예 C26의 전구체 외피에 관한 것이다.
구현예 C32는, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있는, 측면 C1의 전구체 외피에 관한 것이다.
측면 C1과 구현예 C2 내지 C32의 충진된 전구체 외피 측면과 구현예들은, 조합이 상호 조화되지 않는 한, 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예컨대, 구현예 C6는 구현예 C2 내지 C5 중 임의의 것과 조합할 수 있다. 이러한 조합은 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하며, 또한 다른 다중-종속 청구항에 대한 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하는 것으로 의도되므로, 선행되고 연속되는 내용에 대한 임의의 모든 조합은 이러한 측면과 구현예 세트에 포함된다.
측면 D1은 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치하기 위한 임플란트 바디에 관한 것으로, 상기 임플란트 바디는 인서트가 임플란트 내부에 배치되고 상기 임플란트가 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치되었을 때, 인서트의 노출면이 체내 강, 조직, 관 또는 체액에 노출되도록, 약물 인서트를 수용할 수 있는 채널을 포함하고 있으며, 상기 약물 인서트는 실질적으로 약제에 대해 비투과성인 외피 바디를 포함하고 있으며, 상기 외피 바디는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 함유하고 있으며, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
구현예 D2는, 상기 임플란트가 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D3는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D4는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D5는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D6는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D7은, 환자의 눈에 또는 근처에 배치하였을 때, 상기 노출면으로부터 치료량을 공막, 각막 또는 유리체 중 하나 이상으로 방출시킬 수 있는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D8은, 약제를 누액에 방출하기 위해 환자의 누점 내부에 배치될 수 있는 누점 플러그를 포함하는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D9은, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스에 용해되는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D10은, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스내에서 봉입체를 형성하지만, 임플란트가 눈 근처에 배치되었을 때, 상기 노출면이 임플란트가 눈에 또는 눈 근처에 배치된 기간 동안 약제의 치료량을 누액에 방출할 수 있도록, 매트릭스에 충분히 가용성이거나 또는 매트릭스를 통과하여 이동가능한, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D11은, 상기 약제의 방출 속도는 매트릭스에 용해된 약제의 농도에 의해 부분적으로 결정되는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D12은, 상기 매트릭스가 상기 봉입체를 포함하는 가교된 수불용성 고체 물질을 포함하는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D13은, 상기 가교된 수불용성 고체 물질이 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함하는, 구현예 D12의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D14은, 상기 매트릭스가 방출 속도를 변화시키는 물질을 유효량으로 더 포함하며, 상기 방출 속도를 변화시키는 물질이 가교제, 불활성 필러 물질, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 임의 조합 중 하나 이상을 포함하는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D15은, 상기 약물 코어가 상기 치료 약물을 약 5% 내지 약 50%로 포함하는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D16은, 상기 약제의 봉입체가 물리적으로 액체 또는 고체 형태인, 구현예 D10의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D17은, 상기 외피 바디가 폴리이미드, PMMA 또는 PET 중 하나 이상을 포함하는 폴리머 또는 스테인레스 스틸이나 티타늄을 포함하는 금속을 포함하며, 상기 폴리머는 압출 성형되거나 주조된, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D18은, 상기 임플란트 바디가 실리콘 또는 하이드로겔 중 하나 이상을 포함하는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D19은, 약제가 상기 매트릭스 전체에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 일정 부분 이상 존재하고 있으며, 상기 봉입체는 약 25℃ 미만의 온도에서, 약제가 약 25℃ 미만에서 액체일 때 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제의 액적을 포함하거나, 또는 약제가 약 25℃ 미만에서 고체일 때에는 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제 입자를 포함하는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
구현예 D20는, 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인, 구현예 D19의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D21은, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인, 구현예 D20의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D22는, 봉입체의 평균 직경이 약 15 ㎛ 미만인, 구현예 D19의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D23는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 6 ㎛ 미만인, 구현예 D22의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D24는, 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인, 구현예 D19의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D25는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인, 구현예 D24의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D26는, 상기 복수개의 봉입체의 직경 분포가 단분산 분포(monodisperse distribution)인, 구현예 D19의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D27은, 봉입체는 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 횡단면 크기를 포함하는, 구현예 D19의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D28은, 약제가 약 25℃ 미만의 온도에서 물리적으로 액체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는, 구현예 19의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D29은, 약제가 약 25℃ 미만의 온도에서 물리적으로 고체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는, 구현예 19의 임플란트에 관한 것이다.
구현예 D30는, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는, 측면 D1의 임플란트 바디에 관한 것이다.
측면 D1과 구현예 D2 내지 D30의 약물 인서트 측면과 구현예들은, 조합이 상호 조화되지 않는 한, 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예컨대, 구현예 D6는 구현예 D2 내지 D5 중 임의의 것과 조합할 수 있다. 이러한 조합은 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하며, 또한 다른 다중-종속 청구항에 대한 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하는 것으로 의도되므로, 선행되고 연속되는 내용에 대한 임의의 모든 조합은 이러한 측면과 구현예 세트에 포함된다.
측면 E1은, 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치할 수 있는 임플란트 바디용 약물 인서트의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 상기 약제를 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 약제 방출을 저해하며, 상기 방법은, 약 25℃ 미만의 온도에서 매트릭스 전구체 및 약제를 포함하는 혼합물을 외피 바디에 실질적으로 충진되도록 외피 바디에 주입하는 단계, 상기 외피 바디 내부의 상기 매트릭스 전구체를 포함하는 상기 혼합물을 경화하여, 상기 외피 바디 내부에 상기 약물 코어를 형성시키는 단계를 포함하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
측면 E2는, 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치될 수 있는 임플란트 바디용 약물 인서트의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 약 25℃ 미만의 온도에서 매트릭스 전구체 및 치료 약제를 포함하는 혼합물을 전구체 외피에 실질적으로 충진하도록 전구에 외피 바디에 주입하는 단계로서, 상기 전구체 외피 바디는 상기 약제에 대해 실질적으로 비투과성인 단계, 상기 전구체 외피 바디내에서 상기 혼합물을 경화하여, 전구체 약물 코어를 포함하는 경화되고 충진된 전구체 외피 바디를 제공하는 단계, 및 상기 경화되고 충진된 전구체 외피를 분할하여, 각각의 약물 인서트가 각각의 임플란트 바디 내부에 들어 맞는 복수개의 약물 인서트를 형성하는 단계를 포함하며, 각각의 약물 인서트는 약물 코어와 외피 바디를 포함하며, 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 인서트를 임플란트에 배치하고 상기 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 상기 약제를 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 약제 방출을 저해하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
구현예 E3는, 상기 복수개의 약물 인서트 각각은 실질적으로 동일한 길이이고, 복수개의 인서트 중 제1 인서트내 약제의 양은 복수개의 인서트 중 다른 임의의 인서트내 약제의 양과 유사한, 측면 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E4는, 상기 임플란트가 환자의 눈에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는, 측면 E1, 측면 E2 또는 E3의 방법에 관한 것이다.
구현예 E5는, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E6는, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E7는, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E8는, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E9은, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 30% 이하의 차이가 있는, 측면 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E10은, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 20% 이하의 차이가 있는, 측면 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E11은, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 10% 이하의 차이가 있는, 측면 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E12은, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 5% 이하의 차이가 있는, 측면 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E13은, 상기 전구체 인서트의 분할은 칼날 또는 레이저를 이용한 상기 전구체 인서트의 절단을 포함하는, 측면 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E14은, 상기 임플란트가 환자의 누점내에 배치될 수 있는 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E15은, 상기 인서트를 누점 플러그 내부에 배치시키고, 누점 플러그를 환자의 누점 내부에 배치하였을 때, 상기 노출면으로부터 적어도 수일간의 기간 동안 치료량의 약제를 누액에 방출시킬 수 있는, 구현예 E14의 방법에 관한 것이다.
구현예 E16는, 상기 혼합물이 상기 매트릭스 전구체와 약제가 용해되는 용매를 더 포함하며, 상기 경화는 용매를 어느 정도 제거한 다음 상기 외피 바디나 전구체 외피 바디에 각각 주입하는 것을 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E17은, 상기 경화는 열처리, 진공 처리 또는 이들 둘다를 포함하는, 구현예 E16의 방법에 관한 것이다.
구현예 E18은, 상기 용매가 탄화수소, 에스테르, 할로카본, 알코올, 아미드 또는 이들의 조합인, 구현예 E16의 방법에 관한 것이다.
구현예 E19은, 상기 용매가 할로카본이고 상기 약제가 사이클로스포린인, 구현예 E16의 방법에 관한 것이다.
구현예 E20는, 상기 혼합물의 경화 단계는 상기 혼합물을 일정 기간 동안 상대 습도에서 온도로 가열하는 단계를 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E21은, 상기 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이고, 상기 상대 습도는 약 40% 내지 약 100%이고, 상기 일정 기간은 약 1분 내지 48시간인, 구현예 E20의 방법에 관한 것이다.
구현예 E22는, 상기 온도가 40℃ 이상이고, 상기 상대 습도가 약 80% 이상이거나 또는 이들 모두인, 구현예 E21의 방법에 관한 것이다.
구현예 E23는, 상기 경화 단계는 상기 매트릭스 전구체의 중합 또는 가교, 또는 이들 단계를 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E24는, 촉매의 존재 하에 중합 단계, 가교 단계 또는 이들 단계를 포함하는, 구현예 E23의 방법에 관한 것이다.
구현예 E25는, 상기 촉매는 주석 화합물 또는 백금 화합물인, 구현예 E24의 방법에 관한 것이다.
구현예 E26는, 상기 촉매가 비닐 하이드라이드 시스템을 이용한 백금 또는 알콕시 시스템을 이용한 주석 중 하나 이상인, 구현예 E24의 방법에 관한 것이다.
구현예 E27은, 상기 혼합물이 음파처리를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E28은, 상기 주입이 약 40 psi 이상의 압력하에서 주입되는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E29은, 상기 온도가 약 -50℃ 내지 약 25℃인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E30는, 상기 온도가 약 -20℃ 내지 약 0℃인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E31은, 상기 외피 바디나 전구체 외피 바디가 각각 약 0.5 cm/sec 이하의 속도로 충진되도록 상기 혼합물을 주입하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E32는, 각각의 약물 인서트가 한쪽 말단이 밀폐되어 있으며, 제2 말단은 상기 노출면을 제공하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E33는, 각각의 약물 인서트가 UV-경화성 접착제, 시아노아크릴레이트, 에폭시로, 핀칭(pinching)에 의해, 열 용접으로 또는 캡으로 한쪽 말단이 밀폐되어 있는, 구현예 E32의 방법에 관한 것이다.
구현예 E34는, 상기 약물 인서트를 UV-경화성 접착제를 이용하고 UV 광을 조사하는 단계를 더 포함하는, 구현예 E33의 방법에 관한 것이다.
구현예 E35는, 한쪽 말단을 밀폐한 후, 각각의 약물 인서트를 속에 상기 인서트를 수용할 수 있는 임플란트 바디의 채널에 삽입하는 단계를 더 포함하는, 구현예 E33의 방법에 관한 것이다.
구현예 E36는, 상기 인서트 약제를 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%로 포함하는 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E37은, 상기 매트릭스가 비-생분해성 실리콘, 폴리우레탄 또는 이의 조합을 포함하는 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E38는, 상기 외피 또는 전구체 외피가 폴리이미드, PMMA, PET, 스테인레스 스틸 또는 티타늄 중 하나 이상을 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E39은, 상기 약제가 녹내장 약제, 무스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조 약제 또는 이들의 임의 조합을 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E40는, 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드 또는 NSAID 및 그외 진통 특성의 화합물을 포함하는, 구현예 E39의 방법에 관한 것이다.
구현예 E41은, 상기 항-감염제가 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제인, 구현예 E39의 방법에 관한 것이다.
구현예 E42는, 상기 안구 건조 약제가 사이클로스포린, 올라파타딘, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는, 구현예 E39의 방법에 관한 것이다.
구현예 E43는, 상기 약제가 라타노프로스트를 포함하며, 상기 매트릭스가 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함하고, 상기 복수개의 약물 인서트의 각각의 약제의 양이 약 10-50 ㎍인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E44는, 상기 약제가 사이클로스포린을 포함하며, 상기 매트릭스가 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함하며, 상기 복수개의 약물 인서트 각각의 약제의 상대적인 양은 코어의 약 1% 내지 약 50% 범위인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E45는, 상기 약물 인서트가 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 방출 속도 개질 물질을 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E46는, 상기 약물 코어가 축이 있는 실질적으로 원통형이고, 상기 외피로 덮여 있지 않은 약물 코어의 표면이 원통형의 한쪽 끝에 배치되어 있으며, 외피 바디로 덮인 약물 코어의 표면은 원통형의 나머지 표면으로 배치되어 있는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E47은, 상기 약제가 상기 매트릭스에 용해되어 있는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E48은, 약제가 사이클로스포린을 포함하며, 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는, 구현예 E47의 방법에 관한 것이다.
구현예 E49은, 상기 약제가 상기 매트릭스 내부에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 배치되어 있으며, 상기 봉입체는 약 25℃ 미만의 온도에서, 약제가 약 25℃ 미만에서 액체일 때 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제의 액적을 포함하거나, 또는 약제가 약 25℃ 미만에서 고체일 때에는 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제 입자를 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E50는, 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인, 구현예 E49의 방법에 관한 것이다.
구현예 E51는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인, 구현예 E50의 방법에 관한 것이다.
구현예 E52는, 봉입체의 평균 직경이 약 15 ㎛ 미만인, 구현예 E49의 방법에 관한 것이다.
구현예 E53는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 6 ㎛ 미만인, 구현예 E52의 방법에 관한 것이다.
구현예 E54는, 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인, 구현예 E49의 방법에 관한 것이다.
구현예 E55는, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인, 구현예 E54의 방법에 관한 것이다.
구현예 E56는, 봉입체의 직경 분포가 단분산 분포(monodisperse distribution)인, 구현예 E49의 방법에 관한 것이다.
구현예 E57은, 상기 혼합물이 음파 처리를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는, 구현예 E49의 방법에 관한 것이다.
구현예 E58은, 상기 봉입체가 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 이내의 횡단면 크기를 포함하는, 구현예 E의 방법에 관한 것이다..
구현예 E59은, 상기 약제가 약 25℃ 미만의 온도에서 물리적으로 액체 상태인 매트릭스내에서 봉입체를 형성하는, 구현예 E49의 방법에 관한 것이다.
구현예 E60는, 모든 봉입체가 실질적으로 매트릭스내에서 약 50 ㎛ 미만의 직경의 약제 액적인, 구현예 E59의 방법에 관한 것이다.
구현예 E61은, 상기 매트릭스내 액적의 평균 직경이 약 5-50 ㎛인, 구현예 E59의 방법에 관한 것이다.
구현예 E62는, 상기 약제가 라타노프로스트인, 구현예 E59의 방법에 관한 것이다.
구현예 E63는, 상기 약제의 물리적인 상태가 약 25℃ 미만에서는 고체인, 구현예 E49의 방법에 관한 것이다.
구현예 E64는, 상기 약제가 상기 매트릭스에서 봉입체를 형성하며, 상기 봉입체의 물리적인 상태는 약 25℃ 미만에서 고체인, 구현예 E63의 방법에 관한 것이다.
구현예 E65는, 모든 봉입체가 실질적으로 매트릭스내에서 약 50 ㎛ 미만의 직경의 약제 입자인, 구현예 E63의 방법에 관한 것이다.
구현예 E66는, 상기 매트릭스내 입자의 평균 직경이 약 5-50 ㎛인, 구현예 E63의 방법에 관한 것이다.
구현예 E67은, 상기 약제가 비마토프로스트, 올로파타딘 또는 사이클로스포린인, 구현예 E63의 방법에 관한 것이다.
구현예 E68은, 각각의 약물 인서트가 2종 이상의 치료 약제를 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E69은, 각각의 약물 코어가 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어를 포함하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E70는, 상기 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 외피 바디내에서 나란히 위치되어 있으며, 함께 상기 외피 바디내에서 약물 코어인 원통을 형성하는, 구현예 E69의 방법에 관한 것이다.
구현예 E71은, 상기 약물 코어가 2개의 약물 코어를 포함하며, 제1 약물 코어는 제1 약제와 제1 매트릭스를 포함하며, 제2 약물 코어는 제2 약제 및 제2 매트릭스를 포함하며, 상기 제1 약제와 제2 약제는 상이하며, 상기 제1 매트릭스와 제2 매트릭스는 서로 상이하거나 동일하며, 상기 임플란트 바디는 제1 및 제2 약물 코어를 포함하는 약물 인서트를 수용할 수 있는 구멍을 포함하며, 상기 방법은 임플란트 바디의 구멍 내부에 상기 인서트를 배치하기 전에 상기 약물 코어를 상기 인서트 내부에 배치하는 단계를 더 포함하는, 구현예 E69의 방법에 관한 것이다.
구현예 E72는, 제1 매트릭스와 제2 매트릭스가 조성, 노출면의 면적, 계면활성제, 가교제, 첨가제, 매트릭스 물질, 제형, 또는 안정성 중 적어도 하나가 서로 상이한, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E73는, 상기 제1 약물 코어가 누액에 직접 노출되고 제2 약물 코어가 상기 제1 약물 코어에 노출된 표면을 가지도록 외피 내부에 제1 및 제2 약물 코어가 배치되는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E74는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 외피 내부에서 나란히 배치되어 있는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E75는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 각각 원통형이며 약물 코어로 배치되며, 제1 약물 코어는 임플란트 바디에서 구멍의 근단(proximal end) 근처에 위치되며, 제2 약물 코어는 구멍의 원단(distal end) 근처로 위치되는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E76는, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 각각 원통형이며, 상기 약물 코어를 수용할 수 있는 임플란트 바디의 구멍내에 동심원으로 위치되어 있으며, 제1 약물 코어에는 제1 중앙 개방구가 있으며, 제2 약물 코어는 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 들어 맞는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E77은, 제1 및 제2 약물 코어가 구멍내에 동심원으로 위치되어 있으며, 상기 제1 약물 코어에는 제1 내표면을 노출시키는 제1 중앙 개방구가 있으며, 제2 약물 코어에는 제2 내표면을 노출시키는 제2 중앙 개방구가 있으며, 상기 제2 약물 코어는 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 들어 맞으며, 상기 구멍은 매식가능한 바디의 근단에서 원단까지 연장되어 있어, 누액이 구멍을 통과하여 제1 및 제2 중앙 개방구의 제1 및 제2 내표면과 접촉하여 제1 및 제2 치료 약물이 환자의 누소관으로 방출될 수 있는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E78은, 상기 인서트가, 매식되었을 때 제1 치료 약제를 제1 기간 동안 치료 수준으로 방출시키고, 제2 치료 약제를 제2 기간 동안 치료 수준으로 방출시킬 수 있는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E79은, 상기 제1 약제가 제1 기간 동안 치료 수준으로 방출되고, 상기 제2 약제가 제2 기간 동안 치료 수준으로 방출되는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E80는, 제1 기간과 제2 기간이 1주일 내지 5년인, 구현예 E79의 방법에 관한 것이다.
구현예 E81은, 제1 기간과 제2 기간이 실질적으로 동일한, 구현예 E79의 방법에 관한 것이다.
구현예 E82는, 제1 기간과 제2 기간이 다른, 구현예 E79의 방법에 관한 것이다.
구현예 E83는, 상기 구멍을 덮고 있는 임플란트 바디에 커플링된 헤드(head)를 배치하는 단계를 더 포함하며, 상기 헤드는 제1 및 제2 치료 약제에 대해 투과성인, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E84는, 상기 치료 수준이 점적(drop) 투여량 또는 그 미만인, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E85는, 상기 치료 수준이 점적 투여량의 10% 미만인, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E86는, 제1 매트릭스, 제2 매트릭스 또는 이들 둘다의 내부에 약제-함침성 유공성 물질을 배치하는 단계를 더 포함하며, 상기 약제-함침성 유공성 물질은 약물 코어-함유성 임플란트가 누점(punctum)내에 배치되었을 때, 누액이 제1 약제, 제2 약제 또는 이들 둘다를 치료 수준으로 장기간 방출시킬 수 있으며, 상기 약제-함침성 유공성 물질은 제1 직경에서 제2 직경으로 팽창할 수 있는 젤 물질인, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E87은, 제2 직경이 제1 직경 보다 약 50% 이상 큰, 구현예 E86의 방법에 관한 것이다.
구현예 E88은, 상기 약제-함침성 유공성 물질이 HEMA 친수성 폴리머인, 구현예 E86의 방법에 관한 것이다.
구현예 E89는, 상기 임플란트 바디가 누액이 임플란트 바디를 통과하여 제1 및 제2 치료 약제를 누소관에 방출시킬 수 있는 상기 임플란트 바디의 근단에서 원단까지 연장되는 중심 천공(central bore)을 포함하는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E90는, 제1 약제가 환자에게 제1 효과와 부작용을 제공하며, 제2 약제가 제1 약제의 부작용을 완화하거나 중화하는 제2 효과를 제공하는, 구현예 E71의 방법에 관한 것이다.
구현예 E91은, 상기 매트릭스가 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E92는, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 지방족 폴리우레탄, 방향족 폴리우레탄, 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질, 친수성 폴리우레탄 또는 이의 조합인, 구현예 E91의 방법에 관한 것이다.
구현예 E93는, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 수계 매질과 접촉하였을 때 팽창되는 하이드로겔을 포함하며, 상기 외피 바디는 그에 반응하여 신장하기에 충분한 탄성을 갖춘 것인, 구현예 E91의 방법에 관한 것이다.
구현예 E94는, 상기 팽창은 환자의 누점관(punctal canal) 내부에 임플란트 바디를 유지하는데 적합한, 구현예 E93의 방법에 관한 것이다.
구현예 E95는, 상기 치료 약제가 사이클로스포린, 올로파타딘, 이들의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 임의 조합인, 구현예 E91의 방법에 관한 것이다.
구현예 E96는, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체에 대한, 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린 프로드럭이나 유도체, 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 조합의 중량비는 약 1 wt% 내지 약 70 wt%인, 구현예 E95의 방법에 관한 것이다.
구현예 E97은, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체, 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 양 또는 농도, 또는 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체의 농도 또는 이들의 조합은, 상기 약제가 환자의 누액에 방출되는 프로파일을 제공하도록 선택되는, 구현예 E95의 방법에 관한 것이다.
구현예 E98은, 상기 약물 코어가 추가적으로 제2 치료 약제를 포함하는, 구현예 E91의 방법에 관한 것이다.
구현예 E99은, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체와 치료 약제를 용융하고 혼합함으로써 상기 혼합물을 제조하는, 구현예 E91의 방법에 관한 것이다.
구현예 E100는, 상기 치료 약제가 혼합물 중에 용융된 형태(molten form)인, 구현예 E99의 방법에 관한 것이다.
구현예 E101은, 상기 치료 약제가 혼합물 중에 고체 형태인, 구현예 E99의 방법에 관한 것이다.
구현예 E102는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 의해 제조된 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 E103는, 상기 온도가 약 25℃ 미만의 온도인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E104는, 상기 온도가 약 15℃ 미만인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E105는, 상기 온도가 약 10℃ 미만인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E106는, 상기 온도가 약 5℃ 미만인, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
구현예 E107은, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는, 측면 E1 또는 E2의 방법에 관한 것이다.
측면 E1 및 E2, 및 구현예 E3 내지 E107의 제조 방법 측면과 구현예들은, 조합이 상호 조화되지 않는 한, 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예컨대, 구현예 E6는 구현예 E3 내지 E5 중 임의의 것과 조합할 수 있다. 이러한 조합은 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하며, 또한 다른 다중-종속 청구항에 대한 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하는 것으로 의도되므로, 선행되고 연속되는 내용에 대한 임의의 모든 조합은 이러한 측면과 구현예 세트에 포함된다.
측면 F1은, 측면 A1 및 구현예 A2-A78 중 어느 하나의 약물 인서트, 측면 B1 및 구현예 B2-B28 중 어느 하나의 약물 코어, 또는 측면 C1 및 구현예 C2-C32 중 어느 하나의 충진된 전구체 외피로 분할하여 수득한 약물 코어, 또는 측면 D1 및 구현예 D2-D30 중 어느 하나의 약물 임플란트, 또는 구현예 E102의 약물 인서트를 포함하는 환자에게서 약제가 체내 조직이나 체액으로 방출되도록 환자의 눈 또는 눈 근처에 임플란트를 배치하는 단계를 포함하는, 필요한 환자에게서 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 치료 약제는 상기 질병 상태를 치료하는데 적합하다.
구현예 F2는 상기 질병 상태이 녹내장이고, 상기 약제가 프로스타글란딘 유사체인, 측면 F1의 방법에 관한 것이다.
구현예 F3는, 상기 매트릭스가 비-생분해성 실리콘 또는 폴리우레탄 폴리머를 포함하는, 구현예 F2의 방법에 관한 것이다.
구현예 F4는, 상기 프로스타글란딘 유사체가 라타노프로스트인, 구현예 F2의 방법에 관한 것이다.
구현예 F5는, 상기 질병 상태이 안구 건조증 또는 눈 염증이며, 상기 약제는 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 또는 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체인, 측면 F1의 방법에 관한 것이다.
구현예 F6는, 상기 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는, 구현예 F5의 방법에 관한 것이다.
측면 G1은, 녹내장 치료가 필요한 환자의 눈에 라타노프로스트를 지속적으로 방출시키기 위한 누관 임플란트 내부에 배치될 수 있는 약물 인서트에 관한 것으로, 상기 약물 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 일부 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 라타노프로스트와, 실리콘 폴리머인 매트릭스를 포함하며, 상기 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 약물 코어의 일부분에서 라타노프로스트의 방출을 저해하고 상기 외피 바디가 덮여 있지 않아 라타노프로스트를 눈으로 방출할 수 있는 하나 이상의 노출면을 형성하며, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과 유사하다.
구현예 G2는, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 측면 G1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 G3는, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 측면 G1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 G4는, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 측면 G1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 G5는, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 측면 G1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 G6는, 상기 라타노프로스트가 실리콘내에 액적으로서 분산되어 있는, 측면 G1의 약물 인서트에 관한 것이다.
측면 G1과 구현예 G2 내지 G6의 약물 인서트 측면과 구현예들은, 조합이 상호 조화되지 않는 한, 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예컨대, 구현예 G6는 구현예 G2 내지 G5 중 임의의 것과 조합할 수 있다. 이러한 조합은 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하며, 또한 다른 다중-종속 청구항에 대한 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하는 것으로 의도되므로, 선행되고 연속되는 내용에 대한 임의의 모든 조합은 이러한 측면과 구현예 세트에 포함된다.
측면 H1은, 안구 건조증 또는 염증을 치료하기 위해 눈에 사이클로스포린을 지속적으로 방출시키기 위한 누점 플러그 내부에 배치될 수 있는 약물 인서트에 관한 것으로, 상기 약물 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 일부 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 사이클로스포린과, 폴리우레탄 폴리머인 매트릭스를 포함하며, 상기 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 약물 코어의 일부분에서의 사이클로스포린의 방출을 저해하고 외피 바디가 덮여 있지 않아 사이클로스포린을 눈으로 방출시킬 수 있는 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하며, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과 유사하다.
구현예 H2는, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 30% 이하인, 측면 H1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 H3는, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 20% 이하인, 측면 H1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 H4는, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 10% 이하인, 측면 H1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 H5는, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 5% 이하인, 측면 H1의 약물 인서트에 관한 것이다.
구현예 H6는, 상기 사이클로스포린이 폴리우레탄내에 액적으로서 분산되어 있는, 측면 H1의 약물 인서트에 관한 것이다.
측면 H1과 구현예 H2 내지 H6의 약물 인서트 측면과 구현예들은, 조합이 상호 조화되지 않는 한, 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예컨대, 구현예 H6는 구현예 H2 내지 H5 중 임의의 것과 조합할 수 있다. 이러한 조합은 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하며, 또한 다른 다중-종속 청구항에 대한 다중-종속 청구항을 갖는 것과 동일한 개념과 의미를 제공하는 것으로 의도되므로, 선행되고 연속되는 내용에 대한 임의의 모든 조합은 이러한 측면과 구현예 세트에 포함된다.
추가적인 측면들과 구현예들은 다음과 같다:
눈, 주변 조직, 전신 또는 이들의 임의 조합으로 치료 약제를 지속적으로 방출시킬 수 있는, 측면 A1 및 구현예 A2-A78 중 어느 하나의 약물 인서트, 측면 B1 및 구현예 B2-B28 중 어느 하나의 약물 코어, 또는 측면 C1 및 구현예 C2-C32 중 어느 하나의 충진된 전구체 외피로 분할하여 수득한 약물 코어, 또는 측면 D1 및 구현예 D2-D30 중 어느 하나의 약물 임플란트, 또는 구현예 E102의 약물 인서트.
환자의 신체 강, 조직, 관 또는 체액에 또는 근처에 배치하기 위한 임플란트 바디 형태로 제조된, 측면 A1 및 구현예 A2-A78 중 어느 하나의 약물 코어
본 발명의 다른 측면은 필요로하는 환자에서 질병 상태를 치료하기 위한 임플란트의 제조에 있어서의, 측면 A1 및 구현예 A2-A78 중 어느 하나의 약물 인서트, 측면 B1 및 구현예 B2-B28 중 어느 하나의 약물 코어, 또는 측면 C1 및 구현예 C2-C32 중 어느 하나의 충진된 전구체 외피로 분할하여 수득한 약물 코어, 또는 측면 D1 및 구현예 D2-D30 중 어느 하나의 약물 임플란트, 또는 구현예 E102의 약물 인서트의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 폴리머와 폴리머에 분산된 치료 약제를 포함하는 임플란트에 관한 것으로, 임플란트의 체적부내 치료 약제의 양은 임플란트의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
또한, 본 발명의 측면은, 폴리머와 여기에 분포된 치료 약제를 포함하는 임플란트의 제조 방법에 관한 것으로서, 임플란트의 체적부내 치료 약제의 양은 임플란트의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하며, 상기 방법은 폴리머 및 치료 약제를 포함하는 혼합물을 몰드에 주입하는 단계를 포함하며, 상기 방법은 상기 혼합물을 약 25℃ 미만의 온도에서 주입하는 단계를 포함한다.
도 1A는 본 발명의 구현예에 따라 눈의 시력 결함을 치료하기 위한 서방형 임플란트의 종단면도를 나타낸다.
도 1B는 도 1a의 서방형 임플란트의 횡단면도를 나타낸다.
도 1C는 본 발명의 구현예에 따른, 코일 체류 요소를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 1D는, 본 발명의 구현예에 따른, 지주를 포함하는 체류 요소를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 1E는, 본 발명의 구현예에 따른, 케이지 체류 요소를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 1F는, 본 발명의 구현예에 따른, 코어 및 외피를 포함하는 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 1G는 본 발명의 구현예에 따른, 흐름 제한(flow restricting) 체류 요소, 코어 및 외피를 포함하는 서방형 임플란트의 개략도이다.
도 1F는, 본 발명의 구현예에 따른, 코어 및 외피를 포함하는 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 1G는, 본 발명의 구현예에 따른, 흐름 제한 체류 요소, 코어 및 외피를 포함하는 서방형 임플란트의 개략도이다.
도 2A는, 본 발명의 구현예에 따른, 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다.
도 2B는, 본 발명의 구현예에 따른, 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다.
도 2C 및 도 2D는 각각, 본 발명의 구현예에 따른, 감소된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도 및 단면도를 나타낸다.
도 2E는, 본 발명의 구현예에 따른, 만입(indentation) 및 성곽 모양(castellation)을 가진 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다.
도 2F는, 본 발명의 구현예에 따른, 주름(fold)을 가진 코어를 포함하는 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 2G는, 본 발명의 구현예에 따른, 내표면을 가진 채널을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 2H는, 본 발명의 구현예에 따른, 약물 이동을 증가시키기 위한 유공성 채널을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 2I는, 본 발명의 구현예에 따른, 볼록 노출 약물 코어 표면을 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다.
도 2J는, 본 발명의 구현예에 따른, 거기서부터 뻗어있는 몇 개의 부드러운 솔 모양 부분의 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다.
도 2K는, 본 발명의 구현예에 따른, 볼록 노출면 및 체류 구조를 포함하는 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다.
도 2L은, 본 발명의 구현예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위한 오목 만입 표면을 포함하는 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다.
도 2M은, 본 발명의 구현예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위하여 그 속에 형성된 채널을 가진 오목 표면을 포함하는 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 측면도를 나타낸다.
도 3A 및 3B는, 본 발명의 구현예에 따른, 실리콘 바디, 약물 코어 및 체류 구조를 포함하는 임플란트를 나타낸다.
도 3C는 눈의 상단 누소관에 도 3A와 같은 임플란트의 삽입을 나타낸다.
도 3D는 눈의 누소관에 매식한 후 확장된 프로파일 구성의 도 3A의 임플란트를 나타낸다.
도 4A는 본 발명의 구현예에 따른, 임플란트에 사용하기 적합한 약물 코어 인서트를 나타낸다.
도 4B는 본 발명의 구현예에 따른, 약물 코어 인서트의 사용에 적합한 임플란트를 나타낸다.
도 4C는 본 발명의 구현예에 따른, 치료 약제의 전신 전달용 임플란트에 사용하기 적합한 환상의 약물 코어 인서트를 나타낸다.
도 4D는 도 4C에서의 약물 코어 인서트의 사용에 적합한 임플란트를 나타낸다.
도 4E 및 4F는 본 발명의 구현예에 따른, 2개의 약물 코어를 가진 약물 코어 인서트의 측면 단면도 및 말단도이다.
도 5A 내지 5C는 본 발명의 구현예에 따른, 약물 코어 및 외피 바디의 교체를 도식적으로 설명한 것이다.
도 5D 및 5E는 본 발명의 구현예에 따른, 임플란트에서 약물 인서트를 제거하기 위해 약물 코어로부터 연장되어 있는 필라멘트를 포함하는 임플란트를 나타낸다.
도 5F는 본 발명의 구현예에 따른, 임플란트의 바디로부터 약물 코어 인서트를 제거하기 위해 약물 코어 인서트의 원단에 결합되어 있는 약물 코어 인서트에 연장되는 필라멘트를 포함하는 임플란트를 나타낸다.
도 6A는 본 발명의 구현예에 따른, 누점 플러그의 제조 방법이다.
도 6B는 도 6A의 방법에 따른 하이드로겔 로드의 제조 방법이다.
도 6C는 도 6A의 방법에 따른 실리콘 플러그의 성형 방법이다.
도 6D는 도 6A의 방법에 따른 누점 플러그 구성 요소의 조립 방법이다.
도 6E는 도 6A의 방법에 따른 약물 코어 인서트의 제조 방법이다.
도 6F는 도 6A의 방법(600)에 따른 최종 어셈블리 방법(690)이다.
도 7A 및 7B는 본 발명의 구현예에 따른, 직경 0.006, 0.012 및 0.025인치의 3가지 코어 직경과 약 5%, 11% 및 18%의 3가지 라타노프로스트 농도에 대하여 1일 및 14일의 라타노프로스트 용출 데이타이다.
도 7C는 본 발명의 구현예에 따른, 직경이 0.32 mm이고 길이가 0.95 mm이며 농도가 5, 10 및 20%이고 약물 중량이 각각 3.5, 7 및 14 ㎍인 약물 코어로부터의 라타노프로스트 용출 데이터를 나타낸다.
도 7D 및 도 7E는 각각, 본 발명의 구현예에 따른, 도 7A 및 도 7B에서와 같이 3개 코어 직경 및 3개 농도에 있어서 약물 코어의 노출 표면적에 대한 1일 및 14일에서의 라타노프로스트 용출 속도의 의존성을 나타낸다.
도 8은, 본 발명의 구현예에 따른, 약물 코어로부터 계면활성제가 있는 완충 용액 및 계면활성제가 있는 완충 용액으로의 사이클로스포린 용출 프로파일을 나타낸다.
도 9은, 본 발명의 구현예에 따른, 1% 비마토프로스트를 가진 실리콘 벌크(bulk) 시료에 있어서 100일에 걸친 표준화(normalized) 용출 프로파일을 장치당 일당 나노그람으로 나타낸다.
도 10은 본 발명의 구현예에 따른 라타노프로스트의 4개 제형에 있어서 코어로부터의 라타노프로스트 용출 프로파일을 나타낸다.
도 11A는 본 발명의 구현예에 따른 20% 라나토프로스트를 포함하는 약물 코어 상의 물질 용출 및 가교 효과를 나타낸 것이다.
도 11B는 본 발명의 구현예에 따른 라타노프로스트의 용출에 있어 약물 농도 영향을 나타낸 것이다.
도 11C는 본 발명의 구현예에 따른 약물 코어 인서트의 한쪽 말단의 피복 효과를 나타낸다.
도 12는 본 발명의 구현예에 따른 플루오레세인의 용출과 플루오레세인 용출에 있어 계면활성제의 영향을 나타낸다.
도 13은 본 발명의 구현예에 따른 멸균 및 비-멸균 약물 코어의 용출을 나타낸다.
도 14는 본 발명의 구현예에 따른 치료 약제의 용출에 대한 염 효과를 나타낸다.
도 15A 내지 15D는 본 발명의 방법에 의해 제조한 실리콘/라타노프로스트 약물 인서트의 종단편의 주사 전자 현미경 사진으로, A, B, = 대기 온도 및 대기 온도 이상의 온도(superambient temperature)에서 압출 성형한 것이고, C, D = 대기 온도 이하의 온도(subambient temperature)에서 압출 성형한 것이다.
도 16은 약 0 ℃, 약 -25 ℃, 약 40 ℃ 또는 실온에서 압출 방법을 수행하여 제조한 충진된 전구체 외피에서 단편 1 mm 당 라타노프로스트의 양을 나타낸 그래프이다.
도 17은 본 발명의 구현예에 따른 실리콘 바디, 약물 코어 및 체류 구조를 포함하는 임플란트를 나타낸다.
도 18A는 본 발명의 구현예에 따른, 제1 및 제2 약물 코어가 동심원으로 배치되어 있으며, 눈을 치료하기 위한 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어와 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어를 가진, 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다.
도 18B는 도 18A의 서방형 임플란트의 측면 횡단면도이다.
도 19A는 본 발명의 구현예에 따른, 제1 및 제2 약물 코어가 나란히 배치되어 있으며, 눈을 치료하기 위해 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어와 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어를 가진, 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다.
도 19B는 도 19A의 서방형 임플란트의 측면 횡단면도이다.
도 20A는 본 발명의 구현예에 따른, 제1 및 제2 약물 코어가 동심원으로 배치되어 있으며 유체가 임플란트를 통과하여 흐를 수 있는 공동 센터(hollow center)가 있는, 눈을 치료하기 위한 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어와 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어를 가진, 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다.
도 20B는 도 20A의 서방형 임플란트의 측면 횡단면도이다..
도 21은 치료 임플란트에 사용하기 위한 누점 플러그 형태의 누계관 인서트를 도시적으로 나타낸 것이다.
도 22는 누점 플러그가 있는 눈을 치료하기 위한 치료 임플란트 및 제1 및 제2 치료 약제가 있는 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 일 예를 나타낸다.
도 23-25는 누점 플러그가 있는 눈을 치료하기 위한 치료 임플란트 및 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어와 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 일 예를 나타낸다.
도 26A-26C는 2종의 치료 약제를 가진 약제-함침성 유공성 물질로 제조된 누점 플러그를 포함하는, 눈을 치료하기 위한 치료 임플란트의 여러가지 예를 나타낸다.
도 27은 눈에 적용되는 제1 및 제2 치료 약제를 포함하는 치료 임플란트를 나타낸다.
도 28은 원통형의 약물 코어에 조합가능한 다양한 코어 요소들을 나타낸다.
도 29A-29D는 도 28의 코어 요소를 이용한 원통형 약물 코어의 다양한 예를 나타낸다.
도 30A 및 30B는 다양한 형태의 코어 요소로부터 조합한 원통형의 약물 코어의 다른 예를 나타낸다.
도 31은 본 발명의 구현예에 따른, 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어와 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어를 가지며, 상기 제1 및 제2 약물 코어가 겹쳐진 형태로 배열된, 서방형 임플란트의 단면도를 나타낸다.
도 32는 본 발명의 구현예에 따른, 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어와 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어를 가지며, 상기 제1 및 제2 약물 코어가 겹쳐진 형태로 배열된, 누점 플러그가 있는 눈 치료용 치료 임플란트의 일 예를 나타낸다.
도 33은 제1 및 제2 치료 약제를 가진, 신체 증상을 치료하기 위한 치료 임플란트의 일 예를 나타낸다.
도 34 및 35는 본 발명의 구현예에 따른, 임플란트를 사용하기에 적합한 눈의 해부 조직학적 구조를 나타낸다.
도 36은 구부러지는 디자인의 임플란트의 일 예를 나타낸다.
정의
별도로 언급된 경우를 제외하고는, 본 문헌에 기재한 용어 및 표현들은 당해 기술분야의 당업자들에게 통상적인 의미를 나타낸다. 이러한 통상적인 의미는 당해 기술 분야에서의 이의 사용을 참조하여 알 수 있으며, 일반 사전이나 과학 사전, 예컨대 Webster's Third New International Dictionary, Merriam-Webster Inc, Springfield, MA, 1993, The American Heritage Dictionary of the English Language, Houghton Mifflin, Boston MA, 1981, 및 Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 14th edition, Wiley Europe, 2002를 참조할 수 있다.
특정 용어에 대한 하기 설명들은 전체를 망라한 것이기 보다는 예시한 것이다. 이들 용어들은 당해 분야에서 사용되는 통상적인 의미를 가지며, 또한 하기 설명을 포함한다.
본원에서, 용어 "약"은 명시한 수치에서의 10% 편차를 의미하며, 예컨대 약 50%는 45% 내지 55%의 편차가 포함된다.
본원에서, 용어 "및/또는"은 항목들 중 임의의 하나, 항목들의 임의 조합, 또는 이 항목이 조합된 모든 항목을 의미한다.
본원에서, 단수형 "하나(a, an) 및 "그것(the)"은 문맥에 명확하게 지시되어 있는 경우를 제외하고는 복수의 의미도 포함한다.
"개체" 또는 "환자"는 본원에서 인간, 인간을 제외한 영장류, 쥐, 마우스, 개, 고양이, 말, 소 및 돼지 등의 포유류를 포함한다.
"치료 약제"는 환자의 질병 상태의 치료에 효과적이고 의학적으로 지시된 의학 화합물 또는 이의 혼합물이다.
"치료(treating)" 또는 치료(treament)"는 본원에서 장애 또는 질병과 관련된 증상의 경감, 이러한 증상의 추가적인 진행 또는 악화의 저해, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미한다. 마찬가지로, 본원에서, 치료 약제와 관련된 "유효량" 또는 치료 약제의 "치료학적 유효량"은 장애 또는 상태와 관련있는 증상을 모두 또는 일부 완화시키거나, 이러한 증상의 추가적인 진행 또는 악화를 정지시키거나 느리게 하거나, 또는 장애나 상태를 방지하거나 예방을 제공하는, 약제의 양을 의미한다. 특히, "유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 시간 동안 투약에 유효한 양이다. 또한, 치료학적 유효량은 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과에 비해 치료학적 유익한 효과가 큰 양이다. 용어 "유효량"이 분산제의 유효량 등의 기능적 물질의 문맥에 사용되는 경우, 이는 상기 기능적 물질의 사용량이 원하는 결과를 달성하는데 유효함을 의미한다.
본원에서, 용어 "임플란트"는 반드시 외과적 장착이 필요한 것은 아닌 환자의 신체 일부분에 또는 일부분의 근처에 삽입할 수 있는 물리적 기구를 의미한다. 예컨대, 누점을 통해 환자의 눈의 누소관에 누점 플러그 등의 임플란트를 삽입하는데, 눈의 구체와 접촉하는 눈꺼풀 아래에 끼울 수 있는 기구의 장착과 마찬가지로, 외과적 시술이 필요한 것은 아니다. 임플란트는 이것이 효과가 있는 위치에 배치되었을 때 체내 조직 또는 체액과 실제 접촉하는 범위까지 생체친화적인 물질로 이루어져 있다. 본원에서, 임플란트는 "약물 인서트", 즉, 특정 상태를 치료하기 위해 특정 환자에게 투여할 치료 약제를 포함하며 일정 기간 동안 타겟 조직이나 장기에 치료 약제를 방출할 수 있는 구조를 수용할 수 있다. 일정 기간 동안 약제의 치료량으로 방출하는 것을 당업계에서 잘 알려져 있는 바와 같이 "서방성(sustained release)" 또는 "조절성 방출"이라고 한다.
용어 "눈 및 주변 조직"은 눈 구체 뿐만 아니라 주변 결막, 누액관(tear duct), 누액 누소관(canaliculi)(누액이 누점으로 흐르는 관), 눈꺼풀 및 조합된 신체 구조물을 의미한다.
본원에서 용어 "폴리머"는 당업계에 잘 알려진 바와 같이 하나 이상의 반복 유닛을 포함하는 유기 마크로분자이다. "공중합체"는 2가지 종류 이상의 반복 유닛이 포함되어 있는 폴리머이다. 공중합체는, 1가지 타입의 복수의 반복 유닛이 있는 세그먼트가 제2 타입의 복수의 반복 유닛이 있는 세그먼트가 결합되어 있는, 블록 공중합체일 수 있다. "폴리머" 또는 "폴리머 물질"은 실리콘, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르, 다당류, 폴리이미드 등 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. 폴림 물질이 체내 조직이나 체액과 접촉하였을 때, 폴리머 물질은 생체친화적이다.
"매트릭스"는 치료 약제가 분산되는 유기 폴리머를 포함하는 물질이며, 물질의 조합은 "코어"라고 하는 물질이 일정 기간 동안 약제가 방출되는 약제의 저장소로 제공된다.
용어 "전구체"는 본 발명과 임의의 특정 항목에 적용되는 것과 같이, 최종 물건, 기구, 항목, 화합물 등을 제조하기 위해 나중에 조작되는 중간체 또는 선조체 또는 이전의 물건, 기구, 항목 또는 화합물을 의미한다. 예컨대. "전구체 외피"는, 매트릭스를 충진한 후 잘랐을 때 인서트의 외피가 되는, 긴 튜브이다. 본원에서 사용한 언어에서의 다른 예로, "매트릭스 전구체"는 "경화"되어 매트릭스가 된다. 매트릭스 전구체는 그 자체는 폴리머이며, 예컨대 가교에 의해 경화될 수 있다. 또는, 매트릭스 전구체는 용매에 용해되는 폴리머일 수 있으며, 경화는 용매를 제거하여 폴리머 매트릭스 물질을 제공하는 것이다. 또는, 매트릭스 전구체는 단량체일 수 있으며, 경화는 단량체의 중합을 포함할 수 있으며, 또한, 용매의 제거와 중합에 의해 형성된 폴리머의 가교를 포함할 수 있다. 다른 예로, 전구체 약물 코어는 적정 길이로 잘라 약물 코어를 만들 수 있는 치료 약제를 포함하는 경화된 매트릭스이다. 전구체 약물 코어의 전형적인 이용은 충진된 전구체 외피이다. 상기 충진된 전구체 외피는 적정 길이로 잘라 본 발명의 약물 인서트를 제조할 수 있는, 전구체 약물 코어를 함유하는 전구체 외피이다.
용어, "약제", "치료 약제" 또는 "약물"은 본원에서 환자의 질병 상태를 치료하는데 적합하고 의학적으로 처방되는 의학 물질, 화합물 또는 이의 혼합물을 의미한다. 약제는 거의 실온 또는 거의 체온에서, 물질의 융점에 따라, 고체 물질 상태 또는 액체 물질 상태일 수 있다. 치료 약제의 예는, 다음에 나타낸다; 눈의 질병 상태의 치료를 위한, 본 발명의 인서트에 포함시킬 수 있는 구체적인 타입 또는 클래스의 예로는, 녹내장 약제, 무스카린제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체; 항-염증제; 항-감염제; 안구 건조증 약제; 또는 이들의 임의 조합이 있다. 더 구체적으로는, 녹내장 약제의 예는 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체이다. 무스카린제의 예는 필로카르핀(pilocarpine)이다. 베타 차단제의 예는 베탁솔롤(betaxolol)이다. 알파 작용제의 예는 브리모니딘이다. 탄산 탈수효소 저해제의 예는 드르졸라미드 또는 브린졸라미드이다. 항-염증제의 예는 스테로이드, 연질 스테로이드, 또는 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID), 예컨대 이부프로펜이다. 진통제의 예는, 살리실산 및 아세타미노펜이다. 항생제(항균)제는 베타-락탐 항생제, 마크로사이클릭 항생제, 예컨대 에리트로마이신, 플루오로퀴놀론 등이다. 항바이러스 화합물은 역전사효소 저해제 또는 바이러스 프로테아제 저해제이다. 항진균제는 트리아졸 항진균 화합물일 수 있다. 안구 건조증 약제는 사이클로스포린, 올라파타딘, 데뮬센트(delmulcent) 또는 소듐 히알루로네이트일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 치료 약제는 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하도록, 매트릭스에 포함된다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 30% 이하의 차이를 보일 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 20% 이하의 차이를 보일 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 10% 이하의 차이를 보일 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 5% 이하의 차이를 보일 수 있다. 또한, 상기 약제는 균일하고 균질적인 분산으로서 존재하는 구현예를 포함하며, 약제가 상기 매트릭스 전체에 고체 또는 액체 봉입체로서 존재하는 구현예를 포함하는, 특정예에서, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 동일할 수 있다.
약제는 일부 구현예에서 약제 및 매트릭스의 화학명, 및 매트릭스 중의 약제의 농도가 용해가 이루어질 수 있을 경우에, 매트릭스내에 용해될 수 있다. 예를 들면, 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 특정 친지성 스테로이드 유도체는 실리콘에 상당한 농도로 용해될 수 있다. 이 경우, 화합물이 용매에 용해되어 매트릭스의 폴리머 물질 중에서 약제의 "고용체(solid solution)"를 형성할 수 있는 것처럼, 약제를 폴리머에 "용해"되는 것으로 언급하거나, 또는 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되었거나 또는 폴리머에 "분자 수준으로 분산"되었다고 한다.
다른 구현예에서, 약제는 폴리머 매트릭스내에서 완전히 용해되지 않고, 매트릭스내에서 약제의 도메인 또는 "봉입체"로서 존재한다. 봉입체는 대략 실온이나 인체 온도 수준에서 액체 또는 고체일 수 있다. 매트릭스 전구체를 경화시켜 매트릭스를 만든 후, 봉입체는 현재-고체이거나 거의 고체인 매트릭스에 균일하지 않게 분포되어 있어, 액체 액적 증대와 같은 서로간의 재조합을 어느 정도 이상 방지한다. 이러한 형태를 매트릭스 중에 약제의 "이질적인" 분포라고 언급한다. 약제의 봉입체가 존재하는 경우, 또한 약제는 어느 정도의 비율로 매트릭스에 용해될 수 있는 것으로 생각된다. 그러나, 용해는 본 발명의 작동과 기능에 반드시 필요한 것은 아니다. 또한, 매트릭스내 약제의 이질적인 분포는 하기 용어 "농도" 및 "유사한"에 대한 형성와 관련지어 논의한 바와 같이 육안 수준에서 다루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 치료 약제의 "농도"는 샘플에서 코어 샘플의 재현 가능한 수준을 가지도록 조절되는, 매트릭스-약제 코어의 거시적 부분내 약제의 농도를 의미한다. 코어의 거시적 부분의 약제의 농도는 코어의 다른 등가의 거시적인 부분의 농도에 대해 단지 적절한 수준으로 다양할 수 있다. 이 용어는 농축된 형태로 약제의 불연속적 및/또는 불규칙적인 도메인 또는 봉입체가 존재할 수 있는 분자 수준에서의 농도가 아니라, 약 0.1 mm3 이상의 코어 체적내, 예컨대 한 면이 약 100 ㎛인 입방체 코어 샘플, 또는 횡단면적이 약 1 mm2이며 두께가 0.1 mm인 코어 체적내, 약제의 벌크 농도를 의미한다.
용어 "유사한"은 치료 약제의 "유사한" 농도에서처럼, 정해진 범위(defined margin)내에서 약제의 농도 등의 양, 예컨대 ㎍/mm3 단위의 양이 측정값들 간의 임의의 차이 수준으로만 편차가 있는 것을 의미한다. 편차의 정도는 제어하거나 조절하여, 복수개의 코어 또는 인서트가 샘플간의 특정 한계 범위내에서 약제의 투약을 제공하는데 의학적으로 적합하도록, 코어 물질의 균일도를 제공한다. 예컨대, 동일 체적의 2개의 코어 물질들 간에, 또는 충진된 전구체 외피에 의해 제조되는 2개의 인서트들 간에 "유사한" 농도는 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하로 다양할 수 있다. 또한, 용어 "유사한"은 본원에서 형성된 고용체와 균일한 균질적인 분산을 포함한다. 이는, 치료 약제의 농도가 복수개의 코어들 간에 또는 코어의 다른 부분들 간에 동일한 상태를 의미한다. 이는, 보다 포괄적인 카테고리 "유사한"의 하위 카테고리이다.
봉입체는 다양한 크기일 수 있으며, 복수개의 봉입체들의 다양한 크기 분포도 본원에서 형성된 바에 따라 가능하다. 봉입체의 직경이 약 100 ㎛ 이하라고 하는 것은, 본 발명의 약물 인서트내에서 관찰되는 가장 큰 봉입체의 크기가 약 100 ㎛ 이하라는 것을 의미한다. 봉입체의 특정한 크기 분포를 나타내는 경우, 모든 봉입체에서 가장 지배적인 크기가 언급되는 크기이다. 봉입체 집단에서 봉입체의 평균 크기 또는 "평균 직경"의 언급은, 모든 봉입체들의 가장 큰 크기의 수 평균을 의미한다. 봉입체 집단에서 봉입체 직경 분포에 대한 "표준 편차"가 언급되는 것은, 봉입체 직경의 분포가 정상이거나 또는 거의 정상임을 의미하며, 표준 편차는 당해분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이 수 분포의 측정값이다. 평균 직경에 대해 표준 편차가 작은 것은, 본 발명의 다양한 구현예들에서 특징인, 봉입체의 직경의 분포가 엄격(tight)함을 의미한다.
다양한 구현예들에서, 봉입체의 평균 직경은 약 20 ㎛ 미만일 수 있으며, 봉입체의 평균 표준편차는 약 8 ㎛ 미만일 수 있다. 또한, 봉입체의 평균 직경은 약 15 ㎛ 미만일 수 있으며, 봉입체의 평균 표준편차는 약 6 ㎛ 미만일 수 있다. 또는, 봉입체의 평균 직경은 약 10 ㎛ 미만일 수 있으며, 봉입체의 평균 표준편차는 약 4 ㎛ 미만일 수 있다. 봉입체 크기 분포의 상대적인 균일성, 및 인서트 내부의 코어 단위 체적 당 분산되는 약제의 양의 균일성은 본 발명에 따른 다양한 구현예들의 특징이다.
봉입체 직경의 크기 분포는 단분산(monodisperse)일 수 있으며, 또한 그렇게 엄격할 수 있다. "단분산"은, 분포가 정상 분포가 아니더라도, 복수개의 봉입체의 직경 크기 분포가 상대적으로 평균 봉입체 직경 부근에서 빽빽하게 밀집되어 있다는 것을 의미한다. 예컨대, 분포는 평균 직경 보다 큰 꽤 명확한 봉입체의 크기 상한을 가질 수 있으며, 평균 직경 보다 작은 봉입체들의 분포는 점점 작아져 없어질 수 있다. 그렇지만, 크기 분포는 촘촘하게 군집되어 있거나 단분산일 수 있다.
"폴리우레탄"은 우레탄을 통해 공유 결합으로 결합된 반복 단위, 즉 카바메이트, 결합, -N-C(O)-O-(N 및 O 원자는 유기 라디컬에 부착됨)를 포함하는 다양한 폴리머 또는 공중합체이다. 상기 유기 라디칼은 지방족, 방향족 또는 혼성일 수 있으며, 다른 관능기를 포함할 수 있다. 분자 쇄의 말단에 있는 라디컬 이외의 다른 각각의 라디칼이 다른 라디칼에 2(또는 그 이상)개의 우레탄기를 통해 결합된다. 폴리우레탄 폴리머는 반복 단위들을 연결하는 우레탄-타입의 기만 포함한다. 폴리우레탄-실리콘 공중합체 또는 폴리우레탄-카보네이트 공중합체 등의 폴리우레탄 공중합체에는, 우레탄과, 반복 단위, 즉 실리콘 및 카보네이트 타입의 기 각각을 연결하는 다른 타입의 기가 포함된다.
당해 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 폴리우레탄-실리콘 공중합체에는 폴리우레탄 쇄 세그먼트 및 실리콘 쇄 세그먼트가 포함되어 있다. 폴리우레탄-카보네이트 공중합체에는 우레탄 세그먼트와 카보네이트(-O-C(O)O-) 세그먼트가 포함되어 있다. 폴리우레탄-카보네이트 공중합체의 예로는 TPU®(Lubrizol)가 있다.
본원에서, 용어 "하이드로겔"은 폴리머 구조내에 물을 100 wt% 이상, 예컨대 최대 500-2000 wt%로 흡수하여, 물리적 크기가 실질적으로 팽창하는 폴리머 물질을 의미한다. 하이드로겔은 물리적 보전성(physical integrity), 신장 강도를 가지며, 실질적으로 유체가 아니다. "하이드로겔-형성 폴리머"는 물과 접촉하여 하이드로겔을 형성할 수 있는 폴리머 물질이다. 예로는 TG-500과 TG-2000이 있다.
"TG-500" 및 "TG-2000"은 메사추세츠 윌밍턴의 마이애미아주 Thermedics Polymer Products division of Lubrizol Advanced Materials, Inc.에서 제조한 폴리우레탄 하이드로겔-형성 폴리머이다. 이는, 하이드로겔을 형성할 수 있는 열가소성 폴리우레탄을 기본으로 한 지방족 폴리에테르인 것으로 제조사에서 설명하고 있다. 이러한 하이드로겔-형성 폴리머는 물을 100 wt% 이상, 예컨대 최대 500-2000 wt%로 흡수할 수 있으며, 물리적 크기로 팽창한다.
"친수성 폴리머"는 물을 습식할 수 있는, 즉 발수성 표면을 가지지 않는 폴리머이다. 친수성 폴리머는 소량, 예컨대 약 0-100 wt%로 물을 흡수할 수 있지만 하이드로겔-형성 폴리머처럼 대량으로 많이 팽창하진 않는다.
"사이클로스포린"은 환자의 면역계 활성을 낮추어 장기 거부반응 위험성을 낮추기 위해 동종 장기 이식 후 널리 사용되는 면역억제 약물이다. 이는, 피부, 심장, 신장, 폐, 췌장, 골수 및 소장의 이식에서 연구되었다. 약물의 주된 형태인 사이클로스포린 A는 노르웨이에서 토양 샘플에서 최초로 분리된 것으로서, 곰팡이 톨리포클라듐 인플라튬 겜스(Tolypocladium inflatum Gams)에서 생산되는 11개의 아미노산으로 구성된 환형의 비리보좀 펩타이드(운데카펩타이드)이다. 사이클로스포린의 구조는 다음과 같다:
Figure pat00001
"올로파타딘(Olopatadine)"은 하기 구조로 표시되는, 하이드로클로라이드 염 형태로 투여할 수 있는 NSAID이다:
Figure pat00002
"프로드럭"는 포유류에 투여하였을 때, 예컨대 사이클로스포린 또는 올로파티딘, 또는 이들 물질들 중 어느 하나의 생리 활성 유도체 등의 치료 약제를 방출하는 물질이다. 프로드럭은 에스테라제 또는 포스파타제 등의 포유류의 순환계 내인성 효소에 의해 절단가능한 결합을 가지고 있는 화합물 유도체일 수 있다. 예를 들어, 사이클로스포린의 아미드 NH는 에스테르기로 치환하여, 구조 ROC(O)N-사이클로스포린의 카바메이트를 제공할 수 있다. 내인성 에스테라제는 에스테르 결합을 절단하여 N-카르복시아미드를 만들 수 있는데, 이것은 자연적으로 탈카르복시화하여 사이클로스포린이 된다. 올로파티딘의 에스테르는 내인성 에스테라제에 의해 절단되어 올로파티딘이 될 수 있는 것으로서, 올로파티딘 프로드럭의 일 예이다. 프로드럭의 형성에 의해, 사이클로스포린 또는 올로파티딘의 극성(소수성/친수성)을 개질시킬 수 있다.
"유도체"는 치료 약제와 화학적으로 유사하며 치료 약제의 생리 활성을 어느 정도 유지하는 물질이며, 원하는 유익한 결과를 제공하기 위해 포유류 체내에서 약제 자체로 대사될 필요가 없는 물질이다.
"정의된 방출 프로파일"에서 "방출 프로파일"은 치료 약제가 발명의 플러그에서 눈으로 방출되는 속도를 시간 함수로서 나타낸 것으로, 측정 치료 약제에 대한 특정 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체의 선택에 의해 정해지거나 결정될 수 있다. 방출 프로파일은 플러그에서 약제가 방출되는 기간 동안에 눈과 주변 조직에서의 약제 농도를 관리할 것이다.
상세한 설명
본 발명은 신체의 조직, 체액, 강, 또는 관에 배치할 수 있는 임플란트 바디에 이용하기 위한 치료 약제를 포함하는 약물 코어 및 약물 인서트에 대한 다양한 구현예에 관한 것이다. 임플란트 바디는 환자의 눈에 또는 눈 근처에 배치할 수 있다. 임플란트는 치료 약제의 사용이 의학적으로 지시된 나쁜 정상을 환자에게서 치료하기 위해, 약제를 신체, 예컨대 눈 또는 주변 조직, 또는 이들 두곳에 일정 기간 동안 방출한다. 또한, 본 발명은 약물 인서트의 제조 방법과 약물 인서트를 포함하는 임플란트를 이용한 환자의 치료 방법에 대한 다양한 구현예에 관한 것이다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 외피 내부에 그래서 임플란트 내부에 배치될 수 있는 약물 코어를 제공한다. 임플란트는, 치료 약제를 눈, 주변 조직 또는 이 둘다로 지속적으로 방출하기 위해, 환자의 눈에 또는 눈 근처에 배치할 수 있는다.
약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다.
인서트는 약물 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디와 약물 코어를 포함한다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 30% 미만으로 차이가 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 20% 미만으로 차이가 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 10% 미만으로 차이가 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 5% 미만으로 차이가 있다.
외피 바디는 약물 코어의 일부 영역 위에 배치되어, 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 약물 코어의 상기 일부 영역에서 약제가 방출되는 것을 저해하고, 약제가 눈, 주변 조직 또는 이 둘다로 방출할 수 있는 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 복수개의 인서트 각각이 그 속에 각각 분산되어 있는 유사량의 약제를 포함하는, 전술한 복수의 약물 인서트를 제공한다. 예컨대, 그 속에 각각 분산되어 있는 약제의 유사량은 서로 약 30% 이하의 차이가 날 수 있다. 예컨대, 그 속에 각각 분산되어 있는 약제의 유사량은 서로 약 20% 이하의 차이가 날 수 있다. 예컨대, 그 속에 각각 분산되어 있는 약제의 유사량은 서로 약 10% 이하의 차이가 날 수 있다. 예컨대, 그 속에 각각 분산되어 있는 약제의 유사량은 서로 약 5% 이하의 차이가 날 수 있다.
상기 코어의 노출면은, 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 치료량의 약제를 신체 조직이나 체액으로, 예컨대 누액으로, 수일 이상의 기간 동안 방출시킬 수 있다. 약제에 대해 비투과성인 외피는, 일정 부분 이상 약제가 비-타겟 조직으로 노출되는 것을 차단한다. 예컨대, 약물 인서트가 눈의 누소관에 삽입된 임플란트 내부에 배치되었을 때, 외피는 약제가 치료 타겟, 예컨대 눈에 방출되는 것을 저해하도록 작용하며, 동시에 누소관 또는 부비동의 내부 등의 비-타겟 조직으로 방출되는 것을 차단한다.
일 구현예에서, 약물 코어는 축이 있는 실질적으로 원통형일 수 있으며, 상기 약물 코어의 노출면은 상기 원통형의 한쪽 말단에 배치되어 있으며, 나머지 원통형의 효면은 외피 바디로 덮여진 약물 코어의 표면을 구성한다.
본 발명의 복수의 약물 인서트에서, 각 약물 인서트에서 방출되는 약제의 치료량은 인서트 마다 유사하다. 예컨대, 본 발명의 복수의 약물 인서트들에서, 복수의 인서트들 각각에서 방출되는 약제의 치료량은 서로 약 30% 미만, 약 20% 미만, 또는 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만의 차이일 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 복수의 약물 인서트들에서, 복수의 인서트 각각에서 방출되는 약제의 치료량은 동일할 수 있다.
약물 코어 또는 약물 인서트는 그 속에 치료 약제를 다양한 상대적인 함량으로 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 코어는 약제를 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%로 포함할 수 있다. 약제는 폴리머를 함유하는 매트릭스 내부에 분산되어, 외피 내부에 분산될 수 있는 컴포지트 물질을 형성한다. 예를 들면, 매트릭스는 비-생분해성 실리콘 또는 폴리우레탄 또는 이들의 조합으로 형성될 수 있다. 외피는 노출면을 통한 것을 제외하고는 약제의 방출을 차단하기 위해 실질적으로 약물-비투과성 물질로 형성된다. 이는, 폴리이미드 PMMA 또는 PET 중 하나 이상을 포함하는 폴리머 등의 임의의 적합한 생체친화적인 물질, 또는 스테인레스 스틸 또는 티타늄을 포함하는 금속으로 형성될 수 있다.
본 발명의 인서트 또는 코어에 사용하기 위한 치료 약제는, 항-녹내장 의약품(예, 아드레날린 작용제, 아드레날린 길항제(베타 차단제), 탄산탈수효소 저해제(CAI: carbonic anhydrase inhibitor)(전신적 및 국소적), 부교감신경 흥분제(parasympathomimetic), 라타노프로스트 등의 프로스타글란딘, 및 안압강하성 지질(hypotensive lipid), 및 그의 조합), 항균 약제(예, 항생제, 항바이러스제, 항기생충제(antiparacytic), 항진균제 등), 코르티코스테로이드 또는 다른 항-염증제(예, NSAID 또는 그외 진통제 및 통증 관리 화합물), 예컨대 사이클로스포린 또는 올로파티딘, 소염제(decongestant)(예, 혈관 수축제(vasoconstrictor)), 알러지 반응을 예방 또는 개질하는 약제(예, 항히스타민제, 사이토카인 저해제, 류코트리엔 저해제, IgE 저해제, 사이클로스포린 등의 면역 조절제(immunomodulator)), 비만세포 안정제(mast cell stabilizer), 조절마비제(cycloplegic), 산동제 등을 포함한다.
약제의 예로는, 또한, 트롬빈 저해제; 항혈전 약제(antithrombogenic agents); 혈전 용해제(thrombolytic agents); 섬유소 용해제(fibrinolytic agents); 혈관경련 저해제(vasospasm inhibitors); 혈관 확장제(vasodilators); 항고혈압 약제(antihypertensive agents); 항균 약제, 예를 들어 항생제(예, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 리팜피신, 시프로플록사신, 토브라마이신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 페니실린, 설폰아미드, 설파디아진, 설파세타미드, 설파메티졸, 설피속사졸, 니트로푸라존, 소듐 프로피오네이트), 항진균제(예, 암포테리신 B 및 미코나졸), 및 항진균제(예, 이독수리딘 트리플루오로티미딘, 아시클로비어, 갱시클로비어, 인터페론); 표면 당단백 수용체의 저해제(surface glycoprotein receptor); 항혈전제; 유사분열 저해제; 미세소관 저해제(microtubule inhibitor); 분비억제제(anti-secretory agent); 활성 저해제(active inhibitor); 재구성 저해제(remodeling inhibitor); 안티센트 뉴클레오티드(antisense nucleotide); 항-대사 물질(anti-metabolite); 항증식제( antiproliferative)(예, 혈관신생 억제제); 항암 화학요법 약제; 항-염증제(예를 들어, 사이클로스포린, 올로파티딘, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드); 비 스테로이드성 항-염증제(NSAID) (예, 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜, 피록시캄 인도메타신, 이부프로펜, 낙소프렌(naxopren), 피록시캄 및 나부메톤)를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 사용이 고려되는 이러한 항염증 스테로이드의 예로는, 트리암시놀론 아세토니드 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 플루메톨론, 및 그의 유도체; 항알러지제(예, 소듐 크로모글리케이트(sodium chromoglycate), 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세트리진, 피릴아민, 프로펜피리다민); 항증식 약제(예, 1,3-시스 레티노산, 5-플루오로우라실, 탁솔, 라파마이신, 마이토마이신 C, 및 시스플라틴); 소염제(예, 페닐에프린, 나파졸린, 테트라하이드라졸린); 동공 축소제(miotic) 및 항-콜린에스테라제(예, 필로카르핀, 살리실레이트, 카바콜, 아세틸콜린 클로라이드, 파이소스티그민, 에세린, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오딘, 데메카리움 브로마이드); 항종양제(예, 카르무스틴, 시스플라틴, 플루오로우라실); 면역약(immunological drugs)(예, 백신 및 면역 자극제); 호르몬제(예, 에스트로겐, 에스트라디올, 프로게스테론제(progestational), 프로게스테론, 인슐린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 펩티드, 및 바소프레신 시상하부 유리 인자(vasopressin hypothalamus releasing factor)); 면역억제제, 성장 호르몬 길항제, 성장 인자(예, 상피세포 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 소마토트라핀, 피브로넥틴); 혈관신생 저해제(예, 안지오스타틴, 아네코르타브 아세테이트, 트롬보스폰딘, 항-VEGF 항체); 도파민 작용제; 방사선 요법 약제; 펩티드; 단백질; 효소; 세포외 기질(extracellular matrix); 컴포넌트(component); ACE 저해제; 유리 라디칼 제거제(free radical scavengers); 킬레이트제(chelator); 항산화제: 항-중합효소(anti polymerase); 광역학 요법 약제(photodynamic therapy agent); 유전자 요법 약제; 및 다른 치료 약제, 예를 들어 프로스타글란딘, 항프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구체, 예를 들어 항녹내장 약물, 예를 들어 베타-차단제, 예를 들어 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 아테놀롤, 및 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라타노프로스트 등; 탄산탈수효소 저해제, 예를 들어 아세타졸아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드, 디클로르펜아미드, 디아목스; 및 신경 보호제(neuroprotectant), 예를 들어 루베졸, 니모디핀 및 관련 화합물; 및 부교감신경 흥분제, 예를 들어 필로카르핀, 카바콜, 파이소스티그민 등을 포함한다.
본 발명의 임플란트와 사용할 수 있는 추가적인 약제들로는, 일부가 미국 식의약청(FDA) 웹사이트 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index에서 확인할 수 있는, 미국 연방 식품, 약물 및 화장품 법률 505조 또는 공중 보건 서비스법하에 승인받은 약물을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 누점 플러그는, 본 특허 문서의 출원일과 동일날, 이전에 또는 이후에 개시되거나 기록된 FDA 오렌지 북 웹사이트(http://www.fda.gov/cder/ob/)에서 확인할 수 있는 종이책 또는 전자책의 오렌지 북에 열거된 약물과 함께 사용할 수 있다. 예컨대, 이러한 약물로는, 특히 도르졸라미드, 올로파타딘, 트라보프로스트, 비마토프로스프, 사이클로스포린, 브리모니딘, 목시플록삭신, 토브라마이신, 브린졸라미드, 아시클로비르, 티몰롤 말레이트, 케토롤락, 트로메타민, 프레드니솔론 아세테이트, 소듐 히알루로네이트, 네파페낙, 브롬페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 슈프로페낙, 비녹산, 파타놀, 덱사메타손/토브라마이신 조합, 목시플록삭신 또는 아사이클로비르를 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약제는 사이클로스포린, 또는 이의 프로드럭 또는 유도체이거나, 또는 올로파티딘 또는 이의 프로드럭 또는 유도체, 및 선택적으로 전술한 치료 약제로부터 선택되는 제2 약제를 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약제는, 라타노프로스프, 비마토프로스프 또는 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘 유사체일 수 있으며, 약물 인서트에서의 약제의 양은 약 10-50 ㎍일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 치료 약제에는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하도록, 매트릭스에 포함된다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하일 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하일 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하일 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하일 수 있다. 또한, 상기 약제가 균일하고 균질적인 분산으로서 존재하는 구현예를 포함하며, 약제가 상기 매트릭스 전체에 고체 또는 액체 봉입체로서 존재하는 구현예를 포함하는, 특정예에서, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 농도는 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 농도와 동일할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약제는 약물 코어내에, 즉, 임플란트와 사용하기에 유효한 농도로 매트릭스에 용해될 수 있으며, 상기 약제는 약제의 봉입체 또는 농축 도메인이 존재하지 않도록 폴리머에 충분히 용해될 수 있다. 이를, 당해 기술 분야에서는 고용체, 즉 분자 수준으로 균일하고 균질적인 분산이라고 하는데, 이때 고체 폴리머가 용매 역할을 하고, 액체 용매는 없다. 예컨대, 약제가 사이클로스포린을 포함하고, 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는 경우, 고용체는 인서트내 유용한 농도의 사이클로스포린으로 형성된다. 이러한 용해도는, 폴리우레탄 폴리머의 아미드-계 우레탄 결합과, 사이클릭 펩타이드인 사이클로스포린 분자에서 보이는 많은 아미드 결합의 상호작용으로부터, 일정 부분 이상 기인되는 것으로 생각된다.
다양한 구현예들에서, 약제는 고용체를 형성하기에는 매트릭스에 충분히 가용적이지 않다. 이러한 구현예에서, 약제는 매트릭스 전역에 고체 또는 약체 봉입체 다수개로서 일정 부분 이상 분포되어 있을 수 있으며, 상기 봉입체는 약 20℃의 온도에서, 약제가 약 20℃에서 액체일 경우에는 약 100 ㎛ 이하의 직경의 약제 액적을 포함하거나, 또는 약 20℃에서 약제가 고체인 경우에는 약 100 ㎛ 이하의 직경의 약제 입자를 포함하며, 약제의 봉입체는 각각의 약물 코어 전체에 분산되어 있다.
전술한 바와 같이, 봉입체의 크기와 크기 분포는 약제가 약물 코어에서 환자로 방출되는 속도에 영향을 미칠 수 있다. 예컨대, 더 작고 더욱 균일한 봉입체는, 표면적 대 체적비가 더 유리하기 때문에, 더 빠른 속도로 보다 효과적으로 벌크 매트릭스에 약제가 주입될 수 있게 한다. 따라서, 본 발명의 방법은 평균 봉입체 직경이나 봉입체의 직경 분포의 제어 또는 조절을 제공한다. 예컨대, 봉입체의 평균 직경은 약 20 ㎛ 미만일 수 있다. 이러한 평균 직경의 봉입체의 직경 표준 편차는 약 8 ㎛ 미만일 수 있다. 예컨대, 봉입체의 평균 직경은 약 15 ㎛ 미만일 수 있다. 이러한 평균 직경의 봉입체의 직경 표준 편차는 약 6 ㎛ 미만일 수 있다. 또는, 봉입체의 평균 직경은 약 10 ㎛ 미만일 수 있다. 이러한 평균 직경의 봉입체의 직경 표준 편차는 약 4 ㎛ 미만일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 봉입체의 직경 분포는 단분산 분포일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 봉입체는 주로 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 범위의 횡단 크기를 포함한다. 밀집되어 있거나 또는 단분산성의 봉입체 직경 분산이, 약물 코어 또는 상기 코어를 포함하는 약물 인서트의 치료 약제 측면에서 유익한 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 다양한 구현예는, 약 20℃에서 물리적으로 액체 상태인 약제가 상기 매트릭스내에서 봉입체를 형성하는, 약물 코어 또는 약물 코어를 포함하는 인서트를 제공한다. 예컨대, 실질적으로 봉입체 모두 매트릭스내에서 약 30 ㎛ 미만의 직경의 약제 액적일 수 있다. 또한, 액적의 평균 직경은 약 10 ㎛ 미만일 수 있으며, 또는 봉입체 직경의 표준 편차는 약 4 ㎛ 미만이다. 약 20℃에서 물리적으로 액체 상태인 약제의 예는 라타노프로스트이다.
또한, 본 발명의 다양한 구현예는, 약 20℃에서 물리적으로 고체 상태인 약제가 상기 매트릭스내에서 봉입체를 형성하는, 약물 코어 또는 약물 코어를 포함하는 인서트를 제공한다. 예컨대, 실질적으로 봉입체 모두 매트릭스내에서 약 30 ㎛ 미만의 직경의 약제 입자일 수 있다. 예컨대, 매트릭스내 평균 입자 크기는 약 5-50 ㎛ 일 수 있다. 약 20℃에서 물리적으로 고체 상태인 약제의 예는 비마토프로스트, 올로파타딘 또는 사이클로스포린이다.
다양한 구현예들에서, 약물 인서트 또는 약물 코어는 2종 이상의 치료 약제를 포함하거나, 복수개의 약물 코어를 포함할 수 있다. 이러한 복수개의 약물 코어는 또한 전체 약물 코어를 함께 형성하는 복수의 약물 서브-코어라고도 할 수 있다. 이러한 측면에서, 또한 제1 또는 제2 약물 코어는 명확하게 하기 위해 제1 및 제2 약물 서브-코어라고 지칭할 수도 있다. 예컨대, 본 발명의 약물 인서트는 외피 바디 내부에 분산된 2개의 약물 코어, 즉 제1 약제와 제1 매트릭스를 포함하는 제1 약물 코어와 제2 약제와 제2 매트릭스를 포함하는 제2 약물 코어를 포함할 수 있으며, 이때 상기 제1 및 제2 약제는 다르며, 제1 및 제2 매트릭스는 서로 동일하거나 다르며; 임플란트 바디는 상기 외피 바디 내부에 분산된 제1 및 제2 코어를 수용할 수 있는 구멍을 포함하고 있으며, 상기 약물 코어는 임플란트 바디의 구멍 내부의 외피 내부에 분산될 수 있다. 상기 제1 매트릭스 및 제2 매트릭스는, 조성, 노출면적, 계면활성제, 가교제, 첨가제, 매트릭스 물질, 제형, 방출 속도 개질 시약 또는 안정성 중 한가지 이상의 측면에서 서로 다를 수 있다. 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어는, 약물 인서트를 임플란트 바디 내부에 배치하고, 이 임플란트 바디를 환자의 눈이나 눈 근처에 배치하였을 때, 제1 약물 코어가 누액에 직접 노출되는 표면을 가지고 있고 제2 약물 코어는 누액에 직접 노출되는 표면을 가지지 않도록, 외피 바디내에 배치될 수 있다. 또는, 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어는 외피 바디 내부에 나란히 배치될 수 있다. 또한, 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어는 각각 원통형이고 외피 바디와 함께 배치될 수 있으며, 약물 인서트가 임플란트 바디내에 배치될 때, 상기 제1 약물 코어는 임플란트 바디에서 구멍의 거의 근단에 위치되고, 제2 약물 코어는 상기 구멍의 거의 원단에 위치된다. 또한, 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어는 각각 원통형일 수 있으며, 다만, 제1 약물 코어가 제1 중앙 개방구를 가지며, 약물 코어가 약물 인서트를 수용할 수 있는 임플란트 바디의 구멍내 외피 바디 내부에 집중적으로 위치되어 있으며, 제2 약물 코어가 상기 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 맞도록 구성된다. 또는, 제1 및 제2 약물 코어는 임플란트 바디의 구멍 내부에 동심원으로 위치될 수 있으며, 상기 제1 약물 코어는 제1 내표면을 노출시키는 제1 중앙 개방구를 가지며, 제2 약물 코어는 제2 내표면을 노출시키는 제2 중앙 개방구를 가지며, 제2 약물 코어는 상기 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 맞게 구성되고, 상기 구멍은, 임플란트 바디의 근단에서 원단까지 연장되어, 누액이 상기 구멍을 통과하여 제1 및 제2 중앙 개방구의 제1 및 제2 내표면고 접촉할 수 있으며, 제1 및 제2 치료 약제가 임플란트 바디가 환자에게 삽입되었을 때 환자의 누소관으로 방출될 수 있다.
다양한 구현예들에서, 제1 치료 약제는, 제1 약제가 제1 기간 동안 치료 수준으로 방출되는 방출 프로파일을 가질 수 있으며, 제2 치료 약제는, 제2 치료 약제가 제2 기간 동안 치료 수준으로 방출되는 제2 방출 프로파일을 가질 수 있다. 예컨대, 제1 및 제2 기간은 1주일 내지 5년일 수 있다. 제1 방출 프로파일과 제2 방출 프로파일은 실질적으로 동일하거나, 다를 수 있다.
다양한 구현예들에서, 제1 약제는 환자에게 제1 효과와 부작용을 제공할 수 있으며, 제2 약제는 상기 제1 약제의 부작용을 경감 또는 상쇄시키는 제2 효과를 제공할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 제1 및 제2 약물 코어 각각에서의 임의의 봉입체의 평균 직경은 약 20 ㎛ 미만일 수 있으며, 직경의 표준 편차는 약 8 ㎛ 미만일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 임플란트 바디는, 임플란트 바디가 눈에 또는 눈 근처에 배치되었을 때, 제1 및 제2 치료 약제가 누액으로 방출되어 환자의 누소관으로 방출되도록, 임플란트 바디가 누액을 통과시킬 수 있는, 임플란트 바디의 근단으로부터 원단까지 이어지는 중심 천공(central bore)을 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약물 인서트 또는 약물 코어는, 제1 매트릭스, 제2 매트릭스 또는 이들 둘다의 내부에 약제-함침된 유공성 폴리머를 추가로 포함할 수 있으며, 약물 코어-함유성 임플란트가 누점이나 누소관 내부에 배치되었을 때, 장기간 동안 치료 수준으로 약체-포매된 유공성 물질로부터 누액에 의해 제1 약제, 제2 약제 또는 이들 둘다를 방출할 수 있으며, 상기 약제-함침된 유공성 물질은 누액과 접촉하였을 때 제1 직경에서 제2 직경으로 팽창할 수 있는 젤 물질이다. 제2 직경은 제1 직경 보다 약 50% 클 수 있다. 약제-함침된 유공성 물질로 적합한 물질의 예로는 하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA) 친수성 폴리머가 있다.
다양한 구현예들에서, 약물 인서트 또는 약물 코어는 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체를 포함할 수 있다. 예로, 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체는, 지방족 폴리우레탄, 방향족 폴리우레탄, 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질, 친수성 폴리우레탄, 또는 이들의 조합일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체는, 수계 매질과 접촉하였을 때 팽창할 수 있는 하이드로겔과, 그에 반응하여 팽창하기에 충분한 탄성의 외피를 포함할 수 있다. 예를 들면, 팽창은 환자의 누점관(punctal canal) 내부와 같은 관 내부에서 임플란트 바디를 유지할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는 경우, 치료 약제는 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 예컨대, 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린의 프로드럭 또는 유도체, 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 임의 조합은, 폴리우레탄 폴림 또는 공중합체에 대해 약 1 wt% 내지 약 70 wt%의 중량비로 존재할 수 있다. 코어에서의 사이클로스포린의 농도는, 노출면에서 가까운 약물 코어의 일부 영역, 노출면에서 먼 일부 영역, 및 가까운 영역과 먼 영역 사이에 있는 영역에서 유사할 수 있다. 예컨대, 가까운 영역은 약물 코어 길이의 약 1/10 이상의 길이일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 약물 인서트 또는 임플란트에 배치하기 위한, 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 제공한다. 약물 인서트 또는 임플란트는 치료 약제의 눈 또는 주변 조직 또는 이들 둘다로의 지속적인 방출을 제공하기 위해, 환자의 눈이나 눈 근처에 배치될 수 있는다. 치료 약제는, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부의 치료 약제의 양과 유사하도록, 매트릭스에 함유되어 있다. 예컨대, 치료 약제는 고용체 등의 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 치료 약제는 매트릭스내에서 고체 또는 액체 봉입체를 적어도 일부분 형성할 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부의 치료 약제의 양과 약 30% 미만으로 차이가 있을 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부의 치료 약제의 양과 약 20% 미만으로 차이가 있을 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부의 치료 약제의 양과 약 10% 미만으로 차이가 있을 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부의 치료 약제의 양과 약 5% 미만으로 차이가 있을 수 있다. 예컨대, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부의 치료 약제의 양과 동일할 수 있다.
환자의 눈 또는 근처에 배치하기 위한 임플란트에 대한 본 발명의 약물 인서트의 다양한 구현예들에서, 임플란트는 누소관에 삽입가능한 누 임플란트(lacrimal implant), 즉 눈의 누소관 내부에 있도록 눈의 누점을 통해 삽입할 수 있는 임플란트일 수 있으며, 이는 일반적으로 누점 플러그라고 하며, 상기 약물 인서트는 누액과 접촉할 수 있어 그에 따라 치료 약제를 눈, 주변 조직 또는 이들 모두와의 접촉을 위해 방출할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약제와, 폴리머 물질을 포함하는 매트릭스를 포함하는 인서트의 코어는, 외피 바디로 둘러싸여 있다. 외피 바디는 실질적으로 약제의 투과되지 않아, 약제는 누액과 접촉한 코어의 노출면을 통해서만 누액로 방출된다. 코어내에 함유된 약제는 수일 내지 수개월일 수 있는 기간 동안 치료량 또는 치료 농도의 약제를 방출시키기 위한 저장소로서 제공된다. 예컨대, 녹내장 치료시, 약물 인서트는 라타노프로스트 등의 프로스타글란딘 유사체를 포함할 수 있다.
약물 코어는 더 큰 구조, 임플란트 내부에 배치될 수 있으며, 임플란트는 신체 조직, 강 또는 관 내부에 배치될 수 있다. 다양한 구현예들에서, 임플란트는 눈의 누소관 내부, 즉 눈의 표면으로 누액이 흘러나오는 관(들) 내부 관입용인 누점 플러그일 수 있다.
예컨대, 약물 코어의 다양한 구현예들은, 누액로의 확산과 같이, 눈 표면 상에서 임플란트 내부 코어로부터 하나 이상의 약물을 방출시켜 눈에 질병 상태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 눈 근처에 배치할 수 있는, 누점 플러그 등의 임플란트에 사용할 수 있다. 약물 전달 능력이 있는 눈의 누소관 내부용 누점 플러그에 대한 구체적인 설명이 언급되어 있지만, 눈 근처 및/또는 눈 내부의 다른 구조체, 예컨대 공막, 결막, 눈꺼풀의 맹관(cul-de-sac), 섬유주(trabecular meshwork), 모양체, 각막, 맥락막, 맥락막 상강(suprachoroidal space), 공막, 유리액(vitreous humor), 안방수(aqueous humor) 및 망막의 치료와 약물의 서방성에 다양한 구현예의 임플란트가 유용할 수 있다. 또한, 코어를 가진 본 발명의 임플란트는 치료 약제를 눈 또는 인근 구조체 보다는 그외 조직, 신체 강 또는 관에 방출하는데 사용할 수 있다. 다양한 구현예들에서, 약물 코어는 귀 및/또는 유스타키관(Eustachian tube), 코 및/또는 누공(sinus cavity), 요도, 피부, 위장관(결장, 장관 등 포함)에, 그리고 무릎, 손가락 및 추간 관절에 또는 근처에, 치료 약물의 서방출을 위해 사용할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 치료 약제와 매트릭스의 컴포지트를 포함하는 약물 코어는 부분적으로 외피 내부에 포함되거나, 또는 주변이 외피로 둘러싸여 있으며, 상기 외피는 실질적으로 상기 약제에 비투과성이다. 외피는 약물과 매트릭스 물질을 포함하는 코어 표면의 전체가 아닌 일부만 덮고 있을 수 있으며, 상기 코어는 치료 약제가 그곳을 통하여 방출될 수 있도록 노출면을 가진다. 약물 코어와 이의 외피는 함께, 신체 강, 조직, 관 또는 체액 등의 환자의 체내에 자체를 매식할 수 있는 임플란트 구조물 내부에 봉입되게 되어 있다. 예컨대, 임플란트는, 누소관 내부에 배치될 수 있는 누점 플러그와 같이, 약제가 누점을 통해 방출되어 눈의 안구와 주변 조직과 접촉할 수 있도록, 눈에 또는 눈 주변에 배치될 수 있는, 눈 임플란트일 수 있다.
외피는 실질적으로 치료 약제가 투과할 수 없는, 임의의 적합한 생체친화적인 물질로 구성될 수 있다. 예컨대, 외피는 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 또는 PET 등의 폴리에스테르, 또는 스테인레스 스틸 또는 티타늄 등의 생체친화적인 금속, 또는 실리콘 산화물로 형성된 것과 같은 무기 유리 등의, 비투과성 폴리머 물질일 수 있다. 또한, 약제는, 약제가 체내 조직이나 체액으로 방출될 수 있도록, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 통과하여 일정 부분이상 확산할 수 있는, 임의의 치료 물질일 수 있다. 매트릭스는 폴리머 물질을 포함할 수 있으며, 예컨대 매트릭스는 실리콘, 폴리우레탄 또는 임의의 비-생분해성 폴리머일 수 있는데, 상기 약제는 이를 통과하여 확산할 수준 이상의 충분한 용해성을 가진다. 매트릭스는 다른 물질을 포함할 수 있으며, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리비닐 알코올 또는 아세테이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 등의 그외 타입의 폴리머, 셀룰로스 또는 키틴 등의 다당류 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않으며, 단 상기 물질은 생체친화적이다. 즉, 매트릭스 물질의 선택은, 타겟 조직에서 일정 기간 동안 약제가 치료학적 수준으로 유지될 수 있을 정도로 충분한 매트릭스 용해도를 달성할 수 있도록, 의도한 특정 용도로 선택한 약제를 기초로 일부 이루어질 수 있다.
계면활성제, 분산제, 필러, 그외 폴리머와 올리고머 등의 다른 물질도 코어의 매트릭스에 포함될 수 있다.
실질적으로 비투과성인 외피는 그것을 통한 약제의 확산을 방지한다. 즉, 양제는 외피로 덮여 있지 않은 코어의 영역을 통해서만 주로 주변 체액, 조직 등으로 확산된다. 주변 체액, 조직 등으로의 약제의 확산 속도는 매트릭스를 통과하는 약제의 분산 속도에 의해 일정 부분 이상 결정된다. 약제 분자가 환경과 접촉한 컴포지트의 노출면에 이르게 되면, 주변 체액이나 조직으로 확산될 수 있다. 특정 구현예에서, 치료 약제는, 우선, 작용 부위로 확산할 수 있는 타겟의 주변 조직 구조물로, 예컨대 타겟 눈 조직에 가까이 존재하는 환자의 누점으로 방출될 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약제는 폴리머 매트릭스 물질에 용해되거나 또는 실질적으로 불용성일 수 있다. 약제가 사용 농도에서 폴리머 물질에 가용성인 구현예에서는, 약물 코어는 상기 폴리머 매트릭스 물질내에 약제가 분자 수준으로 분산되어 있는, 균일한 컴포지트를 포함한다. 예컨대, 에티노디올 디아세테이트와 같은 고친지성 약제는 실리콘 폴리머에 상당히 높은 농도로 용해가능하여, 코어에는 약제가 분자 수준으로 매트릭스에 균질하게 분산될 수 있다. 예컨대, 사이클릭 펩타이드 유사체인 사이클로스포린은, 아미드 결합과 비슷한 연결을 포함하는 폴리머인 폴리우레탄에 상당한 농도로 용해될 수 있다. 매트릭스에 약제가 균질하게 분산된 경우, 코어의 노출면으로부터 체액이나 조직으로 약제가 방출되는 속도는, 매트릭스를 통한 약제의 확산 또는 이동 속도에 의해 조절할 수 있다. 약제가 폴리머 매트릭스 물질에 가용성이 구현예에서는, 약제의 체내 조직 또는 체액으로의 방출 속도는 코어의 매트릭스에 용해되어 있는 약제의 농도에 의해 일정 부분이상 결정될 수 있다. 다양한 구현예들에서, 매트릭스에 용해된 치료 약제의 농도는 포화 농도일 수 있다. 이러한 방출 속도는 0차, 1차 또는 0차와 1차 사이의 분수차일 수 있다.
약제가 사용 농도에서 매트릭스에 일부만 또는 조금만 용해되거나 또는 불용성인 구현예에서는, 코어는 폴리머 매트릭스 물질 전체에 고체 또는 액체 봉입체로서 약물 물질이 분산되어 있는 이종적인 조성물을 포함한다. 그러나, 얼마간의 용해도가 조금 있다면, 일정량의 약물이 매트릭스에 용해될 것이다. 다양한 구현예들에서, 봉입체의 크기는 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 범위일 수 있다. 매트릭스에 약제의 봉입체가 존재하는 경우, 약제가 봉입체에서 약물 코어의 노출면으로 어느 정도 이상의 확산이 가능하여, 약제가 체액이나 조직으로 더욱 확산될 수 있도록, 예컨대 약제가 누액로 확산될 수 있도록, 약제는 매트릭스에 일부분 이상으로 용해될 수 있다. 약제가 상기 매트릭스에 불용성인 경우, 매트릭스 표면으로의 약물 이동을 위한 마이크로채널이 가능하도록 협력할 수 있는 분리된 상(separate phase)으로서의 약제의 도메인 또는 봉입체를 매트릭스 내부에 형성할 것이다. 다양한 구현예들에서, 약제는 체액이 투과가능한 매트릭스에 채널이나 구멍을 통해 이동될 수 있다. 다양한 구현예에서, 약제는 매트릭스에 존재하는 구멍이나 채널을 통해 이동할 수 있다.
약제는 코어에 존재하며, 매트릭스에 농도로 분산되어 있다. 농도는 매트릭스-약물 코어의 거시 영역(macroscopic portion)내 약제의 농도이며, 이는 코어 샘플마다 유사하게 조절된다. 코어의 거시 영역에서의 약제의 유사한 농도는, 코어의 임의의 다른 동등한 거시 영역의 농도와 어느 정도의 수준내에서 다를 수 있다. 이 용어는 농축된 형태의 약제 도메인 또는 봉입체가 존재할 수 있는 분자 수준에서의 농도가 아니라, 약 0.1 mm3 이상의 코어 체적내, 예컨대 한 면이 약 100 ㎛인 입방체 코어 샘플, 또는 횡단면적이 약 1 mm2이며 두께가 0.1 mm인 코어 체적내, 약제의 벌크 농도를 의미한다. 농도는 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하 또는 약 5% 이하의 범위내에서 다양할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 봉입체의 평균 직경은 약 20 ㎛ 이하, 약 15 ㎛ 이하 또는 약 10 ㎛ 이하일 수 있다. 봉입체의 직경 분포는 단분산, 즉 평균 직경에 가깝게 비교적 밀집되어 있을 수 있다. 봉입체의 직경 분포가 정상 또는 거의-정상 분포인 경우, 단분산성은 표준편차의 용어로 나타낼 수 있는데, 봉입체의 직경의 표준 편차는 약 8 ㎛ 이하, 약 6 ㎛ 이하, 또는 약 4 ㎛ 이하일 수 있다.
본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니나, 눈 약제를 누액에 방출하는 등의 매트릭스에서 환자에게 약제 방출 속도를 제어하는 인자는, 많은 변수에 따라 의존적으로 복합적인 것으로 생각된다. 예를 들면, 약제와 매트릭스 물질은 함께 그 매트릭스에 대한 약물의 포화 농도를 규정할 수 있다. 어떤 약물-매트릭스 조합의 경우, 약물은 높은 농도로 매트릭스에 용해될 수 있다. 다른 경우, 포화 농도는 더 낮다. 또다른 경우, 용해성이 없으며, 흔히 분리된 도메인 상이 방출 속도를 제어한다. 가능성 있는 다른 인자는, 봉입체에서 매트릭스의 표면으로의 물질 전달 속도(rate of mass transfer)이다. 다른 가능성 있는 인자는 매트릭스에서 체액, 예컨대 누액로의 약제 확산 속도이다.
치료 약제의 치료량으로의 방출 속도는, 약물 코어의 매트릭스내 치료 약제의 농도에 의해 일정 부분 이상 결정될 수 있다. 치료 약물은, 존재한다면, 방출 속도가 장기간 치료 범위(therapeutic window)내에 있도록 매트릭스에 용해된 치료 약제의 농도를 유지하기 위해, 봉입체로부터 매트릭스에 충분히 용해가능할 수 있다. 이는, 약제의 실질적인 저장소가 봉입체로 존재하기 때문에, 약제의 방출 속도를 적합한 0차 속도로 유도할 수 있으며, 동시에 매트릭스내 약제의 제한된 용해성은 누액 또는 그외 매질로 방출될 수 있는 코어의 노출면으로 약제를 이동시키는 속도를 결정하는 인자이다. 약제가 상기 매트릭스 물질에 불용성이고 봉입체를 형성하는 구현예에서, 약제의 신체 조직이나 체액으로의 방출 속도는, 약제가 상기 매트릭스 물질에서 개별 도메인을 통해 봉입체에서 신체 조직으로 체액에 노출되는 지점으로 확산되기 때문에, 약제의 농도에 의해 일정 부분 이상 결정될 수 있다.
다양한 구현예에서, 매트릭스를 이용하기 위해 매식하였을 때, 장기간 치료량의 치료 약제를 약물 코어로부터 방출하는데 충분한 양으로 방출 속도 개질 물질을 포함한다. 방출 속도 개질 물질로는 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예컨대, 코어는, 1종 이상의 약물과 폴리머 매트릭스 물질 외에도, 계면활성제, 분산제 물질, 또는 필러, 올리고머, 다른 폴리머 등을 포함할 수 있다. 그 예로는, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등의 폴리머, 소듐 알기네이트, 저분자량의 실리콘 또는 폴리우레탄 등이 있다. 비-폴리머성 첨가제로, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤 등의 친수성 용매를 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 코어는 약물을 약 5% 내지 약 50%로 포함할 수 있다. 약물과 매트릭스로 선택한 폴리머에서의 약물 방출 속도에 따라, 농도로 치료량의 약물이 누액 등의 체액으로 방출되는 기간을 조절할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 전술한 바와 같이, 코어는 2종 이상의 약물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 2가지 약물 모두 실질적으로 매트릭스 물질에 용해된다. 다른 구현예에서, 제1 약물은 실질적으로 매트릭스 물질에 용해되고, 제2 약물은 매트릭스 물질내에서 봉입체를 형성한다. 일부 구현예들에서, 임플란트는 매트릭스 내부에 혼합된 2가지 치료 약제와 하나의 약물 코어를 포함한다. 다른 구현예에서, 임플란트는 각각 하나의 치료 약제가 있는 2개의 코어를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제2 약물은 제1 치료 약제의 부작용을 피하기 위해 반작용제일 수 있다. 일 구현예에서, 제1 약물은 모양체 조절 마비 약물(cycloplegic drug), 즉 눈의 조정(촛점 맞춤)을 차단하는 것, 예컨대 아트로핀 또는 스코폴라민일 수 있으며, 제2 치료 약제는 아트로핀 또는 스코폴라민의 공지된 산동 작용을 상쇄시키는 동공 수축을 야기하거나 또는 모양체 조절 마비 약물의 공지된 녹내장-유도성 부작용을 감소시키기 위해 선택되는, 항-녹내장 약물 또는 축동제 중 하나일 수 있다. 항-녹내장 약물은 교감신경 흥분제, 부교감 신경 흥분제, 베타 차단제, 탄산 탈수효소 저해제 또는 프로스타글란딘 유사체 중 하나를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 제1 치료 약제는 스테로이드이고, 제2 치료 약제는 항생제일 수 있으며, 이때, 스테로이드는 면역 반응을 약화(compromise)시키지만, 항생제가 감염에 대한 방어를 제공하게 된다. 다른 예에서, 제1 치료 약제는 필로카르핀이고, 제2 치료 약제는 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)일 수 있다. 진통제는 치료에 좋을 수 있다.
구체적인 구현예에서, 코어 인서트는 거기에 함유된 2종의 약물을 가진, 단일의 약물-매트릭스 컴포지트를 포함한다. 다른 구현예에서, 코어 인서트는, 외피내에 서로 인접하게 배치된, 2개의 분리된 약물-매트릭스 컴포지트("서브 코어" 또는 제1 및 제2 코어를 포함한다. 2개의 분리된 컴포지트는 섹터 배열로 동심원 공간 배열로 배치되거나, 또는 환자의 신체 조직, 강 또는 관 내부에 배치되었을 때, 2가지 컴포지트의 노출면이 신체 조직이나 체액에 노출되도록 제공될 수 있다.
일부 구현예들에서, 치료 약제는 치료 약제 방출 동역학의 차수에 상응하는 프로파일로 방출될 수 있으며, 상기 차수는 약 0 내지 1의 범위내일 수 있다. 구체적인 구현예에서, 범위는 약 0 내지 1/2, 예컨대 약 0 내지 1/4이다. 치료 약제는 치료 약제 방출의 동역학적 차수에 상응하는 프로파일로 방출될 수 있으며, 상기 차수는 구조체를 삽입한 후 약 1달 이상 동안 약 0 내지 1/2의 범위이며, 예컨대 차수는 구조체 삽입 후 약 3달 이상 동안에 상기 범위내일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은, 눈, 주변 조직 또는 이 둘다에 치료 약제이 서방출을 제공하기 위한, 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 복수개의 약물 인서트의 제조용인 충진된 전구체 외피를 제공하며, 상기 약물 인서트 각각은 각 임플란트 내부에 배치될 수 있으며, 임플란트는 환자의 눈 내부에 또는 눈에 인접하여 배치될 수 있다. 충진된 전구체 외피는 전구체 외피 바디와 그 내부에 함유된 전구체 약물 코어를 포함하며, 상기 전구체 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머 및 치료 약제를 포함하는 매트릭스로 구성된다. 전구체 약물 코어에서, 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다. 전구체 외피 바디는 실질적으로 약제에 대해 비투과성이다. 그로부터 분할된 복수개의 인서트 각각은 누액과 접촉하였을 때 눈, 주변 조직 또는 이들 둘다에 약제를 방출하도록 되어 있다. 충진된 전구체 외피로부터 분할된 복수개의 인서트 각각의 해당되는 외피 바디는, 각 약물 코어의 영역으로부터의 약제의 방출을 저해하고, 인서트를 임플란트에 배치하고 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 눈, 주변 조직 또는 이들 둘다에 약제를 방출할 수 있는 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 규정하기 위해, 복수개의 인서트 각각의 상기 영역 위에 배치된다. 예컨대, 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 30% 이하의 차이를 보일 수 있다. 예컨대, 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 20% 이하의 차이를 보일 수 있다. 예컨대, 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 10% 이하의 차이를 보일 수 있다. 예컨대, 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 5% 이하의 차이를 보일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 충진된 전구체 외피는 상기 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 전술한 약물 인서트들 중 임의의 것을 제공할 수 있다. 다양한 구현예들에서, 전구체 외피는 칼날, 레이저 등으로 절단하여 분할할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 일정 기간 동안에 걸쳐 치료 약제를 눈이나 주변 조직, 또는 이들 모두로 방출하기 위한 환자의 눈 또는 눈에 인접하여 배치하는 임플란트 바디를 제공한다. 임플란트 바디는, 임플란트 내부에 인서트가 배치되고 임플란트가 눈에 또는 눈에 인접하여 배치되었을 때, 인서트의 노출면이 누액에 노출되도록, 약물 인서트를 수용할 수 있는 내부 채널을 포함한다. 약물 인서트는, 내부에 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 포함하고 있으면서 실질적으로 약제에 비투과성인, 외피 바디를 포함하고 있으며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사하다. 임플란트 바디는 일정 기간 동안 눈 내부에 또는 눈 근처에서 유지될 수 있으며, 생체친화적인 물질로 구성된다. 예컨대, 약물 코너의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 30% 미만으로 다를 수 있다. 예컨대, 약물 코너의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 20% 미만으로 다를 수 있다. 예컨대, 약물 코너의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 10% 미만으로 다를 수 있다. 예컨대, 약물 코너의 체적부내 치료 약제의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 약 5% 미만으로 다를 수 있다.
다양한 구현예들에서, 임플란트 내부에 포함된 약물 코어의 노출면은 환자의 눈이나 눈 근처에 배치되었을 때 치료량을 공막, 각막, 유리체 중 어느 하나로 방출할 수 있다. 예컨대, 임플란트는 약제를 누액에 방출하기 위한, 누점 내부에 배치될 수 있는 누점 플러그일 수 있다.
전술한 본 발명의 다양한 구현예들에서, 혼합물은 매트릭스 전구체 및 약제가 가용적인 용매를 더 포함할 수 있으며, 경화는 용매를 일정 부분 이상 제거한 후 외피 바디 또는 전구체 외피 바디 각각에 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 경화는 열 처리, 진공 처리 또는 이들 둘다를 포함할 수 있다. 용매는 탄화수소, 에스테르, 할로카본, 알코올, 아미드 또는 이들의 조합일 수 있다. 예컨대, 약제가 사이클로스포린인 경우, 용매는 할로카본일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 경화는 상기 혼합물을 일정 온도에서 상대 습도에서 일정 기간 열처리하는 단계를 포함할 수 있다. 예컨대, 온도는 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃의 범위를 포함할 수 있으며, 상대 습도는 약 40% 내지 약 100%의 범위를 포함할 수 있으며, 일정 기간은 약 1분 내지 48시간의 범위를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, 온도는 약 40 ℃ 이상일 수 있으며, 상대 습도는 약 80% 이상일 수 있으며, 이 두가 모두일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 경화는 매트릭스, 매트릭스 전구체 또는 이 둘다의 중합 단계, 가교 단계 또는 2가지 모두를 포함할 수 있다. 예컨대, 중합, 가교 또는 이들 모두는 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 촉매는 주석 화합물 또는 백금 화합물일 수 있으며, 예컨대 비닐 하이드라이드 촉매 시스템과의 백금 또는 알콕시 촉매 시스템과의 주석일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 혼합물은 음파 처리를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 매트릭스 전구체와 약제를 혼합하여 완전히 분산된 에멀젼계 컴포지트를 제조할 수 있는데, 이때 상기 약제가 상기 매트릭스 전구체에 불용성이거나 난용성이라면 작은 입자 또는 액적으로 분산된다.
다양한 구현예들에서, 혼합물을 외피에 주입하는 단계는 약 40 psi 이상의 압력하에서 수행할 수 있다. 혼합물은, 외피 바디 또는 전구체 외피 바디 각각이 약 0.5 cm/sec 이하의 속도로 충진되도록, 주입될 수 있다.
약제와 매트릭스 전구체 또는 매트릭스를 포함하는 혼합물이 주입 또는 압출 성형은 실온(20℃)이나 실온 이상에서 수행하거나, 또는 20℃ 이하의 대기 온도 이하에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 주입은 약 -50℃ 내지 약 20℃의 온도를 포함하는 대기 온도 이하에서, 또는 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도를 포함하는 애기 온도 이하에서 수행할 수 있다.
후술하는 바와 같이, 도 15 및 16에서는 봉입체 직경의 균일성 측면과 충진된 전구체 외피의 길이 전역의 치료 약제의 분포 균일성 측면에서, 대기 온도 이하에서의 압출이 유익함으로 나타내는 그래프가 제시되어 있다. 도 15는 압출을 다양한 온도에서 수행하였을 때의 약물 코어의 극저온 섹션 부분의 전자 현미경 사진을 나타낸다. 여기에서 알 수 있는 바와 같이, 라타노프로스트가 포함된 액적의 평균 직경은, 압출을 0℃ 또는 -25℃에서 수행하였을 때가 25℃ 또는 40℃에서 수행하였을 때 보다 작다.
실시예 12 및 13에 기술한 병행 실험에서, 라타노프로스프-실리콘 혼합물의 경우 실온 및 -5℃에서 압출을 수행하였을 때의 봉입체 평균 직경과 직경 크기 분포를 측정하였다:
저온 압출(-5℃) : 0.006 ± 0.002 mm (n=40 봉입체),
실온(22℃) : 0.019 ± 0.019 mm (n=40 봉입체),
저온 압출 기법으로 제조된 봉입체는 실온에서 압출하였을 때에 비해 평균 봉입체의 직경이 더 작고 보다 균일한 크기를 얻을 수 있는 것으로 나타났다.
도 16은 실시예 12 및 13에서 논의되는 라타노프로스트-실리콘 혼합물이 충진된 10 cm의 전구체 외피내 라타노프로스트의 함량을 그래프로 나타낸 것이다. 알 수 있는 바와 같이, -25℃ 및 0℃에서의 저온 압출(사각형)시, 놀랍게도 경화 후 실리콘 매트릭스에 치료 약제인 라타노프로스트가 10 cm의 전구체 외피의 전체 길이에 따라 더욱 균일하게 분포되어 있는 것으로 확인되었는데, 이는 상기 전구체 외피를 1 mm 섹션으로 잘라, 각 섹션(약물 인서트)의 라타노프로스트의 양을 측정한 것이다. 실온(원) 및 40℃(삼각형)에서 압출을 수행한 경우 매우 현저하게 가변적이었다. 이러한 결과는, 본 발명의 제조되는 복수개의 약물 인서트들에서 치료 약제가 균일한 함량을 유지하는 것이 바람직하므로, 의학적으로 유용한 기구의 제조 측면에서 유의하다.
다양한 구현예들에서, 각 약물 인서트는 한쪽 끝이 밀폐될 수 있으며, 그에 따라 제2 말단은 인서트가 임플란트에 배치되어 환자에게 삽입되었을 때 약제를 방출하기 위한 노출면을 제공할 수 있다. 각각의 약물 인서트는 UV-경화성 접착제인 시아노아크릴레이트, 에폭시를 이용하여 핀칭(pinching)에 의해, 열 용접 또는 캡으로 그것의 한쪽 말단을 밀폐할 수 있다. UV-경화성 접착제를 이용하는 경우, 경화는 UV광을 조사하여 수행한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명의 방법은, 한쪽 말단을 밀폐한 후, 각 약물 인서트를 인서트를 내부에 수용할 수 있는 각각의 임플란트 바디의 채널에 삽입하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약물 코어가 2개의 약물 코어로 구성된 경우, 제1 약물 코어는 제1 약제와 제1 매트릭스를 포함하며, 제2 약물 코어는 제2 약제와 제2 매트릭스를 포함하며, 상기 제1 약제 및 제2 약제는 상이하며, 상기 제1 매트릭스와 제2 매트릭스는 서로 동일하거나 상이하며, 임플란트 바디는 제1 및 제2 약물 코어를 포함하는 약물 인서트를 수용할 수 있는 구멍을 포함하고 있으며, 상기 방법은 약물 코어를 임플란트 바디의 구멍 내부에 삽입 배치하기 전에 인서트 내부에 약물 코어를 배치하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 치료 약제가 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 프로드럭 또는 유사체, 또는 이들의 조합을 포함하는 경우, 매트릭스는 폴리우레탄이고, 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체에 대한 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 프로드럭 또는 유사체, 또는 이들의 조합의 중량비는 약 1 wt% 내지 약 70 wt%이며, 상기 방법은 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체와 치료 약제를 용융하고 혼합함으로써 상기 혼합물을 만드는 단계를 포함할 수 있다. 치료 약제는 혼합물내에 용해된 형태일 수 있거나 또는 혼합물내에 고형 형태일 수 있다.
일부 구현예들에서, 매트릭스는 노출면이 장기간의 기간 동안 치료 약제를 치료량으로 방출하도록 치료 약제와 혼합된 불활성 필러 물질을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 경화 후, 매트릭스의 노출면에서 장기간 치료 약제를 치료량으로 방출하도록, 염이 매트릭스 전구체와 혼합된다.
일부 구현예들에서, 경화 후, 매트릭스의 노출면에서 장기간 치료 약제를 치료량으로 방출하도록, 계면활성제가 매트릭스 전구체와 혼합된다.
일부 구현예들에서, 제2 폴리머 또는 올리고머가 매트릭스 전구체와 혼합되며, 경화하여 매트릭스 형성 후, 제2 폴리머 또는 올리고머의 존재는 치료 약제의 방출 속도의 변화를 제공할 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예들은 환자의 누점관(punctal canal)에 삽입하기 위한 누점 플러그를 제공하며, 상기 플러그는 근단과 원단을 가진 약물 코어를 포함하며, 상기 약물 코어의 하나 이상의 원단은 누점 속으로 삽입되기에 적합한 횡단면을 가지고 있으며, 상기 약물 코어는 눈 또는 주변 조직으로 전달가능한 치료 약제를 포함하는 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체를 포함하며, 약물 코어의 일부 영역 위에 배치된 실질적으로 반투과성 외피는 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하며, 상기 플러그가 환자의 누점관 내부에 사용하기 위해 매식되었을 때, 상기 약물 코어 하나 이상의 노출면이 환자의 누액 또는 누액막 체액(tear film fluid)과 접촉하여 장기간에 걸쳐 치료 약제를 치료 수준으로 방출하도록, 근단 가까이에 위치된다. 본 발명의 플러그는, 치료 약제가 포함되며, 폴리우레탄 폴리머나 공중합체로 형성된, 코어를 포함한다. 코어의 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체는 지방족 폴리우레탄, 방향족 폴리우레탄, 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질, 친수성 폴리우레탄 또는 이들의 조합일 수 있다. 예컨대, 코어는 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질 TG-500 또는 TG-2000 지방족, 폴리에테르 기반의 하이드로겔을 형성할 수 있는 열가소성 폴리우레탄로 형성될 수 있다. 이러한 하이드로겔-형성 폴리머는 물을 100 wt% 이상, 예컨대 최대 500-2000 wt%로 흡수할 수 있어, 물리적 크기가 팽창할 수 있다. 다른 예로, 코어는 수계 매질과 접촉하였을 때 약 20-100%의 범위로 훨씬 적게 팽창하는 Pursil 등의 친수성 폴리우레탄으로 형성될 수 있다. 다른 예로는, Lubrizol 제품, 예컨대 HP-60D20, HP-60D35, HP-60D60 또는 HP-93A100 등의 Tecophilic grade가 있다.
다양한 구현예들에서, 치료 약제는 사이클로스포린, 이의 프로드럭, 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 사이클로스포린은, 당해 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 면역 조절자이며, 안구 건조증의 치료 및 알레르기 반응으로 인한 질환 등의 눈의 염증의 치료에 사용할 수 있다. 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체에 대한 사이클로스포린, 이의 프로드럭 또는 이의 유도체의 중량비는 각각 약 1wt%에서 높게는 최대 약 70 wt%로 또는 그 이상일 수 있다. 사이클로스포린, 이의 프로드럭 또는 이의 유도체의 방출 속도는, 치료 약제의 극성(소수성/친수성)을 조절함으로써, 그리고 코어의 폴리우레탄을 특정 종류의 것으로 선택함으로써 조절할 수 있다. 사이클로스포린은 약간은 소수성 화합물이지만, 에스테라제와 같은 내인성 효소에 의해 생체내에서 절단될 수 있는 기 등의 관능기의 병합에 의해 좀더 친수성이 부여될 수 있으며, 상기 병합되는 관능기는 포함되어 있는 친수성 모이어티를 가진다.
다양한 구현예들에서, 치료 약제는 올로파티딘, 이의 프로드럭 또는 이의 유도체일 수 있다. 예로, 이 약제는 올로파티딘 하이드로클로라이드일 수 있으며, 이는 파타놀이라고도 한다. 알레르기성 결막염(눈 가려움증) 치료에 사용되는 올로파타딘은 비만 세포로부터 히스타민의 방출을 저해한다. 이것은, 인간 결막 상피 세포 상에서 히스타민 유발성 작용의 저해 등의 생체내 및 시험관내 1형 과민감성의 즉각적인 반응을 저해하는 비교적 선택적인 히스타민 H1 길항제이다.
상기 플러그는, 치료 약제의 방출 존 또는 영역을, 치료 약제가 누액에 용이하게 접촉하여 그로 인해 눈의 표면 상에 확산될 수 있도록, 눈의 누점 바로 근처에 배치된, 약물 코어의 하나 이상의 노출면으로 한정하기 위해, 실질적으로 비투과성 외피를 더 포함한다. 예컨대, 사이클로스포린은 알레르기 반응에 의한 유발되는 것과 같은 염증 또는 건조증을 눈에서 치료하는 것을 보조하기 위해 누액로 방출될 수 있다. 또한, 바람직한 경우에, 외피는, 치료 약제가 누점관에 방출되도록 플러그의 원단 근처에 약물 코어의 제2 노출면이 위치되게 제공되도록, 있을 수 있다. 예를 들면, 제2 치료 약제가, 누점관의 감염 치료용 항생제로서 포함될 수 있다.
외피는, 수계 매질과 접촉하였을 때 코어가 팽창가능한, 예컨대 코어가 친수성 또는 하이드로겔-형성 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체로 구축되었을 때, 외피가 친수성 또는 하이드로겔-형성 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체의 팽창의 반응하여 늘어날 수 있는, 충분한 탄성 또는 신축성(flexibility) 외피일 수 있다. 상기 팽창은 누점관 내부에서 플러그 체류를 보조하도록 되어 있다.
코어는, 후술되는 바와 같이, 증상, 예컨대 사이클로스포린, 올로파티딘 또는 이들의 의학적 처방이 지정된 증상의 치료를 보조하거나 또는 이차 증상의 치료를 위한, 제2 생활성제를 추가로 포함할 수 있다.
누액계 임플란트는 눈의 누점관에 삽입하는데 알맞은 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예컨대, 상기 임플란트는 플러그의 임의의 하이드로겔-형성 코어가 팽창하기 전에, 누관에 삽입시 실질적으로 원통형일 수 있다. 또한, 상기 임플란트는 코니컬(conical) 형태일 수 있거나, 또는 "L" 형으로 휘어질 수 있거나, 또는 치료 약제가 코어에서 눈을 젖시는 누액(tear fluid)으로 방출될 수 있도록 환자의 눈의 누소관 내부에 배치될 수 있는 그외 임의의 형태를 취할 수 있다. 즉, 임플란트가 누소관 내부에 배치되었을 때, 앰플란트의 코어는, 약제가 누액로 확산되어 눈 표면을 젖실 수 있도록 누점의 개방구에 접한다. 다양한 구현예들에서, 상기 코어는 코어에서의 약제 방출을 위해 누점관의 내부에 접한다.
예컨대, 임플란트는 본 출원과 동시에 출원된 특허 출원들에 기술된 바와 같은 "휜-디자인(bent-design)"으로 칭해지는 형태일 수 있다. 또한, 임플란트는 본 출원과 동시에 출원된 특허 출원들에 기술된 바와 같은 "H-디자인"으로 칭해지는 형태일 수 있다. 또는, 임플란트는 본 출원과 동시에 출원된 특허 출원들에 기술된 바와 같은 "스켈렉톤(skeleton)" 디자인으로 칭해지는 것일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체를 용융 및 혼합하는 단계, 여기에 치료 약제를 첨가하여 혼합된 용융물을 만드는 단계, 상기 혼합된 용융물을 외피 내부에 주조(casting)하거나 또는 상기 혼합된 용융물을 주조하여 코어를 만드는 단계, 및 코어 주위에 외피를 배치시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 임플란트 제조 방법을 제공한다.
임플란트에 코어 형성을 위해 선택되는 폴리우레탄은, 임플란트가 용융 압출 또는 주조 프로세스에 의해 제조될 수 있는 열가소성일 수 있다. 예컨대, 코어 폴리우레탄의 용융물을 제조할 수 있으며, 그 속에 치료 약제를 병합시킬 수 있다. 다양한 구현예들에서, 약제는 적합한 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체의 용융점 근처의 온도에서 용융할 수 있으며, 약제는 용융된 상태로 자체적으로 병합될 수 있는데, 단 용융점은 폴리우레탄의 분해 온도이거나 분해 온도 보다 낮으며, 폴리우레탄의 용융점은 약제가 현저한 열 분해되는 온도 보다 낮다. 예컨대, 사이클로스포린은 액 135℃에 용융하며, TG-500은 약 170 ℃에서, TG-2000은 약 115 ℃에서 용융한다. 따라서, 혼합된 용융물은 약 135 ℃에서, 또는 TG-2000은 더 높은 온도에서 만들 수 있으며, 이때 사이클로스포린 및 폴리우레탄 코어 물질 모두 용융된 상태이다. TG-500과 같이 용융점이 더 높은 물질은, 사이클로스포린이 채용한 프로세스에서 승온된 온도에서 유지되는 기간 동안 안정적일 때, 사용할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 약제는 용융된 폴리우레탄에 용해되지 않지만, 미세미립자 형태 등의 고운 분말의 형태로 고체로서 분산된다. 예컨대, 200℃ 보다 높은 온도에서 융용하는 올로파티딘은 폴리우레탄 용융물에 고체 형태로 분산될 수 있다. 고체 약제를 함유하는 폴리우레탄 용융물을 이후 선택적으로 외피 내부에 주조하여, 본 발명의 플러그를 제공한다.
따라서, 용융물 혼합 프로세스는 본 발명의 임플란트를 제조하기 위해 주조할 수 있다. 예컨대, 혼합된 용융물을 사이클로스포린의 확산에 실질적으로 비투과성인 폴리우레탄일 수 있는 고용융점의 외피 물질로 이미 형태가 잡혀져 있는 몰드에서 주조할 수 있다. 이러한 방식으로, 외피로 싸인 임플란트를 제조할 수 있다. 다른 예로, 코어를 몰드에서 제조한 다음, 코어 물질이 노출된 채 있는 영역을 제외한 임플란트 표면 위를 외피 물질로 덮거나 주조할 수 있다. 또한, 외피 물질을 임플란트 전체를 덮게 주조한 다음, 사이클로스포린이 누액 체액과 쉽게 접촉하여 눈으로 확산될 수 있는 근단 근처의 하나 이상의 위치에서 코어 물질을 노출하도록 일정 영역을 제거할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체를 용해하는 단계, 용매 중에 치료 약제와 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계, 상기 혼합액을 외피내에서 주조한 다음 용매를 제거하는 단계 또는 상기 혼합액을 주조하여 코어를 만든 다음 용매를 제거하는 단계 및 코어 주위 외피를 배치하는 단계를 포함하는, 본 발명의 임플란트 제조 방법을 제공한다.
임플란트의 코어 형성을 위해 선택되는 폴리우레탄은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매에 용해될 수 있다. 수많은 치료 약제, 예컨대, 사이클로스포린들이 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 많은 유기 용매에 용해가능하다. 이러한 방식으로, 혼합액을 제조할 수 있다. 이 용액을 이후에 임플란트의 코어 주조에 사용할 수 있으며, 용매는 제거한다. 용매는 증발에 의해 제거할 수 있으며, 이는 주위 환경에서 수행하거나, 또는 열 처리, 감압된 대기압 처리 또는 이 2가지 적용에 의해 수행될 수 있다. 용매가 제거된 후, 코어의 노출 섹션을 제외하거나 또는 외피 일부를 제거하여 노출 섹션을 제공하면서, 외피로 코어 주위를 덮거나 외피에 의해 코어를 주조할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명의 임플란트 제조 방법은 용매 중에 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체를 용해하는 단계, 여기에 상기 용매에 실질적으로 불용성인 치료 약제를 고체로 첨가하는 단계, 용매를 제거하여 코어로 주조하는 단계를 포함한다. 약제의 고체 형태는 표면적/중량 비에 유리한 미세미립자 형태 등의 고운 분말일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 임플란트는 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체 중의 고체 형태의 약제 분산을 포함한다.
코어를 구성하는 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체는, 지방족 폴리우레탄, 방향족 폴리우레탄, 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질, 친수성 폴리우레탄 또는 이들의 조합일 수 있다. 치료 약제에 사용되는 특이적인 폴리우레탄은 시간 경과에 따라 약제의 방출 프로파일을 조절하도록 선택할 수 있다.
본 발명의 임플란트는 눈 또는 눈 주변 주직의 질병 상태를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 예로, 사이클로스포린, 올로파티딘 또는 이들 모두가 병합된 임플란트를 사용하여, 안구 건조증 또는 눈 염증과 관련있는 눈의 질병 상태를 치료할 수 있다. 치료 약제는, 눈 뿐만 아니라 누점관의 내부 등의 주변 조직으로 일정 기간 동안 방출될 수 있다. 기간은 약 1 주일 내지 약 6 개월일 수 있다. 팽창성 폴리우레탄을 사용하는 경우, 임플란트의 팽창을 이용하여, 약물이 방출되도록 지정된 전체 기간 동안 플러그가 누점관 내부에 견고하게 있게 할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 약물 인서트를 제공한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 본 발명의 약물 인서트를 포함하는 임플란트, 본 발명의 약물 코어, 본 발명의 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 수득되는 약물 코어, 본 발명의 약물 임플란트, 또는 본 발명의 방법에 의해 제조되는 약물 인서트를 치료 약제가 신체 조직이나 체액으로 방출되도록 환자의 눈 또는 눈 근처에 배치하는 단계를 포함하며, 상기 치료 약제가 질병 상태를 치료할 수 있는, 필요한 환자에서 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 필요한 환자에서 질병 상태를 치료할 수 있는 임플란트 제조에 있어서의, 본 발명의 약물 인서트, 본 발명의 약물 코어, 본 발명의 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 수득되는 약물 코어, 본 발명의 약물 임플란트, 또는 본 발명의 방법에 의해 제조되는 약물 인서트의 용도를 제공한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 녹내장 치료를 위해 라타노프로스트를 눈에 지속적인 방출을 제공하는 누점 플러그 내부에 배치될 수 있는 약물 인서트를 제공하며, 상기 인서트는 코어와 상기 코어를 일부 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 코어는 라타노프로스트와 실리콘 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 라타노프로스트는 상기 실리콘 내부에 액적으로서 분산되어 있으며, 이때 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과 유사하며, 외피는 코어의 일정 영역 위에 배치되어 이 영역에서의 라타노프로스트의 방출을 저해하며, 외피로 덮여 있지 않은 코어의 노출면은 라타노프로스트를 눈으로 방출할 수 있는 것을 특징으로 한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 안구 건조증 또는 염증 치료를 위해 라타노프로스트를 눈에 지속적인 방출을 제공하는 누점 플러그 내부에 배치될 수 있는 약물 인서트를 제공하며, 상기 인서트는 코어와 상기 코어를 일부 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 코어는 사이클로스포린과, 폴리우레탄 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 상기 사이클로스포린은 상기 폴리우레탄내에 용해되어 있으며, 이때 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양은 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과 유사하며, 외피는 코어의 일정 영역 위에 배치되어 이 영역에서의 사이클로스포린의 방출을 저해하며, 외피로 덮여 있지 않은 코어의 노출면은 사이클로스포린을 눈으로 방출할 수 있는 것을 특징으로 한다.
도면의 설명
도 1A는 본 발명의 구현예에 따라 눈의 시력 결함을 치료하기 위한 서방형 임플란트 100의 종단면도(top cross sectional view)를 나타낸다. 임플란트 100은 약물 코어 110을 포함한다. 약물 코어 110은 치료 약제를 보유하는 매식 가능한 구조이다. 약물 코어 110은 치료 약제의 봉입체 160을 함유하는 매트릭스 170을 포함한다. 봉입체 160은 대개 치료 약제의 농축 형태, 예를 들어 치료 약제의 결정 형태를 포함할 것이며, 치료 약제는 시간이 흐르면서 약물 코어 110의 매트릭스 170 내에 용해될 수 있다. 매트릭스 170은 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 매트릭스 170 내의 치료 약제 혼합물은 비-균질적일 수 있다. 여러 구현예에서, 비-균질 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스 부분 및 치료 약제의 봉입체를 포함하는 봉입체 부분을 포함하여, 비-균질 혼합물이 다중상(multiphase) 비-균질 혼합물을 포함하게 된다. 일부 구현예에서, 봉입체 160은 치료 약제의 오일 액적, 예를 들어 라타노프로스트 오일을 포함한다. 일부 구현예에서, 봉입체 160은 치료 약제의 입자, 예를 들어 결정 형태의 고체 비마토프로스트 입자를 포함할 수 있다. 여러 구현예에서, 매트릭스 170은 봉입체 160을 캡슐화하며, 봉입체 160은 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 규모의 미립자를 포함할 수 있다. 캡슐화된 봉입체는 미립자를 캡슐화하는 주위의 고체 매트릭스, 예를 들어 실리콘 내에 용해되어, 치료 약제가 코어로부터 방출되는 동안 매트릭스 170이 치료 약제에 의해 실질적으로 포화되도록 한다.
약물 코어 110은 외피 바디 120으로 둘러싸여 있다. 치료 약제가 외피 바디 120으로 덮여있지 않은 약물 코어 110의 말단 상의 노출면으로부터 주로 방출되도록, 외피 바디 120은 치료 약제에 대해 실질적으로 비투과성일 수 있다. 체류 구조(Retention structure) 130은 약물 코어 110과 외피 바디 120에 접속되어 있다. 체류 구조 130은 상기와 같이 공심형 조직 구조(hollow tissue structure), 예를 들어 누소관의 누점 내에 임플란트를 보유하기 위한 형태를 가진다.
폐쇄 요소(occlusive element) 140은 체류 구조 130 위에 및 주위에 배치된다. 폐쇄 요소 140은 누액 흐름에 대해 비투과성이며, 공심형 조직 구조를 폐색시키고, 또한 더욱 온화한 조직-고정 표면을 제공함으로써 체류 구조 130으로부터 조직 구조의 조직을 보호하는 역할을 할 수 있다. 외피 바디 120은 체류 구조 130에 연결되어 외피 바디 120 및 약물 코어 110을 유지하는 외피 바디 부분 150을 포함한다. 외피 바디 부분 150은 외피 바디 120 및 약물 코어 110의 이동을 제한하기 위한 멈추개(stop)를 포함할 수 있다. 여러 구현예에서, 외피 바디 부분 150은 뭉툭한 끝(bulbous tip) 150B와 함께 형성될 수 있다. 뭉툭한 끝 150B는 누소관 내로 도입될 때 비외상성 진입(atraumatic entry)을 제공하는 볼록하게 둥근 외측부를 포함할 수 있다. 여러 구현예에서, 외피 바디 부분 150B는 폐쇄 요소 140과 일체화(integral)될 수 있다.
도 1B는 도 1A의 서방형 임플란트의 횡단면도(side cross sectional view)를 나타낸다. 약물 코어 110은 원통형이며 원형의 단면으로 나타난다. 외피 바디 120은 약물 코어 110 상에 배치된 환상 부분(annular portion)을 포함한다. 체류 구조 130은 몇 개의 경도 지주(longitudinal struts) 131을 포함한다. 경도 지주 131은 체류 구조의 말단 부근에서 서로 연결되어 있다. 경도 지주를 나타내고 있지만, 원주 지주(circumferential struts) 또한 사용 가능하다. 폐쇄 요소 140은 체류 구조 130의 경도 지주 131 상에 배치되고 그에 의해 지지되며, 방사형 팽창이 가능한 막 등을 포함할 수 있다.
도 1C는, 본 발명의 구현예에 따른, 코일 체류 구조 132를 가진 서방형 임플란트 102의 투시도를 나타낸다. 체류 구조 132는 코일을 포함하며 약물 코어 112를 보유한다. 내강, 예를 들어 채널 112C가 약물 코어 112를 통해 연장되어, 치료 약제의 코(nasal) 및 전신 적용을 위한 치료 약제의 전달을 위해 내강을 통해 누액이 흐르도록 할 수 있다. 채널 112C에 부가하여, 또는 그와 조합하여, 체류 요소가 누소관 조직이 약물 코어로부터 떨어져 있도록 하는 동안에 약물 코어 및 외피 바디 주위로 누액이 흐를 수 있게 체류 구조 132 및 코어 112의 크기를 정할 수 있다. 약물 코어 112는 부분적으로 피복될 수 있다. 외피 바디는 약물 코어 112의 첫 번째 말단을 덮는 첫 번째 구성성분 122A 및 약물 코어의 두 번째 말단을 덮는 두 번째 구성성분 122B를 포함한다. 폐쇄 요소를 체류 구조 상에 위치시키거나, 및/또는 체류 구조를 상기와 같이 침지 코팅(dip coated) 할 수 있다.
도 1D는, 본 발명의 구현예에 따른, 지주를 포함하는 체류 구조 134를 가진 서방형 임플란트 104의 투시도를 나타낸다. 체류 구조 134는 경도 지주를 포함하며 약물 코어 114를 보유한다. 약물 코어 114의 대부분은 외피 바디 124로 덮여 있다. 약물 코어는 노출 말단을 통해 치료 약제를 방출하며 외피 바디 124는 상기와 같이 대부분의 약물 코어 상에서 환상이다. 폐쇄 요소를 체류 구조 상에 위치시키거나 체류 구조를 상기와 같이 침지 코팅할 수 있다. 도구, 예를 들어 후크(hook), 루프(loop), 봉합사(suture), 또는 링(ring) 124R로 고정할 수 있는 돌출부가 외피 바디 124로부터 연장됨으로써, 약물 코어 및 외피 바디를 함께 제거할 수 있도록 하여, 체류 구조가 누소관 내에 매식된 채 남아 있으면서 외피 바디 및 약물 코어의 교환을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 후크, 루프, 봉합사, 또는 링을 포함하는 도구로 고정할 수 있는 돌출부를 체류 구조 134로부터 연장함으로써, 돌출부가 있는 체류 구조, 약물 코어, 및 외피 바디의 제거에 의해 서방형 임플란트의 제거를 가능하게 할 수 있다.
도 1E는, 본 발명의 구현예에 따른, 케이지(cage) 체류 구조 136을 가진 서방형 임플란트 106의 투시도를 나타낸다. 체류 구조 136은 몇 개의 연결된 금속 가닥(strand)을 포함하며 약물 코어 116을 보유한다. 약물 코어 116의 대부분은 외피 바디 126으로 덮여 있다. 약물 코어는 노출 말단을 통해 치료 약제를 방출하며, 외피 바디 126은 상기와 같이 대부분의 약물 코어 상에서 환상이다. 폐쇄 요소를 체류 구조 상에 위치시키거나 체류 구조를 상기와 같이 침지 코팅할 수 있다.
도 1F는, 본 발명의 구현예에 따른, 코어 및 외피를 포함하는 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다. 약물 코어 118의 대부분은 외피 바디 128로 덮여 있다. 약물 코어는 노출 말단을 통해 치료 약제를 방출하며, 외피 바디 128은 상기와 같이 대부분의 약물 코어 상에서 환상이다. 치료 약제의 방출 속도는 노출 약물 코어의 표면적 및 약물 코어 118 내에 포함된 재료에 의해 제어된다. 여러 구현예에서, 치료 약제의 용출 속도는 약물 코어의 노출 표면적과 밀접하고 실질적으로 관련있으며, 약물 코어 내의 봉입체에 배치된 약물의 농도에 의해 미약하게 결정된다. 원형 노출면의 경우 용출 속도는 노출면의 직경, 예를 들어 원통형 약물 코어의 말단 부근의 노출 약물 코어 표면의 직경에 의해 크게 의존된다. 이러한 임플란트는 안 조직 내에, 예를 들어 도 1F에 나타낸 바와 같이 눈의 결막 조직층 9 아래 또는 공막 조직 층 8 위에, 또는 공막 조직을 관통하지 않도록 부분적으로만 공막 조직층 내에 매식될 수 있다. 약물 코어 118은 본 명세서에 기술된 임의의 체류 구조 및 폐쇄 요소와 함께 사용될 수 있음을 유의해야 한다.
일 구현예에서는, 약물 코어가 공막 8 및 결막 9 사이에 외피 바디 128 없이 매식된다. 외피 바디가 없는 상기 구현예에서는, 약물 코어의 노출면 증가를 상쇄하기 위하여, 예를 들어 본 명세서에 기술된 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 용해된 치료 약제의 농도를 감소시킴으로써, 약물 코어의 물리적 특징을 조정할 수 있다.
도 1G는, 본 발명의 구현예에 따른, 흐름을 제한하는 체류 구조 186, 코어 182, 및 외피 184를 포함하는 서방형 임플란트 180을 도식적으로 설명한다. 외피 바디 184는 적어도 부분적으로 약물 코어 182를 덮을 수 있다. 약물 코어 182는 그 내부에 치료 약제의 봉입체를 함유함으로써 치료 약제의 서방형 방출을 제공할 수 있다. 약물 코어 182는 노출 볼록 표면적 182A를 포함할 수 있다. 노출 볼록 표면적 182A는 치료 약제를 방출하기 위해 증가된 표면적을 제공할 수 있다. 폐쇄 요소 188을 체류 구조 186 상에 배치하여, 누소관을 통한 누액의 흐름을 차단할 수 있다. 여러 구현예에서, 체류 구조 186은 폐쇄 구조 188 내에 위치하여 체류 구조와 일체화된 폐쇄 요소를 제공할 수 있다. 흐름을 제한하는 체류 구조 186 및 폐쇄 요소 188은 누소관을 통한 누액 흐름을 차단하도록 크기를 정할 수 있다.
본 명세서에 기술된 코어 및 외피 바디는 몇 가지 방법으로 다양한 조직 내에 매식될 수 있다. 본 명세서에 기술된 코어 및 외피 중 다수, 특히 도 2A 내지 2J와 관련하여 기술된 구조들은 누점 플러그로서 단독으로 매식될 수 있다. 다른 예로, 본 명세서에 기술된 코어 및 외피 바디 중 다수는 본 명세서에 기술된 체류 구조 및 폐쇄 요소와 함께 매식되도록 약물 코어, 외피 바디, 및/또는 기타를 포함할 수 있다.
도 2A는, 본 발명의 구현예에 따른, 확장된 노출 표면적을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트 200의 단면도를 나타낸다. 약물 코어 210은 외피 바디 220으로 덮여있다. 외피 바디 220은 개방구 220A를 포함한다. 개방구 220은 약물 코어 210의 최대 단면 직경에 가까운 직경을 가진다. 약물 코어 210은 활성 표면이라고도 지칭되는 노출면 210E를 포함한다. 노출면 210E는 3개 표면을 포함한다: 환상 표면 210A, 원통형 표면 210B, 및 말단 표면 210C. 환상 표면 210A는 코어 210의 최대 단면 직경에 가까운 외부 직경 및 원통형 표면 210B의 외부 직경에 가까운 내부 직경을 가진다. 말단 표면 210C는 원통형 표면 210B의 직경과 대등한 직경을 가진다. 노출면 210E의 표면적은 환상 표면 210A, 원통형 표면 210B, 및 말단 표면 210C의 합이다. 코어 210의 축을 따라 세로로 연장된 원통형 표면적 210B의 크기에 의해 표면적이 증가할 수 있다.
도 2B는, 본 발명의 구현예에 따른, 확장된 노출 표면적 212A를 포함하는 코어 212를 가진 서방형 임플란트 202의 단면도를 나타낸다. 외피 바디 222는 코어 212 위에 쭉 펼쳐져 있다. 치료 약제는 상기와 같이 코어로부터 방출될 수 있다. 노출 표면적 212A는 원추형에 가깝고, 타원체 또는 구체일 수 있으며, 외피 바디로부터 바깥쪽으로 연장되어 약물 코어 212의 노출 표면적을 증가시킨다.
도 2C 및 2D는 각각, 본 발명의 구현예에 따른, 감소된 노출 표면적 214A를 포함하는 약물 코어 214를 가진 서방형 임플란트 204의 투시도 및 단면도를 나타낸다. 약물 코어 214는 외피 바디 224 내에 들어 있다. 외피 바디 22는 약물 코어 214가 연장되어 통과하는 개방구를 형성하는 환상 말단 부분 224A를 포함한다. 약물 코어 214는 치료 약제를 방출하는 노출면 214A를 포함한다. 노출면 214A는 최대 규모, 예를 들어 약물 코어 214를 횡단하는 최대 직경보다 작은 직경 214D를 가진다.
도 2E는, 본 발명의 구현예에 따른, 성곽 모양(castellation)이 돌출된 확장된 노출 표면적 216A를 포함하는 약물 코어 216을 가진 서방형 임플란트 206의 단면도를 나타낸다. 성곽 모양은 간격을 두고 떨어져 있는 몇 개의 수지상 돌기(finger) 216F를 포함함으로써, 노출면 216A의 표면적을 증가시킨다. 성곽 모양에 의해 제공되는 표면적 증가와 더불어, 약물 코어 216은 또한 만입(indentation) 216I를 포함할 수 있다. 만입 216I는 역원추 형상을 가질 수 있다. 코어 216은 외피 바디 226으로 덮여있다. 외피 바디 226은 한쪽 말단이 개방되어 약물 코어 216 상에 노출면 216A를 제공한다. 외피 바디 226도 수지상 돌기를 포함하고 코어 216과 대등한 성곽 모양 양식을 가진다.
도 2F는, 본 발명의 구현예에 따른, 주름(fold)를 가진 코어를 포함하는 서방형 임플란트 250의 투시도를 나타낸다. 임플란트 250은 코어 260 및 외피 바디 270을 포함한다. 코어 260은, 주변 누액 또는 누액막(tear film fluid)으로의 약물 이동을 가능하게 하는 노출면 260A를 코어 말단 상에 가지고 있다. 코어 260은 또한 주름 260F를 포함한다. 주름 260F는 주변 누액 또는 누액막에 노출되는 코어의 표면적을 증가시킨다. 이러한 노출 표면적의 증가에 의해, 주름 260F는 코어 260으로부터 누액 또는 누액막 및 표적 치료 범위로의 치료 약제의 이동을 증가시킨다. 코어 260 내에 채널 260C가 형성되도록 주름 260F가 형성된다. 채널 260C는 노출면 260A의 개방구에 코어의 말단과 연결되며, 치료 약제의 이동을 제공한다. 따라서, 코어 260의 총 노출 표면적은 누액 또는 누액막에 직접 노출된 노출면 260A 및, 채널 260C와 노출면 260A의 연결 및 누액 또는 누액막을 통해 누액 또는 누액막에 노출된 주름 260F의 표면을 포함한다.
도 2G는, 본 발명의 구현예에 따른, 내표면을 가진 채널을 포함하는 코어를 가진 서방형 임플란트의 투시도를 나타낸다. 임플란트 252는 코어 262 및 외피 바디 272를 포함한다. 코어 262는 주변 누액 또는 누액막으로의 약물 이동을 가능하게 하는 코어 말단 상에 노출면 262A를 가지고 있다. 코어 262는 또한 채널 262C를 포함한다. 채널 262C는 채널의 안쪽에 코어를 향해 형성된 다공성 내부 표면 262P에 의해 채널의 표면적을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 상기 내부 노출면은 또한 유공성일 수 있다. 채널 262C는 코어의 노출면 262A 부근의 코어 말단까지 연장된다. 주변 누액 또는 누액막에 노출된 코어의 표면적은 채널 262C에 노출된 코어 262의 내부를 포함할 수 있다. 이러한 노출 표면적의 증가는 코어 262로부터 누액 또는 누액막 및 표적 치료 범위로의 치료 약제 이동을 증가시킬 수 있다. 따라서, 코어 262의 총 노출 표면적은 누액 또는 누액막에 직접 노출된 노출면 260A 및, 채널 260C와 노출면 262A의 연결 및 누액 또는 누액막을 통해 누액 또는 누액막에 노출된 다공성 내부 표면 262P를 포함할 수 있다.
도 2H는, 본 발명의 구현예에 따른, 약물 이동을 증가시키기 위한 채널을 포함하는 코어 264를 가진 서방형 임플란트 254의 투시도를 나타낸다. 임플란트 254는 코어 264 및 외피 바디 274를 포함한다. 노출면이 다른 위치에 있을 수도 있지만, 노출면 264A는 코어 264의 말단에 위치한다. 노출면 264A는 주변의 누액 또는 누액막으로의 약물 이동을 가능하게 한다. 코어 264는 또한 채널 264C를 포함한다. 채널 264C는 노출면 264까지 연장된다. 채널 264C는 누액 또는 누액막이 채널에 진입할 수 있을 만큼 크므로, 누액 또는 누액막과 접촉하는 코어 264의 표면적을 증가시킨다. 주변 누액 또는 누액막에 노출된 코어의 표면적은 채널 264C를 형성하는 코어 262의 내부 표면 264P를 포함한다. 이러한 노출 표면적의 증가에 의해, 채널 264C는 코어 264로부터 누액 또는 누액막 및 표적 치료 범위로의 치료 약제 이동을 증가시킨다. 따라서, 코어 264의 총 노출 표면적은 누액 또는 누액막에 직접 노출된 노출면 264A 및, 채널 262C와 노출면 264A의 연결 및 누액 또는 누액막을 통해 누액 또는 누액막에 노출된 내부 표면 264P를 포함한다.
도 2I는, 본 발명의 구현예에 따른, 볼록 노출면 266A를 포함하는 약물 코어 266을 가진 서방형 임플란트 256의 투시도를 나타낸다. 약물 코어 266은, 약물 코어 266 위에 적어도 부분적으로 연장되어 볼록 노출면 266A를 형성하는 외피 바디 276으로 부분적으로 덮여있다. 외피 바디 276은 기둥(shaft) 부분 276S를 포함한다. 볼록 노출면 266A는 외피 바디 위의 노출 표면적을 증가시킨다. 볼록 노출면 266A의 단면적은 외피 바디 276의 기둥 부분 276S의 단면적에 비해 크다. 더욱 큰 단면적 외에도. 볼록 노출면 266A는 코어로부터 바깥으로 연장된 볼록 형상으로 인해 더욱 큰 표면적을 가진다. 외피 바디 276은, 외피 바디 내에 약물 코어 266을 지지하고 외피 바디 276 내의 위치에 약물 코어 266이 고정되도록 약물 코어를 지지하는 몇 개의 수지상 돌기 276F를 포함한다. 수지상 돌기 276F는 코어로부터 수지상 돌기 사이의 누액 또는 누액막으로의 약물 이동이 가능하도록 간격을 두고 떨어져 있다. 돌출부 276P는 외피 바디 276 상에 바깥쪽으로 연장되어 있다. 돌출부 276P를 안쪽으로 눌러 약물 코어 266을 외피 바디 276으로부터 밀어낼 수 있다. 적절한 시간 후에, 예를 들어 약물 코어 266에서 대부분의 치료 약제를 방출한 후에, 약물 코어 266을 다른 약물 코어로 교체할 수 있다.
도 2J는, 본 발명의 구현예에 따른, 몇 개의 부드러운 브러시형 요소(soft brush-like members) 268F를 가진 노출 표면적을 포함하는 코어 268을 가진 서방형 임플란트 258의 측면도를 나타낸다. 약물 코어 268은, 약물 코어 268 위에 적어도 부분적으로 연장되어 노출면 268A를 형성하는 외피 바디 278로 부분적으로 덮여있다. 외피 바디 278은 기둥 부분 278S를 포함한다. 부드러운 브러시형 요소 268F는 약물 코어 268로부터 바깥으로 연장되며, 약물 코어 268의 노출 표면적을 증가시킨다. 부드러운 브러시형 요소 268F는 또한, 이들 구성원이 인접 조직에 자극을 유발하지 않도록, 부드럽고 탄력성이며 쉽게 구부러진다. 상기한 바와 같이 약물 코어 268은 여러 가지 재료로 만들 수 있지만, 부드러운 브러시형 요소 268F를 포함하는 약물 코어 268의 제조에 있어서 실리콘이 적합한 재료이다. 약물 코어 268의 노출면 268A는 또한 만입 268I을 포함함으로써, 노출면 268A의 적어도 일부가 오목해진다.
도 2K는, 본 발명의 구현예에 따라, 볼록 노출면 269A를 포함하는 약물 코어 269를 가진 서방형 임플란트 259의 측면도를 나타낸다. 약물 코어 269는, 약물 코어 269 위에 적어도 부분적으로 연장되어 볼록 노출면 269A를 형성하는 외피 바디 279로 부분적으로 덮여있다. 외피 바디 279는 기둥 부분 279S를 포함한다. 볼록 노출면 269는 외피 바디 위의 노출 표면적을 증가시킨다. 볼록 노출면 269A의 단면적은 외피 바디 279의 기둥 부분 279S의 단면적에 비해 크다. 더욱 큰 단면적 외에도, 볼록 노출면 269A는 코어 상에 바깥으로 연장된 볼록 형상으로 인해 더욱 큰 표면적을 가진다. 체류 구조 289는 외피 바디 279에 부착될 수 있다. 체류 구조 289는 본 명세서에 기술한 바와 같은 임의의 체류 구조, 예를 들어 니티놀TM과 같은 초탄성 형상 기억 합금(super elastic shape memory alloy)을 포함하는 코일을 포함할 수 있다. 체류 구조 289를 침지 코팅하여 생체적합성(biocompatible) 체류 구조 289를 만들 수 있다.
도 2L은, 본 발명의 구현예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위한 오목 만입 표면(concave indented surface) 232A를 포함하는 약물 코어 232를 가진 서방형 임플란트 230의 측면도를 나타낸다. 외피 바디 234는 약물 코어 232 위에 적어도 부분적으로 연장된다. 오목 만입 표면 232A는 약물 코어 232의 노출 말단 상에 형성되어, 약물 코어의 노출 표면적을 증가시킨다.
도 2M은, 본 발명의 구현예에 따른, 코어의 노출 표면적을 증가시키기 위한 채널 242C를 가진 오목 표면 242A를 포함하는 약물 코어 242를 가진 서방형 임플란트 240의 측면도를 나타낸다. 외피 바디 244는 약물 코어 242 위에 적어도 부분적으로 연장된다. 오목 만입 표면 242A는 약물 코어 232의 노출 말단 상에 형성되어, 약물 코어의 노출 표면적을 증가시킨다. 약물 코어 242 내에 형성된 채널 242C는 약물 코어의 노출 표면적을 증가시킨다. 채널 242C를 오목 만입 표면 242A까지 연장함으로써, 누액 또는 누액막에 노출된 코어의 표면적 증가시킬 수 있다.
이하, 도 3A 및 3B의 임플란트를 참조하여, 예컨대 실리콘 바디 310, 약물 코어 320 및 체류 구조 330을 포함하는, 누점 플러그를 본 발명의 구현예에 따라 나타낸다. 바디 310은 약물 코어 인서트 320을 수용하기 위한 크기의 근위 채널 314을 포함한다. 바디 310은 원위 채널 318을 포함한다. 원위 채널 318은 하이드로겔 로드 332를 수용하기 위한 크기일 수 있다. 파티션 319로 근위 채널과 원위 채널을 분리시킬 수 있다. 필라멘트 334를 또한 바디 310에 합침시키고 하이드로겔 로드 332 주위를 감싸므로써, 하이드로겔 로드 332를 바디 310에 고정시킬 수 있다.
약물 코어 인서트 320은, 약제에 실질적으로 비투과성이어서 약물 코어의 노출면 326으로 약물을 향하게 하는, 외피 322를 포함할 수 있다. 약물 코어 320은 실리콘 매트릭스 328과 그 속에 캡슐화된 약제의 봉입체 324를 포함할 수 있다. 약물 코어 인서트 및 약물 코어 인서트의 제조 방법은 미국 출원번호 11/695,537 및 11/695,545에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, 바디 310은 근위 채널 314까지 연장되고 외피 바디가 만입되어 바디의 원단 부근의 약물 코어의 노출 표면적이 감소될 정도로 외피 바디 322를 압박하고 있는, 노출면 326 부근의 환상의 테(annular rim) 315를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 선택적인 환상의 테 315는 외피 바디의 만입 없이 채널내 약물 코어를 보유하도록 외피 바디를 압박할 수 있다.
체류 구조 330은 하이드로겔 로드 332, 하이드로겔 코팅 336, 돌출부들(protrusions) 312 및 돌출부 316을 포함할 수 있다. 하이드로겔 로드 332는 누점을 통해 누소관 내강에 소형 프로파일 구성(narrow profile configuration)으로 삽입할 수 있다. 내강에 삽입한 후, 하이드로겔 로드 332 및 하이드로겔 코팅 336은 수화되어 확장형 프로파일 구성(wide profile configuration)으로 확장될 수 있다. 돌출부들 312 및 돌출부 316은 예컨대 하이드로겔 코팅 및 로드의 확장 동안에 내강에서 임플란트 300을 보유 및/또는 안정화할 수 있다.
도 3C는 눈의 상부 누소관에 도 3A와 같은 누점 플러그 300의 삽입을 나타낸다. 누점 플러그 300은 상부 누소관 장착을 위해 중심을 맞춘 하이드로겔 로드 332로 방향을 향하게 할 수 있다. 누점 플러그 300은, 약물 코어의 노출면과 임플란트의 근단을 실질적으로 누점 개방구의 바깥쪽과 실질적으로 맞추어, 누소관의 수직부 10V로 올릴 수 있다.
도 3D는 눈의 누소관에 매식한 후 확장형 프로파일 구성의 도 3A의 누점 플러그를 나타낸다. 하이드로겔 로드 332와 하이드로겔 코팅 336은 확장된 프로파일 구성으로 표시된다.
도 4는 본 발명의 구현예에 따른 임플란트의 사용에 적합한 약물 코어 인서트 400을 나타낸다. 약물 코어 인서트는 제1 근단 402와 원단 404를 포함한다. 약물 코어 인서트 400은 외피 바디 410, 예컨대 폴리이미드 튜빙을 포함한다. 외피 바디 410은 치료 약제에 실질적으로 비투과성인 물질을 포함하여, 상기 외피 바디에 의해 치료 약제의 흐름을 저해할 수 있다. 치료 약제에 실질적으로 비투과성일 수 있는 물질의 예로는 폴리이미드, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)를 포함한다. 외피 바디 410은 제1 근단 412와 제2 원단 414를 포함한다. 약물 코어 인서트 400은 매트릭스 물질 426에 캡슐화된 봉입체 424를 포함하는 약물 코어 420을 포함하고 있다. 약물 코어의 근단 상의 영역을 포함하는 노출면 422는 치료 약제를 치료 수준, 예컨대 치료량으로 서방형 방출할 수 있다. 여러가지 구현예에서, 치료 약제는, 봉입체로부터 치료 약제가 상기 매트릭스 물질에, 예컨대 확산에 의해 침투할 수 있으며 노출면 422와 접촉시 매트릭스 물질로부터 조직 표면 및/또는 체액으로 방출될 수 있도록, 매트릭스 물질 426에 적어도 부분적으로 용해될 수 있다. 물질 430은 약물 코어 인서트의 원단 404를 포함한다. 다수의 구현예에서, 폴리이미드 튜브는 상기 튜브의 양 말단이 절단되어 약물 코어를 노출시킨 튜브의 절단 길이를 포함한다. 물질 430은 치료 약제의 흐름을 저해하기 위해 삽입된 약물 코어의 원단에 부착될 수 있다. 다수의 구현예에서, 물질 430은 치료 약제에 실질적으로 비투과성인 부착 물질, 예컨대 아크릴 접착제, 시아노아크릴레이트 접착제, 에폭시 접착제, 우레탄 접착제, 핫 멜트 접착제 및 UV 경화성 록티트TM를 포함한다.
외피 바디 410은 임플란트의 채널 내부에 들어 맞는 크기이다. 약물 코어 인서트 404의 원단은 약물 코어 인서트를 임플란트에 삽입하였을 때 노출면 422가 노출된채 있도록 임플란트에 삽입할 수 있다.
도 4B는 본 발명의 구현예에 따른, 도 4A의 약물 코어 인서트 400과 함께 사용하기에 적합한 임플란트 450을 나타낸다. 임플란트 450은 눈의 누점에서 임플란트 450을 보유하기 위한 만입을 포함하는 체류 구조 460을 포함한다. 임플란트 450은 임플란트 내부로부터 근단에 형성된 개방구 452로 연장되는 채널 456을 포함한다. 채널 456은 약물 코어 인서트 400를 수용하는 크기일 수 있다. 약물 코어 인서트 400은, 약물 코어 인서트 400의 원단 404가 임플란트 450 내부에 박혀있으면서 표면 422를 포함하는 근단 402가 노출되도록, 채널 456에 삽입할 수 있다. 임플란트 450가 누점에 장착되는 경우, 표면 422는 치료 약제가 눈에 전달될 수 있게 눈의 누액에 노출된다. 다수의 구현예에서, 누점 플러그는 길이 약 2 mm이고 너비는 약 1 mm이다.
다수의 임플란트를 약물 코어 인서트 400과 함께 사용할 수 있다. 일부 구현예는 상업적으로 입수가능한 임플란트, 예컨대 Oasis Medical of Glendora California 사의 소프트 플러그 실리콘 누점 플러그, Medtronic 사의 누액 풀 누점 플러그, Odyssey of Memphis, TN 사의 "Parasol Punctal Occluder System", 및/또는 Eagle Vision of Memphis, TN 사의 Eagle Vision Plug를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 누점 플러그는 주문형 누점 플러그, 예컨대 환자의 신체 크기에 따라 선택되는 크기의 맞춤 플러그를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 코어 인서트와 함께 사용할 수 있는 임플란트는, 2007년 4월 2일자 미국 출원 번호 11/695,537 표제 "약물 전달 방법, 구조 및 비누액계용 컴포지션"(attorney docket no. SLW 2755.001US1); 2007년 4월 2일자 11/695,545, 표제 "약물 전달용 비누 배수 시스템 임플란트"(attorney docket no. SLW 2755.003US1); PCT/US2007/088701의 우선권인 2006년 12월 26일자 60/871,867, 표제 "시각 결함 저해를 위한 약물 전달 임플란트"(attorney docket no. 2755.024PRV); 및 2004년 4월 15일자 10/825,047, 표제 "누점 플러그를 통한 약물 전달"(attorney docket no. SLW 2755.025US1)과 같은 임플란트를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이와 함께 출원한 표제 "누액계 임플란트 및 관련 방법"의 미국 출원 번호 ___(attorney docket no. SLW 2755.044US1)의 도 36 및 명세서에 나타낸 것과 같이, 임플란트는 누점을 통해 조합된 누소관으로 삽입가능할 수 있다. 누점을 통한 조합된 누소관으로의 임플란트 삽입에 의해, 하기 사항 중 한가지 이상이 가능할 수 있다: 그것을 통한 누액 흐름 저해 또는 차단(예, 안구 건조 치료) 또는 눈(감염, 염증, 녹내장 또는 그외 안과 질환 또는 장애 치료), 비강(nasal passage)(예, 누(sinus) 또는 알레르기 장애 치료) 또는 내이계(예, 현기증 또는 편두통 치료)에 약물 또는 다른 치료 약제의 지속적인 전달. 임플란트는 제1 및 제2 영역을 포함하는 임플란트 바디를 포함할 수 있으며, 제1 영역의 근단으로부터 제2 영역의 원단까지 연장될 수 있다. 다양한 예로, 근단은 근위 종축을 한정할 수 있으며, 원단은 원위 종축을 한정할 수 있다. 임플란트 바디는, 누점 내부 및 조합된 누소관에 매식되었을 때, 임플란트 바디의 하나 이상의 일부분이 누소관 만곡이나 또는 여기에서 좀더 먼 지점에 위치한 누소관의 하나 이상의 지점으로 향하기 위해, 근위 축과 원위 축 사이의 45도 이상의 교차각이 존재하도록 구성될 수 있다. 일부 예들에서, 임플란트 바디는, 교차각이 약 45도 내지 약 135도가 되도록 구성될 수 있다. 이러한 예에서, 임플란트 바디는 교차각이 약 90도가 되도록 구성된다(즉, 수직 교차). 다양한 예로, 제1 영역의 말단은 제2 영역과 제2 영역의 근단 또는 근단 근처에서 일체화될 수 있다.
특정 예에서, 임플란트 바디는 근단 부근에 배치된 제1 강 또는 원단 부근에 배치된 제2 강 중 어느 하나 또는 이들 둘다를 포함하는 원통형 구조로 각지게 배치될 수 있다. 이러한 예로, 제1 강은 제1 영역의 근단으로부터 안쪽으로 연장되며, 제2 강은 제2 영역의 원단으로부터 안쪽으로 연장된다. 제1 약물-방출 또는 그외 약제-방출성 약물 코어 인서트는 눈에 서방성 약물이나 다른 치료 약제를 방출하기 위해 제1 강에 배치하고, 제2 약물 코어 인서트는 서방성 약물 또는 그외 치료 약제를 예컨대 비강 또는 내이계에 방출하기 위해 제2 강에 배치할 수 있다. 임플란트 바디 격막은 상기 제1 강과 제2 강 사이에 위치할 수 있으며, 이를 이용하여 제1 약물 코어 인서트와 제2 약물 코어 인서트 간의 물질(예, 약제)의 교류를 저해 또는 방지할 수 있다. 일부 예로, 임플란트 바디는 고체이고, 하나 이상의 강 또는 다른 공간을 포함하지 않는다.
도 4C는 치료 약제의 전신 전달용 임플란트에 사용하기 적합한 고리형의 약물 인서트 470을 나타낸다. 약물 코어 인서트 470은 치료 약제가 외피 바디를 통과하여 흐르는 것을 저해하기 위해 실질적으로 치료 약제에 비투과성인 외피 바디 472를 포함한다. 약물 코어 인서트 470은 고체 약물 코어 474를 포함한다. 약물 코어 474는 전술한 바와 같이 그 속에 치료 약제의 봉입체가 분산되어 있는 매트릭스 물질을 포함한다. 약물 코어 474는 노출면 478을 포함한다. 약물 코어 474는, 노출면 478이 내부를 향하여 있으며 채널에 체액, 예컨대 채널에 들어왔을 때 누액에 노출되도록, 그 속에 형성된 채널 476을 가진 일반적으로 고리형의 형태이다. 치료 약제의 치료량 또는 수준이 내부 노출면 478로부터 채널내 체액으로 방출될 수 있다.
도 4D는 도 4C에서와 같은 약물 코어 인서트와 사용하기에 적합한 임플란트 480을 나타낸다. 임플란트 480은 바디 484, 예컨대 몰딩된 실리콘 바디와 체류 구조 482를 포함한다. 바디 484 내부의 채널 486은 약물 코어 인서트 470을 수용하는 크기이다. 임플란트 480은 바깥쪽에 하이드로겔 코딩 488을 포함할 수 있다. 하이드로겔 코팅 488은 체류 구조 488 부근에 위치할 수 있다. 일부 구현예들에서, 하이드로겔 코팅 488은, 환자에게 매식하였을 때, 하이드로겔이 약물 코어 인서트의 채널 476을 통과하는 흐름을 저해하지 않도록, 임플란트 480의 말단으로 떨어져 위치할 수 있다. 일부 구현예들에서, 체류 구조는 바디 484에 박혀 있는 근위 영역과 누점과 누낭 사이를 코일을 통해 흐를 수 있도록 연장되는 노출된 원위 영역, 예컨대 누소관에서 임플란트를 고정하기 위해 확장할 수 있는 형상 기억(shape memory)을 가진, 확장형 코일 또는 스텐트형 구조를 포함할 수 있다.
도 4E 및 4F는 제1 약물 코어 494 및 제2 약물 코어 496을 포함하는 약물 코어 인서트 490의 횡단면 및 종단면을 각각 나타낸다. 제1 약물 코어 494I는 제1 치료 약제의 봉입체 494를 포함하며, 제2 약물 코어 496은 제2 치료 약제의 봉입체 496I를 포함한다. 제1 치료 약제의 치료량은 제1 약물 코어 494의 노출면 494S를 통해 방출되며, 제2 치료 약제의 치료량은 제2 약물 코어 496의 노출면 496S를 통해 방출된다.
인서트 490은 약물 코어 496 둘레에 외부 외피 바디 492와 약물 코어 494와 약물 코어 496 사이에 배치된 내부 외피 바디 498을 포함하여, 어떤 약물 코어에서 다른 약물 코어로 방출되는 것을 저해한다. 외피 바디 492 및 외피 바디 498은, 치료 약제가 노출면으로부터 빠져나와 방출되는 것을 저해하기 위해, 치료 약제에 실질적으로 비투과성인 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 외피는 박층 튜브를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 약물 코어 인서트는 눈에 또는 눈 근처에서 조직에, 예컨대 공막, 결막, 눈꺼풀의 맹관, 섬유주, 모양체, 각막, 맥락막, 맥락막 상강, 공막, 유리액, 안방수 및 망막 삽입용 임플란트와 사용할 수 있다.
일부 구현예들에서, 약물 코어 인서트는 약물 코어 인서트, 예컨대 본 출원과 동시에 출원한 미국 출원 번호 ____를 우선권으로 하는 표제 "확장형 비누 배수 시스템 임플란트"의 2007년9월 7일자 미국 출원번호 60/970,696 및 2007년 9월 21일자 60/974,367에 기재된 필라멘트(attorney docket no. SLW 2755.004PRV 및 2755.005PRV)의 제거가 용이한 구조로 제조할 수 있다.
도 5A 내지 5C는 본 발명의 구현예에 따른 약물 코어 510 및 외피 바디 520의 교체를 개략적으로 도시한 것이다. 임플란트 500은 약물 코어 510, 외피 바디 520 및 체류 구조 530을 포함한다. 임플란트 500은 체류 구조 530에 의해 그리고 함께 가동성을 갖춘 폐쇄 요소 지지체를 포함할 수 있다. 체류 구조 530은 흔히 매식 전에는 제1 소형 프로파일 구성(small profile configuration)을 가지며, 매식된 동안에는 제2 대형 프로파일 구성(large profile configuration)을 취할 수 있다. 체류 구조 530은 대형 프로파일 구성을 보이며, 누소관에 매식된다. 외피 520은, 외피 바디와 약물 코어가 체류 구조 530에 의해 유지되도록, 외피 바디와 약물 코어를 체류 구조 530에 첨부하기 위한 확장 5256A 및 확장 525B를 포함한다. 약물 코어 510 및 외피 바디 520은 540 화살표시로 나타낸 바와 같이 기부로(proximally) 약물 코어 510을 끌어 당겨 함께 제거할 수 있다. 체류 구조 530은 약물 코어 510와 외피 바디 520이 도 5B에서와 같이 제거된 후, 누소관 조직에 매식된 채 남아있을 수 있다. 교체 코어 560 및 교체 외피 바디 570은 도 5C에서와 같이 함께 삽입할 수 있다. 이러한 교체는, 치료 약제의 약물 코어에서 치료 약제의 공급이 감소되어 치료 약제의 방출 속도가 거의 최소 유효 수준에 이르도록 약물 코어 510에서 유효량의 치료 약제를 방출한 후에, 바람직할 수 있다. 교체 외피 바디 570은 확장 575A 및 확장 575B를 포함한다. 교체 약물 코어 560 및 교체 외피 바디 570은 화살표 590으로 표시한 것처럼 끝쪽으로 밀어 교체 약물 코어 560와 교체 외피 바디 570을 체류 구조 530에 삽입할 수 있다. 체류 구조 530은 교체 약물 코어 560과 교체 외피 바디 570이 탄력(resilient) 요소 530에 삽입되는 동안에 실질적으로 동일한 위치에 머무른다.
도 5D 및 5E는 본 발명의 구현예에 따른, 임플란트 800에서 약물 코어 인서트 808을 제거하기 위한 약물 코어 인서트 808에서 연장되는 필라멘트 810을 포함하는 임플란트 800을 나타낸다. 임플란트 800은 전술한 바와 같이 바디 805와 확장형 체류 구조 820을 포함한다. 바디 810은 근단 802와 원단 803을 포함한다. 임플란트 800은 체류 구조 802의 근단 802에서 원단 804까지 이어진다. 임플란트 800은 전술한 바와 같이 약물 코어 인서트를 수용하기 위한 채널을 포함한다. 필라멘트 810은 약물 코어 인서트의 근단에 약물 코어 인서트의 원단까지 연장된다. 필라멘트 810은 약물 코어 인서트에 몰딩 성형될 수 있다. 필라멘트 840은 전술한 다수의 필라멘트, 예컨대 봉합사, 써모셋 폴리머, 형상 기억 합금 등을 포함할 수 있다.
도 5F는 본 발명의 구현예에 따른, 임플란트의 바디 832에서 약물 인서트를 제거하기 위한, 약물 코어 인서트의 말단에 결합되어 약물 코어 인서트 831을 따라 길게 이어진 필라멘트 840을 포함하는 임플란트 830을 나타낸다. 임플란트 830은 근단 833을 포함한다. 필라멘트 840은 접착제 842로 약물 코어 인서트 831의 원단에 결합할 수 있다. 필라멘트 840은 다수의 방법으로, 예컨대 시아노아크릴레이트, 아크릴, 에폭시, 우레탄 및 핫 멜트 접착제 등을 이용하여 약물 코어 인서트 831의 원단에 결합시킬 수 있다.
외피 바디
외피 바디는 약물 코어로부터의 치료 약제 이동을 제어하기 위한 적절한 형상 및 재료를 포함한다. 외피 바디는 코어를 수용하며, 코어에 딱 맞을 수 있다. 외피 바디는 치료 약제에 대해 실질적으로 비투과성인 재료로 만들어지므로, 치료 약제의 이동 속도는 외피 바디로 덮이지 않은 약물 코어의 노출 표면적에 의해 주로 제어될 수 있다. 여러 구현예에서, 외피 바디를 통한 치료 약제 이동은 약물 코어의 노출면을 통한 치료 약제 이동의 약 1/10 이하, 대개는 1/100 이하일 수 있다. 다시 말해서, 외피 바디를 통한 치료 약제 이동은 약물 코어의 노출면을 통한 치료 약제 이동 보다 적어도 약 10배 정도 적다. 적합한 외피 바디 물질은 폴리이미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(이하 "PET"), 폴리메틸메타크릴레이트("PMMA"), 스테인레스 스틸(예, 316 타입의 스테인레스 스틸, 튜빙 크기 25XX) 또는 티타늄을 포함한다. 외피 바디는 약 0.00025" 내지 약 0.0015"의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 층의 두께는 코어에 인접한 외피면으로부터 코어에서 떨어진 반대쪽 외피면까지로 형성할 수 있다. 코어를 가로질러 연장되는 외피의 총직경은 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm의 범위이다. 코어는 외피 물질에 코어를 침지 코팅함으로써 형성할 수 있다. 다른 예로 또는 조합하여, 예를 들어 외피 바디 튜브 내로 활주(slid), 주입(inject), 및/또는 압출(extrude)될 수 있는 액체 또는 고체로서, 외피에 도입되는 코어 및 튜브를 외피 바디에 포함할 수 있다. 외피 바디는 또한 코어 둘레에 침지 코팅, 예를 들어 미리 형성된 코어 둘레에 침지 코팅될 수 있다.
임플란트의 임상적 사용을 용이하게 하기 위하여 추가의 형상부(features)를 외피 바디에 제공할 수 있다. 예를 들어, 외피는 체류 구조 및 외피 바디가 환자 내에 매식된 채 남아있는 동안 교환할 수 있는 약물 코어를 수용할 수 있다. 상기한 바와 같이 외피 바디는 체류 구조에 단단히 부착되어, 체류 구조가 외피 바디를 보유하는 동안에 코어를 교환할 수 있다. 특이적 구현예에서는, 잡아 당길때 외피 바디에 힘을 가하여 외피 바디에서 코어를 빼는 외부 돌출부가 외피 바디에 제공된다. 그런 후, 다른 약물 코어를 외피 바디에 위치시킬 수 있다. 여러 구현예에서, 누소관 또는 다른 신체 조직 구조 내에 외피 바디 및/또는 체류 구조가 매식되어 있음을 환자가 용이하게 감지할 수 있도록 매식을 나타내기 위하여, 외피 바디 및/또는 체류 구조는 차별적인 특색, 예를 들어 차별적인 색상을 가질 수 있다. 적어도 하나의 표시에 기초하여 체류 요소 및/또는 외피 바디를 누소관 내의 목적하는 깊이에 위치시킬 수 있도록, 체류 요소 및/또는 외피 바디는 누소관 내에서의 배치 깊이(depth of placement)를 나타내는 적어도 하나의 표시를 포함할 수 있다.
체류 구조
체류 구조는 임플란트를 목적하는 조직 위치, 예를 들어 누소관 내에 용이하게 위치시킬 수 있도록 하는 크기 및 형상을 지닌 적절한 물질을 포함한다. 체류 구조는 기계적으로 설치 가능하며, 예를 들어 니티놀™과 같은 초탄성 형상 기억 합금을 포함하는 체류 구조에 의해 통상적으로 목적하는 단면 형상으로 팽창한다. 니티놀™ 외의 다른 물질, 예를 들어 탄력성 금속 또는 폴리머, 가소성 변형이 가능한(plastically deformable) 금속 또는 폴리머, 형상 기억 폴리머 등을 사용하여 목적하는 팽창을 제공할 수도 있다. 일부 구현예에서는, 바이오제너럴 주식회사(Biogeneral, Inc.)(San Diego, California)로부터 구입 가능한 폴리머 및 코팅된 섬유를 사용할 수 있다. 스테인리스 스틸 및 비-형상 기억 합금과 같은 다수의 금속을 사용하여 목적하는 팽창을 제공할 수도 있다. 이러한 팽창 용량(expansion capability)에 의해 임플란트를 다양한 크기의 공심형 조직 구조, 예를 들어 0.3 mm 내지 1.2 mm 범위의 누소관 내에 맞출 수 있다(즉, 하나의 크기가 모두에 맞음). 단일한 체류 구조가 직경 0.3 내지 1.2 mm의 누소관에 맞도록 만들 수도 있지만, 목적에 따라 이러한 범위에 맞도록 대안적으로 선택 가능한 복수의 체류 구조를 사용할 수 있으며, 예를 들어 0.3 내지 약 0.9 mm의 누소관에 대해서는 첫 번째 체류 구조를 사용하고 약 0.9 내지 1.2 mm의 누소관에 대해서는 두 번째 체류 구조를 사용할 수 있다. 체류 구조는 체류 구조를 부착시킬 해부학적 구조에 적절한 길이를 가지며, 예를 들어 누소관의 누점 부근에 위치하는 체류 구조는 약 3 mm의 길이를 가진다. 상이한 해부학적 구조로 인해, 적당한 체류력(retention force)을 제공하기에 적절한 길이, 예를 들어 1 mm 내지 15 mm 길이일 수 있다.
상기와 같이 외피 바디 및 약물 코어가 체류 구조의 한쪽 말단에 부착되지만, 여러 구현예에서 체류 구조의 다른 쪽은 약물 코어 및 외피 바디에 부착되지 않음으로써, 체류 구조가 팽창하는 동안 체류 구조가 외피 바디 및 약물 코어 위에서 활주할 수 있게 된다. 체류 구조가 목적하는 단면 너비를 취하기 위해 너비 방향으로 팽창하면서 체류 구조가 길이 방향으로 수축할 수 있기 때문에 한쪽 말단에서의 이러한 활주 능력이 필요하다. 그러나, 여러 구현예에서 코어에 대해 상대적으로 활주하지 않는 외피 바디를 채택할 수도 있음을 유의해야 한다.
여러 구현예에서, 체류 구조는 조직으로부터 회수할 수 있다. 체류 구조의 제거를 용이하게 하기 위하여 돌출부, 예를 들어 후크, 루프, 또는 링이 체류 구조로부터 연장될 수 있다.
폐색 요소
폐색 요소는 임플란트가 공심형 조직 구조를 통한 체액, 예를 들어 누소관을 통한 누액의 흐름을 적어도 부분적으로 저해, 심지어 차단까지도 할 수 있도록 하는 크기 및 형상을 지닌 적절한 물질을 포함한다. 나타낸 폐쇄 물질은 생체적합성 물질, 예를 들어 실리콘의 박층 막으로서, 체류 구조와 함께 팽창 및 수축할 수 있다. 폐쇄 요소는 상기와 같이 체류 구조의 말단 위에서 활주하며 체류 구조의 한쪽 말단에 고정된 독립적 가는 튜브 물질로서 형성된다. 다른 예로, 폐쇄 요소는 생체적합성 폴리머, 예를 들어 실리콘 폴리머로 체류 구조를 침지 코팅함으로써 형성할 수 있다. 폐쇄 요소의 두께는 약 0.01 mm 내지 약 0.15 mm의 범위일 수 있으며, 대개는 약 0.05 mm 내지 0.1 mm이다.
치료 약제
"치료 약제"는 예를 들어, 항-녹내장 의약품(예, 아드레날린 작용제, 아드레날린 길항제(베타 차단제), 탄산 탈수효소 저해제(CAI: carbonic anhydrase inhibitor)(전신적 및 국소적), 부교감신경 흥분제(parasympathomimetic), 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 및 안압강하성 지질(hypotensive lipid), 및 그의 조합), 항균 약제(예, 항생제, 항바이러스제, 항기생충제(antiparacytic), 항진균제 등), 코르티코스테로이드 또는 올로파타딘 등의 다른 항-염증제(예, NSAID), 소염제(decongestant)(예, 혈관 수축제(vasoconstrictor)), 알러지 반응을 예방 또는 개질하는 약제(예, 사이클로스포린, 항히스타민제, 사이토카인 저해제, 류코트리엔 저해제, IgE 저해제, 면역 조절제(immunomodulator)), 비만세포 안정제(mast cell stabilizer), 조절마비제(cycloplegic) 등 또는 그들의 균등물, 유도체, 또는 유사체 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 치료 약제(들)로 치료할 수 있는 병태의 예는, 녹내장, 수술 전후 치료, 안구 건조증 및 알러지를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 치료 약제는 윤활제 또는 계면활성제, 예를 들어 안구 건조증 치료를 위한 윤활제일 수 있다.
예시적 치료 약제는, 트롬빈 저해제; 항혈전 약제(antithrombogenic agents); 혈전 용해제(thrombolytic agents); 섬유소 용해제(fibrinolytic agents); 혈관경련 저해제(vasospasm inhibitors); 혈관 확장제(vasodilators); 항고혈압 약제(antihypertensive agents); 항균 약제, 예를 들어 항생제(예, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 세팔렉신, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 리팜피신, 시프로플록사신, 토브라마이신, 겐타마이신, 에리트로마이신, 페니실린, 설폰아미드, 설파디아진, 설파세타미드, 설파메티졸, 설피속사졸, 니트로푸라존, 소듐 프로피오네이트), 항진균제(예, 암포테리신 B 및 미코나졸), 및 항진균제(예, 이독수리딘 트리플루오로티미딘, 아시클로비어, 갱시클로비어, 인터페론); 표면 당단백 수용체의 저해제(surface glycoprotein receptor); 항혈전제; 유사분열 저해제; 미세소관 저해제(microtubule inhibitor); 분비억제제(anti-secretory agent); 활성 저해제(active inhibitor); 재구성 저해제(remodeling inhibitor); 안티센트 뉴클레오티드(antisense nucleotide); 항-대사 물질(anti-metabolite); 항증식제( antiproliferative)(예, 혈관신생 억제제); 항암 화학요법 약제; 항-염증제(예, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메탈론, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드); 비 스테로이드성 항-염증제(NSAID: non steroidal anti-inflammatories) (예, 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜, 피록시캄 인도메타신, 이부프로펜, 낙소프렌(naxopren), 피록시캄 및 나부메톤)를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 방법에 사용이 고려되는 이러한 항염증 스테로이드는 트리암시놀론 아세토니드(일반명) 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 플루메톨론, 및 그의 유도체; 항알러지제(예, 소듐 크로모글리케이트(sodium chromoglycate), 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 세트리진, 피릴아민, 프로펜피리다민); 항증식 약제(예, 1,3-시스 레티노산, 5-플루오로우라실, 탁솔, 라파마이신, 마이토마이신 C, 및 시스플라틴); 소염제(예, 페닐에프린, 나파졸린, 테트라하이드라졸린); 동공 축소제(miotic) 및 항-콜린에스테라제(예, 필로카르핀, 살리실레이트, 카바콜, 아세틸콜린 클로라이드, 파이소스티그민, 에세린, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오딘, 데메카리움 브로마이드); 항종양제(예, 카르무스틴, 시스플라틴, 플루오로우라실3); 면역약(immunological drugs)(예, 백신 및 면역 자극제); 호르몬제(예, 에스트로겐, -에스트라디올, 프로게스테론제(progestational), 프로게스테론, 인슐린, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 펩티드, 및 바소프레신 시상하부 유리 인자(vasopressin hypothalamus releasing factor)); 사이클로스포린 등의 면역억제제, 성장 호르몬 길항제, 성장 인자(예, 상피세포 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 소마토트라핀, 피브로넥틴); 혈관신생 저해제(예, 안지오스타틴, 아네코르타브 아세테이트, 트롬보스폰딘, 항-VEGF 항체); 도파민 작용제; 방사선 요법 약제; 펩티드; 단백질; 효소; 세포외 기질(extracellular matrix); 컴포넌트(component); ACE 저해제; 유리기 제거제( free radical scavengers); 킬레이트제(chelator); 항산화제: 항 폴리머라제(anti polymerase); 광역학 요법 약제(photodynamic therapy agent); 유전자 요법 약제; 및 다른 치료 약제, 예를 들어 프로스타글란딘, 항프로스타글란딘, 프로스타글란딘 전구체, 예를 들어 항녹내장 약물, 예를 들어 베타-차단제, 예를 들어 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 아테놀롤, 및 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트, 트라보프로스트, 라타노프로스트 등; 탄산 탈수효소 저해제, 예를 들어 아세타졸아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드, 디클로르펜아미드, 디아목스; 및 신경 보호제(neuroprotectant), 예를 들어 루베졸, 니모디핀 및 관련 화합물; 및 부교감신경 흥분제, 예를 들어 필로카르핀, 카바콜, 파이소스티그민 등을 포함한다.
눈 적용을 위해, 사용할 수 있는 일부 특이적인 치료 약제로는 녹내장 약제(무스카린제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 및 이의 유사체), 항-염증제(스테로이드, 소프트 스테로이드, NSAID), 베타 락탐, 플루오로 퀴놀론 등의 항생제, 항바이러스제 및 항균제 등의 항-감염제, 안구 건조 약제(CcS, 데뮬센트, 소듐 히알루로네이트) 또는 이들의 조합을 포함한다.
약물-전달 장치와 연계된 약물의 양은 특정 약제, 목적하는 치료 이익, 및 장치가 치료력을 전달하도록 의도된 시간에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 장치는 다양한 형상, 크기, 및 전단 기전을 제공하므로, 장치와 연계된 약물의 양은 치료하고자 하는 특정 질환 또는 병태, 및 치료 효과를 달성하기 위해 목적하는 용량 및 지속성에 의존할 것이다. 일반적으로 약물의 양은 적어도, 장치로부터 방출되었을 때 목적하는 생리학적 또는 약리학적인 효과를 달성하기에 효과적인 약물의 양이다.
높은 안전 여유도(safety margin)를 가진 넓은 치료적 범위를 제공할 수 있도록, 치료적으로 유효한 점안액 형태(drop form)의 치료에 비해 실질적으로 낮은 일일 속도로 약물 전달을 제공하기 위하여 본 발명의 약물 전달 장치의 구현예를 개조할 수 있다. 예를 들어, 여러 구현예에서 일일 점안액 용량의 5% 또는 10% 이하의 치료적 수준으로 연장된 기간 동안 눈을 치료한다. 결과적으로, 약 수일간, 보다 일반적으로는 약 1 내지 3일의 초기 기간 동안, 임플란트는 실질적으로 서방형 방출 수준보다 높지만 여전히 일일 점안액 형태 용량보다 충분히 낮은 속도로 치료 약제를 용출시킬 수 있다. 예를 들어, 100 ng/일의 평균 서방형 방출 수준 및 1000 내지 1500 ng/일의 초기 방출 속도일 경우, 초기에 방출되는 약물의 양은 눈에 전달되는 약물 점안액 내에 존재할 수 있는 2500 ng의 약물에 비해 적다. 일일 투여 점안액 및/또는 점안액들 내의 약물의 양보다 실질적으로 상기 서방형 방출 수준을 사용함으로써, 본 장치는 의도하는 부위 또는 영역에 부적절하거나 과량의 약물 사용을 방지하면서도 높은 안전 여유도를 가지고 목적하는 치료 이익을 달성하는 치료적으로 유익한 양의 약물을 방출할 수 있다.
연장된 기간은 상대적으로 짧은 기간, 예를 들어 분 또는 시간(예, 마취제의 사용), 일 또는 주에 걸친 기간(예, 수술전 또는 수술 후 항생제, 스테로이드, 또는 NSAID 등의 사용), 또는 그 이상의 기간(예, 녹내장 치료의 경우), 예를 들어 월 또는 연(장치 사용의 반복을 기준으로)을 의미할 수 있다.
예를 들어, 베타 1 및 베타 2(비선택성) 아드레날린 수용체 차단 약제인 티몰롤 말리에이트와 같은 약물은 예를 들어 3개월의 연장된 기간에 걸친 방출을 위한 장치에 사용될 수 있다. 장치가 더 길거나 짧은 지속성의 치료를 제공할 수도 있지만, 녹내장 약물로 국소적 점안액 요법을 받는 녹내장 환자에게 있어서 3개월은 의사를 방문하는 간격의 비교적 통상적인 경과 시간이다. 3개월의 예에서, 0.25% 농도의 티몰롤은 2.5 내지 5 mg/1000 ㎕, 통상 2.5 mg/1000 ㎕가 된다. 국소적 적용에 있어서 한 방울의 티몰롤은 보통 40-60 ㎕의 범위, 통상적으로 50 ㎕이다. 따라서 한 방울 안에는 0.08-0.15 mg, 통상 0.125 mg의 티몰롤이 존재할 수 있다. 5 분 후에는 대략 8%(예, 6-10%)의 방울이 눈에 남을 수 있으므로, 이 때에는 약 10 ㎍의 약물이 이용 가능하다. 티몰롤은 30-50%의 생체이용율을 가질 수 있으므로, 이는 1.5 내지 7.5 ㎍, 예를 들어 4 ㎍의 약물이 눈에 이용 가능함을 의미한다. 티몰롤은 일반적으로 일일 2회 적용되므로 8(또는 3-15) ㎍이 매일 눈에 이용 가능하다. 그러므로, 90일 또는 3개월의 연장된 방출을 위해서는 전달 장치가 270 내지 1350 ㎍, 예를 들어 720 ㎍의 약물을 함유할 수 있다. 약물은 장치 내에 함유되어, 약물 용출에 유용한 표면적 및 사용되는 폴리머 등의 기구의 설계에 기초하여 용출될 것이다. 올로파타딘 하이드로클로라이드(Patanol®) 및 다른 약물에 대해서도 티몰롤과 유사한 방식으로 약물이 장치 상에 유사하게 함유되어 용출될 수 있다.
상업적으로 구입할 수 있는 티몰롤 말리에이트 용액은 0.25% 및 0.5% 약제로서 이용 가능하며, 초기 용량은 0.25% 용액 1 방울씩 일당 2회일 수 있다. 0.25% 농도의 티몰롤은 1000 ㎕ 당 2.5 mg과 균등하다. 약물 코어로부터 매일 방출되는 티몰롤의 서방형 방출량은 매일 약 3 내지 15 ㎍일 수 있다. 장치로부터 매일 전달되는 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 약 8 ㎍의 서방형 전달은 0.25% 용액 2 방울로 적용되는 티몰롤 0.250 mg의 약 3.2%에 상응한다.
예를 들어 프로스타글란딘 F2α유사체인 라타노프로스트(잘라탄(Xalatan))의 경우에, 이 녹내장 의약품은 티몰롤 농도의 약 1/50인 농도를 가진다. 그러므로, 매식 가능한 장치 상의 약물 양은, 생체이용율에 따라 - 약 5-135 ㎍ 및 통상 10-50 ㎍으로서 - 라타노프로스트 및 다른 프로스타글란딘 유사체에 있어서 현저하게 적을 것이다. 이는 또한 결과적으로, 베타 차단제 전달을 위해 필요한 장치보다 크기가 작거나 더 많은 약물을 수용하여 방출 기간이 더욱 긴 장치로서 나타난다.
액적 부피를 50 ㎕로 가정하면, 잘라탄 1 액적은 약 2.5 ㎍의 라타노프로스트를 함유한다. 그러므로, 점적 후 5 분에 2.5 ㎍의 약 8%가 존재함을 가정하면, 단지 약 200 ng의 약물이 눈에 남아있다. 라타노프로스트 임상 시험에 기초할 때, 이러한 양은 적어도 24 시간 동안 IOP를 낮추는 데 있어서 효과적이다. 파이저/파마시아(Pfizer/Pharmacia)는 NDA의 지원 하에 잘라탄에 대하여 몇 가지 용량-반응 연구를 수행하였다. 용량은 라타노프로스트 12.5 ㎍/mL 내지 115 ㎍/mL의 범위였다. 라타노프로스트의 통상적 용량인 50 pg/mL의 일당 일회 투여가 최적인 것으로 나타났다. 그러나, 최저 용량인 12.5 ㎍/mL QD 또는 15 ㎍/mL BID에서도 50 ㎍/mL QD 용량에서의 IOP 감소의 약 60-75%가 일관되게 제공된다. 상기 가정에 기초하여, 12.5 ㎍/mL 농도는 50 ㎕ 액적 내에 0.625 ㎍의 라타노프로스트를 제공하며, 이 경우에 5 분 후에는 약 50 ng(8%)의 약물이 눈에 남아있을 뿐이다.
여러 구현예에서 라타노프로스트의 농도는 티몰롤 농도의 약 1/100 또는 1%이며, 특이적 구현예에서 라타노프로스트의 농도는 티몰롤 농도의 약 1/50 또는 2%일 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 구입할 수 있는 라타노프로스트 용액 약제는, 대개 일당 1 액적으로 전달되는 0.005% 농도로 이용 가능하다. 여러 구현예에서, 장치로부터 일당 방출되는 약물의 치료적 유효 농도는, 티몰롤과 유사한 누액 세척 및 생체이용율을 가정할 때, 티몰롤의 약 1/100, 일당 약 30 내지 150 ng, 예를 들어 약 80 ng일 수 있다. 예를 들어, 매식 가능한 장치 상의 약물 양은 - 티몰롤의 약 1% 내지 2%, 예를 들어 2.7 내지 13.5 ㎍, 및 또한 약 3 내지 20 ㎍으로서, 라타노프로스트 및 다른 프로스타글란딘 유사체에 있어서 현저하게 적을 수 있다. 매일 방출되는 라타노프로스트의 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 80 ng의 서방형 방출은 0.005% 용액 1 액적로 적용되는 라타노프로스트 2.5 ㎍의 약 3.2%에 상응한다.
예를 들어, 합성 프로스타미드 프로스타글란딘 유사체인 비마토프로스트(루미간(Lumigan))의 경우에, 이 녹내장 의약품은 티몰롤 농도의 1/20 이하인 농도를 가질 수 있다. 그러므로, 3 내지 6개월 지속성 방출을 위한 지속성 방출 장치 상에 적재된 약물의 양은, 생체이용율에 따라, 약 5-30 ㎍ 및 통상 10-20 ㎍으로서, 비마토프로스트 및 그의 유사체 및 유도체에 있어서 현저하게 적을 수 있다. 여러 구현예에서, 임플란트는 더욱 긴 서방형 방출 기간을 위해 더 많은 약물, 예를 들어 비마토프로스트 및 그의 유도체에 있어서 6 내지 12개월의 서방형 방출 기간을 위해 20-40 ㎍을 수용할 수 있다. 이러한 약물 농도의 감소는 또한 결과적으로, 베타 차단제 전달에 있어서 필요한 것보다 크기가 작은 장치로서 나타날 수 있다.
상업적으로 구입할 수 있는 비마토프로스트의 용액 농도는, 대개 일당 1회 전달되는 중량비 0.03%이다. 매일 방출되는 비마토프로스트의 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 300 ng의 서방형 방출은 0.03% 용액 1 액적로 적용되는 비마토프로스트 15 ㎍의 약 2%에 상응한다. 본 발명과 관련된 연구는, 비마토프로스트의 더욱 낮은 서방형 방출 용량, 예를 들어 20 내지 200 ng의 비마토프로스트 및 일일 점안액 용량의 0.2 내지 2%의 일일 서방형 방출 용량도 적어도 부분적인 안압 감소를 제공할 수 있음을 제시한다.
예를 들어, 프로스타글란딘 F2α 유사체인 트라보프로스트(트라바탄(Travatan))의 경우에, 이 녹내장 의약품은 티몰롤 농도의 2% 이하인 농도를 가질 수 있다. 예를 들어 상업적으로 구입할 수 있는 용액 농도는 0.004%이며 대개 일당 1회 전달된다. 여러 구현예에서, 티몰롤과 유사한 누액 세척 및 생체이용율을 가정할 때, 장치로부터 일당 방출되는 약물의 치료적 유효 농도는 약 65 ng일 수 있다. 그러므로, 매식 가능한 장치 상의 약물의 양은, 생체이용율에 따라, 현저하게 적을 것이다. 이는 또한 결과적으로, 베타 차단제 전달을 위해 필요한 장치보다 크기가 작거나 더 많은 약물을 수용하여 방출 기간이 더욱 긴 장치로서 나타난다. 예를 들어 매식 가능한 장치 상의 약물 양은, 트라보프로스트, 라타노프로스트 및 다른 프로스타글란딘 F2α 유사체에 있어서, 티몰롤의 약 1/100, 예를 들어 2.7 내지 13.5 ㎍, 및 통상 약 3 내지 20 ㎍으로서 현저히 적을 수 있다. 매일 방출되는 라타노프로스트의 서방형 방출량은 변동될 수 있지만, 일당 65 ng의 서방형 방출은 0.004% 용액 1 액적로 적용되는 트라보프로스트 2.0 ㎍의 약 3.2%에 상응한다.
일부 구현예에서, 표적 안 조직을 치료하기 위한 치료 약제는 코르티코스테로이드, 예를 들어 플루오시놀론 아세토니드를 포함할 수 있다. 특이적 구현예에서, 당뇨병성 황반부종(DME: diabetic macular edema)에 대한 치료로서 플루오시놀론 아세토니드는 누소관으로부터 방출되어 망막으로 전달될 수 있다.
높은 방출 속도, 낮은 방출 속도, 볼루스 방출, 돌발성 방출(burst release), 또는 그들의 조합을 전달하기 위한 장치의 개질 또는 개조 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약물의 볼루스는 누액 또는 누액막에서 즉시 용해되는 침식성 폴리머 캡의 형성에 의해 방출될 수 있다. 폴리머 캡이 누액 또는 누액막과 접촉하면 폴리머의 용해도 특성에 의해 캡이 침식되어 약물이 동시에 전부 방출될 수 있다. 폴리머 용해도에 기초하여 누액 또는 누액막에서 또한 침식되는 폴리머를 사용함으로써, 약물의 돌발성 방출이 이루어질 수 있다. 이러한 예에서는 약물 및 폴리머가 장치의 길이를 따라 층을 이루어(stratified), 외부 폴리머층이 용해되면 약물이 즉시 방출되도록 할 수 있다. 약물층이 신속하게 또는 천천히 방출되도록 침식성 폴리머층의 용해도를 변경함으로써, 높거나 낮은 약물 방출 속도를 달성할 수 있다. 약물을 방출하는 다른 방법들은, 약물 분자의 크기에 따라, 다공성 막, 가용성 겔(예, 통상적인 안약 용액에 사용되는 것), 약물의 미립자 캡슐화, 또는 나노입자 캡슐화를 통해 달성될 수 있다.
약물 코어
약물 코어는 치료 약제 및 치료 약제의 서방형 방출을 제공하기 위한 매트릭스 물질을 포함한다. 매트릭스 물질은 실리콘 또는 폴리우레탄 등의 폴리머를 포함할 수 있다. 치료 약제는 약물 코어로부터 표적 조직으로, 예를 들어 눈의 모양근으로 이동한다. 소량의 치료 약제가 상기 매트릭스 내에 용해되고 약물 코어 110의 표면으로부터의 방출에 이용 가능하도록, 치료 약제는 매트릭스 내에 임의로 난용성(slightly soluble)일 수 있으며, 추가적인 약제가 상기 매트릭스 내부에 액체 또는 물리적으로 고체 상태일 수 있는 봉입체 형태로 존재한다. 치료 약제가 코어의 노출면으로부터 누액 또는 누액막으로 확산될 때, 코어로부터 누액 또는 누액막으로의 이동 속도는 매트릭스 내에 용해된 치료 약제의 농도에 관련될 수 있다. 부가적으로 또는 조합하여, 코어로부터 누액 또는 누액막으로의 치료 약제의 이동 속도는 치료 약제가 용해되는 매트릭스의 특성에 관련될 수 있다. 특이적 구현예에서, 약물 코어로부터 누액 또는 누액막으로의 약물의 이동 속도는 실리콘 제형에 기초할 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 코어에 용해된 치료 약제의 농도를 제어하여 치료 약제의 목적하는 방출 속도를 제공할 수 있다. 코어에 포함된 치료 약제는 액체, 고체, 고체 겔, 고체 결정, 고체 무정형(solid amorphous), 고체 입자(solid particulate), 및/또는 치료 약제의 용해된 형태를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 약물 코어는 치료 약제를 함유하는 실리콘 매트릭스를 포함한다. 치료 약제는 액체 또는 고체 봉입, 예를 들어 실리콘 매트릭스 내에 분산된 고체 비마토프로스트 입자 또는 액체 라타노프로스트 액적을 각각 포함할 수 있다. 액적 또는 입자 집단의 평균 직경 및 전체 직경 분포는, 약물 코어에서 예컨대 눈의 누액으로 약제가 용출되는 속도를 조절함으로써 이용할 수 있다.
다른 구현예에서, 치료 약제는, 약제가 치료적으로 유용한 농도로 존재할 때에는 봉입체를 형성하지 않도록, 매트릭스에 비교적 높은 수준으로 용해될 수 있다. 예컨대, 사이클로스포린은 고농도로 폴리우레탄 매트릭스에 용해될 수 있으며, 사이클로스포린은 분자 수준으로 폴리우레탄 매트릭스 전체에 분산되어 있으며, 즉, 폴리우레탄 매트릭스 중의 사이클로스포린 "고용체"가 형성될 수 있다.
봉입체가 고체일 경우, 다양한 가루 형태의 고체 물질을 사용하여 특정 평균 입자 직경 및 직경의 크기 분포를 이룰 수 있다. 이러한 고체 분말은 당해 분야에 공지된 적합한 임의의 방법에 의해 달성할 수 있다. 예로, Glatt GmbH사의 약학 산업용으로 제조된 장치, http://www.glatt.com/e/00_home/00.htm을 참조한다. 밀링 프로세스에서 다양한 범위의 크기를 만들 수 있다. 유동상 및 코팅기를 사용하여 입자 크기를 원하는 크기로 크게할 수 있다. 입자 크기는 표면적에 영향을 미칠 것이며, 해리에 영향을 줄 수 있다. 봉입체 크기와 이의 크기 분포를 이용하여는, 봉입체가 비마토프로스트와 같이 고체인 경우와 봉입체가 라타노프로스트 오일과 같이 액체인 경우 모두에서 약물 코어로부터 약제의 용출 속도를 조절할 수 있다.
약물 코어는 치료 약제의 서방형 방출을 제공할 수 있는 하나 이상의 생체적합성 재료를 포함할 수 있다. 매트릭스 내에 위치하여 용해되는 약물 봉입을 가진 실질적으로 비-생분해성인 실리콘 매트릭스를 가진 매트릭스를 포함하는 구현예와 관련하여 약물 코어가 상기와 같이 기술되었지만, 약물 코어는 치료 약제의 서방형 방출을 제공하는 구조, 예를 들어 생분해성 매트릭스, 다공성 약물 코어, 액체 약물 코어 및 고체 약물 코어를 포함할 수 있다. 치료 약제를 함유하는 매트릭스는 생분해성 또는 비-생분해성 폴리머로부터 형성될 수 있다. 비-생분해성 약물 코어는 실리콘, 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리우레탄, 하이드로겔, 폴리에스테르(예, E.I. Du Pont de Nemours and Company(Wilmington, DE)의 DACRON®, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE: polytetrafluoroethylene), 팽창(expanded) PTFE (ePTFE), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 나일론, 압출 콜라겐, 폴리머 발포(polymer foam), 실리콘 고무, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 초고분자량 폴리에틸렌, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리우레탄, 폴리이미드, 스테인레스 스틸, 니켈-티타늄 합금(예, 니티놀), 티타늄, 스테인레스 스틸, 코발트-크롬 합금(예, Elgin Specialty Metals(Elgin, IL)의 ELGILOY®; Carpenter Metals Corp.(Wyomissing, PA)의 CONICHROME®)을 포함할 수 있다. 생분해성 약물 코어는 하나 이상의 생분해성 폴리머, 예를 들어 단백질, 하이드로겔, 폴리글리콜산(PGA: polyglycolic acid), 폴리락트산(PLA: polylactic acid), 폴리(L-락트산)(PLLA: poly(L-lactic acid)), 폴리(L-글리콜산)(PLGA: poly(L-glycolic acid)), 폴리글리콜리드, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 폴리(아미노산), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 개질된 셀룰로즈, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-하이드록시산) 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 약물 코어는 적어도 하나의 하이드로겔 폴리머를 포함할 수 있다.
치료 약제의 유효 수준 방출
치료 약제의 방출 속도는 약물 코어 내에 치료 약제의 농도에 관련될 수 있다. 여러 구현예에서, 약물 코어는 약물 코어 내에서 치료 약제의 목적하는 용해도를 제공하기 위해 선택된 비-치료 약제를 포함한다. 약물 코어의 비-치료 약제는 본 명세서에 기술된 폴리머 및 첨가제를 포함할 수 있다. 코어의 폴리머는 매트릭스 내에서 치료 약제의 목적하는 용해도 및/또는 분산성을 제공하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 코어는 친수성 치료 약제의 용해도 또는 분산성을 증대시킬 수 있는 하이드로겔을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서는, 폴리머에 관능기를 부가하여 매트릭스 내에서의 치료 약제의 목적하는 용해도 또는 분산성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 실리콘 폴리머에 관능기를 부착할 수 있다.
일부 구현예에서는, 방출 속도 변형 첨가제를 사용하여 치료 약제의 방출 동역학을 제어할 수 있다. 예를 들어 치료 약제의 방출 동역학을 제어할 수 있도록 약물 코어 내에서 치료 약제의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 치료 약제의 농도를 제어하기 위해 첨가제를 사용할 수 있다. 치료 약제의 매트릭스에 대한 용해도를 증가 및/또는 감소시키는 적절한 분자 및/또는 물질을 제공함으로써 용해도를 제어할 수 있다. 치료 약제의 용해 형태의 용해도는 매트릭스 및 치료 약제의 소수성 및/또는 친수성 특성과 관련될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 티누빈, 염 및 물을 매트릭스에 가하여 매트릭스 내에서 친수성 치료 약제의 용해도를 증가시킬 수 있다. 염은 소듐 클로라이드와 같은 수용성이거나, 티타늄 다이옥사이드와 같이 수불용성일 수 있다. 또한, 오일 및 소수성 분자를 매트릭스에 가하여 매트릭스 내에서 소수성 치료 약제의 용해도를 증가시킬 수 있다. 다른 구현예로, 다양한 올리고머 및 폴리머, 예컨대 알기네이트 등의 다당류 또는 알부민 등의 단백질을 첨가할 수 있다. 또한, 글리세롤 등의 용매를 사용하여, 매트릭스에서 누액으로의 약제 방출 속도를 변경시킬 수 있다.
매트릭스 내에 용해된 치료 약제의 농도에 기초한 이동 속도의 제어에 부가하여, 또는 그 대신에, 약물 코어의 표면적을 제어함으로써 코어로부터 표적 부위로의 약물 이동의 목적하는 속도를 달성할 수도 있다. 예를 들어, 코어의 노출 표면적이 넓으면 약물 코어로부터 표적 부위로의 치료 약제 이동 속도가 증가할 것이고, 약물 코어의 노출 표면적이 좁으면 약물 코어로부터 표적 부위로의 치료 약제 이동 속도가 감소할 것이다. 약물 코어의 노출 표면적은 임의의 여러 방법, 예를 들어 노출면의 성곽 모양, 누액 또는 누액막과 연결된 노출 채널을 가진 표면, 노출면의 만입, 노출면의 돌출부 중 임의의 것에 의해 증가될 수 있다. 일단 용해되면 공동(cavity)을 남기는 염의 첨가에 의해 노출면을 증가시킬 수 있다. 하이드로겔 또한 사용할 수 있으며, 이는 크기가 부풀어 더 넓은 표면적을 제공한다.
추가로, 미국 특허 공개 제2002/0055701호에 개시된 것과 같은 약물 함침된 유공성 물질, 예컨대 메쉬 또는 미국 특허 공개 제2005/0129731호에 기술된 생체안정성 폴리머 적층체(layering of biostable polymer)를 사용할 수 있다. 본 발명의 장치 내로 약물을 도입하기 위하여, 치료적으로 유용한 화합물 및 생리학적으로 불활성인 연결부(linker) 분자로만 분해되도록 설계된 폴리머드러그(PolymerDrugs)(Polymerix Corporation, Piscataway, NJ) 또는 소위 "자가-전달 약물"과 같이 일정한 폴리머 방법들이 사용될 수 있으며, 이는 미국 특허 공개 제2005/0048121호(East)에 추가로 상술된다. 이러한 전달 폴리머를 본 발명의 장치에 채택하여 폴리머 침식 및 분해 속도와 동일하고 치료 과정 전반에 걸쳐 일정한 방출 속도를 제공할 수 있다. 이러한 전달 폴리머는 장치 코팅 또는 주사용 약물 저장소(drug depot injectable)(예, 본 발명의 저장조)를 위한 미소구체(microsphere) 형태로서 사용될 수 있다. 미국 특허 공개 제2004/0170685호(Carpenter)에 기재된 기술 및 메디바스(Medivas)(San Diego, CA)로부터 이용 가능한 기술과 같은 추가의 폴리머 전달 기술들도 본 발명의 장치에 채택할 수 있다.
특이적 구현예에서, 약물 코어 매트릭스는 약물 봉입을 캡슐화하는 고체 재료, 예를 들어 실리콘을 포함한다. 약물은 물에 매우 불용성이고 캡슐화 약물 코어 매트릭스에 난용성인 분자들을 포함한다. 약물 코어에 의해 캡슐화되는 봉입은 직경이 약 1 ㎛ 내지 약 100 ㎛ 규모인 미립자일 수 있다. 약물 봉입은 결정, 예를 들어 비마토프로스트 결정, 및/또는 오일 액적, 예를 들어 라타노프로스트 오일을 포함할 수 있다. 약물 봉입은 고체 약물 코어 매트릭스 내에 용해되어 실질적으로 약물 코어 매트릭스를 약물로 포화시킬 수 있으며, 그 예로는 고체 약물 코어 매트릭스 내의 라타노프로스트 오일의 용해를 들 수 있다. 약물 코어 매트릭스에 용해된 약물은 약물 코어의 노출면으로부터 누액막으로 대개 확산에 의해 수송된다. 약물 코어가 실질적으로 약물에 의해 포화되므로, 여러 구현예에서 약물 전달의 속도결정단계는 누액막에 노출된 약물 코어 매트릭스 표면으로부터의 약물 수송이다. 실질적으로 약물 코어 매트릭스가 약물로 포화되므로, 매트릭스 내의 약물 농도 경사는 최소화되며 약물 전달 속도에 중대한 기여를 하지 않는다. 누액막에 노출된 약물 코어의 표면적이 거의 일정하므로, 약물 코어로부터 누액막으로의 약물 수송 속도가 실질적으로 일정할 수 있다. 본 발명과 관련된 연구는 치료 약제의 수용해도 및 약물의 분자량이 고체 매트릭스로부터 누액으로의 약물 수송에 영향을 미칠 수 있음을 제시한다. 여러 구현예에서, 치료 약제는 물에 거의 불용성으로서 중량비 약 0.03% 내지 0.002%의 수용해도 및 약 400 그람/몰 내지 약 1200 그람/몰의 분자량을 가진다.
여러 구현예에서 치료 약제는, 예를 들어 중량비 약 0.03% 내지 약 0.002%의 매우 낮은 수용해도, 및 약 400 그람/몰(g/mol) 내지 약 1200 그람/몰의 분자량을 가지며, 유기 용매에 쉽게 용해된다. 사이클로스포린 A(CsA)는 25 ℃에서 27.67 ㎍/mL, 또는 중량비 약 0.0027%의 수용해도, 및 1202.6 g/mol의 분자량(M.W.)을 가진 고체이다. 라타노프로스트(잘라탄)는 프로스타글란딘 F2α 유사체로서, 실온에서 액체 오일이며, 25 ℃에서 50 ㎍/mL, 또는 중량비 약 0.005%의 수용해도, 및 432.6 g/mol의 M.W.를 가진다.
비마토프로스트(루미간)는 합성 프로스타미드 유사체로서, 실온에서 고체이며, 25 ℃에서 300 ㎍/mL, 또는 중량비 약 0.03%의 수용해도, 및 415.6 g/mol의 M.W.를 가진다.
본 발명과 관련된 연구는 누액막에 자연적으로 존재하는 계면활성제, 예를 들어 계면활성제 D 및 포스포리피드가 고체 매트릭스 내에 용해된 약물의 코어로부터 누액막으로의 수송에 영항을 미칠 수 있음을 시사한다. 누액막의 계면활성제에 대응하여 약물 코어를 개조함으로써 치료적 수준으로 약물을 누액막 내에 서방형으로 전달할 수 있다. 예를 들어 10 명의 환자로부터 누액을 수집하여 계면활성제 함량을 분석함으로써, 환자군으로부터 실험적 데이터를 얻을 수 있다. 물에 난용성인 약물, 예를 들어 사이클로스포린에 대하여 수집된 누액 내에서의 용출 프로파일을 측정하여 완충액 및 계면활성제 내에서의 용출 프로파일과 비교함으로써, 누액 계면활성제의 시험관내 모델을 개발할 수도 있다. 이러한 실험적 데이터에 기초한 계면활성제를 가진 시험관내 용액을 사용하여 누액막의 계면활성제에 대응하여 약물 코어를 조정할 수 있다.
복합물(composite)을 위한 잠재-반응성 나노섬유(latent-reactive nanofiber) 조성물 및 나노조직 표면(nanotextured surface)(Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, MN), 바이오실리콘(BioSilicon®)으로 알려진 나노구조 다공성 실리콘(nanostructured porous silicon), 예를 들어 미크론 크기의 입자, 막, 직조 섬유 또는 미세기계가공(micromachined) 임플란트 장치(pSividia, Limited, UK) 및 약물을 전달할 선택적 세포를 표적화하는 단백질 나노케이지(protein nanocage) 시스템(Chimeracore)과 같이, 전달하고자 하는 분자의 크기에 따라 나노입자 또는 미립자와 같은 담체 비히클을 사용하기 위하여 약물 코어를 개질할 수도 있다.
여러 구현예에서, 약물 삽입물(insert)은 약물 전달을 위한 매트릭스로서 작용하는 의료용 등급 고체 실리콘인 누실 6385(Nusil 6385)(MAF 970) 내에 분산된 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어와 함께 얇은-벽 폴리이미드 튜빙 피복을 포함한다. 약물 삽입물의 원단은 고체 록타이트 4305(Loctite 4305) 의료용 등급 접착제의 경화막(cured film)으로 밀폐된다. 약물 삽입물을 누점 플러그의 구멍(bore) 안에 위치시켜 록타이트 4305 접착제가 조직 또는 누액막과 접촉하지 않도록 할 수 있다. 약물 삽입물의 내경은 0.32 mm, 길이는 0.95 mm일 수 있다. 완성된 약물 제품 내의 3개 라타노프로스트 농도를 임상적으로 시험할 수 있다. 약물 코어는 3.5, 7, 또는 14 ㎍의 라타노프로스트를 함유할 수 있으며, 이는 중량 백분율로 각각 5, 10, 및 20%이다. 약 100 ng/일의 전체 용출 속도를 가정할 때, 14 ㎍의 라타노프로스트를 함유하는 약물 코어는 적어도 약 100일, 예를 들어 120일 동안 약물을 전달하도록 개조될 수 있다. 라타노프로스트를 포함하여 약물 코어의 전체 중량은 ~70 ㎍일 수 있다. 폴리이미드 슬리브(sleeve)를 포함하는 약물 삽입물의 중량은 약 100 ㎍일 수 있다.
여러 구현예에서, 약물 코어는 초기에 높은 수준으로 치료 약제를 용출하고, 이어서 실질적으로 일정하게 치료 약제를 용출할 수 있다. 여러 경우에, 코어로부터 매일 방출되는 치료 약제의 양은 액적에서 확인되는 수준 미만일 수 있으며, 그럼에도 불구하고 환자에게 이익을 제공한다. 높은 수준의 치료 약제 용출은 치료 약제의 잔여량 및/또는 치료 약제의 잔여 효과를 유발할 수 있으며, 환자에게 경감을 제공한다. 치료 수준이 일당 약 80 ng인 구현예에서, 초기 전달 기간 동안에 장치는 일당 약 100 ng을 전달할 수 있다. 1일 당 전달되는 여분의 20 ng은 즉각적인 유익한 효과를 가질 수 있다. 전달되는 약물의 양을 정밀하게 제어할 수 있으므로, 초기의 높은 용량은 환자에게 합병증 및/또는 부작용을 유발하지 않을 수 있다.
추가로, 미국 특허 제4281654호(Shell)에 개시된 구조와 같이 2개 이상의 약물을 배합하여 방출하는 기능을 포함하는 임플란트를 사용할 수 있다. 예를 들어 녹내장 치료의 경우에, 복수의 프로스타글란딘들 또는 프로스타글란딘 및 콜린 약제 또는 아드레날린 길항제(베타 차단제), 예를 들어 알파간(Alphagan®), 또는 프로스타글란딘 및 탄산 탈수효소 저해제로 환자를 치료함이 바람직할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 임플란트는 하나 이상의 표면을 가질 수 있으며, 누액 또는 누액막 유체에 노출되는 하나 이상의 표면을 가진 임플란트를 매식하였을 때 1중 이상 동안에 걸쳐 눈의 누액 또는 누액막 유체로 2종 이상의 약제를 치료량으로 방출할 수 있다. 예컨대, 임플란트는 약 1 내지 12개월 동안의 일정 기간 동안 치료량의 치료 약제를 방출하도록 될 수 있다. 치료 약제 각각의 방출 속도는 동일하거나, 또는 치료 약제 각각은 상이한 방출 속도를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 임플란트는 매트릭스내에 혼합된 2종의 치료 약제를 가진 단일 약물 코어를 포함한다. 다른 구현예에서, 임플란트는 각각 하나의 치료 약제를 가진 1개의 약물 코어를 포함한다.
구체적인 구현예에서, 임플란트의 하나 이상의 영역은 생부식성일 수 있으며, 치료 약제는 상기 임플란트의 영역이 부식되는 동안에 방출될 수 있다.
일부 구현예에서, 제2 치료 약제는 제1 치료 약제의 부작용을 피하기 위한 중화 약제를 포함할 수 있다. 일 예로, 제2 치료 약제는 항-녹내장 약제 또는 촉동제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 항-녹내장 약제는 교감신경 흥분제, 부교감 신경 흥분제, 베타 차단제, 탄산 탈수효소 저해제 또는 프로스타글린딘 유사체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 다른 예로, 제1 치료 약제는 스테로이드이고, 제2 치료 약제는 항생제일 수 있는데, 스테로이드는 면역 반응을 약화(compromise)시키지만 항생제가 감염에 대한 방어를 제공한다. 다른 예로, 제1 치료 약제는 필로카르핀일 수 있으며, 제2 치료 약제는 비-스테로이드계 항-염증제(NSAID)일 수 있다. 진통제도 치료제에 대한 우수한 상보체(compliment)일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 약제는 치료 약제 방출의 동역학적 차수에 상응하는 프로파일로 방출될 수 있으며, 차수는 약 0 내지 약 1의 범위 내일 수 있다. 특이적 구현예에서, 범위는 약 0 내지 약 0.5이며, 예를 들어 약 0 내지 약 0.25이다. 치료 약제는 치료 약제 방출의 동역학적 차수에 상응하는 프로파일로 방출될 수 있고, 구조가 삽입된 후 적어도 약 1 개월 동안 차수는 약 0 내지 약 0.5의 범위 내일 수 있으며, 예를 들어 차수는 구조가 삽입된 후 적어도 약 3 개월 동안 범위 내일 수 있다 .
도 17을 참조하면, 임플란트, 예컨대 누점 플러그 1700은, 실리콘 바디 1710, 약물 코어 1720 및 체류 구조 1730을 포함하는 것으로 본 발명의 구현예에서 나타내었다. 바디 1710은 약물 코어 인서트 1720을 수용하기 위한 크기의 근위 채널 1714를 포함한다. 필라멘트 1734는 바디 1710에 박혀(embed)있을 수 있으며, 하이드로겔 로드 1732 주변을 감싸, 하이드로겔 로드 1732를 바디 1710에 고정시킬 수 있다. 약물 코어 인서트와 약물 코어 인서트의 제조 방법은 미국 출원 번호 11/695,537 및 11/695,545에 기술되어 있다. 약물 코어 인서트를 나타내었지만, 일부 구현예에서는 저장소, 반투과막, 약물 코팅 등을 미국 특허 6,196,993 (Cohan), 미국 출원번호 10/899,416 (Prescott); 10/899,417 (Prescott); 10/762,421(Ashton); 10/762,439 (Ashton); 11/571,147 (Lazar) 및 10/825,047 (Odrich)에 기술된 바와 같이 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 임플란트 상에 약물 수송 없는 누점 플러그, 예컨대 채널 1714와 약물 코어 인서트 1720이 없는 누점 플러그 1700과 유사한 임플란트를 포함한다.
체류 구조 1730은 하이드로겔 로드, 하이드로겔 코딩 및 돌출부를 포함할 수 있다. 하이드로겔 1732는 협소 프로파일 구성으로 누점을 통해 누소관 내강으로 삽입할 수 있다. 내강에 삽입된 후, 하이드로겔 로드, 하이드로겔 코팅 또는 이들 둘다는 광대 프로파일 구성으로 팽창할 수 있다.
도 18A는 본 발명의 구현예에 따른, 눈을 치료하기 위한 2종의 치료 약제를 가진 서방형 임플란트 1800의 횡단면도를 나타낸다. 임플란트 1800은 치료 약제가 방출되는 근단 1812와 원단 1814를 가진다. 임플란트 1800은 2개의 동심성 약물 코어 1810, 1815를 포함한다. 제1 약물 코어 1810은 제1 치료 약제를 포함하는 중앙 개방구가 있는 원통형 구조이며, 제2 약물 코어 1815는 제2 치료 약제를 포함하는 원통형 구조이다. 제2 약물 코어 1815는 도면에 나타낸 바와 같이 제1 약물 코어 1815의 중앙 개방구 내부에 맞도록 구성된다. 제1 약물 코어 1810은 제1 치료 약제의 제1 봉입체 1860을 포함하는 제1 매트릭스 1870을 포함하며, 제2 약물 코어 1815는 제2 치료 약제의 제2 봉입체 1865를 포함하는 제2 매트릭스 1875를 포함한다. 제1 및 제2 봉입체 1860, 1865는 대개 제1 및 제2 치료 약제를 농축된 형태, 예컨대 고체 또는 액체 형태로 포함할 것이며, 치료 약제는 시간 경과에 따라 제1 약물 코어 1810의 제1 매트릭스 1870으로, 그리고 제2 약물 코어 1815의 제2 매트릭스 1875로 용해될 수 있다. 제1 및 제2 매트릭스 1870, 1875는 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 매트릭스 내부의 치료 약제의 혼합물은 비-균질적일 수 있다. 다수의 구현예에서, 비-균질적 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스와 치료 약제의 봉입체를 포함하는 봉입체 부분을 포함하여, 비-균질적인 혼합물은 다상의 비-균질적인 혼합물을 이룬다. 제1 매트릭스는 예컨대 노출 표면적, 계면활성제, 가교, 첨가제 및/또는 제형 및/또는 용해도 등의 매트릭스 물질 등에서 제2 매트릭스와 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 1860, 1865는 치료 약제의 오일, 예컨대 라타노프로스트 오일의 액적을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 1860, 1865는 치료 약제의 입자, 예컨데 비마토프로스트 고체 입자를 포함할 수 있다. 다수의 구현예에서, 제1 매트릭스 1870은 제1 봉입체 1860을 포함하고, 제2 매트릭스 1875는 제2 봉입체 1865를 포함한다. 제1 및 제2 봉입체 1860, 1865는 약 0.1 mm 내지 약 100 mm, 또는 200 ㎛ 크기의 미립자를 포함할 수 있다. 포함된 봉입체는 일정 부분 이상 제1 및 제2 매트릭스 1870, 1875가 치료 약제가 코어에서 방출되는 동안에 실질적으로 치료 약제로 포화되도록, 미립자를 포함하는, 주위 고체 매트릭스, 예컨대 실리콘으로 용해된다.
제1 및 제2 약물 코어 1810, 1815는, 치료 약제가 방출되는 노출면, 이 경우에는 근단 1812를 제외하고는, 외피 바디 1820으로 둘러싸여 있다. 외피 바디 1820은 실질적으로 치료 약제에 비투과성이어서, 치료 약제는, 외피 바디 1820으로 덮여있지 않은, 제1 및 제2 약물 코어 1810, 1815의 개방 말단 상의 노출면으로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 누점 플러그와 같은 여러가지 구조로 구체화할 수 있다.
도 18B는 도 18A의 서방형 임플란트의 횡단면도를 나타낸다. 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어 18410은 개방 센터를 가진 환형 단면으로 보여지며 원통형 구조를 가진다. 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어 1815는 원통형 구조이며, 환형 단편으로 나타나며, 도에 나타낸 바와 같이 제1 약물 코어 1810 내부에 맞도록 구성된다. 외피 바디 1820은 제1 약물 코어 1810 상에 배치된 환형 영역을 포함한다.
도 19A는 본 발명의 구현예에 따른 눈을 치료하기 위한 치료 약제를 가진 서방형 임플란트 1900의 횡단면도를 나타낸다. 임플란트 1900은 치료 약제가 방출되는 근단 1912와 원단 1914를 가진다. 임플란트 1900은 제1 및 제2 약물 코어 1910, 1915를 포함하는데, 이것은 병렬 구성으로 위치되어 있다. 제1 약물 코어 1910은 제1 치료 약제를 포함하는 원통형 구조이고, 제2 약물 코어 1915은 제2 치료 약제를 포함하는 원통형 구조이다. 제1 및 제2 약물 코어 1910 및 1915는 도에 나타낸 바와 같이, 서로 인접하게 위치되며, 동일한 길이 또는 상이한 길이를 가질 수 있다. 제1 약물 코어 1910은 제1 치료 약제의 제1 봉입체 1960을 포함하는 제1 매트릭스 1970을 포함하며, 제2 약물 코어 1915는 제2 치료 약제의 제2 봉입체 1965를 포함하는 제2 매트릭스 1975를 포함한다. 제1 및 제2 봉입체 1960, 1965는 제1 및 제2 치료 약제의 농축된 형태, 예컨대 치료 약제들의 액체 또는 고체 형태를 대개 포함할 것이며, 치료 약제는 시간 경과에 따라 제1 약물 코어 1910의 제1 매트릭스 1970으로, 그리고 제2 약물 코어 1915의 제2 매트릭스 1975로 용해될 수 있다. 제1 및 제2 매트릭스 1970, 1975는 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 매트릭스 내부의 치료 약제의 혼합물은 비-균질적일 수 있다. 다수의 구현예에서, 비-균질적 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스와 치료 약제의 봉입체를 포함하는 봉입체 부분을 포함하여, 비-균질적인 혼합물은 다상의 비-균질적인 혼합물을 이룬다. 제1 매트릭스는 예컨대 노출 표면적, 계면활성제, 가교, 첨가제 및/또는 제형 및/또는 용해도 등의 매트릭스 물질 등에서 제2 매트릭스와 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 1960, 1965는 치료 약제의 오일, 예컨대 라타노프로스트 오일의 액적을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 1860, 1865는 치료 약제의 입자, 예컨데 비마토프로스트 고체 입자를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 봉입체 1960, 1965는 약 0.1 mm 내지 약 100 mm, 또는 200 ㎛ 크기의 미립자를 포함할 수 있다. 포함된 봉입체는 일정 부분 이상 제1 및 제2 매트릭스 1970, 1975가 치료 약제가 코어에서 방출되는 동안에 실질적으로 치료 약제로 포화되도록, 미립자를 포함하는, 주위 고체 매트릭스, 예컨대 실리콘으로 용해된다.
제1 및 제2 약물 코어 1910, 1915는, 치료 약제가 방출되는 노출면, 이 경우에는 근단 1912를 제외하고는, 외피 바디 1920으로 둘러싸여 있다. 외피 바디 1920은 실질적으로 제1 및 제2 치료 약제에 비투과성이어서, 제1 및 제2 치료 약제는, 외피 바디 1920으로 덮여있지 않은, 제1 및 제2 약물 코어 1910, 1915의 개방 말단 상의 노출면으로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 누점 플러그와 같은 여러가지 구조로 구체화할 수 있다.
도 19B는 도 19A의 서방형 임플란트의 횡단면도를 나타낸다. 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어 1910은 단면으로 보여지며 원통형 구조를 가진다. 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어 1915는 원통형 구조이며, 환형 단편으로 나타난다. 제1 및 제2 약물 코어 1910 및 1915는 도에 나타낸 바와 같이, 동일한 직경 또는 상이한 직경을 가질 수 있다. 외피 바디는 제1 및 제2 약물 코어 1910, 1915 주변에 배치된 환형 영역을 포함한다.
도 20A는 본 발명의 구현예에 따른 눈을 치료하기 위한 치료 약제를 가진 서방형 임플란트 2000의 횡단면도를 나타낸다. 임플란트 2000은 근단 2012와 원단 2014를 가진다. 임플란트 2000은 임플란트 2000 속을 유체가 관통할 수 있게 중공 센터(hollow center)가 있는 2개의 동심원 약물 코어 2010, 2015를 포함한다. 제1 약물 코어 2010은 제1 치료 약제를 포함하는 중공형의 원통형 구조이며, 제2 약물 코어 2015는 제2 치료 약제를 포함하는 중공형의 원통형 구조이다. 제2 약물 코어 2015는 도에 나타낸 바와 같이, 제1 약물 코어 2010의 중앙 개방구 내부에 맞도록 구성된다. 제1 및 제2 약물 코어 2010, 2015는 도에 나타낸 바와 같이 길이가 동일하거나 다를 수 있다. 제1 약물 코어 2010은 제1 치료 약제의 제1 봉입체 2060을 포함하는 제1 매트릭스 2070을 포함하며, 제2 약물 코어 2015는 제2 치료 약제의 제2 봉입체 2065를 포함하는 제2 매트릭스 2075를 포함한다. 제1 및 제2 봉입체 2060, 2065는 대개 제1 및 제2 치료 약제를 농축된 형태, 예컨대 고체 또는 액체 형태로 포함할 것이며, 치료 약제는 시간 경과에 따라 제1 약물 코어 2010의 제1 매트릭스 2070으로, 그리고 제2 약물 코어 2015의 제2 매트릭스 2075로 용해될 수 있다. 제1 및 제2 매트릭스 2070, 2075는 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 매트릭스 내부의 치료 약제의 혼합물은 비-균질적일 수 있다. 다수의 구현예에서, 비-균질적 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스와 치료 약제의 봉입체를 포함하는 봉입체 부분을 포함하여, 비-균질적인 혼합물은 다상의 비-균질적인 혼합물을 이룬다. 제1 매트릭스는 예컨대 노출 표면적, 계면활성제, 가교, 첨가제 및/또는 제형 및/또는 용해도 등의 매트릭스 물질 등에서 제2 매트릭스와 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 2060, 2065는 치료 약제의 오일, 예컨대 라타노프로스트 오일의 액적을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 2060, 2065는 치료 약제의 입자, 예컨데 비마토프로스트 고체 입자를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 봉입체 2060, 2065는 약 0.1 mm 내지 약 100 mm, 또는 200 ㎛ 크기의 미립자를 포함할 수 있다. 포함된 봉입체는 일정 부분 이상 제1 및 제2 매트릭스 2070, 2075가 치료 약제가 코어에서 방출되는 동안에 실질적으로 치료 약제로 포화되도록, 미립자를 포함하는, 주위 고체 매트릭스, 예컨대 실리콘으로 용해된다.
제1 약물 코어 2010은, 개방 내표면 2085와 노출된 근단 및 원단 표면을 가진 제1 약물 코어 2010을 가진, 외피 바디 2020에 의해 외표면이 둘러싸여 있다. 외피 바디 2020은 실질적으로 제1 약물 코어 2010의 제2 치료 약제에 비투과성이어서, 제1 치료 약제는 약물 코어 2010의 노출면으로부터 방출된다. 제2 약물 코어 2015는 제1 약물 코어 2010으로 외표면이 둘써싸여 있으며, 개방 내표면 2080과 노출된 근단 및 원단 표면을 가진다. 제2 약물 코어 2015는 제1 약물 코어 2010 보다 짧아, 내표면 2085의 영역이 노출된다. 제1 치료 약제는 외피 바디 2020 및 제2 약물 코어 2015로 덮여있지 않은 제1 약물 코어 2010의 노출면으로부터 방출되며, 제2 치료 약제는 제1 약물 코어 2010으로 덮여 있지 않은 제2 약물 코어 2015의 노출면으로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 임플란트는 누점 플러그 등의 여러가지 구조로 구체화될 수 있다.
도 20B는 동심원 약물 코어를 가진 도 20A의 서방형 임플란트의 횡단면도이다. 제1 치료 약제가 있는 제1 약물 코어 2010은 제1 개방 센터 영역이 있는 환형 단면으로 나타난다. 제2 치료 약제가 있는 제2 약물 코어 2015는, 도에 나타난 바와 같이, 제2 개방 센터가 있는 환형 단면으로 나타나며, 제1 약물 코어 2010의 제1 개방 센터 영역에 맞으면서 제2 약물 코어 2015의 센터를 관통하여 흐를 수 있게 되어 있다. 외피 바디 2020은 제1 약물 코어 2010 상에 배치된 환상 영역을 포함한다.
전술한 약물 코어는 제1 및 제2 치료 약제와 제1 및 제2 치료 약제의 서방형 방출을 제공하기 위한 물질을 포함한다. 제1 및 제2 치료 약제는 약물 코어로부터 타겟 조직, 예컨대 눈의 모양체로 이동한다. 눈 표면은 안구 건조증의 경우 사이클로스포린 A(염증 방제) 및 뮤신 유도제에 대한 타겟일 수 있다. 포도막은 포도막염에 대해 스테로이드, NSAID 및 CSA에 표적이 될 수 있다.
매트릭스 내에 용해될 때 제1 및 제2 치료 약제의 방출의 수명 동안 방출 속도가 "0차"를 유지하고 약물 코어의 노출면으로부터의 방출에 이용 가능하도록, 제1 및 제2 치료 약제는 매트릭스 내에 선택적으로 난용성(slightly soluble)일 수 있다. 제1 및 제2 치료 약제가 약물 코어의 노출면으로부터 누액 또는 누액막으로 확산될 때, 약물 코어로부터 누액 또는 누액막으로의 이동 속도는 매트릭스 내에 용해된 제1 및 제2 치료 약제의 농도와 관련된다. 일부 구현예에서, 약물 코어에 용해된 제1 및 제2 치료 약제의 농도를 제어하여 제1 및 제2 치료 약제의 목적하는 방출 속도를 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 치료 약제의 목적하는 방출 속도는 제2 치료 약제의 목적하는 방출 속도와 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 치료 약제의 목적하는 방출 속도는 제2 치료 약제의 목적하는 방출 속도와 다를 수 있다. 약물 코어에 포함된 제1 및 제2 치료 약제는 액체, 고체, 고체 겔, 고체 결정, 고체 무정형(solid amorphous), 고체 입자형(solid particulate), 및/또는 치료 약제의 용해된 형태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 코어는 제1 및 제2 치료 약제를 함유하는 실리콘 매트릭스를 포함한다.
약물 코어는 치료 약제의 서방형 방출을 제공할 수 있는 임의의 생체적합성 물질로 제조할 수 있다. 매트릭스 내에 위치하여 일정 부분 이상 용해되는 약물의 입자를 가진 실질적으로 비-생분해성인 실리콘 매트릭스를 가진 매트릭스를 포함하는 구현예와 관련하여 약물 코어가 상기와 같이 기술되었지만, 약물 코어는 제1 및 제2 치료 약제의 서방형 방출을 제공하는 임의의 구조, 예를 들어 생분해성 매트릭스, 유공성 약물 코어, 액체 약물 코어 및 고체 약물 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 코어는 동일한 구조를 가지며, 다른 구현예에서는, 약물 코어는 다른 구조를 가진다. 눈에 구조를 삽입한 후 약 1 내지 12 개월의 기간에 걸쳐 제1 및 제2 치료 약제를 치료량으로 방출하는 구조일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 치료 약제의 방출 속도는 동일하거나 유사할 수 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 치료 약제의 방출 속도는 상이하며, 하나의 치료 약제는 다른 치료 약제 보다 빠른 속도로 방출된다. 제1 및 제2 치료 약제를 함유하는 매트릭스는 생분해성 또는 비-생분해성 폴리머로부터 형성될 수 있다. 생분해성 폴리머의 예로는, 폴리(L-락트산) (PLLA: poly(L-lactic acid)), 폴리(L-글리콜산)(PLGA), 폴리글리콜리드, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 폴리(아미노산), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리락트산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체, 개질된 셀룰로스, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(알파-하이드록시산), 콜라겐 매트릭스 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 장치는 전체적 또는 부분적으로 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있다. 비-생분해성 물질의 예는 상업적으로 이용 가능한 다양한 생체적합성 폴리머로서, 실리콘, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 예를 들어 초고분자량 폴리에틸렌, 팽창형 폴리테트라플로로에틸렌(expanded polytetrafloroethylene), 폴리프로필렌, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리우레탄, 폴리아미드, 피복 콜라겐(sheathed collagen)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 폴리머의 추가적인 예로는 사이클로덱스트란, 키탄 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트 및 이들 폴리머의 임의의 가교 제한 유도체를 들 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 코어는 분해성 또는 비-분해성인 하이드로겔 중합체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서는, 코팅으로서 사용되는 약물 용출 물질, 예를 들어 서르모딕스(Surmodics)(Eden Prairie, Minnesota) 및 안지오텍 파마슈티컬즈(Angiotech Pharmaceuticals)(British Columbia, Canada) 등으로부터 상업적으로 구입 가능한 것들 내에 치료 약제가 포함될 수 있다.
제1 및 제2 치료 약제는 눈에 작용하는 임의의 물질, 예컨대 약물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 치료 약제는 눈 치료에 함께 작용한다. 다른 예에서, 제1 치료 약제는 제2 치료 약제의 잠재적인 부작용을 중화시킬 수 있다. 추가적인 중화성 치료 약제가, 도 2A에 나타낸 것과 같은 눈을 치료하는 치료 약제를 방출하는 코어 내부에 포함될 수 있거나, 또는 도 3A, 4A 및 5A에 나타낸 바와 같이 추가적인 중화 치료 약제를 별도로 분비하기 위한 개별 약물 코어를 제공할 수 있다.
예컨대, 조절 마비성 치료 약제의 잠재적인 부작용은 빛 공포증으로 발병할 수 있는 동공 확대이다. 따라서, 축동성 치료 약제를 눈에 방출시켜, 조절 마비제에 의해 기인되는 동공 확대를 상쇄시킨다. 조절 마비성 치료 약제로는, 아트로핀, 사이클로펜톨레이트, 숙시닐콜린, 호마트로핀, 스코폴아민 및 트로피카미드를 들 수 있다. 축동성 치료 약제로는 에코티오페이트, 필로카르핀, 파이소스티그민 살리실레이트, 디이소프로필플루오로포스페이트, 카바콜, 메타콜린, 베타네콜, 에피네프린, 디피베프린, 네오스티그민, 에코티오파테이오디드 및 데메시움 브로마이드를 들 수 있다. 다른 적합한 치료 약제로는 산동제, 예를 들어 하이드록시암페타민, 에페드린, 코카인, 트로피카미드, 페닐에프린, 사이클로펜톨레이트, 옥시페노늄 및 유카트로핀(eucatropine)을 포함한다. 또한, 피렌제핀과 같은 항-콜린제를 사용할 수 있다. 적용 가능한 치료 약제의 예는 미국 특허 출원 제20060188576호 및 제20030096831호에서 찾을 수 있다.
조절 마비성 치료 약제에 의해 생길 가능성이 있는 또 다른 부작용은 녹내장으로서, 이는 동공의 확대에 관련될 가능성이 있다. 그러므로, 눈을 치료하기 위해 사용되는 제1 치료 약제의 녹내장 유발 부작용을 중화하기 위해 항-녹내장 치료 약제(들)가 방출될 수 있다. 적합한 항-녹내장 치료 약제는 하기와 같은 것들을 포함한다: 교감신경흥분제, 예를 들어 아프라클로니딘, 브리모니딘, 클로니딘, 디피베프린 및 에피네프린; 부교감신경흥분제, 예를 들어 아세클리딘, 아세틸콜린, 카바콜, 데메카리움, 에코티오페이트, 플루오스티그민, 네오스티그민, 파라옥손, 파이소스티그민 및 필로카르핀; 탄산 탈수효소 저해제, 예를 들어 아세타졸아미드, 브린졸아미드, 디클로펜아미드, 도르졸아미드 및 메타졸아미드; 베타 차단제, 예를 들어 베푸놀롤, 베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 및 티몰롤; 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤; 및 기타 약제, 예를 들어 다피프라졸 및 구아네티딘. 바람직한 구현예에서는, 아동의 발달성 근시를 치료하기 위해 제1 치료 약제로서 아트로핀이 방출되고, 항-녹내장 치료를 위한 제2 치료 약제로서 비마토프로스트 및/또는 라타노프로스트가 방출된다.
본 발명에 사용하기 적합한 활성 약제 또는 약제에 대한 그외 비제한적인 예로는, 단지 예로서 하기를 포함한다: 녹내장의 국소 치료에 사용되는 국소 프로스타글란딘 유도체, 예컨대 라나토프로스트, 트라바프로스트 및 비마타프로스트. 또한, 각막 감염 치료제로서 시프로플록삭신, 목시플록삭신 또는 가티플록삭신을 이용하는 것이 적절하다. 본 발명에 이용가능한 전신 약제로는, 아테놀롤, 니페디핀 또는 하이드로클로로티아지드 등의 고혈압에 사용되는 약제가 있다. 장기적인 약물 요법이 요구되는 임의의 그외 만성 질환에 이용할 수 있다. 활성 약제 또는 약제는 항겸염성 약제에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 박테리아에 대해서는 플루오로퀴놀론, 베타 락탄, 아미노글리코시드 또는 세팔라스포린이 사용된다. 항바이러스 제로서 항진균제가 사용된다. 항-염증제로는 글루코코르티코이드 스테로이드, NSAID 및 그외 진통제가 사용된다.
본 발명에서는 알레르기성 결막염 및 비염 치료에도, 예컨대 항히스타민 및 올로파타딘 및 크로말린 소듐 등의 항-알레르기 약제를 이용하여 임플란트 내에 또는 임플란트 상에 이용하여 적용된다.
활성 약제의 이러한 리스트는 수많은 다른 약제들을 본 발명에 이용할 수 있음을 포괄하는 것은 아니다. 예컨대, 본 발명에 의한 투여는 특히 국소 사이클로스포린에 의한 안구 건조증 치료에 관심이 있으며, 사이클로스포린의 치료량은 매일 정량으로 투여하는 점안액 보다 낮게 매일 전달할 수 있는, 예컨대 치료량은 사이클로스포린 또는 알레르간 사의 Restasis®의 정량 투여되는 점안액의 5 내지 10%일 수 있다. 본 발명의 방법 및 장치를 이용하여 투여할 수 있는 수많은 다른 활성 약제들이 있다. 활성 약제는 PVA, PVP와 같은 윤활제 및 연화제, 카르복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 개질된 셀룰로스 분자, 또한 히알루론산 및 뮤신 자극제일 수 있다.
어떤 치료 약제들은 눈에 2가지 이상의 작용을 함을 유념하여야 한다. 예를 들어, 항-녹내장 치료 약제는 또한 동공 수축을 야기할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 제2 약제는 눈을 치료하기 위해 방출시키는 제1 치료 약제의 2가지 이상의 부작용을 중화시킬 수 있다.
제1 및 제2 치료 약제는 전술한 임플란트가 눈 조직이나 눈 근처에 매식되었을 때 원하는 치료 반응을 제공하기 위한 치료 수준으로 방출된다. 제1 및 제2 치료 약제는, 반응 동역학의 다른 차수, 예를 들어 1차에 상응하는 속도로 방출될 수도 있지만, 바람직하게는 제1 및 제2 치료 약제가 균일한 속도, 예를 들어 0차 동역학에 상응하는 속도로 방출된다. 여러 구현예에서, 제1 및 제2 치료 약제가 방출될 때 반응의 동역학적 차수는 0차 내지 1차 사이에서 변동될 것이다. 따라서, 제1 및 제2 치료 약제는 약 0 내지 약 1 사이에서 변동되는 동역학적 차수의 범위에 상응하는 프로파일로 방출된다. 이상적으로는, 제1 및 제2 치료 약제의 균일한 전달이 제공하기 위히, 제1 및 제2 치료 약제의 방출 속도가 현저하게 변화하기 전에 약물 코어를 제거한다. 균일한 전달 속도가 바람직하므로, 반응 동역학이 1차로 완전히 이행되기 전에 약물 코어를 제거 및/또는 교체하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 구현예에서는, 제1 및 제2 치료 약제 방출 프로파일이 안전하고 효과적인 범위 내에 유지되는 한, 치료의 일부 또는 전체 과정에서 1차 이상의 방출 동역학이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서는 약물 코어가 1 주 내지 5 년의 기간 동안, 특히 3-24 개월의 범위에서 유효 속도로 제1 및 제2 치료 약제를 방출할 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서, 약물 코어는 제1 및 제2 치료 약제의 유사한 방출 속도를 가지는 것이 바람직할 수 있다. 다른 구현예에서, 약물 코어는 사용되는 치료 약제에 따라 제1 및 제2 치료 약제에 대해 상이한 방출 속도를 가지는 것이 바람직할 수 있다.
제1 및 제2 치료 약제의 방출 속도는 약물 코어 내에 용해된 제1 및 제2 치료 약제의 농도에 관련될 수 있다. 여러 구현예에서, 약물 코어는 약물 코어 내에서 제1 및 제2 치료 약제의 목적하는 용해도를 제공하기 위해 선택된 부가적인 비-치료 약제를 포함한다. 약물 코어의 비-치료 약제는 상기한 바와 같은 폴리머 및 첨가제를 포함할 수 있다. 약물 코어의 폴리머는 매트릭스 내에서 제1 및 제2 치료 약제의 목적하는 용해도를 제공하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 약물 코어는 소수성 치료 약제의 용해도를 증진할 수 있는 하이드로겔을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서는, 폴리머에 관능기를 부가하여 매트릭스 내에서의 하나 이상의 치료 약제의 방출 동역학을 조정할 수 있다. 예를 들어, 실리콘 중합체에 관능기를 부착할 수 있다. 일부 구현예에서, 여러가지 이온으로 상이한 용해도를 보이는 여러가지 염을 만들 수 있다.
일부 구현예에서는, 약물 코어 내의 제1 및 제2 치료 약제의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 치료 약제의 농도를 제어하기 위하여 첨가제를 사용할 수 있다. 치료 약제의 용해 형태의 매트릭스에 대한 용해도를 증가 및/또는 감소시키는 적절한 분자 및/또는 물질을 제공함으로써 용해도를 제어할 수 있다. 치료 약제의 용해 형태의 용해도는 매트릭스 및 치료 약제의 소수성 및/또는 친수성 특성과 관련될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 염, 친수성 폴리머를 매트릭스에 부가하여 방출 동역학을 조정할 수 있다. 또한, 오일 및 소수성 분자를 매트릭스에 부가하여 매트릭스의 방출 동역학을 조정할 수 있다.
매트릭스 내에 용해된 제1 및 제2 치료 약제의 농도에 기초한 이동 속도의 제어에 부가하여, 또는 그 대신에, 약물 코어의 표면적을 제어함으로써 코어로부터 표적 부위로의 목적하는 약물 이동 속도를 달성할 수도 있다. 예를 들어, 약물 코어의 노출 표면적이 넓으면 약물 코어로부터 표적 부위로의 제1 및 제2 치료 약제 이동 속도가 증가할 것이고, 약물 코어의 노출 표면적이 좁으면 약물 코어로부터 표적 부위로의 제1 및 제2 치료 약제 이동 속도가 감소할 것이다. 임의의 여러 방법으로, 예를 들어 노출면을 굴곡성(tortuous) 또는 유공성을 만들어 약물 코어에 이용가능한 표면적을 증가시킴으로써, 약물 코어의 노출 표면적을 증가시킬 수 있다.
전술한 임플란트의 외피 바디는 약물 코어로부터의 치료 약제 이동을 제어하기 위해 적절한 형상 및 물질을 포함한다. 외피 바디는 약물 코어를 수용하며, 코어에 꼭 맞는다. 외피 바디는 치료 약제에 대해 실질적으로 비투과성인 물질로 만들어지므로, 치료 약제의 이동 속도는 외피 바디로 덮이지 않은 약물 코어의 노출 표면적에 의해 주로 제어될 수 있다. 통상적으로, 외피 바디를 통한 치료 약제의 이동은 약물 코어의 노출면을 통한 치료 약제 이동의 약 1/10 이하, 대개는 1/100 이하일 것이다. 다시 말해서, 외피 바디를 통한 치료 약제 이동은 약물 코어의 노출면을 통한 치료 약제 이동 보다 적어도 약 10배 정도 적다. 적합한 외피 바디 물질은 폴리이미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(이하 "PET")를 포함한다. 외피 바디는 약 0.00025" 내지 약 0.0015"의 두께를 가진다. 약물 코어까지 가로질러 연장되는 피복의 총 직경은 약 0.2 mm 내지 약 1.2 mm의 범위이다. 약물 코어는 외피 물질 중에 코어를 침지 코팅함으로써 형성될 수 있다. 다른 예로, 외피 바디는 튜브이고 약물 코어는 액체로서 외피에 도입되거나 외피 바디 튜브 내로 활주될 수 있다.
임플란트의 임상적 사용을 용이하게 하기 위한 추가의 형상부가 외피 바디에 제공될 수 있다. 예를 들어, 외피는 체류 요소 및 외피 바디가 환자 내에 매식된 채 남아있는 동안 교환할 수 있는 약물 코어를 수용할 수 있다. 상기한 바와 같이 외피 바디는 대개 체류 요소에 단단히 부착되며, 체류 요소가 외피 바디를 보유하는 가운데 약물 코어를 교환할 수 있다. 예를 들어, 외피 바디로부터 압력을 가하여 약물 코어를 뺄 때 외피에 힘을 가하는 외부 돌출부가 외피 바디에 제공될 수 있다. 그 후, 또 다른 약물 코어를 외피 바디 내에 위치시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 치료 임플란트는 환자에게 삽입하기 위한 크기 및 형상의 매식가능한 본체를 포함한다. 매식가능한 본체는 제1 저장소 및 제2 저장소(receptacle)를 가진다. 제1 저장소는 제1 치료 약제와 제1 치료 약제를 방출하기 위한 제1 표면을 포함한다. 제2 저장소는 제2 약제와 제2 약제를 방출하기 위한 제2 표면을 포함한다. 제1 및 제2 치료 약제는 본원에 기술된 임의의 치료 약제일 수 있다. 임플란트를 사용하기 위해 매식하였을 때 장기가에 걸쳐 제1 및 제2 저장소의 제1 및 제2 표면을 통해 치료 수준으로 제1 및 제2 치료 약제를 방출할 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 제1 및 제2 치료 약제의 방출 속도 및/또는 방출 기간은 동일하거나 다를 수 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 저장소는 본원에 기술된 서방형 임플란트 및 치료 임플란트 내부에 위치되며 형상을 가진다.
도 21은 제1 및 제2 치료 약제를 포함하는 하나 이상의 약물 코어가 있는 서방형 임플란트를 보유할 수 있는 치료 임플란에트 사용하기 위한 누점 플러그 2100의 형태의 누액계 인서트의 일 구현예를 개략적으로 나타낸다. 누점 플러그 2100은, 누점 11, 13(도 34 참조)의 외부에 놓이는 근단에 있는 칼라렛(collarette) 2110, 누소관 10, 12(도 34 참조)에 들어가 막는 원단에 있는 팁 2135에서 종결되는 테이퍼부(tapered portion) 2125를 가진 벌브 2120, 및 칼라렛 2110과 벌브 2120을 연결하는 본체부 2130을 포함한다. 누점 플러그 2100는 길이가 약 2.0mm이다. 벌브 2120은, 누점 플러그 2100가 누소관 10, 12으로부터 용이하게 분리되는 것을 방지하게 디자인되고, 누점 11, 13 내로의 용이한 삽입을 위해 끝이 가늘어질 수 있다. 칼라렛 2110은, 누점 플러그 2100가 누소관 10, 12 내로 완전히 들어가는 것을 방지하는 직경을 갖도록 디자인되며, 바람직하게 눈 자극을 최소화하도록 매끄럽다. 누점 플러그 2100의 본체부 2130은 기본적으로, 칼라렛 2110과 벌브 2120 부분 간의 비-기능적 연결부이다. 칼라렛 2110은, 임플란트 2145가 위치되는 본체부 2130까지 이어지는 구멍(aperture) 2140을 포함한다. 구멍 2140의 크기는 치료하는 동안 임플란트를 정위치에 유지할 수 있도록 선택된다. 일부 구현예들에서, 임플란트의 외피 바디는 생략될 수 있으며, 약물 코어(들)는 누점 플러그 2100의 구멍 2140에 직접 삽입될 수 있다. 일부 구현예들에서, 팁 2135는 닫혀있으며, 다른 구현예에서, 칩 2135에서 원단에 있는 개방구 2150은 구멍 2140에 접근가능하여, 누점 플러그를 통한 유체 흐름이 가능하다. 일부 구현예에서, 선택적인 무공성 헤드 2115가 칼라렛 2110 상에 제공되어 구멍 2140을 둘러싸 막는다. 본 발명의 일 측면에서, 본체 2110과 헤드 2115는 여러가지 물질로 제조되며, 본체 2110은 치료 약제에 대해 비투과성인 실리콘 등의 유연한 물질로부터 몰드 성형되거나 형성되며, 헤드 2115는 생체친화적인, 바람직하기로는 약제가 투과할 수 있는 부드럽고 유연한 물질로 제조된다. 누점 플러그 2100이 정 위치에 있을 때, 치료 약제가 약물 코어(들)에서 안약처럼 치료 약제가 논물과 혼합되는 누호(lacrimal lake)의 누액으로 배치되고, 의도한 약리학적 효과를 가지기 위해 눈으로 침투된다. 구멍 2140의 크기는 치료 동안에 임플란트를 정위치에서 유지하도록 선택된다.
도 22-25는 누점 플러그 2100 등의 구조를 가진 치료 임플란트의 다양한 구현예를 나타낸다. 본 발명을 구체화하기에 적합한 다른 구조들은 Prescott의 2006년 10월 10일자 미국 특허 공개 번호 2006/0020253, 표제 "약제의 조절성 방출의 매식가능한 기구 및 이의 제조 방법"; Prescott의 2006년 10월 10일자 미국 특허 7,117,870, 표제 "약제를 조절 방출하는 저장소를 가진 누액계 인서트 및 이의 제조 방법"에 개시되어 있다. 저장소는 눈을 치료하기 위한 본원에 기술된 임의의 치료 약제, 예컨대 눈의 시력 결함을 치료하기 위한 약제를 포함할 수 있다.
도 22는 제1 및 제2 치료 약제를 함유하는 서방형 임플란트 및 누점 플러그 2100을 가진 치료 임플란트 2200일 일 구현예를 개략적으로 도시한 것이다. 나타낸 구현예에서, 서방형 임플란트는 제1 치료 약제의 제1 봉입체 2260과 제2 치료 약제의 제2 봉입체 2265를 가진 약물 코어 2210을 포함하는 전술한 서방형 임플란트 2200이다. 이러한 치료 임플란트 2200 구현예는 제1 및 제2 치료 약제에 대해 투과적인 선택적인 헤드 2115를 근단에 추가로 포함한다. 치료 임플란트 2200이 제위치에 있을 때, 제1 및 제2 치료 약제는 투과성 헤드를 통해 약물 코어의 근단으로부터 제1 및 제2 치료 약제가 점안제처럼 눈물과 혼합되는 누호로 이동하여, 눈에 침투하여 의도한 약리학적 효과를 나타낸다. 구멍 2240의 크기는 치료하는 동안에 서방형 임플란트를 제위치에 있도록 선택된다. 나타낸 구현예에서, 외피 바디는 또한 구멍 2140의 내부이다. 다른 구현예에서, 외피 바디 2220이 생략되고, 누점 플러그 2100의 구멍 2140에 직접 약물 코어가 삽입될 수도 있다.
도 23은 제1 및 제2 치료 약제를 가진 제1 및 제2 동심성 약물 코어를 포함하는 서방형 임플란트 및 누점 플러그 2100를 포함하는 치료 임플란트 2300의 일 구현예를 개략적으로 도시한다. 나타낸 구현예에서, 서방형 임플란트는 제1 치료 약제의 제1 봉입체 2360을 가진 바깥쪽 제1 약물 코어 2310과 제2 치료 약제의 제2 봉입체 2365를 가진 안쪽 제2 약물 코어 2315를 포함하는 서방형 임플란트 2300이다. 치료 임플란트 2300이 제 위치에 있을 때, 제1 및 제2 치료 약제는 근단 또는 노출된 부분을 통해 약물 코어로부터 제1 및 제2 치료 약제가 점안제처럼 눈물과 혼합되는 누호로 이동하여, 눈에 침투하여 의도한 약리학적 효과를 나타낸다. 구멍 2140의 크기는 치료하는 동안에 서방형 임플란트를 제위치에 있도록 선택된다. 나타낸 구현예에서, 임플란트 2300의 외피 바디 2320이 생략되고, 제1 및 제2 약물 코어 2310, 2315가 누점 플러그 2100의 구멍 2140에 직접 삽입될 수도 있다. 선택적으로, 제1 및 제2 치료 약제에 투과적인 헤드 2115를 사용할 수 있으며, 제1 및 제2 치료 약제는 투과성 헤드 2115를 통해 제1 및 제2 약물 코어 2310, 2315로부터 이동한다.
도 24는 누점 플러그 2100을 가진 치료 임플란트 2400 및 제1 및 제2 치료 약제를 함유하는 제1 및 제2 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 일 구현예를 개략적으로 도시한다. 나타낸 구현예에서, 서방형 임플란트는 제1 치료 약제의 제1 봉입체 2460을 가진 바깥쪽 제1 약물 코어 2410과 제2 치료 약제의 제2 봉입체 2465를 가진 안쪽 제2 약물 코어 2415를 포함하는 서방형 임플란트 2400이다. 치료 임플란트 2400이 제 위치에 있을 때, 제1 및 제2 치료 약제는 근단 또는 노출된 부분을 통해 약물 코어로부터 제1 및 제2 치료 약제가 점안제처럼 눈물과 혼합되는 누호로 이동하여, 눈에 침투하여 의도한 약리학적 효과를 나타낸다. 구멍 2140의 크기는 치료하는 동안에 임플란트 2400을 제위치에 있도록 선택된다. 일부 구현예에서, 임플란트 24000의 외피 바디 24020이 생략되고, 제1 및 제2 약물 코어 24010, 24015가 누점 플러그 2100의 구멍 2140에 직접 삽입될 수도 있다. 선택적으로, 제1 및 제2 치료 약제에 투과적인 헤드 2115를 사용할 수 있으며, 제1 및 제2 치료 약제는 투과성 헤드 2115를 통해 제1 및 제2 약물 코어 2410, 2415로부터 이동한다.
도 25는 누점 플러그 2100을 가진 치료 임플란트 2500 및 각각 치료 약제를 함유하는 통과(flow-through) 구성으로 제1 및 제2 동심성 약물 코어를 가진 서방형 임플란트의 일 구현예를 개략적으로 도시한다. 나타낸 구현예에서, 서방형 임플란트는 제1 치료 약제의 제1 봉입체 2560을 가진 바깥쪽 제1 약물 코어 2510과 제2 치료 약제의 제2 봉입체 2565를 가진 안쪽 제2 약물 코어 2515를 포함하는 서방형 임플란트 2500이다. 나타낸 구현예에서, 누점 플러그 2100은 원단에서의 팁 2100에 있는 개방구 2150을 포함하여, 유체가 원단으로부터 근단까지 제1 및 제2 약물 코어 2510, 2515를 통과하여 누점 플러그 2100의 본체를 관통할 수 있다. 치료 임플란트 2500이 제 위치에 있을 때, 유체가 관통하여 흐름에 따라, 제1 및 제2 치료 약제가 근단 또는 노출된 내부 표면 2585, 2580에서 약물 코어 2510, 2515에서 이동한다. 누점 플러그 2100의 구멍 2140의 크기는 치료하는 동안에 임플란트를 제위치에 있도록 선택되며, 개방구 2150은 임플란트 2100과 제1 및 제2 약물 코어 2510, 2515를 충분히 관통할 수 있는 크기이다. 일부 구현예에서, 임플란트의 외피 바디가 생략되고, 제1 및 제2 약물 코어 2510, 2515가 누점 플러그 2100의 구멍 2140에 직접 삽입될 수도 있다. 선택적으로, 제1 및 제2 치료 약제에 투과적인 헤드 2115를 사용할 수 있다. 본 발명의 구체화하기 적합한 그외 관통 구조는 2007년 4월 2인자 미국 출원번호 11/695,545, 표제 "약물 전달용 비누 배출 시스템 임플란트"에 기술되어 있다.
도 26A-26C는 본 발명의 일 구현예에 따른 제1 및 제2 치료 약제를 방출하는 구조와 누점 플러그를 포함하는 치료 임플란트 2600, 2600', 2600"을 나타낸다. 본 발명의 구체화에 적합한 구조는 Freeman의 1976년 4월 13일자 미국 특허 3,949,750, 표제 "각결막염 치료용 누점 플러그 및 방법, 및 이를 이용한 그외 눈 질환에 대한 방법"에 기술되어 있다. 헤드부는 눈을 치료하기 위한 본원에 기술된 임의의 치료 약제 2종을 포함할 수 있다.
눈으로부터 누액 및/또는 의약품의 배액(drainage)을 방지 또는 감소시킴이 바람직한 안과적 질병의 치료에 있어서, 위쪽 또는 아래쪽 눈꺼풀 한쪽 또는 양쪽의 누점 입구(punctal aperture)를 치료 임플란트로 차단할 수 있으며, 그의 개별적인 2개 구현예는 도 26A 및 26B에 나타낸다. 도 26A의 구현예를 먼저 참조하면, 치료 임플란트 2600은 원단에 블런트형 팁(blunted tip)이거나 미늘 부분(barb portion) 2620, 상기 팁 보다 직경이 다소 작은 중간 목 또는 요부 2630, 및 상대적으로 큰 직경의 원단에 있는 평탄한 디스크-유사 헤드 부분 2610을 가진다. 도 26b의 치료 임플란트 2600'은 최초-기술된 구현예와 일반적으로 유사한 크기로서, 블런트형 팁 또는 미늘 부분 2620', 실질적으로 동일한 크기의 원통형 중간 부분 2630', 및 도 26A의 구현예에서 이의 반대쪽 보다 약간 작은 직경의 돔-형 헤드 부분 82610'을 가진다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 핀셋으로 붙잡는 방법의 대안으로서 필요한 경우, 2개 구현예의 헤드 부분 2610, 2610'에는 삽입 도구의 돌출 팁을 수용하도록 만들어진 중심 천공 개방구(central bore opening) 2640, 2640'이 제공되어 치료 임플란트 상에 삽입 조작시에 분리형 손잡이(releasable grip)가 제공될 수 있다.
도 26C는, 블런트형 팁 또는 미늘 부분 2620", 상기 팁 보다 직경이 다소 작은 중간 목 또는 요부 2360", 상대적으로 직경이 큰 평탄한 디스크형 헤드 부분 2610" 및 플러그를 통과하여 이어지는 중심 천공 2640"을 가진, 처음에 개시한 구현예와 일반적으로 크기가 비슷한 중공의 치료 임플란트 2600"을 나타낸다. 중심 천공 2640"은 치료 임플란트 2600"의 근단에서 원단까지 유체가 흐를 수 있게 한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원에 기술된 2종의 치료 약제는 미국 특허 공개번호 2005/0197614호에 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 치료 약제가 누점 플러그 내에 혼입된다. 치료 임플란트 2600, 2600', 2600"를 형성하기 위해 겔이 사용될 수 있으며, 겔은 1차 직경으로부터 2차 직경으로 팽윤할 수 있고, 여기에서 2차 직경은 1차 직경에 비해 약 50% 크다. 예를 들어 약제가 균일하게 분산된 미세유공성 구조 내에 제1 및 제2 치료 약제를 포획(entrap)하기 위하여 겔을 사용할 수 있으며, 겔은 환자 내에 제1 및 제2 치료 약제를 서서히 용출시킬 수 있다. 본원에 기술된 다양한 치료 약제 및 추가적인 치료 약제가 "누점 플러그, 물질, 및 장치" 표제의 미국 가출원 제60/550,132호에 기술되어 있으며, 본 명세서에 기술된 겔 및 장치와 조합될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 치료 임플란트 2600, 2600', 2600"의 전체 본체 또는 일부분만 HEMA 친수성 폴리머 등의 약제-함침성(impregnable) 유공성 물질로 제조되거나, 또는 모세관 등으로 제조되어, 안약을 저장하고 누액에 의해 스며나옴에 따라 안약이 눈에 서서히 배출될 수 있다. 일 예로, 각 구현예의 헤드 부분 2610, 2610', 2610"은 제1 및 제2 치료 약제가 함침된 약제-함침성 유공성 물질일 수 있다.
도 27은 눈에 적용되는 제1 및 제2 치료 약제를 포함하는 치료 임플란트를 나타낸다. 나타낸 구현예에서, 치료 임플란트 2700은 눈 2의 아래 누점 입구 13에 상기 입구와 연결되는 누소관 12를 따라 삽입하기 위한 디자인이다. 치료 임플란트 2700은 근단에 칼라렛 2710, 원단에 플레어 부분(flared portion) 2720, 목 부분 2730을 포함한다. 칼라렛 2710은 누점 입구 13에 맞게 디자인된다. 2종의 치료 약제를 함유하는 적합한 치료 임플란트 2700의 예는 상기에 언급되어 있으며, 치료 임플란트 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2600' 및 2600"을 포함한다. 치료 임플란트 2700은 유체 흐름을 차단하기 위해 사용하거나, 또는 유체 흐름을 가능하게 하는 중공 부분을 가질 수 있다. 도 27에 나타낸 구현예에서, 치료 임플란트 2700은 누액 통로의 스트로(straw) 형태와 같이 중공인 것으로 나타나 있다. 이러한 임플란트의 예로는 치료 임플란트 2500 및 2600"을 포함한다. 누액 중지 치료 임플란트 2200, 2300, 2400, 2600 및 2600'과는 다르게, 중공의 치료 임플란트 2500 및 2600"은 매우 다른 약물 투여 방법, 계획 및 구조를 제공한다. 중공의 치료 임플란트는, 활성 약제를 치료 임플란트의 내부 표면 또는 안쪽에서 이용가능하며, 누액을 통과시키기 위한 독특한 구조를 가져, 치료 약제의 담체로서 작용하는 누액의 흐름에 의해 조절되는 양상으로 활성 치료 약제를 누액류(tear stream)에 투여한다는 점에서 특히 유용하다.
도 27은, 아랫쪽 누점 플러그 2700이 누액을 누소관 12으로 통과시키면서, 누소관 10에 누액의 흐름을 차단하기 위해, 위쪽 누점 입구 11에 삽입되어 있는 실질적으로 원통형인 제1 및 제2 치료 약제를 포함하는 임플란트 2700'을 추가로 나타낸다. 2종의 치료 약제를 포함하는 적합한 임플란트 2700'의 예는 본원에 기술된 임플란트들 중 임의의 하나일 수 있으며, 또는 일부 불활성 생체친화적인 물질의 폐쇄 플러그일 수 있다.
치료 임플란트 2700 및 임플란트 2700'은 원하는 임의의 조합으로 각각 별도로 또는 함께 사용할 수 있다(도 27). 예를 들어, 임플란트 2700'은 아랫쪽 누소관에 위치시킬 수 있으며, 치료 임플란트 2700은 윗쪽 누소관에 위치시킬 수 있다. 다른 예로, 동일한 치료 임플란트 2700 또는 2700' 두개를 양쪽 누소관에 위치시킬 수 있다.
도 28, 29A-29D, 30A 및 30B는 요구를 기초로 각각의 개별 환자에게 맞게 맞출 수 있는 치료 임플란트에 사용하기 위한 다양한 약물 전달 코어 요소들의 구현예를 나타낸다. 치료 임플란트의 코어 요소는 파이 슬라이스 형태이며, 원통형 약물 코어에 다수의 여러가지 구성으로 다수의 여러가지 치료 약제를 조합할 수 있다. 이로써, 개별 환자 관리를 최대화하기 위한 치료 임플란트 구성을 달성할 수 있다. 이러한 방법은 치료 처치를 위한 복수의 치료 약제를 사용하도록 치료를 맞게 조정할 수 있다. 또한, 이러한 방법은 환자의 유전적 및/또는 생리적 상태를 기초로 치료 약제의 투여량을 맞게 할 수 있다.
도 28은 예컨대 본 발명의 구현예에 따른 원통형 약물 코어에 조합가능한 다양한 코어 요소 또는 약물 코어를 나타낸다. 약물 코어는 원통형일 필요는 없지만, 원통형 코어가 제조 용이성으로 인해 바람직하다. 약물 코어 2810은 치료 약제를 함유하지 않는 블랭크 코어 요소이고, 약물 코어 2820은 치료 약제 2825를 X 농도로 함유하고 있으며, 약물 코어 2830은 치료 약제 2835를 Y 농도로 함유하고 있으며, 약물 코어 2840은 치료 약제 2845를 Z 농도로 함유하고 있다. 이들 코어와 치료 약제는 본원에 기술된 코어 및 치료 약제들 중 임의의 것일 수 있다. 약물 코어는 파이 슬라이스 형태(섹터)로 나타내었지만, 약물 코어는 임의의 특정한 형태로 한정되지 않는다. 약물 코어 2810, 2820, 2830 및 2840, 또는 이들의 임의 조합은 함께 적합한 원통형을 형성할 수 있기 때문에(예, 도 29A-D), 이 경우에 각 약물 코어는 특정한 단면, 예컨대 섹터 단면을 가진 적합한 프리즘 형태이다. 약물 코어는 열가지 조합가능한 형태, 예컨대 몇가지만 예를 들면 정사각, 직사각, 난형, 조각 그림 퍼즐 조각을 취할 수 있다.
각각의 개별 약물 코어는 고용체로서 존재하거나 또는 봉입체로서 존재할 수 있는, 치료 약제를 함유하는 매트릭스를 포함한다. 봉입체는 대개 치료 약제의 농축된 형태, 예컨대 치료 약제의 원통형을 포함할 것이며, 치료 약제는 약물 코어의 매트릭스로 시간 경과에 따라 용해될 수 있다. 상기 약제의 임의 농도가 약제 봉입체와 평형인 매트릭스에 용해될 것이다. 용해된 약제의 농도는 포화 농도일 수 있다. 매트릭스는 실리콘 매트릭스 또는 폴리우레탄 매트릭스 등을 포함할 수 있다. 다수의 구현예들에서, 비-균질적인 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스 부분과, 치료 약제의 봉입체를 포함하는 봉입체 부분을 포함하여, 상기 비-균질적인 혼합물은 다상의 비-균질적인 혼합물을 포함한다. 제1 매트릭스는, 예컨대 노출 표면적, 계면 활성제, 가교, 첨가제 및/또는 제형 및/또는 용해도 등의 매트릭스 물질 측면 등에서 제2 매트릭스와 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 봉입체는 치료 약제의 오일, 예컨대 라타노프로스트 오일의 액적을 포함한다. 일부 구현예에서, 봉입체는 치료 약제의 입자, 예컨대 결정형의 비마토프로스트 고체 입자를 포함할 수 있다. 다수의 구현예에서, 매트릭스는 봉입체를 캡슐화하고, 봉입체는 약 0.1 mm 내지 약 100 mm, 또는 200 ㎛ 크기의 미립자를 포함할 수 있다. 캡슐화된 봉입체는 치료 약제가 코어에서 방출되는 동안에 매트릭스가 실질적으로 치료 약제로 포화되도록, 미립자를 캡슐화하는, 주위 고체 매트릭스, 예컨대 실리콘에 용해된다.
도 29A-29D는 외피 바디 2920에 의해 둘러싸인 도 28의 코어 요소를 이용하는 원통형 약물 코어의 여러가지 구현예를 나타낸다. 외피 바디 2920은 치료 약제에 실질적으로 비투과성이어서, 치료 약제는 외피 바디 2920으로 덮여 있지 않은 원통형 약물 코어의 말단 상의 노출면으로부터 대개 방출된다. 일부 구현예에서, 외피 바디는 생략될 수 있으며, 누점 플러그의 공동내 장착과 같이 원통형 약물 코어가 임플란트에 직접 위치될 수 있다. 원통형 약물 코어에 대해 단지 4가지 구현예만 나타내었지만, 임의의 적합한 약물 코어 및 치료 약제를 사용할 수도 있다.
도 29A는 2개의 코어 요소 2810(블랭크 코어), 1개의 코어 요소 2820 및 1개의 코어 요소 2830을 이용하여 조립한 원통형 약물 코어 2900의 일 구현예를 나타낸다. 이 원통형 약물 코어 2900은 치료 약제 2825를 X 농도로, 치료 약제 2835를 Y 농도로 전달할 수 있다.
도 29B는 1개의 코어 요소 2810(블랭크 코어), 1개의 코어 요소 2820, 1개의 코어 요소 2830 및 1개의 코어 요소 2840을 이용하여 조립한 원통형 약물 코어 2905의 일 구현예를 나타낸다. 이 원통형 약물 코어 2905는 치료 약제 2825를 X 농도로, 치료 약제 2835를 Y 농도로, 치료 약제 2845를 Z 농도로 전달할 수 있다.
도 29C는 2개의 코어 요소 2810(블랭크 코어) 및 2개의 코어 요소 2840을 이용하여 조립한 원통형 약물 코어 2910의 일 구현예를 나타낸다. 이 원통형 약물 코어 2910은 치료 약제 2845를 Z 농도로 2회 용량(dose)으로 전달할 수 있다.
도 29D는 4개의 코어 요소 2840을 이용하여 조립한 원통형 약물 코어 2915의 일 구현예를 나타낸다. 이 원통형 약물 코어 2915는 치료 약제 2845를 Z 농도로 4회 용량으로 전달할 수 있다.
도 30A 및 30B는 여러가지 형상의 코어 요소들로 조립한 원통형 약물 코어의 일 구현예를 나타낸다. 도 30A는 외피 3020으로 둘러싸인 반원형의 2가지 코어 요소 3010, 3015로 만든 원통형 약물 코어 3000을 나타낸다. 도 30B는 외피 3020으로 둘러싸인 3종의 코어 요소 3040, 3045 및 3050으로 만든 원통형 약물 코어 3030을 나타낸다. 구현예들은 실질적으로 나타낸 바와 같이 크기가 균일한 코어 요소 여러개를 포함할 수 있지만, 다른 구현예들은 2가지 이상의 상이한 크기를 가진 코어 요소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 반원형 코어 요소 3010은 2개의 1/4 원통형 코어 요소 2830 및 2840으로 조합될 수 있다. 매우 다양한 여러가지 크기와 불규칙적인 형태도, 다양한 기하학적 구조로 조합될 수 있으며, 이때 외피 물질(또는 1종 이상의 치료 약제에 실질적으로 비투과성인 다른 물질)이 인접한 약물 코어 요소들 사이에 배치되거나 배치되지 않을 수 있다. 예컨대, (매트릭스 및 조합된 약제)를 포함하는 약물 코어 물질 시트는 각각 제조하여, 겹쳐 쌓거나 층으로 쌓을 수 있으며, 및/또는 물질 또는 기저(underlying) 약물 코어 요소 시트 상에서 매트릭스를 중합함으로써 순차적으로 제조할 수 있다. 다층 약물 코어 요소 시트는 바람직한 약물 코어 길이 및/또는 너비로 층을 자를 수 있다. 시트의 말단 및/또는 측면을 매식한 기구에서 노출시킬 수 있으며, 층을 이루고 있는 각각의 약물 코어 요소의 노출 말단이나 측면의 표면적은 조합된 약물 코어 층이나 시트의 두께에 의존적이다.
도 31은, 본 발명의 구현예에 따른, 제1 치료 약제 3160을 함유한 제1 약물 코어 3110 및 제2 치료 약제 3165를 함유하는 제2 약물 코어 3115를 가지며, 제1 및 제2 약물 코어가 스테킹된 구조(stacked configuration)인, 눈을 치료하기 위한 서방형 임플란트 3100의 단면도를 나타낸다.
도 31은 본 발명의 구현예에 따른 눈 2를 치료하기 위한 2종의 치료 약제를 함유하는 서방형 임플란트 3100의 횡단면도를 나타낸다. 임플란트 3100은 치료 약제가 방출되는 근단 3112와 원단 3114를 포함한다. 임플란트 3100은 2개의 약물 코어 3110, 3115를 포함한다. 제1 약물 코어 3110은 제1 치료 약제를 포함하는 원통형 구조이고,제 2 약물 코어 3115는 제2 치료 약제를 포함하는 원통형 구조이다. 제1 약물 코어 3110 및 제2 약물 코어 3115는 도에 나타낸 바와 같이 스테킹된 구조로 조합되며, 제1 약물 코어 3110이 근단 3112 부근에 위치된다. 제1 약물 코어 3110은 제1 치료 약제의 제1 봉입체 3160을 함유하는 제1 매트릭스 3170을 포함하며, 제2 약물 코어 3115는 제2 치료 약제의 제2 봉입체 3165를 함유하는 제2 매트릭스를 포함한다. 제1 및 제2 봉입체 3160, 3165는 대개 제1 및 제2 치료 약제를 농축된 형태, 예컨대 고체 또는 액체 형태로 포함할 것이며, 치료 약제는 시간 경과에 따라 제1 약물 코어 3110의 제1 매트릭스 3170으로, 그리고 제2 약물 코어 3115의 제2 매트릭스 3175로 용해될 수 있다. 제1 및 제2 매트릭스 3170, 3175는 실리콘 매트릭스 등을 포함할 수 있으며, 매트릭스 내부의 치료 약제의 혼합물은 비-균질적일 수 있다. 다수의 구현예에서, 비-균질적 혼합물은 치료 약제로 포화된 실리콘 매트릭스와 치료 약제의 봉입체를 포함하는 봉입체 부분을 포함하여, 비-균질적인 혼합물은 다상의 비-균질적인 혼합물을 이룬다. 제1 매트릭스는 예컨대 노출 표면적, 계면활성제, 가교, 첨가제 및/또는 제형 및/또는 용해도 등의 매트릭스 물질 등에서 제2 매트릭스와 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 3160, 3165는 치료 약제의 오일, 예컨대 라타노프로스트 오일의 액적을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 봉입체 3160, 3165는 치료 약제의 입자, 예컨데 비마토프로스트 고체 입자를 포함할 수 있다. 다수의 구현예에서, 제1 매트릭스 3170은 제1 봉입체 3160을 포함하고, 제2 매트릭스 3175는 제2 봉입체 3165를 포함한다. 제1 및 제2 봉입체 3160, 3165는 약 0.1 mm 내지 약 100 mm, 또는 200 ㎛ 크기의 미립자를 포함할 수 있다. 포함된 봉입체는 일정 부분 이상 제1 및 제2 매트릭스 3170, 3175가 치료 약제가 코어에서 방출되는 동안에 실질적으로 치료 약제로 포화되도록, 미립자를 포함하는, 주위 고체 매트릭스, 예컨대 실리콘으로 용해된다.
제1 및 제2 약물 코어 3110, 3115는, 치료 약제가 방출되는 노출면, 이 경우에는 근단 3112를 제외하고는, 외피 바디 3120으로 둘러싸여 있다. 외피 바디 3120은 실질적으로 치료 약제에 비투과성이어서, 치료 약제는, 외피 바디 3120으로 덮여있지 않은, 제1 및 제2 약물 코어 3110, 3115의 개방 말단 상의 노출면으로부터 방출된다. 일부 구현예에서, 외피 바디는 전술한 외피 바디 3120과 유사하며, 전술한 체류 요소 및 폐쇄 요소 등의 체류 요소 및 폐쇄 요소는 외피 바디에 연결될 수 있다. 다른 구현예에서, 임플란트는 누점 플러그와 같은 여러가지 구조로 구체화할 수 있다(도 32 참조).
도 32는 제1 및 제2 치료 약제를 함유하는 제1 및 제2 스테킹된 약물 코어를 가진 서방성 임플란트 및 누점 플러그를 가진 치료 임플란트 3200의 구현예를 개략적으로 도시한 것이다. 나타낸 구현예에서, 서방성 임플란트는 제1 치료 약제의 제1 봉입체 3160을 함유하는 근위 제1 약물 코어 3110과 제2 치료 약제의 제2 봉입체 3165를 함유하는 원위 제2 약물 코어 3115를 가지는 서방성 임플란트 3100이다. 치료 임플란트 3200이 제 위치에 있을 때, 제1 치료 약제가 노출 또는 근단에서의 근위 제1 약물 코어로부터 제1 치료 약제가 점안제처럼 눈물과 혼합되는 누호로 이동하고, 눈에 침투하여 의도한 약리학적 효과를 나타낸다. 그 후, 제2 치료 약제가 제1 약물 코어를 통해 원위 제2 약물 코어로부터 제2 치료 약제가 점안제처럼 눈물과 혼합되는 누호로 이동하고, 눈에 침투하여 의도한 약리학적 효과를 나타낸다. 구멍 2140의 크기는 치료하는 동안에 서방형 임플란트 3100을 제 위치에 유지하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 임플란트 3100의 외피 바디 3120은 생략될 수 있으며, 제1 및 제2 약물 코어 3110, 3115는 누점 플러그 2100의 구멍 2140에 직접 삽입될 수 있다. 선택적으로, 제1 및 제2 치료 약제가 투과적인 헤드 2115가 도 22에 나타낸 바와 같이 사용될 수 있으며, 이때, 제1 및 제2 치료 약제는 제1 및 제2 약물 코어 3110, 3115로부터 투과성 헤드 3115를 통해 이동한다.
다른 구현예에서, 도 33을 참조하면, 복수의 약물 전달 치료 임플란트 3310을 도 33에 나타낸 바와 같이, 신체 증상을 치료하기 위해, 단지 누점이 아닌 신체 3300의 다른 부위에 매식할 수 있다. 치료 임플란트 3310은 눈 이외의 다른 증상 또는 질환을 치료하기 위해 복수의 약물을 전달하기 위해 사용되는 제1 및 제2 치료 약제를 함유하는 하나 이상의 약물 코어를 가진 서방형 임플란트이다. 치료 임플란트 3310은 전술한 치료 임플란트 등의, 코어(들)의 노출면으로부터 방출되는 2이상의 치료 약제를 가진 치료 임플란트를 포함할 수 있다. 치료 임플란트는 공지 수단에 의해 매식할 수 있다.
제1 및 제2 치료 약제는 임플란트를 신체에 매식하였을 때 치료 수준으로 방출되어 바람직한 치료 반응을 제공한다. 제1 및 제2 치료 약제는 바람직하기로는 장기간 치료 수준으로 방출된다. 일부 구현예에서, 약물 코어는 1주 내지 5년 동안, 특히 3-24개월 동안 유효 속도로 제1 및 제2 치료 약제를 방출할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 치료 약제가 유사한 방출 속도를 가지는 것이 약물 코어에 바람직할 수 있다. 다른 구현예에서, 사용되는 치료 약제에 따라 제1 및 제2 치료 약제는 상이한 방출 속도를 가지는 것이 약물 코어에 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 수준은 정량 투여되는 투여량 보다 낮거나 또는 정량 투여되는 투여량의 5-10% 또는 그 미만이며, 전형적으로 장기간 매일 정량 투여되는 투여량 보다 10% 미만, 대게는 5% 미만이다. 정량 투여되는 투여량은 경구 투여량이거나 주사에 의한 투여량일 수 있다.
사용시, 치료 임플란트 3310은 신체 3300에 매식되어, 체액이 약물 코어(들)의 노출면에 접촉하여 제1 및 제2 치료 약제를 방출할 수 있다. 매식 위치에 따라, 혈액 등의 임플란트에 인접한 임의의 체액이 노출면에 접촉하여, 임플란트로부터 제1 및 제2 치료 약제를 방출시킬 수 있다. 치료 임플란트의 위치는 어깨, 무릎, 팔꿈치 등의 관절, 또는 외상 위치 3315, 또는 외상 위치 3320에 국소 약물 전달하기 위한 신체 위치, 전체 약물 전달을 위한 복부 등의 다른 위치를 포함할 수 있다. 치료 임플란트 3310은 당해 기술 분야에 공지된 하나 이상의 체류 요소를 포함하여, 상기 열거한 신체 위치 등의 신체 위치 근처에 치료 임플란트 3310을 보유할 수 있다.
일 구현예에서, 치료 임플란트는 화학요법에 원발성 종양 타입에 따라 의존적인 칵테일 사용을 포함하는, 종양에 사용할 수도 있다. 국소 치료 임플란트 약물 전달의 사용은 수술 후의 종양 부위를 치료하고 신체 다른 부위로의 이차적인 손상을 최소화하는데 부가적인 도움이 될 수 있다. 예로는 유방암에서의 유방 종양 절제술이나 전립선암의 외과적 시술을 들 수 있으며, 이때 치료 임플란트는 암 부위 부근에 매식될 수 있다. 실제, 임의의 고형암이 타겟일 수 있으며, 치료 임플란트는 종양 부근에 매식된다.
다른 구현예에서, 치료 임플란트는 HIV 치료를 위해 흔히 칵테일이라고 칭하는 여러 약물을 전달하는데 사용할 수 있다. 이 경우, 치료 임플란트는 전신 질환을 치료하는 것일 수 있다. 치료 임플란트에서의 여러 약물의 예로는 프로테아제 저해제 및 핵산 타겟이다.
일부 치료제들은 그외 질환 상태로 인해 금기된다. 그 예로는, 순환 및 상처 치유가 손상된 환자에서 종종 절단 등의 수술이 요구되는 당뇨병이다. 스테로이드의 사용은 이러한 환자들에서 전신 사용할 수 없지만, 국소 사용할 수 있다. 이러한 경우, 치료 임플란트를 스테로이드와 항염증 또는 항-감염제 등의 다른 약물을 국소 전달하기 위한 적절한 위치에 수술 후 신체에 위치시킨다. 일부 구현예에서, 스테로이드는 8 주 이상 동안 치료 수준으로 방출될 수 있으며, 항-염증제는 2-4주 동안 치료 수준으로 방출될 수 있다.
관절에서의 비스테로이드 항-염증 약물(NSAID)은 골관절염 및 류마티스 관절염 등의 치료제로 사용될 수 있다. NSAID의 국소 전달은 위 궤양 또는 출혈 및 위나 장의 벽에 생명을 위험할 수도 있는 천공(찢어짐 또는 구멍)을 포함할 수 있는 위장 장애(위나 장 장애) 등의 전신성 cox II 저해제와 관련있는 위험성을 낮출 것이다. 이러한 구현예에서, 치료 임플란트를 NSAID를 국소 전달하기 위해 관절 부근에 위치시키고, 또한 글루코사민과 같은 영양 보충제의 전달을 포함할 수 있으며, 국소 조직에서의 긍정적인 생리 반응을 수득할 수도 있다.
다른 구현예에서, 치료 임플란트는 진통제 및 항-감염제의 전달 등의 외상 부위에 여러가지 약물을 국소 전달하는데 사용할 수 있다.
도 34 및 35는 본 발명의 구현예에 따라 임플란트로 치료하기에 적합한 눈 2의 해부학적 조직 구조를 나타낸다. 눈 2는 각막(cornea) 4 및 홍채(iris) 6을 포함한다. 공막(sclera) 8은 각막 4 및 홍채 6을 둘러싸고 있으며 백색을 띈다. 결막층(conjunctival layer) 9는 실질적으로 투명하며 공막 8 위에 배치되어 있다. 수정체(crystalline lens) 5는 눈 안에 위치한다. 망막(retina) 7은 눈 2 후방 부근에 위치하며 일반적으로 빛에 민감하다. 망막 7은 고도의 시력(visual acuity) 및 색각(color vision)을 제공하는 중심와(fovea) 7F를 포함한다. 각막 4 및 수정체 5는 빛을 굴절시켜 중심와 7F 및 망막 7 상에 상(image)을 형성시킨다. 각막 4 및 수정체 5의 광출력(optical power)은 중심와 7F 및 망막 7 상에 상을 형성시키는데에 기여한다. 각막 4, 수정체 5, 및 중심와 7F의 상대적 위치 또한 상의 질에 있어서 중요하다. 예를 들어, 각막 4에서 망막 7F까지의 눈 2의 안축장(axial length)이 길면, 눈 2는 근시(myopic)일 수 있다. 또한, 원근 조절 과정에서 수정체 5는 각막 4를 향해 이동하여 눈에 근접해 있는 물체의 양호한 근경을 제공한다.
도 34에 나타낸 해부학적 조직 구조는 또한 누관계(lacrimal system)를 포함하며, 이는 누소관(canaliculae)으로 총칭되는 상부 누소관(upper canaliculus) 10 및 하부 누소관(lower canaliculus) 12과, 및 비-루관 또는 낭 14를 포함한다. 상부 10 및 하부 누소관 12는 누점 입구(punctal aperture)라고도 지칭되는 상부 누점 11 및 하부 누점 13에서 끝이 난다. 누점 입구는 내측 안각(medial canthus) 17 부근의 누관부(lacrimal portion)와 모양체(ciliary)의 합류점(junction) 15에서 안검연(lid margin)의 내측 말단(medial end)에 약간 상승되어 위치한다. 누점 입구는 결합환 조직(connective ring of tissue)으로 둘러싸인 환형(round) 또는 약간 난형(ovoid)의 개방구이다. 각각의 누소관은 누점 입구 11, 13에서 시작되어 각 누소관의 수직부(vertical portion) 10a, 12a로 이어지며, 수평으로 선회하여 누낭 14의 입구에서 다른 누소관에 연결된다. 누소관은 관형이며, 누소관의 팽창을 가능하게 하는 탄성 조직(elastic tissue)에 의해 둘러싸인 중층편평상피(stratified squamous epithelium)가 내장(lined)되어 있다. 상부 및 하부 누소관은 각각의 누소관에서 각각 팽대부 10a, 12a 또는 작은 확장(small dilation)을 포함할 수 있다.
임플란트의 제조
도 6A는 본 발명의 구현예에 따른 임플란트의 제조 방법 600을 나타낸다. 하위 방법 610은 누점 플러그를 제조한다. 하위 방법 650은 예컨대 전술한 바와 같이 약물 코어 인서트를 제조한다. 하위 방법 690은 입체화된 구성 요소를 일체화된 전달 시스템으로 조립하는 방법이다.
도 6B는 도 6A의 방법 600에 따른 누점 플러그에 대한 하이드로겔 로드의 제보 방법 620을 나타낸다. 일부 구현예에서, 방법 620은 방법 610의 하위 방법 또는 하위 단계를 포함한다. 단계 622는 40 중량%의 하이드로겔을 유기 용매와 조합한다. 일부 구현예에서, 하이드로겔의 퍼센트는 약 5% 내지 약 50% 하이드로겔, 예컨대 약 20% 내지 약 40% 하이드로겔의 범위를 포함한다. 단계 624에서는 하이드로겔을 용매와 혼합한다. 일부 구현예에서, 하이드로겔은 유기 용매에 용해할 수 있다. 단계 626에서는 하이드로겔을 실리콘 관에 주입한다. 다수의 구현예에서, 실리콘 관은 유기 용매에 투과적이다. 실리콘 관은 하이드로겔을 제조하기 위한 몰드를 포함한다. 단계 628에서는, 하이드로겔을 경화한다. 열 또는 압력 중 하나 이상을, 다수의 구현예에서 사용하여 용매를 예컨대 투과성 몰드를 통해 배출시켜 하이드로겔을 경화시킨다. 단계 629에서는, 경화된 하이드로겔을 적당한 길이로 자른다. 경화는 적당한 샘플 크기, 예컨대 경화된 하이드로겔 샘플 10개를 이용한 실험 과정/검증 실험으로 최적화하여, 시간 경과에 따른 물질의 가변성 및/또는 과정의 가변성을 결정할 수 있다. 최적화될 수 있는 과정의 변수로는 경화의 시간, 압력 및 온도를 포함한다. 상기 과정과 관련된 허용성 분석도 수행할 수 있다.
도 6C는 도 6A의 방법 600과 관련하여 실리콘 플러그 본체 637의 몰딩 방법 630을 나타낸다. 단계 632에서는, 고형 물질, 예컨대 코일 632C를 포함하는 필라멘트를 구부려, 필라멘트로 열 세팅한다. 단계 634에서는 열 세팅 코일 632C를 포함하는 상기 필라멘트를 몰드에 위치시킨다. 단계 636에서는, 속에 넣은 코일 632C를 가진 플러그 본체 637를 몰드 성형한다. 플러그 본체는 슬리브(sleeves), 튜브, 체류 구조 및/또는 하나 이상의 전술한 챔버를 포함할 수 있다. 필라멘트는 열에 의해 활성화되는 물질, 니티놀, 형상 기억 물질, 폴리머, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 나일론, 천연 섬유, 스테인레스 스틸, 폴리메틸메타크릴레이트 또는 폴리이미드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 필라멘트는 흡수성의 열가소성 폴리머, 예컨대 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 또는 폴리-락트산-코-글리콜산(PLGA) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 필라멘트의 열 세팅은 열 세트 필라민트 샘플, 예컨대 10개의 필라멘트의 실험적 데이타를 기초로 열 필라멘트의 시간 및/또는 온도를 적절하게 조절함으로써 최적화할 수 있다. 단계 636에서의 플러그 몰딩 성형은 적당한 시간 및 온도, 몰드의 경공구(hard tooling), 여러개의 강 몰드(multiple cavity mold) 및 몰드 장치 파라미터 등의 여러 방식으로 최적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 전술한 바와 같이 약물 코어 인서트의 제거를 위한 필라멘트는, 필라멘트가 플러그 본체안에 끼워져 있고 약물 코어 인서트를 수용하는 채널 부근에 위치되도록, 플러그 본체와 함께 몰딩 성형될 수 있다.
도 6D는 도 6A의 방법 600과 관련하여 누점 플러그 요소를 조합하는 방법 640을 나타낸다. 단계 630에서는 누점 플러그 본체 637에 코일 632C를 부착(mold)한다. 단계 624에서는 하이드로겔 요소를 플러그 본체 요소의 채널에 끼운다. 단계 644에서는 코일 632C의 나선 부분을 하이드로겔 길이 방향으로 잡아 늘인다. 단계 648에서는 하이드로겔 로드와 플러그 본체를 침지 코팅한다. 단계 646에서는 예컨대 하이드로겔 5 중량% 용액을 포함하는 하이드로겔 코딩 용액 646을 준비할 수 있다. 니들 648N을 플러그 본체의 채널에 넣어, 하이드로겔 로드와 플러그 본체가 용액에 침지되는 동안에 본체를 잡고 있을 수 있다.
도 6E는 도 6A의 방법 600에 따른 약물 코어 인서트의 제조 방법 650을 나타낸다. 단계 661에서는 약물 매트릭스를 폴리이미드 관에 주입하여 시린지 어셈블리를 제조한다. 단계 662에서는 주입용 폴리이미드 튜빙을 제조한다. 단계 670에서는 관에 주입하기 위한 약물 코어 매트릭스를 제조한다. 단계 672에서는 약물 코어 매트릭스를 폴리이미드 튜빙에 주입한다. 단계 680에서는 폴리이미드 튜빙 내부의 매트릭스를 경화시킨다. 단계 682에서는 폴리이미드 튜빙과 경화된 매트릭스를 일정 길이로 자르고 접착제를 적용한다.
단계 661에서 시린지 어셈블리에서는 공지된 상업적으로 이용가능한 시린지를 이용할 수 있다. 시린지 어셈블리는 시린지 관과 카트리지 어셈블리를 포함할 수 있다. 시린지 관과 카트리지 어셈블리는 시린지에 부착되는 변형된 바늘 팁이 부착된 관을 포함할 수 있다. 시린지는 시린지 펌프나 그외 메카니즘에 연결시켜, 관에 압력을 가할 수 있다. 시린지 어셈블리는 약물 코어 혼합물 및/또는 물질을 폴리이미드 튜빙에 주사하는데 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 복수개의 시린지를 예컨대 2 또는 그 이상의 약물 코어를 포함하는 약물 인서트의 제조에 있어 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 시린지 어셈블리는 각 시린지가 상이한 약물 코어 혼합물을 포함하는, 별도의 시린지에 사용할 수 있는, 2 이상의 주입 포트가 있는 집합관(manifold)을 포함할 수도 있다.
단계 662에서는 루어(luer)에 15 cm길이의 폴리이미드 튜빙을 부착시킴으로써 주입용 폴리이미드 튜빙을 제조할 수 있다. 루어를 약물 코어 혼합물 및/또는 물질의 주입하기 위한 시린지에 연결시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 시린지에 연결된 튜빙은 PMMA 및/또는 PET를 포함할 수 있다. 다수의 구현예에서, 튜빙은 튜빙을 통해 약물 코어로부터 치료 약제의 방출을 저해하는 물질, 예컨대 튜빙을 통해 치료 약제의 흐름에 실질적으로 비투과성인 물질을 포함하여, 치료 약제의 흐름은 약물 코어의 노출 말단쪽으로 향하게 한다. 일부 구현예에서, 예컨대 약물 코어 인서트 2 이상의 동심성 약물 코어를 포함하며, 튜빙은 동심성 튜브, 예컨대 동심성의 폴리이미드 튜브를 포함하며, 바깥쪽 튜브는 바깥족 약물 코어 혼합물을 수용하도록 정렬되고, 안쪽 튜브는 안쪽 약물 코어 혼합물을 수용하도록 정렬되어 있다. 전술한 바와 같은 환형의 약물 코어에 있어, 동심성 튜브를 사용하여 약물 코어 매트릭스 물질이 고형화된 후 제거될 수 있는 내부 튜브를 갖춘 환형의 약물 코어를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 코어 인서트 제거를 위한 필라멘트를 약물 코어에 꽂아 넣을 수 있다. 필라멘트는 외피 예컨대 튜브 속에 뻗어있을 수 있으며, 혼합물을 상기 튜빙에 주입할 수 있다. 그런 후 매트릭스 혼합물을 매트릭스에 박힌 필라멘트와 함께 경화한다.
단계 670에서는 치료 약제와 매트릭스 물질, 예컨대 실리콘을 포함하는 약물 코어 혼합물을 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 약제는 라타노프로스트, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 구현예에서는 디메틸실록산을 포함하는 실리콘, 예컨대 각각 NuSil(Lafayette, CA) 사로부터 구입가능한 Med-4011, Med-6385 및 Med-6380을 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 2종 이상의 약물 코어 혼합물을, 각각 개별 약물 코어의 주입용으로, 예컨대 하나는 이너 약물 코어이고 다른 하나는 아웃터 약물 코어인 2개의 혼합물의 주입용으로 제조한다.
구체적인 구현예에서, 단계 670에서는 실리콘 중에 라타노프로스트의 봉입체를 포함하는 약물 코어 혼합물을 제조할 수 있다. 치료 약제와 약물 코어 매트릭스 물질은 약물 코어 매트릭스 물질과 치료 약제를 혼합하기 전에 제조할 수 있다.
치료 약제의 제조:
라타노프로스트 오일은 메틸 아세테이트 중의 1 % 용액으로서 제공할 수 있다. 1% 용액의 적량을 디쉬에 둘 수 있다. 건식 질소 흐름을 이용하여 라타노프로스트만 남을 때까지 용액을 증발시킬 수 있다. 라타노프로스트 오일이 있는 디쉬를 30분간 진공 하에 방치할 수 있다. 일부 구현예에서, 예컨대 치료 약제로서 결정으로서 이용가능한 비마토프로스트를 이용하는 경우, 증발 및 진공은 치료 약제 제조를 위해 적용하지 않을 수도 있다.
고형 치료 약제, 예컨대 비마토프로스트 결정에 대한 일부 구현예에서, 치료 약제를 갈아, 체를 통과시킨 후 매트릭스 혼합물과 혼합할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 체는 120 sieve (125 ㎛) 및/또는 170 sieve (90 ㎛)를 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예와 관련된 작업은, 체가 매우 수량의 치료 약제를 제거할 수 있으며, 다수의 구현예가 선택한 체 보다 크기가 큰 치료 약제의 봉입체로 작업할 것임을 의미한다. 다수의 구현예에서, 방출 속도는 봉입체의 크기 및/또는 크기 분포와는 독립적이며, 방출 속도는 약 0.1 ㎛ 내지 약 100 ㎛의 입자의 입자 크기와는 독립적일 수 있다. 일부 구현예에서, 입자 및/또는 봉입체의 크기 및/또는 크기 분포는 체, 코어의 광 분산 측정, 코어의 광 현미경 관찰, 코어의 주사 전자 현미경 관찰 또는 코어 섹션의 투과 전자 현미경 관찰 중 하나 이상을 이용하여 특정화할 수 있다. 일반적으로 체를 사용하여, 매트릭스와 혼합하기 전에 바람직한 입자 크기를 만들거나 및/또는 바람직하지 않은 입자 크기를 제거할 수 있다. 체의 예는 바람직한 크기의 입자나 또는 작은 입자만 통과시키는 파일 메쉬를 포함함으로써, 치료 약제를 고운 약물 입자로 제한한다. 입자 크기간의 유의한 편차는 잔재할 수 있지만, 이를 이용하여, 과도하게 큰 입자 보다는 실리콘 매트릭스와 혼합하기 더 용이한 균질한 약물 코어 및/또는 약물 입자 크기를 만들 수 있다. 다양한 체를 사용할 수 있다. 예를 들어, Sieve # 120을 사용하여, 통과가능한 최고 직경의 입자는 약 0.0049 인치가 될 수 있다. Sieve # 170은 0.0035 인치 이하의 입자를 통과시킬 수 있다. Sieve # 70은 0.0083 인치의 입자를 통과시킬 것이다. 체는 선택적으로 시리즈로 사용할 수 있다.
실리콘의 준비:
실리콘, 예컨대 NuSil 6385는 밀폐된 용기에서 제조하여 수득할 수 있다. 적량의 실리콘을 구조물의 구획 크기를 기초로 중량을 측정할 수 있다.
치료 약제와 실리콘의 조합:
치료 약제, 예컨대 라타노프로스트를 약물 코어 매트릭스내 치료 약제의 의도한 및/또는 측정한 퍼센트를 기초로 실리콘과 혼합할 수 있다. 실리콘에 대한 라타노프로스트의 퍼센트는 약물 매트릭스의 총 중량으로 정할 수 있다. 치료 약제, 예컨대 라타노프로스트는 구성 성분의 적량을 칭량하여 실리콘에 투입한다. 하기 식은 약물 코어 매트릭스 중의 치료 약제의 퍼센트를 정하기 위해 사용할 수 있다:
약물 % = (약물 중량) / (약물 중량 + 실리콘 중량) X 100
실리콘 중의 라타노프로스트에 대한 구체적인 예로, 실리콘 중의 라타노프로스트의 퍼센트는 하기 식에 의해 구해진다:
(라타노프로스트 20 mg) / (라타노프로스트 20 mg + 실리콘 80 mg) X 100 = 20%.
치료 약제, 예컨대 라타노프로스트를 실리콘과 공지 방법과 실리콘 혼합용 장치를 이용하여 조합하고 혼합한다. 일부 구현예에서, 라타노프로스트 오일을 포함하는 치료 약제는 빛을 분산시켜 백색을 띌 수 있는 봉입체를 포함하는 미세에멀젼을 형성할 수 있다.
대략 실온(22℃)에서 액체 물질적인 상태이어서 인간 체온(37℃)에서도 액체 물질 상태인, 라타노프로스트와 같은 치료 약제를 사용하는 경우, 약제와 매트릭스 물질은 실질적으로 불용성일 수 있는 매트릭스 물질 중에 액체 라타노프로스트 액적을 고분산시키는 기법에 의해 혼합할 수 있다. 혼합 기법은 경화가 이루어졌을 때 액체 치료제가 고형 실리콘 물질 매트릭스 내부에 비교적 작고 상대적으로 균질하게 분산된 개별 액적으로서 존재하도록, 매트릭스 물질내에 액적의 분산을 제공할 수 있어야 한다. 예컨대, 혼합은 초음파 프로브에 의해 형성되는 것과 같은 음파, 예컨대 초음파 진동 사용을 포함할 수 있다. 프로브는 매트릭스 물질과 액체 치료제의 혼합물과 접촉하게 두어, 실질적으로 비분산성의 2가지 물질로 구성된 친화적인 혼합물을 제조할 수 있다. 예로, 하기 실시예 12를 참조한다.
단계 672에서는, 치료 약제와 실리콘 혼합물을 튜빙에 주입할 수 있다. 시린지, 예컨대 1 ml 시린지를 시린지 튜브와 카트리지 어셈블리에 연결시킬 수 있다. 실리콘, 예컨대 MED-6385 경화제에 적합한 촉매 한 방울을 시린지에 넣을 수 있으며, 그런 후 시린지를 실리콘과 치료 약제의 비경화 혼합물 또는 실리콘 약물 매트릭스로 충진시킨다. 혼합물, 즉 흐르거나 또는 펌프로 배출시키기에 충분할 만큼 여전히 액체인 경화하지 않은 실리콘 및 약제의 혼합물을 주위 온도 이하로 냉각시킬 수 있다. 예컨대, 혼합물을 20℃ 미만의 온도로 냉각시킬 수 있다. 예컨대, 혼합물을 0℃ 또는 -25℃로 냉각시킬 수 있다. 폴리이미드 튜브에 약물/매트릭스 혼합물을 튜브가 가득 찰 때까지 주입한다. 튜브와 조합된 장치도 외피에 상기 혼합물 충진 또는 주입 과정 전부 혼합물을 주위 온도 이하로 유지시키기 위해 냉각시킬 수 있다. 다양한 구현예들에서, 폴리이미드 튜브나 외피는 압력하에, 예컨대 고압 펌프의 사용을 통해 약물 매트릭스 혼합물을 충진시킨다. 예로, 촉매 파트 C의 양을 첨가한 라타노프로스트 및 MED-6385 파트 A 혼합물로 수득할 수 있는 것과 같은 약물/매트릭스 혼합물을, 약 40 psi 이상의 압력 하에서 튜브로 펌핑할 수 있다. 튜브를 임의의 적합한 속도, 바람직하게는 약 0.5 linear cm/sec 미만의 속도로 충진할 수 있다. 본 발명자는, 비교적 고압하에서 비교적 신속하게 튜브를 충진함으로써 실질적으로 분산되지 않는 라타노프로스트 오일과 실리콘 단량체 물질이 상 분리되는 수준을 감소시켜, 최종 폴리머 산물을 제공하기 위한 중합("경화")시, 라타노프로스트 액적들이 난용성인 고체 매트릭스에 섬세하게 분산될 수 있을 것으로 생각한다.
경화는 NuSil MED-638의 촉매("파트 B")의 존재 하에 이루어지며, 약 40℃ 이상의 온도에서 상대 습도(RH) 약 80% 이상 또는 두가지 조건 하에서 수행할 수 있다. 경화는 튜브를 충진하고 충진된 튜브 말단을 클램핑한 후 바로 개시하여, 튜브 말단에서의 전구체 물질의 소실 및 빈공간의 형성을 예방할 수 있다.
약 40도시 및 80% RH에서 약 16-24시간으로 완료할 수 있는 경화를 진행한 후, 실리콘이 충분히 자리를 잡게 되므로, 튜빙의 말단에서 클램프를 제거할 수 있다. 그런 후, 튜빙은 약물 인서트로서 사용하기에 적합한 길이의 단편, 예컨대 약 1 mm의 길이로 자를 수 있다.
압출을 주위 온도 이하에서 수행하였을 경우, 작고 보다 균일한 약제 봉입체가 만들어질 수 있다. 예컨대, 약제가 실온에서 액체인 라타노프로스트인 경우, 압출은 -5℃에서 수행하면 상당히 작고 보다 균일한 봉입체 액적이 제공된다. 일 예로, 냉각 압출로 평균 직경이 6 ㎛이고 직경의 표준 편차가 2 ㎛인 라타노프로스트 액적을 가진 실리콘 매트릭스를 포함하는 약물 코어가 만들어진다. 비교로, 실온에서의 압출 수행시 평균 직경이 19 ㎛이고 액적 직경의 표준 편차가 19 ㎛인 라타노프로스트 액적을 가진 실리콘 매트릭스를 포함하는 약물 코어가 만들어진다. 냉각 압출 기법은 실온에서의 압출에 비해 보다 작고 더욱 균일한 봉입체를 제공하는 것으로 보인다. 이는, 코어 또는 코어를 포함하는 인서트 전체의 보다 균일한 약물 농도를 형성시키며, 투약의 균일성이 개선되기 때문에 의학적 적용에 바람직하다.
폴리이미드 튜브의 개방 말단은 실리콘이 고형화되기 시작할 때까지 폐쇄시킬 수 있다. 2종 이상의 약물 코어를 이용하는 일부 구현예에서, 2종 이상의 개별 혼합물 각각을 2개 이상의 시린지로부터 각각 주입할 수 있다.
단계 680에서는, 실리콘 및 치료 약제 혼합물을 포함하는 약물 코어를 경화한다. 실리콘은 예컨대 12시간 동안 경화 가능하다. 경화 시간 및 온도 정도를 조절할 수 있으며, 경화에 있어 이상적인 시간과 온도를 결정하기 위한 실험 데이타를 수득할 수 있다. 본 발명의 구현예와 관련된 실험은, 코어의 실리콘 물질 및 약물의 부하, 예컨대 코어내의 치료 약제의 퍼센트가 경화의 최적 시간 및 온도에 영향을 줄 수 있는 것으로 시사되었다. 하나의 약물 코어 인서트에 2개 이상의 약물 코어를 사용하는 것과 관련된 일부 구현예에서, 2종 이상의 혼합물을 함께 경화하여, 인서트의 약물 코어를 경화시킬 수 있다.
표 1은 본 발명의 구현예에 따른 사용할 수 있는 약물 인서트 실리콘과 이의 경화 특성을 나타낸다. 약물 코어 인서트 매트릭스 물질로는 각각 NuSil 사로부터 상업적으로 구입가능한 MED-4011, MED 6385 및 MED 6380 등의, 디메틸 실록산을 포함하는 베이스 폴리머를 포함할 수 있다. 베이스 폴리머는 둘다 NuSil로부터 구입가능한, 백금-비닐 하이드라이드 경화 시스템 및/또는 주석-알콕시 경화 시스템 등의 경화 시스템으로 경화할 수 있다. 수많은 구현예에서, 경화 시스템은 공지된 물질에 대해 상업적으로 이용가능한 공지된 경화 시스템, 예컨대 공지된 MED-4011을 이용한 공지된 백금 비닐 하이드라이드 경화 시스템 을 포함할 수 있다. 표 1에 나타낸 구체적인 구현예에서, MED-4011 90 부를 가교체 10부에 조합하여, 가교제가 혼합물의 10%가 되게 할 수 있다. MED-6385 혼합물은 가교제 2.5%를 포함할 수 있으며, MED-6380은 가교제 2.5% 또는 5%를 포함할 수 있다.
약물 인서트 실리콘 선택
물질 베이스 폴리머 경화 시스템 가교제 % 경화 특성
MED-4011 디메틸 실록산

실리카 필터 물질		 백금 비닐 하이드라이드 시스템 10% 고농도의 라타노프로스트에서 경화 저해됨
MED-6385 디메틸 실록산

규조토 필터 물질		 Tin-알콕시 2.5% 고농도의 라타노프로스트에서 경화가 매우 조금 저해됨
MED-6380 디메틸 실록산, 필터 물질 없음 Tin-알콕시 2.5% 내지 5% 고농도의 라타노프로스트에서 경화 매우 조금 저해됨
본 발명의 구현예와 관련된 작업을 통해, 경화 시스템과 실리콘 물질의 타입이 고형 약물 코어 인서트의 경화 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 약물 코어 매트릭스 물질로부터의 치료 약제의 수율에 잠재적으로 작용할 수 있음을 시사한다. 구체적인 구현예에서, 백금 비닐 하이드라이드 시스템을 이용한 MED-4011의 경화는 고농도의 라타노프로스트, 예컨대 20% 이상의 라타노프로스트에 의해 저해될 수 있어, 고체 약물 코어가 형성되지 않을 수 있다. 구체적인 예에서, 주석 알콕시 시스템을 이용한 MED-6385 및/또는 MED-630의 경화는 고농도, 예컨대 20%의 라타노프로스트로 약간 저해될 수 있다. 이러한 경화의 일부 저해는 경화 프로세스의 시간 및/또는 온도를 증가시켜 상쇄시킬 수 있다. 예컨대, 본 발명의 구현예는 40% 라타노프로스트 및 60% MED-6385를 포함하는 약물 코어를 주석 알콕시 시스템으로 적절한 경화 시간 및 온도로 제조할 수 있다. 주석-알콕시 시스템을 이용한 MED-6380에서 적절한 경화 시간 및/또는 온도에서 비슷한 결과를 수득할 수 있었다. 다수의 구현예에서, 고체 약물 코어는 튜브의 크기에 상응하는 약물 코어 내부에 고체 구조 예컨대 고형 실린더를 형성하도록 만든다. 주석 알콕시 경화 시스템에서의 우수한 결과에서도, 본 발명의 구현예와 관련된 작업을 통해, 주석 알콕시 경화 시스템으로 고체 약물 코어를 제조할 수 없는, 50% 이상의 라타노프로스트와 같은 상한이 있을 수 있다는 것이 시사되었다. 다수의 구현예에서, 치료 약제는 프로스타글란딘 유사체를 포함하며, 예컨대 고체 약물 코어내 라타노프로스트는 약물 코어의 중량의 약 50% 이상, 예컨대 약 5% 내지 50% 일 수 있으며, 약 20% 내지 40%일 수 있다. 약물 코어내 치료 약제의 중등도 내지 고농도 하중과 관련된 구체적인 구현예에서, 약물 코어는 약물 코어에 치료 약제를 약 25% 내지 50%, 예컨대 약물 코어 및/또는 매트릭스 물질에 라카노프로스트를 50% 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 약제는 적어도 경화 시스템과 반응할 가능성이 있을 수 있는 관능기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 약제는 각각이 백금 비닐 하이드라이드 경화 시스템과 반응할 가능성이 있을 수 있는 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있는, 라타노프로스트, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘 유사체를 포함할 수 있다. 이러한 불포화 탄소-탄소 이중 결합은 백금 경과 비닐 하이드라이드 시스템에서의 비닐기와 유사할 수 있으며, 수소화규소첨가(hydrosilation) 반응을 통해 비닐 하이드라이드 경화 시스템과 반응할 가능성이 있을 수 있다. 라타노프로스트는 측쇄 중 하나에 불포화 탄소-탄소 이중 결함을 포함한다. 비마토프로스트 및 트라보프로스트 각각은 각 측쇄 중 하나에 2개의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함한다. 본 발명의 구현예와 관련된 작업에서, 백금 비닐 하이드라이드 경화 시스템에서 프로스타글란딘 유사체내 불포화 이중결합의 수소화규산첨가 반응은 약물 코어로부터의 방출에 유용한 프로스타글란딘 유사체의 양을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다.
일부 구현예에서, 치료 약제는, 각각 주석 알콕시 경화 시스템과 반응할 가능성이 있는 하이드록시기를 포함할 수 있는, 라나토프로스트, 비마토프로스트 또는 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘 유사체를 포함할 수 있다. 상기 하이드록시기는 알콕시 축합 반응을 통해 알콕시기와 잠재적으로 반응할 수 있다. 비마토프로스트, 라나토프로스트 및 트라보프로스트 각각은 알콕시 축합 반응을 통해 잠재적으로 반응할 수 있는 3개의 하이드록시기를 가진 분자를 포함한다. 본 발명의 구현예와 관련된 작업에서, 주석 알콕시 경화 시스템을 이용한 프로스타글란딘 유사체의 하이드록시기의 알콕시 축합 반응이 약물 코어로부터의 방출에 유용한 정량의 프로스타글란딘 유사체를 상당히 감소시키지 않는다는 것이 확인되었다. 본 발명의 구현예와 관련된 작업에서, 고체 코어에서의 치료 약제의 추출 데이타에서 치료 약제의 95% 이상, 예컨대 97% 이상이 약물 코어로부터 추출될 수 있는 것으로 나타났으므로, 사소한 수준의 치료 약제의 양이 고체화에 소모되거나, 또는 이용가능하지 않은 것으로 나타났다.
일부 구현예에서, 실리콘 물질은 경화된 매트릭스에 강도를 부여하기 위해 불활성 필러를 포함할 수 있다. 본 발명의 구현예와 관련된 작업에서, 필러 물질이 치료 약제의 방출 속도를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. MED-4011 및 MED-6385 물질이 필러 물질과 함께 상업적으로 이용가능하다. MED-4011 물질은 경화된 실리콘 매트릭스에 강도를 부여하기 위해 불활성 실리카 필러 물질을 포함할 수 있다. MED-4385는 경화된 실리콘 매트릭스에 강도를 부여하기 위해 불활성 규조토 필러 물질을 포함할 수 있다.
필러 물질이 실질적으로 치료 약제를 흡수하지 않고 불활성 필러 물질이 약물 코어 매트릭스내 실리콘 비율을 감소시킬 수 있기 때문에, 불활성 필러 물질이 구성요소 매트릭스의 실리콘내 약물의 농도를 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, MED-4385는 규조토 필러 약 25% 및 디메틸 실록산 약 75%를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 약물 코어는 치료 약제 40% 및 물질 60%를 포함할 수 있자. 물질, 예컨대 MED-4385 60%는 45% 디메틸 실록산 베이스 포리머와 15%의 불활성 규조토 필러에 해당한다. 최소량의 치료 약제가 불활성 필러 물질에 흡수된다고 하면, 치료 약제 40%가 디메틸 실록산 베이스 폴리머 45%에 포함되어, 베이스 폴리머내 치료 약제의 농도는 47% 또는 약 50%가 된다. 즉, 매트릭스 물질의 실리콘 영역내 치료 약제의 농도가 필러 물질의 존재로 인해 상승할 수 있기 때문에, 실리콘 약물 코어 인서트의 노출면으로부터의 치료 약제의 방출 속도는 약간 증가할 수 있다. 일부 구현예에서, 약물 코어는, 치료 약제, 예컨대 라나토프로스트 오일이 경화된 고체 약물 코어에서 약 50%의 물질을 구성하도록, 필러 물질 없이 매트릭스 물질을 구성할 수 있으며, 또한 매트릭스 베이스 폴리머에서 약 50%의 농도를 구성할 수 있다.
다수의 구현예에서, 코어내 봉입체의 크기 및/또는 크기 분포는 코어의 광 분산 측정, 코어의 명 현미경 관찰, 코어의 주사 전자 현미경 관찰, 또는 코어의 섹션의 투과 전자 현미경 관찰 중 한가지 이상으로 특정화할 수 있다.
단계 680에서, 경화된 고체 매트릭스 혼합물을 가진 폴리이미드 튜빙을 의도한 길이로 자르고, 절단 길이의 튜브의 한쪽 말단에 접착제를 적용할 수 있다. 다수의 구현예에서, 튜브의 형상에 대응하는 고체 약물 코어의 구조, 예컨대 원통 로드를 형성하도록, 매트릭스 물질을 경화시켜, 환자에 매식되었을 때 잘린 고체 약물 코어의 노출면이 그것의 형상을 실질적으로 유지하도록 한다. 약물 코어 인서트내 2개 이상의 약물 코어에 대한 일부 구현예에서, 2개 이상의 약물 코어는 함께 절단될 수 있으며, 예컨대 튜브와 동심성 약물 코어의 코어가 함께 절단될 수 있다.
약물 인서트의 길이 절단:
폴리이미드 튜빙을 고정기(fixture)에 삽입하여, 특정 길이의 섹션으로 자를 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리이미드 튜빙의 잘린 섹션을 30분간 진공하에 둘 수 있다. 약물 코어 인서트를 포함하는 폴리이미드 튜빙의 잘린 섹션을 진공 적용 후 검사 및 중량을 측정하고, 중량을 기록할 수 있다.
약물 코어 인서트의 차단:
접착제를 약물 코어 인서트의 한쪽 말단에 적용할 수 있다. 접착제를 액체로서 적용하여 UV 광 하에서, 예컨대 5초간 UV 광 하에서 경화할 수 있다. 구체적인 구현예에서, 접착제는 Loctite 4305 UV 접착제일 수 있다. 다수의 구현예에서, 약물 코어 인서트의 한쪽 말단에 적용한 물질은 덮여있는 말단을 통한 치료 약제의 방출이 저해되도록 치료 약제에 실질적으로 비투과적인 물질을 포함한다. 이러한 약물 코어로부터의 덮인 말단을 통한 방출 저해는, 약물이 타겟 조직 및/또는 체액에, 예컨대 누액 또는 누액막에 선택적으로 방출되도록, 반대쪽 말단 상의 약물 코어의 노출면을 통한 약물의 효과적이고 및/또는 효율적인 전달을 달성할 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트에서의 약물 코어 인서트의 제거를 용이하게 하기 위해, 전술한 바와 같이 필라멘트를 말단에 결합시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 말단을 열 접합, 튜브의 닫힌 말단의 핀칭 및 튜브 말단에 치료 약제에 실질적으로 비투과성이어서 캡을 통한 치료 약제의 방출을 저해하는 물질을 포함하는 캡을 씌우는 방법에 의해, 폐쇄할 수 있다. 약물 코어 인서트내 2개 이상의 약물 코어를 사용하는 구현예에서, 덮여진 말단은 코어 양쪽을 덮을 수 있으며, 예컨대 안쪽 원통형 코어와 바깥쪽 환형 코어를 덮을 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 코어를 관통한 약물 흐름과 더불어, 약물 코어의 말단을 폐쇄하지 않거나, 또는 예컨대, 코어의 환형 말단을 캡의 외연(periphery)으로 덮고 있으면서 코어내 채널을 통한 유체 흐름을 방치하기 위한 개방구가 있는 캡을 이용하여 부분적으로 폐쇄시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 폐쇄 말단 반대쪽 노출 말단은 전술한 바와 같이 노출 말단의 표면적으로 증가시키기 위한 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 뾰족한 펜슬 팁과 비슷한 뾰족한 팁을 가진 원뿔형을 노출면에 삽입하여, 표면적을 증가시키는 뒤집어진 원뿔 형태를 가진 노출면을 안으로 들어가게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 노출 말단은 주름을 잡아 표면적을 줄일 수 있다.
도 6F는 도 6A의 방법 600에 따른 최종 어셈블리 방법 690을 나타낸다. 단계 692에서는 약물 코어 요소를 누점 플러그의 채널에 넣는다. 단계 694에서는, 채널에 약물 코어 인서트가 있는 누점 플러그를 포장한다. 단계 696에서는, 포장된 플러그 및 약물 코어 인서트를 소독한다. 단계 698에서는 제품을 유통시킨다.
단계 692에서는 약물 코어를 임플란트, 예컨대 누점 플러그에 삽입한다. 약물 코어는 삽입하기 전에 검사할 수 있으며, 삽입 단계의 일부일 수 있다. 검사는, 잘린 튜브를 포함하는 슬리브에 실리콘 매트릭스내에 빈 공간 또는 외부 입자가 없이 완전히 충진되어 있고, 실리콘이 폴리이미드 튜빙과 접하며 동일한 길이이고, 시아노아크릴레이트를 포함하는 접착제가 튜브의 한쪽 말단을 완전히 덮고 있으며, 튜브가 정확한 길이임을 확인하기 위한 육안 검사를 포함할 수 있다. 약물 인서트와 누점 플러그를 포함하는 임플란트를 약물 삽입 도구와 홀딩 고정기에 적재할 수 있다. 약물 인서트를 임플란트 구멍(bore) 또는 채널에 플런저를 이용하여 약물 삽입 도구 상에서 넣을 수 있다. 약물 인서트 삽입 도구를 뺄 수 있다. 누점 플러그를 포함하는 임플란트는 약물 코어 인서트가 구멍에 잘 장착되었을 지, 약물 코어 인서트가 누점 플러그 플랜지의 표면 아래에 있는지, 임플란트/약물 코어 어셈블리에 가시적인 손상은 없는지를 검증하기 위한 검사를 수행할 수 있다.
단계 694에서는 채널에 약물 코어가 삽입되어 있는 누점 플러그를 포장한다. 누점 플러그는 공지의 포장 및 방법, 예컨대 이너 파우치, 아웃터 Mylar 파우치, 파우치 실러, 아르곤 가스 및 팽창 니들을 이용하여 포장할 수 있다. 구체적인 구현예에서, 각각 약물 코어 인서트를 가진 누점 플러그 임플란트를 포함하는, 2개의 완전한 약물 전달 시스템을 이너 파우치에 넣고, 이너 파우치를 밀폐한다. 밀폐한 이너 파우치를 아웃터 파우치에 넣는다. 아웃터 파우치는 파우치 실러 요소에서 1/4로 길 수 있다. 25번 게이지의 니들을 파우치에 아르곤을 흘려주면서 실링 요소 하에 삽입할 수 있다. 실러 요소를 클램핑하여, 포장을 팽창시킬 수 있다. 아르곤이 흐르는 니들을 제거하고, 실링 조작을 반복할 수 있다. 새는 지를 체크하기 위해 아르곤이 충진된 파우치를 약하게 눌러 포장을 검사할 수 있다. 새는 곳이 확인되면, 이너 파우치를 빼 새로운 Mylar 아웃터 파우치에 다시 포장할 수 있다.
단계 696에서는, 공지된 멸균 방법, 예컨대 Nutek Corporation(Hayward, CA) 사의 상업적으로 이용가능한 e-빔을 이용하여 포장한 플러그 및 약물 코어 인서트를 멸균할 수 있다.
단계 698에서는, 최종 테스트한 제품을 출하하고 절차를 공개할 수 있다.
도 6A 내지 6E에 예시한 구체적인 단계들은 본 발명의 일부 구현예에 따른 약물 코어 인서트를 가진 플러그의 특정한 제조 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 다른 순서의 단계도 다른 구현예에 따라 수행할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 다른 구현예는 상이한 순서로 전술한 단계들을 수행할 수 있다. 또한, 도 6A 내지 6E에 예시한 개별 단계는 개별 단계에 적절하게 다양한 순서로 수행할 수 있는 다중 서브-단계들을 포함할 수 있다. 더욱이, 특정한 적용에 따라 추가적인 단계를 부가 또는 생략할 수 있다. 당해 분야의 당업자는 여러가지의 변형, 수정 및 대안을 인지할 것이다.
실시예
실시예 1
라타노프로스트 약물 코어 용출 데이타
0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치의 상이한 단면 크기 및 실리콘 매트릭스 내에 5%, 10%, 및 20%의 약물 농도를 가진 약물 코어를 상기와 같이 제조하였다. 이들 약물 코어는, 주사기 튜브(Syringe Tube) 및 카트리지 어셈블리(Cartridge Assembly)를 사용하여, 라타노프로스트를 실리콘과 혼합하고, 목적하는 길이로 절단하여 밀폐한 폴리이미드 튜브 내로 혼합물을 주입하여 제작할 수 있다. 약물 코어의 길이는 약 0.80 내지 0.95 mm였으며, 이는 직경 0.012 인치(0.32 mm)에 있어서 5%, 10%, 및 20%의 농도에 대해 각각 약 3.5 ㎍, 7 ㎍, 14 ㎍의 약물 코어 내 라타노프로스트 총 함량에 상응한다.
주사기 튜브 및 카트리지 어셈블리. 1. 0.006 인치, 0.0125 인치, 및 0.025 인치의 3개 상이한 직경을 가진 폴리이미드 튜빙을 준비한다. 2. 상이한 직경의 폴리이미드 튜빙을 ~15 cm 길이로 절단한다. 3. 폴리이미드 튜브를 주사기 어댑터(adapter)에 삽입한다. 4. 접착제로 폴리이미드 튜브를 루어(luer) 어댑터 내에 접합한다(Loctite, 저점도 UV 경화). 5. 어셈블리의 말단을 다듬는다. 6. 카트리지 어셈블리를 증류수로 세정한 후 메탄올로 세정하여 60 ℃의 오븐에서 건조시킨다.
라타노프로스트와 실리콘의 혼합. 라타노프로스트를 준비한다. 라타노프로스트는 메틸아세테이트 내의 1% 용액으로서 제공된다. 적절한 양의 용액을 접시에 담아 라타노프로스트만 남을 때까지 질소 흐름으로 용액을 증발시킨다. 라타노프로스트 오일이 담긴 접시를 진공 하에 30 분 동안 방치한다. 라타노프로스트 및 실리콘을 합친다. 실리콘 누실 6385 내의 상이한 3개 농도의 라타노프로스트(5%, 10%, 및 20%)를 준비하고 이를 상이한 직경(0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치)의 튜빙 안으로 주입하여 3X3 매트릭스를 만든다. 실리콘에 대한 라타노프로스트의 백분율은 약물 매트릭스의 총중량에 의해 결정된다. 계산: 라타노프로스트의 중량 / (라타노프로스트의 중량 + 실리콘의 중량) X 100 = 약물 백분율
주입 튜브. 1. 카트리지 및 폴리이미드 튜빙 어셈블리를 1 ml 주사기 내에 삽입한다. 2. 1 방울의 촉매, (MED-6385 경화제)를 주사기 내에 첨가한다. 3. 청정 공기로 과량의 촉매를 폴리이미드 튜빙로부터 밀어낸다. 4. 실리콘 약물 매트릭스로 주사기를 충진한다. 5. 튜브가 충진되거나 주사기 플런저를 밀기가 너무 어려워질 때까지 튜브에 약물 매트릭스를 주입한다. 6. 폴리이미드 튜빙의 원단을 막고 실리콘이 응고되기 시작할 때까지 압력을 유지한다. 7. 실온에서 12 시간 동안 경화시킨다. 8. 진공 하에 30 분 동안 방치한다. 9. 튜브를 적당한 크기의 다듬기 설비(trim fixture)(상이한 크기의 튜빙을 고정하도록 자체 제작)에 위치시키고 약물 삽입물을 길이(0.80-0.95 mm)에 맞게 절단한다.
시험. 용출 연구(시험관내). 1. 동일한 크기 및 동일한 농도의 10개 플러그를 원심분리 튜브당 넣고, 여기에 1.5 ml의 7.4 pH 완충 용액을 가한다. 2. 적절한 시간 후에 용매를 새 7.4 pH 완충액으로 교환한다. 3. 선파이어(Sunfire) C18, 3 mm x 10 mm 컬럼(Waters Corporation, Milford, MA)을 사용하여 PDA 검출기 2996으로 210 nm에서 용출액을 HPLC 분석한다. 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 경사 용출에 사용하였다. 정확하게 칭량한 농도의 라타노프로스트가 함유된 자체 표준품을 사용하여, 각 분석의 전후에 자체적으로 보정을 실시하였다. 4. 상이한 농도의 라타노프로스트를 가진 상이한 크기의 튜빙들에 대하여 장치당 일당 약물 방출량을 계산한다. 5. 제1일 및 제14일에 대하여 용출 속도 대 면적 및 농도를 도시한다.
도 7A 및 도 7B는, 0.006, 0.012, 및 0.025 인치의 3개 코어 직경 및 약 5%, 11%, 및 18%의 3개 라타노프로스트 농도에 대하여, 각각 제1일 및 제14일에서의 라타노프로스트 용출 데이터를 나타낸다. 농도 백분율에 대하여 라타노프로스트 용출 속도를 일당 나노그램(ng)으로 도시한다. 이들 데이터는 2가지 기간에서 모두 용출 속도가 농도에 약하게 의존하고 노출 표면적에 강하게 의존함을 나타낸다. 제1일에, 0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치 직경의 코어들은 각각 약 200 ng, 400 ng, 및 1200 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트의 방출량이 증가함을 나타낸다. 각 튜브 직경에 대하여, 라타노프로스트의 방출량을 약물 코어 내의 약물 농도에 최소 제곱 회기선(least square regression line)으로 비교한다. 0.006, 0.012, 및 0.025 인치 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 11.8, 7.4, 및 23.4이다. 이들 수치는, 코어 내의 라타노프로스트 약물 농도의 배가(doubling)가 코어로부터의 라타노프로스트 용출 속도의 배가를 유발하지 않음을 시사하며, 이는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
제14일에, 0.006 인치, 0.012 인치(0.32 mm), 및 0.025 인치 직경의 코어들은 각각 약 25 ng, 100 ng, 및 300 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 연장된 기간에서 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트 방출량이 증가하며 라타노프로스트 방출량이 코어 내의 치료 약제 농도에 약하게 의존함을 나타낸다. 각각의 튜브 직경에 있어서, 라타노프로스트 방출량을 약물 코어 내의 약물 농도에 최소 제곱 회기선으로 비교한다. 0.006, 0.012, 및 0.025 인치 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 3.0, 4.3, 및 2.2이다. 0.012 및 0.025 인치의 코어에 있어서 이들 수치는, 코어 내의 라타노프로스트 약물 농도의 배가가 코어로부터의 라타노프로스트 용출 속도의 배가를 유발하지 않음을 시사하며, 이는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다. 그러나 0.006 인치 직경의 코어에 있어서는, 코어 내의 초기량과 제14일의 약물 방출량 사이에 대략적인 1차 관계가 존재하며, 이는 코어 내의 라타노프로스트 약물 방울의 소진에 기인할 수 있다.
도 7D 및 도 7E는, 본 발명의 구현예에 따른, 도 7A 및 도 7B에서와 같은 3개 코어 직경 및 3개 라타노프로스트 농도에 있어서, 제1일 및 제14일에서의 약물 코어의 노출 표면적에 대한 방출 속도의 의존성을 나타낸다. 약물 코어의 직경에 의해 결정된 mm2 단위의 약물 코어 노출 표면적에 대하여 라타노프로스트 용출 속도를 일당 나노그람(ng) 단위로 도시한다. 이들 데이터는 1일 및 14일에서 모두 용출 속도가 코어 내의 약물 농도에 약하게 의존하고 노출 표면적에 강하게 의존함을 나타낸다. 0.006 인치, 0.012 인치, 및 0.025 인치 직경의 코어의 노출 표면적은 각각 약 0.02, 0.07, 및 0.32 mm2이다. 제1일에, 0.02, 0.07, 및 0.32 mm2의 코어들은 각각 약 200 ng, 400 ng, 및 1200 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트의 방출량이 증가함을 나타낸다. 각각의 약물 코어내 치료 약제 농도에 대하여, 라타노프로스트의 방출량을 약물 코어의 노출 표면적에 최소 제곱 회기선으로 비교한다. 5.1%, 11.2%, 및 17.9% 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 2837.8, 3286.1, 및 3411.6이며, R2 계수는 각각 0.9925, 0.9701, 및 1이다. 제14일에, 0.02, 0.07, 및 0.32 mm2 코어들은 각각 약 25 ng, 100 ng, 및 300 ng의 라타노프로스트를 방출하였으며, 이는 약물 코어의 노출 표면적의 크기가 증가함에 따라 라타노프로스트 방출량이 증가함을 나타낸다. 5.1%, 11.2%, 및 17.9% 약물 코어에 대하여 회기선의 기울기는 각각 812.19, 1060.1, 및 764.35이며, R2 계수는 각각 0.9904, 0.9924, 및 0.9663이다. 이들 수치는 코어로부터의 라타노프로스트 방출 속도가 약물 코어의 표면적에 따라 선형으로 증가함을 시사하며, 이는 상기한 바와 같이 노출 표면적을 제어할 수 있는 약물 피복과 일관된다. 약물 코어 내의 농도에 대한 라타노프로스트 용출의 약한 의존성은, 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
도 7C는, 본 발명의 구현예에 따른, 5, 10, 및 20%의 농도 및 3.5, 7, 및 14 ㎍의 약물 중량을 가진, 0.32 mm 직경, 0.95 mm 길이의 약물 코어로부터의 라타노프로스트에 대한 용출 데이터를 나타낸다. 약물 코어는 상기와 같이 제조되었다. 용출 속도는 0일부터 40일까지 일당 ng으로 도시된다. 14 ㎍ 코어는 약 10일부터 40일까지 일당 약 100 ng의 속도를 나타낸다. 7 ㎍ 코어는 10일 부터 20일까지 유사한 속도를 나타낸다. 이들 데이터는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
표 2는 각각의 약물 농도에 있어서 예상되는 변수들을 나타낸다. 도 7c에 나타낸 바와 같이, 완충 식염 용출 시스템(buffered saline elution system)에서의 시험관내 결과는 플러그가 초기에는 일당 약 500 ng의 라타노프로스트를 용출하다가 약물의 초기 농도에 따라 7-14일 이내에 약 100 ng/일까지 신속하게 감소함을 나타낸다.
약물 용출 특성
라타노프로스트 총 함량 14 ㎍ 7 ㎍ 3.5 ㎍
시험관내 용출 속도 도 7c 참조 도 7c 참조 도 7c 참조
지속기간 ~100 일 ~45 일 ~25 일
여러 구현예에서, 최초 약물 양의 ~10%가 약물 삽입물 내에 남는, 예를 들어 용출 속도가 평준화(level out)되어 약 100 ng/일에서 실질적으로 일정하게 유지되는 시간을 계산하여 이를 기초로 약물 코어의 지속기간을 결정할 수 있다.
실시예 2
사이클로스포린 약물 코어 용출 데이터
21.2%의 농도를 가진 사이클로스포린으로 실시예 1에 기술된 약물 코어를 제조하였다. 도 8A는, 본 발명의 구현예에 따른, 약물 코어로부터 계면활성제가 없는 완충 용액 및 계면활성제가 있는 완충 용액 내로의 사이클로스포린의 용출 프로파일을 나타낸다. 완충 용액은 상기와 같이 제조되었다. 계면활성제가 있는 용액은 95% 완충액 및 5% 계면활성제, UP-1005 울트라 퓨어 플루이드(Ultra Pure Fluid)(Dow Corning, Midland MI)를 포함한다. 본 발명의 구현예와 관련된 연구는, 눈이 천연적인 계면활성제, 예를 들어 계면활성제 단백질 D를 누액막에 포함할 수 있으므로, 눈으로부터의 인사이투(in situ) 용출을 모델화하기 위해 적어도 일부의 경우에 계면활성제를 시험관내에서 사용할 수 있음을 시사한다. 계면활성제 내로의 사이클로스포린 용출 프로파일은 30일에서 60일까지 일당 약 50 내지 100 ng이다. 환자군, 예를 들어 10 명의 환자의 누액으로부터 실험 데이터를 측정하여, 적절한 양의 계면활성제를 가진 시험관내 모델의 개량에 사용할 수 있다. 개질된 시험관내 모델에 의해 결정된 바와 같이 인간 누액 계면활성제에 대응하여 약물 코어 매트릭스를 개질할 수 있다. 인간 누액막 계면활성제에 대응하여, 예를 들어 상기한 바와 같이 필요한 경우에 코어로부터의 용출을 치료적 수준까지 증가시키기 위한 노출 표면적의 증가 및/또는 코어에 용해된 사이클로스포린 약물의 양을 증가시키는 첨가제로, 약물 코어를 개질할 수 있다.
실시예 3
비마토프로스트 벌크 용출 데이터
0.076 cm(0.76 mm)의 기지 직경을 가진 1% 비마토프로스트의 벌크 시료를 제조하였다. 각 시료의 높이(height)는 시료의 중량 및 기지 직경으로부터 결정하였다.
벌크 시료 크기
시료 중량(mg) 직경(cm) 계산된 높이(cm) 노출 표면적 (cm2)
14-2-10 1.9 0.076 0.42 0.109
14-2-11 1.5 0.076 0.33 0.088
14-2-12 1.9 0.076 0.42 0.109
계산된 높이는 0.33 cm 내지 0.42 cm의 범위이다. 각 벌크 시료의 각 말단 상의 노출 표면적은 약 0.045 cm2로서, 0.42 및 0.33 cm 시료에 대해 각각 0.019 cm3 및 0.015 cm3의 부피를 제공한다. 약물 피복을 제외한 직경 및 높이로부터 계산된 시료의 노출 표면적은 약 0.1 cm2였다. 3개 제형은 하기와 같이 평가되었다: 1) 실리콘 4011, 1% 비마토프로스트, 0% 계면활성제; 2) 실리콘 4011, 1% 비마토프로스트, 약 11% 계면활성제; 및 3) 실리콘 4011, 1% 비마토프로스트, 약 33% 계면활성제. 벌크 장치의 표면적을 0.1 cm2로 가정하고 의료 장치의 표면적을 0.00078 cm2(0.3 mm 직경)로 가정하여, 제형 1, 2, 및 3의 벌크 시료에 대하여 측정된 용출 데이터를 일당 장치당 ng(ng/장치/일)으로 표준화하였다. 도 9a는, 본 발명의 구현예에 따라 장치 말단에서의 노출 표면 직경을 0.3 mm로 가정하여 1% 비마토프로스트를 가진 실리콘의 벌크 시료에 대하여 100일에 걸친 일당 장치당 ng으로 표준화한 용출 프로파일을 나타낸다. 표준화한 용출 프로파일은 일당 약 10 ng이다. 이 데이터는 각각의 제형에 대하여 약 10일부터 약 90일까지의 대략적인 0차 방출 동역학을 나타낸다. 이들 데이터는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 비마토프로스트 입자 및 용해된 비마토프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다. 유사한 제형을, 상기와 같이 노출 표면적을 증가시키고 연장된 기간에 걸쳐 치료적 양으로 약물을 전달하기 위해 성형된 누액에 노출되는 코어의 노출면 및 약물 코어 피복과 함께 사용할 수 있다.
일부 구현예에서 코어는, 0.0045 cm2의 노출 표면적에 상응하는 0.76 mm의 노출면 직경을 가진 0.76 mm 직경 코어를 포함할 수 있다. 이 코어는 상기와 같이 코어의 노출면을 형성하는 피복으로 덮을 수 있다. 상기 벌크 시료 데이터에 기초하여, 이러한 장치의 표준화된 용출 프로파일은 0.3 mm 직경 노출 표면적을 가진 장치에 대한 용출 프로파일의 약 6배(0.0045 cm2/0.00078 cm2)이다. 따라서 일당 약 60 ng의 용출 속도를 가진 0차 용출 프로파일을 약 90일의 기간에 걸쳐 얻을 수 있다. 예를 들어 상기와 같은 여러 가지 노출면 형상으로 노출 표면적을 약 0.0078 cm2로 증가시킨다면, 0차 용출 속도는 약 90일의 기간에 걸쳐 일당 약 100 ng이 된다. 농도 또한 1%로부터 증가될 수 있다. 라타노프로스트에 대해서도 유사한 용출 프로파일이 얻어질 수 있다.
실시예 4
라타노프로스트 용출 데이터
실시예 1에 기술된 바와 같이 라타노프로스트 및 실리콘 4011, 6385, 및/또는 NaCl로 약물 코어를 제조하였다. 4개 제형을 하기와 같이 제조하였다: A) 실리콘 4011, 약 20% 라타노프로스트, 및 약 20% NaCl; B) 실리콘 4011 , 약 20% 라타노프로스트, 및 약 10% NaCl; C) 실리콘 4011, 약 10% 라타노프로스트, 및 약 10% NaCl; 및 D) 실리콘 6385, 약 20% 라타노프로스트.
도 10A는, 본 발명의 구현예에 따른, 4개의 라타노프로스트 제형에 대한 코어로부터의 라타노프로스트 용출 프로파일을 나타낸다. 결과는 초기 속도가 일당 장치당 약 300 ng이었다가 3주(21일)만에 일당 장치당 약 100 ng으로 감소함을 나타낸다. 나타낸 결과는 비-멸균 약물 코어에 대한 것이다. 라타노프로스트의 멸균 약물 코어에서도 유사한 결과가 얻어졌다. 이들 데이터는 상기한 바와 같이 약물 코어 매트릭스 내에 현탁된 라타노프로스트 방울 및 용해된 라타노프로스트에 의한 약물 코어 매트릭스의 실질적 포화와 일관된다.
실시예 5
교차결합으로서 약물 방출
도 11A는 본 발명의 구현예에 따른 20% 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어에 대한 물질 용출 및 교차 결합 효과를 나타낸다. 약물 코어는 도 6E 및 표 1의 제조 방법으로 전술한 바에 따라 제조하였다. 약물 코어에는 4011 실리콘, 2.5%의 가교제 + 6385 실리콘, 2.5%의 가교제 + 6380, 및 5%의 가교제 + 6380 실리콘으로 구성된다. 모든 샘플에는 치료 약제로 약 20%의 라타노프로스트를 포함한다. 6380 물질 + 5% 가교제가 모든 시간대에 가장 낮은 용출 속도를 나타내었다. 6380 물질 + 5% 가교제가 6385 + 2.5% 가교제 보다 낮은 용출 속도를 보이므로, 가교제 및 수반되는 가교 증가가 용출 속도를 낮추는 것으로 보인다. 6385 + 2.5% 가교제는 1, 4, 7 및 14일에 가장 높은 용출 속도를 나타내었다. 6380 + 2.5% 가교제는 6358 물질 보다 1, 4, 7 및 14일에 약간 낮은 용출 속도를 나타내었다. 6385와 6380 물질 모두 필러 물질을 포함하지 않는 4011 물질 보다 더 빠르게 용출시킨다. 4011, 6380 및 6385 물질들은 베이스 폴리머로서 디메틸 실록산을 포함한다. 전술한 바와 같이, 6385 물질은 규조토 필러 물질을 포함하며, 6380 물질은 실리카 필러 물질을 포함하는데, 이는 전술한 용출 속도를 기초로, 내부 필러 물질이 용출 속도를 증가시킬 수 있음을 의미한다.
실시예 6
라타노프로스트의 용출에 대한 약물 농도 영향
도 11B는 본 발명의 구현예에 따른 라타노프로스트의 용출에 있어 약제의 농도 효과를 나타낸다. 약물 코어는 도 6E 및 표 1의 제조 방법으로 전술한 바와 같이 제조하였다. 약물 코어는 6385 물질과 각각 5, 10, 20, 30 및 40%의 라타노프로스트를 포함한다. 주석 알콕시 경화 시스템의 양은 모든 샘플들에서 2.5%였다. 라타노프로스트의 방출은 모든 시간 간격에서 라타노프로스트의 농도에 약하게 의존되었으며, 40% 라타노프로스트의 경우에서 최고 용출 속도가 나타났으며, 5% 라타노프로스트에서 최저 용출 속도가 나타났다. 모든 샘플들에서 용출 속도는 7일까지 1일 당 500 ng 미만으로 떨어졌으며, 그 후 치료 수준으로 계속 방출되었다.
실시예 7
약물 코어 인서트의 한쪽 말단을 덮었을 때의 효과
도 11C는 본 발명의 구현예에 따른 약물 코어 인서트의 한쪽 말단을 덮었을 때의 효과를 나타낸다. 약물 코어는 도 6E 및 표 1의 제조 방법으로 전술한 바에 따라 제조하였다. 약물은 6385 물질과 20% 라타노프로스트를 포함한다. 양쪽 말단 개방이라고 칭하는 양쪽 말단이 절단 튜브 개방을 가진 잘린 튜브의 용출 속도를 전술한 바와 같이 측정하였다. 한쪽 말단은 노출되어 있고 다른 말단은 UV 경화된 Loctite로 덮인 잘린 튜브의 용출 속도를 전술한 바와 같이 측정하였고, 이를 한쪽 말단 개방이라고 칭하였다. 비교하면, 양쪽 말단 개방형의 약물 코어 인서트의 용출 속도를 2로 나누어 나타내었고 "양쪽 말단 개방/2"로 나타내었다. 양쪽 말단 개방/2의 값은 모든 시간대에서 한쪽 말단 개방과 거의 비슷하였는데, 이는, 실질적으로 치료 약제가 투과할 수 없는 접착제 물질로 약물 코어 인서트의 한쪽 말단을 덮음으로써 약물 코어로부터의 치료 약제의 방출을 저해하여, 약제가 튜브의 개방 말단 상의 약물 코어의 노출면을 통해 효과적으로 전달될 수 있음을 의미한다.
실시예 8
플루오레세인의 용출 및 플루오레세인 용출에 대한 계면활성제의 효과
도 12는 본 발명의 구현예에 따른 플루오레세인 용출과 플루오레세인 용출에 대한 계면활성제의 효과를 나타낸다. 플루오레세인의 용출 데이타는 전술한 상기 약물 코어 및 다수의 치료 약제의 서방형 방출을 위한 제조 방법의 적응성(flexibility)을 보여주며, 수용성 및 불수용성 치료 약제와, 비교적 저분자량 및 고분자량의 치료 약제가 포함된다. 플루오레세인의 분자량은 332.32 g/mol이고, 수용성이며, 눈에 수용성 치료 약제를 방출시키기 위한 모델로서 제공할 수 있다. 본 발명의 구현예와 관련된 실험을 통해, 분자량과 수 용해도가 고체 약물 코어 매트릭스로부터의 약물의 방출 속도에 각각 영향을 미칠 수 있는 것으로 나타났다. 예컨대, 저분자량은 고체 매트릭스 물질, 예컨대 실리콘을 통한 확산을 증가시켜, 저분자량의 화합물이 보다 빨리 방출될 수 있게 한다. 또한, 수 용해도더 약물의 방출 속도에 영향을 줄 수 있으며, 어떤 경우에는 고체 약물 코어 매트릭스로부터의 방출, 예컨대 고체 매트릭스 물질로부터 투액과 같은 체액으로의 이동 속도를 증가시킬 수 있다. 이러한 구현예에서, 플루오레세인 보다 고분자량이고 플루오레세인 보다 수용성이 낮은 치료 약제, 예컨대 전술한 사이클로스포린 및 프로스타글란딘이 더 낮은 속도로 고체 코어로부터 방출될 수 있다. 또한, 계면활성제는 약물 코어로부터 주변 체조직 및/또는 체액, 예컨대 누액막 체액으로의 치료 약제의 방출 속도에 영향을 줄 수 있다.
테스트한 각각의 약물 코어는 MED 4011 실리콘을 포함한다. 일 구현예에서, 약물 코어 제형 1210은 9% 계면활성제와 0.09% 플루오레세인을 포함한다. 약물 코어 제형 1210의 용출 속도는 지수 곡선 1212으로 나타내었다. 다른 구현예에서, 약물 코어 제형 1220은 16.5%의 계면활성제와 0.17%의 플루오레세인을 포함한다. 약물 코어 제형 1220의 용출 속도는 지수 곡선 1222로 나타내었다. 다른 구현예에서, 약물 코어 제형 1230은 22.85%의 계면활성제와 0.23%의 플루오레세인을 포함한다. 약물 코어 제형 1230의 용출 속도는 지수 곡선 1232로 나타내었다. 계면활성제를 첨가하지 않은 구현예로, 약물 코어 제형 1240은 0%의 계면활성제와 0.3%의 플루오레세인을 포함한다. 약물 코어 제형 1240의 용출 속도는 지수 곡선 1242로 나타내었다.
약물 코어는 하기를 포함하는 주요 구성으로 제조하였다: 실리콘 계면활성제 "190 Fluid" (Dow Corning); 계면활성제 믹스: "190 Fluid" + 플루오레세인; 실리콘(Nusil): MED 4011 Part A, MED 4011 Part B; 원심분리 튜브; 3mL 시린지; 20 ga. 니들; 0.031 inch 내직경의 테플론 튜브; 및 버퍼.
주요 파라미터는 하기를 포함한다: 2.5g의 실리콘 계면활성제 및 0.025g의 플루오레세인으로 구성된 혼합물 제조; 3.5g Part A 및 0.37g Part B (10:1 비)를 포함하는 Nusil MED 4011 실리콘 조성물 제조; 각각 0.5g의 실리콘에 다양한 중량의 계면활성제 혼합물: A. 0.05g 계면활성제 믹스: 9% 계면활성제, 0.09% 플루오레세인; B. 0.1 g 계면활성제 믹스: 16.5% 계면활성제, 0.17% 플루오레세인; C. 0.15 계면활성제 믹스: 22.85% 계면활성제, 0.23% 플루오레세인; D. 0.0015g 플루오레세인: 0% 계면활성제, 0.3% 플루오레세인이 든 4(4)개의 원심분리 튜브 준비; 4가지 제형 각각을 시린지와 니들을 이용하여 테플론 튜브에 주입; 오븐에서 45분간 140℃로 주입한 튜브를 경화; 각 튜브를 길이 4mm로 3조각으로 절단; 및 각 자른 조작을 버퍼 0.3ml이 든 원심분리 튜브에 침지.
데이타 취합: 24, 48, 72, 192 및 312 시간에 샘플을 수집; 각 샙플을 UV 분광측정 분석 실시; 테플론 튜브의 크기(4mm 길이, 0.031 inch 내직경)를 이용함으로써 각 용출 속도를 ㎍/mL/hr에서 ㎍/cm2/hr로 변환; 각 계면활성제 믹스 제형의 속도를 비교하기 위한, 용출 속도 대 시간 데이타로 그래프 작성.
분석은, 표 4에 나타낸 바와 같이, 각 용출 속도에 대한 추세선을 지수 곡선에 피팅하는 것으로 수행하였다.
지수 곡선에 피팅한 각 용출 속도의 추세선
샘플 # % 계면활성제 % 플루오레세인 R2 추세선 계산
A 9.0 0.09 0.9497 636.66x-1.1161
B 16.5 0.17 0.8785 4289.6x-1.3706
C 22.85 0.23 0.9554 1762.0x-1.0711
D 0 0.30 0.9478 1142.1x-1.2305
표 3의 추세선 계산은 하기를 의미한다: 데이타를 R2 값이 0.8785 내지 0.9554인 실험 곡선으로 적용하였다. 추세선 등식에서 지수 계수는 -1.0711 내지 -1.3706이다. 용출 속도는 계면활성제의 농도 증가에 따라 증가하였다. 플루오레세인은 상대적으로 비슷한 양이었음에도 불구하고, 샘플 C 및 D에는 현격한 용속 속도 증가가 있었는데, 이는 실리콘 매트릭스에 계면활성제의 첨가가 수용성 화합물의 용출 속도에 극적으로 작용함을 입증하는 것이다. 샘플 A에는 플루오레세인이 1/3 수준으로만 포함되어 있음에도 불구하고, 샘플 A의 용출 속도는 샘플 D와 비슷하였다. 이 역시, 용출 속도가 실리콘 매트릭스에 계면활성제 첨가에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 입증한다.
추세선 등식의 지수 계수 -1.0711 내지 -1.3706은 1차수 방출과 일치하지만, 데이타에는 코어로부터의 플루오레세인의 볼루스 방출이 관찰되는 최초 48시간의 기간이 포함되어 있다. 이렇듯 치료 약제를 고농도로 방출시키는 최초 2-3일간의 기간과 이후의 치료 수준으로 서방성으로 방출되는 것은, 예컨대 단기간에 상승된 수준을 용인할 수 있으며 눈에 가속적인 효과를 유도할 수 있는, 일부 경우에서 유익할 수 있다. 본 발명의 구현예와 관련된 연구를 통해, 48시간 이후의 용출 데이타가 0차수, 예컨대 약 0 내지 1 차수의 범위내에 근접해질 수 있는 것으로 나타났다. 일부 구현예에서, 치료 약제의 방출 수준은 예컨대 전술한 바와 같이 약물 코어의 노출 표면적의 감소에 따라 감소되어, 지속적인 기간동안 치료 수준으로 약물을 방출시킬 수 있다.
실시예 9
치료 약제의 용출에 대한 멸균 효과
본 발명의 구현예와 관련된 연구에 의해, 멸균 과정에서 형성되는 라디칼이 약물 코어 매트릭스 물질과 가교하여, 약물 코어 매트릭스 물질에서의 치료 약제의 초기 방출 속도를 저해하는 것으로 나타났다. e-빔 멸균과 관련된 구체적인 구현예에서, 이러한 가교는 약물 코어 매트릭스의 표면 및/또는 표면 부근으로 제한될 수 있다. 일부 구현예에서, 공지된 Mylar 백은 e-빔이 관통할 수 있어, 약물 코어의 표면을 멸균한다. 일부 구현예에서, 멸균 효과를 주는 다른 멸균 기법들, 예컨대 감마선 멸균을 사용할 수 있으며, 약물 코어의 표면으로만 한정되지 않으며, 약물 코어 물질에 완전히 및/또는 균등하게 침투한다.
약물 코어를 합성하고, 전술한 바와 같이 Mylar 패키징에서 e-빔 멸균하였다. 도 13A는 멸균된 및 멸균되지 않은 약물 코어의 방출을 나타낸다. 멸균 및 비멸균 약물 코어 각각은 전술한 바와 같이 합성된 6385 중에 20% 라타노프로스트로 구성된다. 약물 코어는 e-빔으로 멸균하고, 전술한 바와 같이 용출 속도를 측정하였다. 멸균 및 비멸균 약물 코어는 각각 첫째날 약 450 및 1400 ng/day의 용출 속도를 보였다. 4일 및 7일에, 멸균 및 비멸균 약물 코어는 약 400 ng/day로 유사한 용출 속도를 나타내었다. 14일에는, 멸균 및 비멸균 약물 코어는 각각 200 및 약 150 ng/day의 용출 속도를 나타내었다. 이러한 데이타는, 멸균이 치료 약제의 초기 방출 또는 볼루스를 감소시킬 수 있으며, 멸균을 실시하여 예컨대 전술한 구현예들과 조합하여 치료 약제의 보다 균일한 방출 속도를 제공할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 10
치료 약제의 용출에 있어 염의 효과
본 발명의 구현예와 관련된 연구로, 공지 염, 예컨대 소듐 클로라이드가 약물 코어에서의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있는 것으로 제시되었다.
도 14는 치료 약제 용출에 대한 염 효과를 나타낸다. 20% 비마토프로스트(BT) 및 NuSil 6385를 포함하는 실리콘 약물 코어 매트릭스 약물 코어를 포함하는 약물 코어를 상기와 같이 제조하였다. 약물 코어는 염 농도 0%, 10% 및 20%로 제조하였다 1일에, 약물 코어는 각각 20%, 10% 및 0%에 대해 약 750 ng/day, 400 ng/day, 및 약 100 ng/day의 용출 속도를 나타내었다. 2주간 측정한 모든 시간대에서, 20% 염 데이타가 최대 용속 속도를 나타내었고, 0% 염 데이타가 최저 용출 속도를 나타내었다. 이러한 데이타는, 염, 예컨대 소듐 클로라이드와 같은 많은 공지 염을 매트릭스에 첨가하여 치료 약제의 용출 속도 크기를 증가시킬 수 있음을 의미한다.
실시예 11
치료 약제 수율을 결정하기 위한 약물 코어에서의 치료 약제 추출
전술한 바와 같이, MED-6385와 20% 및 40% 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어 인서트를 합성하였다. 각 약물 코어의 중량을 측정하고, 고체 약물 콩 물질의 무게를 약물 튜브 및 접착제 중량에 대해 보정하여 정하였다. 각 샘플에 존재하는 치료 약제의 양을 약물 코어 물질의 중량과 약물 코어 물질 중의 치료 약제의 퍼센트를 기준으로 상기와 같이 결정하였다. 1 ml의 메틸 아세테이트를 이용하여 약물 코어로부터 치료 약제를 추출하였다. 각 샘플에서 용액의 치료 약제 농도를 역위 농도구배 HPLC와 광학 검출 및 210 nm에서의 피크 적분을 이용하여 측정하였다. 20% 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어 6종과 40% 라타노프로스트를 포함하는 약물 코어 4종에 대해 측정값을 구하였다. 20% 샘플의 경우, 라타노프로스트의 평균 추출값은 104.8%이고 표준 편차는 약 10%였다. 40% 샘플의 경우, 라타노프로스트의 평균 추출값은 96.8%이고, 표준 편차는 약 13%였다.
실시예 12
고압 충진
라타노프로스트를 함유하는 컴포지트 수지의 제조에, 2파트의 실리콘 제형 (MED6385, Nusil Technologies)을 사용하였으며, 이는 폴리이미드 외피 섹션에 충진하는데 사용하였다. 중합된 실리콘을 포함하는 외장에, 최대 직경 약 25 ㎛ 미만의 액적 형태가 매트릭스 내부에 존재하는, 개별 라타노프로스트 도메인을 넣었다. 그런 후 몇가지 실험을 수행하였다.
파트 A의 MED6385 실리콘 제형을 파트 B 0.43 ㎕, 주석 촉매와 시린지를 이용하여 혼합하여, 30분 동안 폴리머를 부분적인 응고시켰다. 그런 후, 상기 물질 37 mg을 0.14 ㎕의 추가적인 촉매와 13 mg의 라타노프로스트 프리믹스 용액과 혼합하고, 이 혼합물을 초음파 프로브를 이용한 음파 처리에 의해 더욱 혼합할 수 있었다. 제조되는 혼합물을 EFD 펌프, 압출 공기 시스템 및 40 psi로 설정된 전달 압력가 연결되어 있는 HP7x 시린지 어댑터에 연결된 시린지 니들로 이동시켰다. 그런 후, 실리콘-라타노프로스트 혼합물을 폴리이미드 튜빙(IWG High Performance Conductors, Inc.)에서 길이(10 cm)로 아래로 밀어 압출하였다. 점성의 혼합물이 폴리이미드 튜빙의 바닥에 도달하였을 때, 클램프를 튜빙의 바닥쪽과 시린지 어댑터와 연결된 윗쪽에 집은 후, 가압 상태를 풀고 튜빙 섹션을 치웠다. 튜빙의 클램핑한 섹션을 약 16-24시간 동안 40℃ 및 상대습도 80%에서 경화하는 동안 습윤 챔버(Thunder Scientific)에 두었다.
라타노프로스트를 포함하고 있는 현-고형 매트릭스가 든 충진된 폴리이미드 튜빙을 개별 약물 인서트로 가공하기 위해, 충진된 전구체 외피를 지그와 레이저 블레이드로 1 mm 단편으로 잘랐다. 1 mm 단편 각각 중 하나를 Loctite 4305 UV Flash 경화 접착제로 봉인하고, Loctite UV wand에서 경화하였다. 이 때 각 단편은 인서트를 수용할 수 있는 누점 플러그(Quintess)에 삽입할 준비가 되었으며, 끝을 안으로 하여 봉인하였다.
결과
경화된 매트릭스, 즉 충진된 전구체 외피를 함유하는 외피의 주사 전자 현미경 사진을 기재한 배율로 도 15A-D에 나타내었다. 인서트는 극저온에서 절단하였다. 도 15A 및 15B 각각은 압출을 40℃(A) 또는 25℃(B)에서 수행하였을 때의 인서트 코어를 나타낸다.
실시예 13
폴리이미드 외피 충진과 관련있는, 혼합물의 온도와 관련 장치의 온도는 주입 프로세스 동안 다양한 온도로 설정하였다. 사용 온도는 약간 승온된 온도(40℃), 대략 실온(25℃), 및 0℃, -5℃ 및 -25℃ 등의 주위 온도 보다 낮은 온도였다. 본 실시예에서는 주위 온도 보다 낮은 온도에서의 주입 과정을 나타낸다.
라타노프로스트/실리콘 혼합물의 제조
실리콘 제형(MED6385)은 2파트 시스템이다. 파트 A는 실리콘 및 가교제를 포함하며, 파트 B는 가교를 촉매하기 위한 주석 촉매를 포함한다. 이 2가지 파트를 최종 비율 200:1(파트 A: 파트 B)로 조합하였다. 라타노프로스트, MED6385 파트 A 및 B의 필요한 양을 유리 슬라이드 상에서 측정하여, 플라스틱 미니 스파튤라를 이용하여 대략 2분간 혼합하였다. 압출할 혼합물 50 mg을 제조하는데 필요한 성분들의 무게 또는 부피는 하기 표에 나타낸다.
구성성분의 비
세기
(ug 라타노프로스트/플러그)		 Part A (mg) Part B (㎕) 라타노프로스트(mg)
3.5 47.8 0.21 2.2
14 41.1 0.18 8.9
21 36.7 0.16 13.3
폴리이미드 튜빙에 압출
시린지 압출 시스템의 제조
15 cm 섹션을 플라스틱 루어 어댑터를 통과시켜, Loctite 4304 UV flash 경화 접착제를 이용하여 제 위치에 접착시켰다(도 2). 1 ml 시린지(Henke Sass Wolf NORMJect)를 플런저 플러쉬(plunger flush)의 팁을 잘라 개조하였다. 이미 조립된 튜빙/어댑터 조작을 시린지 통에 삽입하고, 루어 출구로 통과시켜 제 위치에 끼웠다.
압출
실리콘/라타노프로스트 혼합을 완료한 후, 혼합물을 시린지 압출 시스템의 통에 넣었다. 플런저를 끼워 과량의 공기를 제거하였다. 그런 후, 시린지를 냉각된 압출 장치에 부하할 수 있도록 준비시켰다. 장치는 열교환기가 접합된 튜브 위생장치에 모두 스테인레스 스틸으로 피복된 튜브이며, 열 고환기의 냉각제측 내부에 코일을 설비하여 내부를 냉각시키는 가스 퍼지(purge)를 포함하고 있다. 냉각 시스템의 조작 온도 세트포인트는 -10℃어야한 한다. 열 냉각기 내부 온도는 폴리이미드 튜빙의 유용 길이 전체에서 일정, +/-2.5 ℃이어야 한다. 냉각 시스템의 정상 상태(steady state)의 온도는 시린지 및 튜빙을 삽입하기 전에 검증하여야 한다.
설정한 후, EFD를 활성화시키고, 실리콘 라타노프로스트 혼합물을 폴리이미드 튜빙의 길이 아래쪽으로 밀었다. 혼합물이 튜빙 바닥에 도달하면, 가시적으로 검정할 수 있다. 튜빙을 포함한 시린지를 냉각 시스템에서 신속하게 꺼낸다. 시린지를 레이저 블레드로 튜빙을 잘라 제거하고, 튜빙은 양 말단을 클램프로 집었다.
경화
클램핑한 튜빙 섹션을, 약 16-24시간 동안 40℃ 및 80% RH에서 경화되도록 습윤 챔버(Thunder Scientific)에 두었다.
결과
경화된 매트릭스, 즉 충진된 전구체 외피를 함유하는 외피의 주사 전자 현미경 사진을 기재한 배율로 도 15A-D에 나타내었다. 인서트는 극저온에서 절단하였다. 도 15C 및 15D 각각은 압출을 0℃ 또는 -25℃에서 수행한 압출 결과를 나타낸다. 이는 주위 온도(25℃) 또는 그 이상의 온도(40℃)에서 수행한 도 15A 및 15B와 비교할 수 있다.
평균 봉입체 직경 측정값 및 이의 표준 편차를 나타낸다:
냉 압출 (-5℃) : 0.006 ± 0.002mm (봉입체 n=40)
실온 (22℃) : 0.019 ± 0.019mm (봉입체 n=40)
충진된 전구체 튜브로부터 자른(레이저 블레드) 1 mm 섹션(콩) 당 평균 라타노프로스트 함량(ug)을 나타낸다:
냉 압출 (-5 ℃) : 20.9 ± 0.5 (평균 ± SD) RSD = 2.4
실온 (22℃) : 20.2 ± 1.9 (평균 ± SD) RSD = 9.4
추가적인 실시예
주로 눈 치료를 참조하여 상기에 기술하였지만, 본 발명의 약물 방출 구조체의 구현예는 여러가지 다양한 질환 상태를 치료하기 위해 매우 다양한 조직의 치료에 있어서의 활용성도 찾을 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 구조체들은 암을 치료하기 위해 치료 약제를 전신 및/또는 (보다 일반적으로는) 국소 용출시키기 위해 사용할 수 있다. 화학요법에 사용되는 구현예에서, 매트릭스는 원발성 종양 타입에 따라 의존되는 치료 칵테일이 방출시킬 수 있다. 국소 전달의 적용은 수술 후 종양 부위를 치료하는데 특히 좋으며, 신체의 건강한 조직에 대한 부작용과 부수적인 손상을 최소화하는데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 유방 종양에서의 유방 절제술 및/또는 전립선암의 외과적 처치를 치료할 수 있다. 많은 구현예들에서, 타겟 종양 내부 및/또는 부근에 매트릭스가 위치된 종양을 타겟할 수 있다. 일부 구현예에서, 임플란트는 치료 약제와 조합하여 종양을 치료하기 위한 방사성제를 포함할 수 있다.
다른 추가적인 구현예는 환자의 눈 조직, 입, 요도, 피부, 무릎 관절(또는 다른 관절) 등에 치료 약제의 방출을 용이하게 할 수 있다. 치료받을 수 있는 관절의 상태는 관절염 및 그외 관절 질환이 있으며, 사용할 수 있는 치료 약제로는 (예컨대) 하니 아상의 COX II 저해제, NSAID 등을 포함할 수 있다. 이러한 NSAID 및 COX II 저해제의 국소 사용은 이들 화합물의 전신 사용으로 인한 위험성을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 관절의 국소 조직 및/또는 관절 부근에서 긍정적인 생리 반응을 주기 위한 글루코사민과 같은 영양 보충제를 포함할 수 있다. 추간 관절이나 그 부근에 치료 약제 용출용 임플란트의 사용이 특히 유익할 수 있다. 유사한 (또는 다른) 통증 완화제, 항생제, 항균제 등도 하나 이상의 치료 약제를 국소 외상부에 용출시키기 위한 임플란트에 포함시킬 수 있다. 임플란트(선택적으로, 전술한 누관계 임플란트로부터 유래된 구조를 가진 임플란트)는 하나 이상의 치료 약제를 비강에 용출가능하게 할 수 있다. 이러한 코 임플란트와 전술한 누관계 임플란트 간의 변형 또는 차이는 누소관 내강을 통한 약물 처리한 누액의 조절성 방출용 통로의 제공을 포함할 수 있다. 다른 코 조직 구조물은 선택적으로 임의의 공지의 비강 약물 방출 형상 등의, 전체 형태에 큰 차이가 있을 수 있으며, 선택적으로 하나 이상의 적절한 치료 약제의 장기간 방출을 위해 전술한 약물 코어 중 하나 이상의 측면 또는 다른 약물 방출 구조물의 이점을 취할 수 있다.
또다른 구현예는 미용 용도로의 이용이다. 예컨대, 이는 속눈썹 성장을 증대시키기 위한 프로스타글란딘의 투여를 포함한다.
명확한 이해를 위하여 예증으로서 예시적 구현예들을 상술하였으나, 다양한 변형, 개조, 및 변경을 채택할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 예를 들어, 다중 전달 기전(multiple delivery mechanism)을 채택할 수 있으며, 각각의 장치 구현예가 다른 형상부 또는 물질을 포함할 수 있으며, 단일한 장치 내에 추가의 다중 형상부 또는 다중 물질을 사용할 수도 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 단지 첨부된 특허청구범위로만 한정될 수 있다.

Claims (299)

  1. 임플란트 내부에 배치되는 약물 인서트로서,
    상기 임플란트는 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치가능하며, 상기 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디(sheath body)를 포함하며, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때 상기 약제를 강, 조직, 관, 체액 또는 이들의 임의 조합으로 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 약제 방출을 저해하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 인서트 또는 임플란트가 환자의 눈 내부에 또는 근처에 배치되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트가 누점 플러그(punctal plug)인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  9. 복수개의 약물 인서트로서, 상기 약물 인서트가 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 따른 약물 인서트 복수개를 포함하며, 상기 복수개의 인서트 각각은 복수개의 다른 인서트와 약제의 농도가 유사한 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제의 농도 유사는 서로 약 30% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  11. 제9항에 있어서, 상기 약제의 농도 유사는 서로 약 20% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  12. 제9항에 있어서, 상기 약제의 농도 유사는 서로 약 10% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  13. 제9항에 있어서, 상기 약제의 농도 유사는 서로 약 5% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  14. 제1항 내지 13항 중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트를 환자에게 매식하였을 때 노출면에서 약제의 치료량을 적어도 수일간 누액에 방출시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  15. 제9항 내지 13항 중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트를 환자에게 매식하였을 때 상기 복수개의 약물 인서트의 각각의 노출면에서 약제의 치료량을 적어도 수일간 누액에 방출시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량은 서로 약 30% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  17. 제15항에 있어서, 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량은 서로 약 20% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  18. 제15항에 있어서, 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량은 서로 약 10% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  19. 제15항에 있어서, 상기 복수개의 약물 인서트 각각에 의해 방출되는 약제의 치료량은 서로 약 5% 이하의 차이를 보이는 것을 특징으로 하는 복수개의 약물 인서트.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어는 약제를 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  21. 제1항 내지 20항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매트릭스가 생분해성 실리콘 또는 폴리우레탄, 또는 이의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  22. 제1항 내지 21항 중 어느 한항에 있어서, 상기 외피 바디가 폴리이미드, PMMA, 또는 PET 중 하나 이상을 포함하는 폴리머, 또는 스테인레스 스틸 또는 티타늄을 포함하는 금속을 포함하며, 상기 폴리머는 압출 또는 주조(casting)된 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  23. 제1항 내지 22항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 녹내장 약제, 뮤스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조증 약제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서, 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드, 또는 NSAID 또는 진통 특징의 다른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서, 상기 항-감염증 약제가 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서, 상기 안구 건조증 약제가 사이클로스포린, 항히스타민, 올라파타딘 등의 비만세포 안정화제, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 라타노프로스트를 포함하며, 상기 인서트내 약제의 양은 약 10 - 50 ㎍인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 인서트가 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 방출 속도 개질 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어가 실질적으로 축을 가진 원통형이며, 상기 약물 코어의 노출면이 원통형의 한쪽 말단에 배치되고, 외피 바디로 덮여 있는 약물 코어의 표면이 상기 원통형의 나머지 표면을 이루는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 약물 코어 내부 매트릭스에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 사이클로스포린을 포함하고, 상기 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  32. 제31항에 있어서, 상기 사이클로스포린이 매트릭스에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  33. 제1항 내지 제29항 또는 제31항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 적어도 부분적으로 상기 매트릭스 전체에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 존재하며, 상기 봉입체는 약 25 ℃의 온도에서 상기 약제가 약 25 ℃에서 액체인 경우 약 100 ㎛이하의 약제 액적(droplet)을 포함하거나, 상기 약제가 약 25 ℃에서 고체인 경우 약 100 ㎛ 직경의 약제 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  34. 제33항에 있어서, 상기 봉입체 집단에서 평균 봉입체 직경과 복수개의 봉입체의 크기 분포는 약물 코어로부터 환자에게 약제를 방출하는 속도에 영향을 미치는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경은 약 20 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  36. 제35항에 있어서, 상기 봉입체 직경의 표준 편차는 약 8 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  37. 제34항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경은 약 15 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  38. 제37항에 있어서, 상기 봉입체 직경의 표준 편차는 약 6 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  39. 제34항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경은 약 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  40. 제39항에 있어서, 상기 봉입체 직경의 표준 편차는 약 4 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  41. 제34항에 있어서, 상기 봉입체의 직경 분포는 단분산성 분포인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  42. 제34항에 있어서, 상기 봉입체는 주로 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 횡단면 길이를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  43. 제34항에 있어서, 상기 약제가 약 25 ℃에서 물리적으로 액체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  44. 제43항에 있어서, 실질적으로 모든 봉입체가 매트릭스 내부에 약 30 ㎛ 미만의 직경을 가진 약제의 액적인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  45. 제43항에 있어서, 상기 액적의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  46. 제43항에 있어서, 상기 봉입체 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  47. 제33항, 또는 제43항 내지 제46항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 라타노프로스트인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  48. 제33항에 있어서, 상기 약제가 약 25 ℃에서 물리적으로 고체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  49. 제48항에 있어서, 실질적으로 모든 봉입체가 매트릭스 내에 약 30 ㎛ 미만의 직경을 가진 약제 입자인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  50. 제48항에 있어서, 상기 매트릭스내 입자의 평균 직경이 약 5-50 ㎛인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 비마토프로스트, 올로파타딘 또는 사이클로스포린인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한항에 있어서, 상기 코어가 2종 이상의 치료 약제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어가 제1 및 제2 약물 코어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  54. 제53항에 있어서, 상기 약물 인서트가 외피 바디 내부에 배치되는 2개 이상의 약물 코어를 포함하며, 제1 약물 코어는 제1 약제와 제1 매트릭스를 포함하며, 제2 약물 코어는 제1 약제 및 제2 매트릭스를 포함하며, 제1 약제와 제2 약제는 상이하며, 제1 매트릭스와 제2 매트릭스는 서로 동일하거나 상이하며, 임플란트 바디는 외피 바디 내부에 배치되는 제1 및 제2 코어를 수용할 수 있는 구멍(aperture)을 포함하며, 약물 코어가 임플란트 바디의 구멍내 외피 내부에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  55. 제54항에 있어서, 상기 제1 매트릭스 및 제2 매트릭스가 조성, 노출 표면적, 계면활성제, 가교제, 첨가제, 매트릭스 물질, 제형, 방출 속도 개질 물질 또는 안정성 중 하나 이상의 측면에서 서로 상이한 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  56. 제54항에 있어서, 상기 약물 인서트가 임플란트 바디에 배치되고, 임플란트 바디가 환자의 눈에 또는 눈 근처에 배치되었을 때, 제1 약물 코어는 직접 누액에 노출되는 표면을 가지고 제2 약물 코어는 직접 누액에 노출되지 않도록, 상기 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어가 외피 바디 내부에 배치되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  57. 제54항에 있어서, 상기 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어가 외피 바디 내부에 나란히 배치되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  58. 제54항에 있어서, 상기 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 각각 원통형이며 외피 바디와 함께 배치되며, 약물 인서트가 임플란트 바디에 배치되었을 때, 제1 약물 코어는 임플란트 바디의 구멍의 근단 부근에 위치되며, 제2 약물 코어는 상기 구멍의 원단 부근에 위치되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  59. 제54항에 있어서, 상기 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어는 각각 원통형이며, 제1 약물 코어가 제1 중앙 개방구를 가지며, 상기 약물 코어가 약물 인서트를 수용할 수 있는 임플란트 바디의 구멍 내부 외피 바디 내부에 동심형으로 위치되어 있으며, 제2 약물 코어가 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 들어 맞는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  60. 제59항에 있어서, 상기 제1 및 제2 약물 코어가 임플란트 바디의 구멍 내부에 동심원으로 위치되어 있으며, 제1 약물 코어가 제1 내표면을 노출시키는 제1 중앙 개방구를 가지고 있으며, 제2 약물 코어가 제2 내표면을 노출시키는 제2 중앙 개방구를 가지고 있으며, 제2 약물 코어가 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 들어 맞으며, 상기 구멍은 임플란트 바디의 근단에서 원단까지 연장되어 있어, 임플란트 바디를 환자에게 삽입하였을 때, 누액이 구멍을 따라 통과하여, 제1 및 제2 중앙 개방구의 제1 및 제2 내표면과 접촉하여, 제1 및 제2 치료 약제가 환자의 누소관으로 방출될 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  61. 제54항에 있어서, 상기 제1 치료 약제는, 제1 약제가 제1 기간 동안 치료 수준으로 방출되는 제1 방출 프로파일을 가지며, 제2 치료 약제는, 제2 약제가 제2 기간 동안 치료 수준으로 방출되는 제2 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  62. 제61항에 있어서, 제1 기간 및 제2 기간은 1주일 내지 5년인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  63. 제61항에 있어서, 상기 제1 방출 프로파일 및 제2 방출 프로파일이 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  64. 제61항에 있어서, 제1 방출 프로파일 및 제2 방출 프로파일이 상이한 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  65. 제54항에 있어서, 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어내 임의의 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  66. 제54항에 있어서, 상기 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어내 임의의 봉입체 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  67. 제54항에 있어서, 상기 임플란트 바디가 임플란트 바디의 근단에서 원단까지 연장되는 중심 천공(central bore)을 포함하여, 임플란트 바디가 눈에 또는 눈 근처에 배치되었을 때, 누액이 임플란트 바디를 관통하여 통과하여, 제1 및 제2 치료 약제가 환자의 누액으로 누소관으로 방출될 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  68. 제54항에 있어서, 제1 약제가 환자에게 제1 효과와 부작용을 제공하며, 제2 약제가 제1 약제의 부작용을 완화하거나 중화하는 제2 효과를 제공하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  69. 제54항에 있어서, 제1 매트릭스, 제2 매트릭스 또는 이들 둘다의 내부에 약제-함침성 유공성 물질을 배치하는 단계를 더 포함하며, 상기 약물 코어-함유성 임플란트가 누점(punctum)내에 배치되었을 때, 상기 약제-함침성 유공성 물질이, 누액에 의해 제1 약제, 제2 약제 또는 이들 둘다가 상기 약제-함침성 유공성 물질로부터 지속적인 기간 동안 치료 수준으로 방출될 수 있도록 하며, 상기 약제-함침성 유공성 물질은 누액과 접촉하였을 때 제1 직경에서 제2 직경으로 팽창할 수 있는 젤 물질인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  70. 제69항에 있어서, 상기 제2 직경이 제1 직경 보다 약 50% 이상 큰 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  71. 제69항에 있어서, 상기 약제-함침성 유공성 물질이 HEMA 친수성 폴리머인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매트릭스가 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  73. 제72항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 지방족 폴리우레탄, 방향족 폴리우레탄, 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질, 친수성 폴리우레탄 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  74. 제72항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 수계 매질과 접촉하였을 때 팽창되는 하이드로겔을 포함하며, 상기 외피 바디는 그에 반응하여 신장하기에 충분한 탄성을 갖춘 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  75. 제74항에 있어서, 상기 팽창으로 환자의 누점관(punctal canal) 내부에서 임플란트 바디를 유지할 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 사이클로스포린, 올로파타딘, 이들의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 임의 조합인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  77. 제76항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체에 대한, 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린의 프로드럭 또는 유도체, 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 조합의 중량비는 약 1 wt% 내지 약 70 wt%인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한항에 있어서, 상기 코어내 약물의 농도는 상기 노출면에 가까운 약물 코어의 부분, 노출면에서 먼 부분, 및 가까운 부분과 먼 부분 사이에 있는 부분들의 약물 농도와 유사한 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  79. 제78항에 있어서, 상기 가까운 부분의 길이는 상기 약물 코어의 길이의 적어도 약 1/10 길이인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  80. 치료 약제 및 매트릭스를 포함하는, 약물 인서트나 임플란트에 또는 약물 인서트나 임플란트로서 배치하기 위한 약물 코어로서,
    상기 약물 인서트 또는 임플란트는 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치되며, 상기 매트릭스는 폴리머를 포함하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  81. 제80항에 있어서, 상기 약물 인서트 또는 임플란트가 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  83. 제80항 내지 82항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  84. 제80항 내지 82항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  85. 제80항 내지 82항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  86. 제80항 내지 82항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  87. 제80항 내지 82항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  88. 제80항 내지 86항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 적어도 부분적으로 매트릭스 내부에 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  89. 제88항에 있어서, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있으며, 상기 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  90. 제89항에 있어서, 상기 봉입체 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  91. 제88항에 있어서, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있으며, 상기 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  92. 제91항에 있어서, 상기 봉입체 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  93. 제80항 내지 92항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 거의 근위 부분, 거의 중간 부분 및 거의 원위 부분에서의 동등한 체적부에 대한 치료 약제의 양이 서로 유사한 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  94. 제93항에 있어서, 상기 치료 약제의 양이 약 30% 이하로 상이한 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  95. 제93항에 있어서, 상기 치료 약제의 양이 약 20% 이하로 상이한 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  96. 제93항에 있어서, 상기 치료 약제의 양이 약 10% 이하로 상이한 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  97. 제93항에 있어서, 상기 치료 약제의 양이 약 5% 이하로 상이한 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  98. 제80항 내지 제97항 중 어느 한항에 있어서, 상기 폴리머가 비-생분해성 실리콘, 폴리우레탄 또는 이의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  99. 제80항 내지 98항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 녹내장 약제, 무스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조 약제 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  100. 제99항에 있어서, 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드 또는 NSAID 및 그외 진통 특성의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  101. 제99항에 있어서, 상기 항-감염제가 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  102. 제99항에 있어서, 상기 안구 건조 약제가 사이클로스포린, 항히스타민, 비만 세포 안정화제, 올라파타딘, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  103. 제80항 내지 제102항 중 어느 한항에 있어서, 상기 폴리머가 실리콘인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  104. 제80항 내지 102항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 사이클로스포린이고, 폴리머가 폴리우레탄인 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  105. 제80항 내지 104항 중 어느 한항에 있어서, 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 방출 속도 개질 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  106. 제80항 내지 105항 중 어느 한항에 있어서, 외피 바디 내부에 배치되는 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  107. 제80항 내지 105항 중 어느 한항에 있어서, 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액에 또는 근처에 배치하기 위한 임플란트 바디 형태로 형성된 것을 특징으로 하는 약물 코어.
  108. 전구체 약물 코어를 포함하는 전구체 외피 바디를 포함하는 충진된 전구체 외피로서,
    상기 약물 코어는 치료 약제와 폴리머를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 상기 전구체 외피 바디는 실질적으로 상기 약제에 대해 비투과성이며, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  109. 제108항에 있어서, 상기 충진된 전구체 외피의 분할에 의해 복수개의 약물 인서트가 제조되며, 각각의 약물 인서트는 각각의 임플란트 내부에 배치될 수 있으며, 상기 임플란트는 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내에 또는 근처에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, 상기 임플란트가 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  111. 제108항 내지 110항 중 어느 한항에 있어서, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  112. 제108항 내지 110항 중 어느 한항에 있어서, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  113. 제108항 내지 110항 중 어느 한항에 있어서, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  114. 제108항 내지 110항 중 어느 한항에 있어서, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  115. 제108항 내지 114항 중 어느 한항에 있어서, 상기 복수개의 인서트의 제1 인서트내 약제의 양이 상기 복수개의 인서트의 임의의 다른 인서트의 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  116. 제115항에 있어서, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  117. 제115항에 있어서, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  118. 제115항에 있어서, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  119. 제115항에 있어서, 상기 제1 인서트내 약제의 양이 다른 임의의 인서트내 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  120. 제108항 내지 119항 중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트는 누점 플러그를 포함하며, 상기 복수개의 인서트 각각이 그것의 각각의 복수의 내부에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  121. 제120항에 있어서, 상기 인서트를 누점 플러그 내부에 배치시키고, 누점 플러그를 환자의 누점 내부에 배치시켰을 때, 분할된 각각의 약물 인서트의 각각의 노출면이 적어도 수일간의 기간 동안 치료량의 약제를 누액에 방출시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  122. 제121항에 있어서, 상기 약물 코어가 약제를 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%로 포함하는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  123. 제108항 내지 123항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매트릭스가 비-생분해성 실리콘, 폴리우레탄 또는 이의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  124. 제108항 내지 123항 중 어느 한항에 있어서, 상기 외피 바디가 폴리이미드, PMMA 또는 PET 중 하나 이상을 포함하는 폴리머, 또는 스테인레스 스틸이나 티타늄을 포함하는 금속을 포함하며, 상기 폴리머는 압출 성형되거나 주조된 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  125. 제108항 내지 제124항 중 어느 한항에 있어서, 약제가 녹내장 약제, 무스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조 약제 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  126. 제125항에 있어서, 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드 또는 NSAID 및 그외 진통 특성의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  127. 제125항에 있어서, 상기 항-감염제가 항생제, 항바이러스제 또는 항곰팡이제인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  128. 제125항에 있어서, 상기 안구 건조 약제가 사이클로스포린, 항히스타민, 비만 세포 안정화제, 올로파타딘, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  129. 제125항에 있어서, 상기 약제가 라타노프로스트를 포함하며, 상기 복수개의 약물 인서트의 각각의 약제의 양이 약 10-50 ㎍인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  130. 제108항 내지 제129항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 인서트가 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 방출 속도 개질 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  131. 제108항 내지 제130항 중 어느 한항에 있어서, 칼날 또는 레이저에 의한 절단에 의해 분할되는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  132. 제108항 내지 제131항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 상기 매트릭스에 용해되는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  133. 제108항 내지 제131항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 상기 매트릭스 전체에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 분산되어 있으며, 상기 봉입체는 약 20℃의 온도에서, 약제가 약 20℃에서 액체일 때 약 100 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제의 액적을 포함하거나, 또는 약제가 약 20℃에서 고체일 때에는 약 100 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  134. 제133항에 있어서, 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  135. 제134항에 있어서, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  136. 제133항에 있어서, 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  137. 제136항에 있어서, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  138. 제133항 내지 137항 중 어느 한항에 있어서, 상기 복수개의 봉입체의 직경 분포가 단분산 분포인 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  139. 제108항 내지 제131항 중 어느 한항에 있어서, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 충진된 전구체 외피.
  140. 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치하기 위한 임플란트 바디로서,
    상기 임플란트 바디는 인서트가 임플란트 내부에 배치되고 상기 임플란트가체 내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치되었을 때, 인서트의 노출면이 체내 강, 조직, 관 또는 체액에 노출되도록, 약물 인서트를 수용할 수 있는 채널을 포함하고 있으며, 상기 약물 인서트는 실질적으로 약제에 대해 비투과성인 외피 바디를 포함하고 있으며, 상기 외피 바디는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하는 약물 코어를 함유하고 있으며, 상기 전구체 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 전구체 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  141. 제140항에 있어서, 상기 임플란트가 환자의 눈 내부에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  142. 제140항 또는 제141항에 있어서, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  143. 제140항 내지 제142항 중 어느 한항에 있어서, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  144. 제140항 내지 제142항 중 어느 한항에 있어서, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  145. 제140항 내지 제142항 중 어느 한항에 있어서, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  146. 제140항 내지 제142항 중 어느 한항에 있어서, 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  147. 제140항 내지 제146항 중 어느 한항에 있어서, 환자의 눈에 또는 근처에 배치되었을 때, 상기 노출면이 치료량을 공막, 각막 또는 유리체 중 하나 이상에 방출시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  148. 제140항 내지 제146항 중 어느 한항에 있어서, 약제를 누액에 방출하기 위한 환자의 누점내 배치용 누점 플러그를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  149. 제140항 내지 제148항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스에 용해되는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  150. 제140항 내지 제148항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 상기 매트릭스내에서 봉입체를 형성하지만, 임플란트가 눈 근처에 배치되었을 때, 상기 노출면이 임플란트가 눈에 또는 눈 근처에 배치된 기간 동안 약제의 치료량을 누액에 방출할 수 있도록, 매트릭스에 충분히 용해되거나 또는 매트릭스를 통해 이동가능한 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  151. 제140항 내지 제150항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제의 방출 속도는 매트릭스에 용해된 약제의 농도에 의해 부분적으로 결정되는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  152. 제140항 내지 제151항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매트릭스가 상기 봉입체를 포함하는 가교된 수불용성 고체 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  153. 제152항에 있어서, 상기 가교된 수불용성 고체 물질이 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  154. 제140항 내지 제153항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매트릭스가 방출 속도를 변화시키는 물질을 유효량으로 더 포함하며, 상기 방출 속도를 변화시키는 물질이 가교제, 불활성 필러 물질, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 임의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  155. 제140항 내지 제154항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어가 상기 치료 약물을 약 5% 내지 약 50%로 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  156. 제140항 내지 제155항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제의 봉입체가 물리적으로 액체 또는 고체 형태인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  157. 제140항 내지 제157항 중 어느 한항에 있어서, 상기 외피 바디가 폴리이미드, PMMA 또는 PET 중 하나 이상을 포함하는 폴리머 또는 스테인레스 스틸이나 티타늄을 포함하는 금속을 포함하며, 상기 폴리머는 압출 성형되거나 주조된 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  158. 제140항 내지 제157중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트 바디가 실리콘 또는 하이드로겔 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  159. 제140항 내지 제158항 중 어느 한항에 있어서, 약제가 상기 매트릭스 전체에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 포함되어 있으며, 상기 봉입체는 약 20℃의 온도에서, 약제가 약 20℃에서 액체일 때 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제의 액적을 포함하거나, 또는 약제가 약 20℃에서 고체일 때에는 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  160. 제159항에 있어서, 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  161. 제160항에 있어서, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  162. 제159항에 있어서, 봉입체의 평균 직경이 약 15 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  163. 제162항에 있어서, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 6 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  164. 제159항에 있어서, 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  165. 제164항에 있어서, 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  166. 제159항에 있어서, 상기 복수개의 봉입체의 직경 분포가 단분산 분포인 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  167. 제159항에 있어서, 봉입체는 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 횡단면 크기를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  168. 제159항에 있어서, 약제가 약 20℃의 온도에서 물리적으로 액체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  169. 제159항에 있어서, 약제가 약 20℃ 미만의 온도에서 물리적으로 고체 상태인 매트릭스에서 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 임플란트 바디.
  170. 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치될 수 있는 임플란트 바디용 약물 인서트의 제조 방법으로서,
    상기 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 부분적으로 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 치료 약제와, 폴리머를 함유하는 매트릭스를 포함하며, 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 약제를 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 약제 방출을 저해할 수 있으며,
    상기 방법은, 약 25℃ 미만의 온도에서 매트릭스 전구체 및 약제를 포함하는 혼합물을 외피 바디에 실질적으로 충진되도록 외피 바디에 주입하는 단계, 상기 외피 바디 내부의 상기 매트릭스 전구체를 포함하는 상기 혼합물을 경화하여, 상기 외피 바디 내부에서 상기 약물 코어를 형성시키는 단계를 포함하며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  171. 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액 내부에 또는 근처에 배치될 수 있는 임플란트 바디용 약물 인서트의 제조 방법으로서,
    상기 방법은,
    약 25℃ 미만의 온도에서 매트릭스 전구체 및 치료 약제를 포함하는 혼합물을 전구체 외피에 실질적으로 충진되도록 전구에 외피 바디에 주입하는 단계로서, 상기 전구체 외피 바디는 상기 약제에 대해 실질적으로 비투과성인 단계,
    상기 전구체 외피 바디내에서 상기 혼합물을 경화하여, 전구체 약물 코어를 포함하는 경화되고 충진된 전구체 외피 바디를 제공하는 단계, 및
    상기 경화되고 충진된 전구체 외피를 분할하여, 각각의 약물 인서트가 각각의 임플란트 바디 내부에 들어 맞는 복수개의 약물 인서트를 형성하는 단계를 포함하며,
    각각의 약물 인서트는 약물 코어와 외피 바디를 포함하며, 인서트가 임플란트에 배치되고 상기 임플란트를 환자에게 삽입하였을 때, 외피 바디가 약물 코어의 일부분 위에 배치되어 있어, 상기 약제를 방출할 수 있는 상기 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하고 상기 약물 코어의 상기 일부분으로부터의 약제 방출을 저해할 수 있으며, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양은 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  172. 제171항에 있어서, 상기 복수개의 약물 인서트 각각은 실질적으로 동일한 길이이고, 복수개의 인서트 중 제1 인서트내 약제의 양은 복수개의 인서트 중 다른 임의의 인서트내 약제의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  173. 제170항, 제171항, 또는 제172항 중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트가 환자의 눈에 또는 눈 근처에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  174. 제170항 내지 173항 중 어느 한항에 있어서, a) 상기 치료 약제가 상기 매트릭스 전체에 균일하고 균질하게 분산되어 있거나, 또는 b) 치료 약제가 상기 매트릭스 내부에 적어도 부분적으로 고체 또는 액체 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 인서트의 제조 방법.
  175. 제170항 내지 174항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  176. 제170항 내지 174항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  177. 제170항 내지 174항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  178. 제170항 내지 174항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 치료 약제의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  179. 제170항 내지 178항 중 어느 한항에 있어서, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 30% 이하의 차이가 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  180. 제170항 내지 178항 중 어느 한항에 있어서, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 20% 이하의 차이가 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  181. 제170항 내지 178항 중 어느 한항에 있어서, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 10% 이하의 차이가 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  182. 제170항 내지 178항 중 어느 한항에 있어서, 상기 복수개의 인서트 각각의 약제의 양은 서로 약 5% 이하의 차이가 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  183. 제170항 내지 182항 중 어느 한항에 있어서, 상기 전구체 인서트의 분할은 칼날 또는 레이저를 이용한 상기 전구체 인서트의 절단을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  184. 제170항 내지 183항 중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트가 환자의 누점내에 배치될 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  185. 제170항 내지 184항 중 어느 한항에 있어서, 상기 인서트를 누점 플러그 내부에 배치시키고, 누점 플러그를 환자의 누점 내부에 배치하였을 때, 상기 노출면이 적어도 수일간의 기간 동안 치료량의 약제를 누액에 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  186. 제170항 내지 185항 중 어느 한항에 있어서, 상기 혼합물이 상기 매트릭스 전구체와 약제가 용해되는 용매를 더 포함하며, 상기 경화는 상기 외피 바디나 전구체 외피 바디에 각각 주입한 다음 용매를 어느 정도 제거하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  187. 제170항 내지 186항 중 어느 한항에 있어서, 상기 경화는 열처리, 진공 처리 또는 이들 둘다를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  188. 제186항에 있어서, 상기 용매가 탄화수소, 에스테르, 할로카본, 알코올, 아미드 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  189. 제188항에 있어서, 상기 용매가 할로카본이고 상기 약제가 사이클로스포린인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  190. 제170항 내지 189항 중 어느 한항에 있어서, 상기 혼합물의 경화 단계는 상기 혼합물을 일정 기간 동안 상대 습도에서 온도로 가열하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  191. 제190항에 있어서, 상기 온도는 약 20℃ 내지 약 100℃이고, 상기 상대 습도는 약 40% 내지 약 100%이고, 상기 일정 기간은 약 1분 내지 48시간인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  192. 제191항에 있어서, 상기 온도가 40℃ 이상이고, 상기 상대 습도가 약 80% 이상이거나 또는 이들 모두인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  193. 제170항 내지 192항 중 어느 한항에 있어서, 상기 경화 단계는 상기 매트릭스 전구체의 중합 또는 가교, 또는 이 두가지 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  194. 제193항에 있어서, 촉매의 존재 하에, 중합 단계, 가교 단계 또는 이 두가지 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  195. 제194항에 있어서, 상기 촉매는 주석 화합물 또는 백금 화합물인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  196. 제195항에 있어서 상기 촉매가 비닐 하이드라이드 시스템을 이용한 백금 또는 알콕시 시스템을 이용한 주석 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  197. 제170항 내지 196항 중 어느 한항에 있어서, 상기 혼합물이 음파 처리를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  198. 제170항 내지 197항 중 어느 한항에 있어서, 상기 주입이 약 40 psi 이상의 압력하에서 주입되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  199. 제170항 내지 198항 중 어느 한항에 있어서, 상기 온도가 약 -50℃ 내지 약 25℃인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  200. 제199항에 있어서, 상기 온도가 약 -20℃ 내지 약 0℃인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  201. 제170항 내지 200항 중 어느 한항에 있어서, 상기 외피 바디나 전구체 외피 바디가 각각 약 0.5 cm/sec 이하의 속도로 충진되도록 상기 혼합물이 주입되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  202. 제170항 내지 201항 중 어느 한항에 있어서, 각각의 약물 인서트가 한쪽 말단은 밀폐되어 있고, 제2 말단은 상기 노출면을 제공하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  203. 제202항에 있어서, 각각의 약물 인서트가 UV-경화성 접착제, 시아노아크릴레이트, 에폭시로, 핀칭(pinching)에 의해, 열 용접으로 또는 캡으로 한쪽 말단이 밀폐되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  204. 제203항에 있어서, UV-경화성 접착제가 적용된 상기 약물 인서트에 대해 UV 광을 조사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  205. 제203항에 있어서, 한쪽 말단을 밀폐한 후, 각각의 약물 인서트를 상기 인서트를 수용할 수 있는 임플란트 바디의 채널에 삽입하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  206. 제170항 내지 제205항 중 어느 한항에 있어서, 상기 인서트가 약제를 약 0.1 wt% 내지 약 50 wt%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  207. 제170항 내지 제206항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매트릭스가 비-생분해성 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  208. 제170항 내지 제207항 중 어느 한항에 있어서, 상기 외피 또는 전구체 외피가 폴리이미드, PMMA, PET, 스테인레스 스틸 또는 티타늄 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  209. 제170항 내지 제208항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 녹내장 약제, 무스카린 약제, 베타 차단제, 알파 작용제, 탄산 탈수효소 저해제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체, 항-염증제, 항-감염제, 안구 건조 약제 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  210. 제209항에 있어서, 상기 항-염증제가 스테로이드, 소프트 스테로이드 또는 NSAID 및 그외 진통 특성의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  211. 제209항에 있어서, 상기 항-감염제가 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  212. 제209항에 있어서, 상기 안구 건조 약제가 사이클로스포린, 올로파타딘, 데물센트 또는 소듐 히알루로네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  213. 제170항 내지 제209항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 라타노프로스트를 포함하며, 상기 매트릭스가 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함하고, 상기 복수개의 약물 인서트의 각각의 약제의 양이 약 10-50 ㎍인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  214. 제170항 내지 제209항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 사이클로스포린을 포함하며, 상기 매트릭스가 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함하며, 상기 복수개의 약물 인서트 각각의 약제의 상대적인 양은 코어의 약 1% 내지 약 50% 범위인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  215. 제170항 내지 제214항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 인서트가 불활성 필러 물질, 염, 계면활성제, 분산제, 제2 폴리머, 올리고머 또는 이들의 조합을 포함하는 방출 속도 개질 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  216. 제170항 내지 제215항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어가 축이 있는 실질적으로 원통형이고, 상기 외피로 덮여 있지 않은 약물 코어의 표면이 원통형의 한쪽 끝에 배치되어 있으며, 외피 바디로 덮여 있는 약물 코어의 표면은 원통형의 나머지 표면에 배치되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  217. 제170항 내지 제216항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 상기 매트릭스에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  218. 제170항 내지 제217항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 사이클로스포린을 포함하며, 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  219. 제170항 내지 제218항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 상기 매트릭스 내부에 복수개의 고체 또는 액체 봉입체로서 배치되어 있으며, 상기 봉입체는 약 25℃ 미만의 온도에서, 약제가 약 25℃ 미만에서 액체일 때 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제의 액적을 포함하거나, 또는 약제가 약 25℃ 미만에서 고체일 때에는 약 200 ㎛ 이하의 직경을 가진 약제 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  220. 제219항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경이 약 20 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  221. 제220항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 8 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  222. 제219항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경이 약 15 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  223. 제222항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 6 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  224. 제219항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경이 약 10 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  225. 제224항에 있어서, 상기 봉입체의 평균 직경의 표준 편차가 약 4 ㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  226. 제218항 내지 제225항 중 어느 한항에 있어서, 상기 봉입체의 직경 분포가 단분산 분포인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  227. 제170항 내지 제226항 중 어느 한항에 있어서, 상기 혼합물이 음파 처리를 포함하는 프로세스에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  228. 제219항에 있어서, 상기 봉입체가 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 이내의 횡단면 크기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  229. 제170항 내지 제228항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 약 20℃의 온도에서 물리적으로 액체 상태인 매트릭스 내부에서 봉입체를 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  230. 제229항에 있어서, 모든 봉입체가 실질적으로 매트릭스 내부에서 약 50 ㎛ 미만의 직경의 약제 액적인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  231. 제230항에 있어서, 상기 매트릭스내 액적의 평균 직경이 약 5-50 ㎛인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  232. 제170항 내지 제231항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제가 라타노프로스트인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  233. 제170항 내지 제228항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약제의 물리적인 상태가 약 25℃에서는 고체인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  234. 제233항에 있어서, 상기 약제가 상기 매트릭스에서 봉입체를 형성하며, 상기 봉입체의 물리적인 상태는 약 25℃에서 고체인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  235. 제234항에 있어서, 모든 봉입체가 실질적으로 매트릭스내에서 약 50 ㎛ 미만의 직경의 약제 입자인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  236. 제235항에 있어서, 상기 매트릭스내 입자의 평균 직경이 약 5-50 ㎛인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  237. 제235항 또는 제236항에 있어서, 상기 약제가 비마토프로스트, 올로파타딘 또는 사이클로스포린인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  238. 제170항 내지 제237항 중 어느 한항에 있어서, 각각의 약물 인서트가 2종 이상의 치료 약제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  239. 제170항 내지 제228항 중 어느 한항에 있어서, 각각의 약물 코어가 제1 약물 코어 및 제2 약물 코어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  240. 제239항에 있어서, 상기 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 나란히 위치되어 있으며, 외피 바디 내부에 약물 코어가 있는 원통을 함께 형성하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  241. 제239항 또는 제240항에 있어서, 상기 약물 코어가 2개의 약물 코어를 포함하며, 제1 약물 코어는 제1 약제와 제1 매트릭스를 포함하며, 제2 약물 코어는 제2 약제 및 제2 매트릭스를 포함하며, 상기 제1 약제와 제2 약제는 상이하며, 상기 제1 매트릭스와 제2 매트릭스는 서로 상이하거나 동일하며, 상기 임플란트 바디는 제1 및 제2 약물 코어를 포함하는 약물 인서트를 수용할 수 있는 구멍을 포함하며, 상기 방법은 임플란트 바디의 구멍 내부에 상기 인서트를 배치하기 전에 상기 약물 코어를 상기 인서트 내부에 배치하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  242. 제241항에 있어서, 제1 매트릭스와 제2 매트릭스가 조성, 노출면의 면적, 계면활성제, 가교제, 첨가제, 매트릭스 물질, 제형, 또는 안정성 중 적어도 하나가 서로 상이한 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  243. 제241항 또는 242항에 있어서, 상기 제1 약물 코어가 누액에 직접 노출되고 제2 약물 코어가 상기 제1 약물 코어에 노출되는 표면을 가지도록, 외피 내부에 제1 및 제2 약물 코어가 배치되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  244. 제243항에 있어서, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 외피 내부에서 나란히 배치되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  245. 제241항 내지 제243항 중 어느 한항에 있어서, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 각각 원통형이며 약물 코어로 배치되며, 제1 약물 코어는 임플란트 바디에서 구멍의 근단(proximal end) 근처에 위치되며, 제2 약물 코어는 구멍의 원단(distal end) 근처로 위치되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  246. 제241항 내지 제243항 중 어느 한항에 있어서, 제1 약물 코어와 제2 약물 코어가 각각 원통형이며, 상기 약물 코어를 수용할 수 있는 임플란트 바디의 구멍내에 동심원으로 위치되어 있으며, 제1 약물 코어에는 제1 중앙 개방구가 있으며, 제2 약물 코어는 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 들어 맞는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  247. 제241항 내지 제243항 중 어느 한항에 있어서, 제1 및 제2 약물 코어가 구멍내에 동심원으로 위치되어 있으며, 상기 제1 약물 코어에는 제1 내표면을 노출시키는 제1 중앙 개방구가 있으며, 제2 약물 코어에는 제2 내표면을 노출시키는 제2 중앙 개방구가 있으며, 상기 제2 약물 코어는 제1 약물 코어의 제1 중앙 개방구 내부에 들어 맞으며, 상기 구멍은 매식가능한 바디의 근단에서 원단까지 연장되어 있어, 누액이 구멍을 통과하여 제1 및 제2 중앙 개방구의 제1 및 제2 내표면과 접촉하여 제1 및 제2 치료 약물이 환자의 누소관으로 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  248. 제238항 내지 제247항 중 어느 한항에 있어서, 상기 인서트가, 매식되었을 때, 제1 치료 약제를 제1 기간 동안 치료 수준으로 방출하고, 제2 치료 약제를 제2 기간 동안 치료 수준으로 방출할 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  249. 제248항에 있어서, 상기 제1 약제가 제1 기간 동안 치료 수준으로 방출되고, 상기 제2 약제가 제2 기간 동안 치료 수준으로 방출되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  250. 제249항에 있어서, 제1 기간과 제2 기간이 1주일 내지 5년인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  251. 제249항에 있어서, 제1 기간과 제2 기간이 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  252. 제249항에 있어서, 제1 기간과 제2 기간이 다른 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  253. 제238항 내지 제252항 중 어느 한항에 있어서, 상기 구멍을 덮고 있는 임플란트 바디에 커플링된 헤드(head)를 배치하는 단계를 더 포함하며, 상기 헤드는 제1 및 제2 치료 약제에 대해 투과성인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  254. 제170항 내지 제253항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 수준이 점적(drop) 투여량 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  255. 제254항에 있어서, 상기 치료 수준이 점적 투여량의 10% 미만인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  256. 제238항 내지 제255항 중 어느 한항에 있어서, 제1 매트릭스, 제2 매트릭스 또는 이들 둘다의 내부에 약제-함침성 유공성 물질을 배치하는 단계를 더 포함하며, 상기 약제-함침성 유공성 물질은 약물 코어-함유성 임플란트가 누점(punctum)내에 배치되었을 때, 누액이 제1 약제, 제2 약제 또는 이들 둘다를 치료 수준으로 지속적인 기간 동안 방출시킬 수 있으며, 상기 약제-함침성 유공성 물질은 제1 직경에서 제2 직경으로 팽창할 수 있는 젤 물질인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  257. 제256항에 있어서, 제2 직경이 제1 직경 보다 약 50% 이상 큰 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  258. 제256항에 있어서, 상기 약제-함침성 유공성 물질이 HEMA 친수성 폴리머인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  259. 제238항 내지 제258항 중 어느 한항에 있어서, 상기 임플란트 바디가, 누액이 임플란트 바디를 통과하여 제1 및 제2 치료 약제를 누소관에 방출시킬 수 있는 상기 임플란트 바디의 근단에서 원단까지 연장되는 중심 천공(central bore)을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  260. 제239항 내지 제259항 중 어느 한항에 있어서, 제1 약제가 환자에게 제1 효과와 부작용을 제공하며, 제2 약제가 제1 약제의 부작용을 완화하거나 중화하는 제2 효과를 제공하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  261. 제179항 내지 제260항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매트릭스가 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  262. 제261항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 지방족 폴리우레탄, 방향족 폴리우레탄, 폴리우레탄 하이드로겔-형성 물질, 친수성 폴리우레탄 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  263. 제262항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체가 수계 매질과 접촉하였을 때 팽창되는 하이드로겔을 포함하며, 상기 외피 바디는 그에 반응하여 신장하기에 충분한 탄성을 갖춘 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  264. 제263항에 있어서, 상기 팽창으로 환자의 누점관(punctal canal) 내부에 임플란트 바디를 유지할 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  265. 제170항 내지 제264항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 사이클로스포린, 올로파타딘, 이들의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 임의 조합인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  266. 제265항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체에 대한, 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 사이클로스포린 프로드럭이나 유도체, 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체, 또는 이들의 조합의 중량비는 약 1 wt% 내지 약 70 wt%인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  267. 제265항 또는 제266항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체, 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 양 또는 농도, 또는 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체의 농도 또는 이들의 조합이, 상기 약제가 환자의 누액에 방출되는 프로파일을 제공하도록 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  268. 제170항 내지 제267항 중 어느 한항에 있어서, 상기 약물 코어가 추가적으로 제2 치료 약제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  269. 제170항 내지 제268항 중 어느 한항에 있어서, 상기 폴리우레탄 폴리머 또는 공중합체와 치료 약제를 용융하고 혼합함으로써 상기 혼합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  270. 제170항 내지 제269항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 혼합물 중에 용융된 형태(molten form)인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  271. 제170항 내지 제270항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료 약제가 혼합물 중에 고체 형태인 것을 특징으로 하는 약물 인서트의 제조 방법.
  272. 제170항 내지 제2718항 중 어느 한항의 방법에 의해 제조된 약물 인서트.
  273. 제1항 내지 제79항 중 어느 한항에 따른 약물 인서트, 제80항 내지 제107항 중 어느 한항에 따른 약물 코어, 또는 제108항 내지 제139항 중 어느 한항에 따른 충진된 전구체 외피로 분할하여 수득한 약물 코어, 또는 제140항 내지 제169항 중 어느 한항에 따른 약물 임플란트, 또는 제270항에 따른 약물 인서트를 포함하는 임플란트를, 질병 상태를 치료할 수 있는 치료 약제가 신체 조직이나 체액으로 방출되도록 환자의 눈 또는 눈 근처에 오도록 환자에게 배치하는 단계를 포함하는 필요한 환자에게서 질병 상태를 치료하는 방법.
  274. 제273항에 있어서, 상기 질병 상태이 녹내장이고, 상기 약제가 프로스타글란딘 유사체인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  275. 제273항에 있어서, 상기 매트릭스가 비-생분해성 실리콘 또는 폴리우레탄 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  276. 제274항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 유사체가 라타노프로스트인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  277. 제275항에 있어서, 상기 질병 상태이 안구 건조증 또는 눈 염증이며, 상기 약제는 사이클로스포린 또는 올로파타딘, 또는 사이클로스포린 또는 올로파타딘의 프로드럭 또는 유도체인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  278. 제277항에 있어서, 상기 매트릭스가 폴리우레탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  279. 필요한 환자에게서 질병 상태를 치료할 수 있는 임플란트 제조에 있어서의, 제1항 내지 제79항 중 어느 한항에 따른 약물 인서트, 제80항 내지 제107항 중 어느 한항에 따른 약물 코어, 또는 제108항 내지 제139항 중 어느 한항에 따른 충진된 전구체 외피로 분할하여 수득한 약물 코어, 또는 제140항 내지 제169항 중 어느 한항에 따른 약물 임플란트, 또는 제270항에 따른 약물 인서트의 용도.
  280. 녹내장 치료가 필요한 환자의 눈에 라타노프로스트를 지속적으로 방출시키기 위한 누관 임플란트 내부에 배치할 수 있는 약물 인서트로서,
    상기 약물 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 일부 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 라타노프로스트와, 실리콘 폴리머를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 상기 외피 바디는 약물 코어의 일부분 위에 배치되어, 상기 일부분에서는 라타노프로스트의 방출을 저해하고, 상기 외피 바디가 덮여 있지 않아 라타노프로스트가 눈으로 방출될 수 있는 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하며, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과 유사한 것을 특징으로 하는, 약물 인서트.
  281. 제280항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  282. 제280항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  283. 제280항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  284. 제280항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 라타노프로스트의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 라타노프로스트의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  285. 안구 건조증 또는 염증을 치료하기 위해 눈에 사이클로스포린의 지속적인 방출을 위한 누점 플러그 내부에 배치할 수 있는 약물 인서트로서,
    상기 약물 인서트는 약물 코어와 상기 약물 코어를 일부 덮고 있는 외피 바디를 포함하며, 상기 약물 코어는 사이클로스포린과, 폴리우레탄 폴리머를 포함하는 매트릭스를 포함하며, 상기 외피 바디는 약물 코어의 일부분 위에 배치되어, 상기 일부분에서는 사이클로스포린의 방출을 저해하고, 상기 외피 바디가 덮여 있지 않아 사이클로스포린이 눈으로 방출될 수 있는 약물 코어의 하나 이상의 노출면을 형성하며, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과 유사한 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  286. 제285항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 30% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  287. 제285항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 20% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  288. 제285항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 10% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  289. 제285항에 있어서, 상기 약물 코어의 체적부내 사이클로스포린의 양이 상기 약물 코어의 임의의 다른 동등한 체적부내 사이클로스포린의 양과의 차이가 약 5% 이하인 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  290. 치료 약제를 눈 또는 주변 조직으로, 또는 전신, 또는 임의 조합으로 지속적으로 방출하기 위한, 제1항 내지 제79항 중 어느 한항에 따른 약물 인서트, 제80항 내지 제107항 중 어느 한항에 따른 약물 코어, 또는 제108항 내지 제139항 중 어느 한항에 따른 충진된 전구체 외피로 분할하여 수득한 약물 코어, 또는 제140항 내지 제169항 중 어느 한항에 따른 약물 임플란트, 또는 제270항에 따른 약물 인서트.
  291. 제170항 내지 제271항 중 어느 한항에 있어서, 상기 온도가 약 20℃ 미만의 온도인 것을 특징으로 하는 방법.
  292. 제170항 내지 제271항 중 어느 한항에 있어서, 상기 온도가 약 15℃ 미만의 온도인 것을 특징으로 하는 방법.
  293. 제170항 내지 제271항 중 어느 한항에 있어서, 상기 온도가 약 10℃ 미만의 온도인 것을 특징으로 하는 방법.
  294. 제170항 내지 제271항 중 어느 한항에 있어서, 상기 온도가 약 5℃ 미만의 온도인 것을 특징으로 하는 방법.
  295. 제280항에 있어서, 상기 라타노프로스트가 액적으로서 실리콘 내부에 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  296. 제285항에 있어서, 상기 사이클로스포린이 폴리우레탄 내부에 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 인서트.
  297. 환자의 체내 강, 조직, 관 또는 체액에 또는 부근에 배치하기 위한 임플란트 바디의 형태로 제조된 제80항 내지 제107항 중 어느 한항에 따른 약물 코어.
  298. 폴리머와 그 내부에 배치된 치료 약제를 포함하며, 임플란트의 체적부내 치료 약제의 양이 임플란트의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한, 임플란트.
  299. 폴리머와 그 내부에 배치된 치료 약제를 포함하며 임플란트의 체적부내 치료 약제의 양이 임플란트의 임의의 다른 동등한 체적부내 치료 약제의 양과 유사한 임플란트의 제조 방법으로서,
    폴리머와 치료 약제를 포함하는 혼합물을 몰드에 주입하는 단계, 상기 혼합물을 약 25 ℃ 미만의 온도에서 주입하는 개선된 단계를 포함하는, 임플란트의 제조 방법.
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