CN104983695B - 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法,重量份组成如下:盐酸头孢噻呋3~10份、卵磷脂15~100份、胆固醇15~100份、聚乙烯醇2000 4.5~13.5份。将盐酸头孢噻呋、卵磷脂和胆固醇溶解,混合,真空干燥后,加聚乙二醇2000磷酸盐缓冲溶液制成脂质体混悬液。往混悬液中加入冻干保护剂,混匀,分装于西林瓶中,放入冷冻干燥机干燥,得到载有盐酸头孢噻呋脂质体的冻干剂。该脂质体包封率好,脂质体冻干剂经过长期稳定考察,稳定性良好;复溶后在液体介质中分散性好、性状稳定。通过临床疗效试验证明与混悬剂相比,此脂质体冻干剂给药体内循环时间延长,对细菌感染引起的猪呼吸道的疗效确切。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域,尤其涉及一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法。
背景技术
盐酸头孢噻呋是具有兽用第3代头孢类抗生素,抗菌谱广、抗菌活性强,具有稳定的β-内酰胺环,不易产生耐药性及交叉耐药性,对革兰氏阳性菌、阴性菌及一些厌氧菌都具有很强的抗菌活性。盐酸头孢噻呋在临床上广泛用于防治牛、马、猪、羊的细菌感染性疾病。国内外的主要头孢噻呋产品有头孢噻呋钠盐的粉针剂以及盐酸头孢噻呋的混悬剂。因需频繁注射给药,其造成的应激反应会影响药物的疗效、抑制动物的生长和免疫功能。因此,开发稳定的长效制剂,以减少给药次数、降低应激反应,使血药浓度平稳,提高药物的利用率。脂质体作为药物的载体,将药物包裹后可改善药物的理化性质,降低刺激性,使药物平稳释放。目前国内未见盐酸头孢噻呋脂质体的报道。
脂质体是一种由磷脂分子构成的双分子结构的新型药物载体,能选择性的运转药物,控制药物的释放度,保护药物分子免遭血流中的酶等成分的降解,防止因代谢而造成的药效下降,延长有效血药浓度时间,提高生物利用度。聚乙二醇(PEG)作为一种亲水的多聚体,可以为脂质体提供一种的空间障碍,使得脂质体表面更加稳定,即形成稳定脂质体(SL)。SL易停留在毛细管丰富而且通透性高的部位,如感染或损伤的内皮组织,其毛细血管的通透性增强。这就使得SL可用于抗感染药物的载体。脂质体在发挥它优势的同时,也存在一定的局限性。由卵磷脂和胆固醇等组成的传统脂质体属于热力学不稳定体系,在水性介质中稳定差,包封的药物易泄露,在体内外的弱稳定性限制了其作为药物载体的应用。
冻干技术全称是真空冷冻干燥技术,是将药物溶液在体系共熔点以下预冷冻成固体,然后在适度的真空度和温度条件下使冰升华,从而除去其中水分的一种干燥技术。与其他干燥方法相比,冻干技术具有药品不变质、易长期储存、脱水彻底、易复水再生、易进行无菌操作等优点。冻干脂质体既可以单独制备、储存,又可以有效延长药品在体内的作用时间,提高药品在体内的生物利用度。本发明将盐酸头孢噻呋脂质体包被后冷冻干燥,可将其制备成冻干粉避免磷脂和药物的水解,粒子聚集、融合及药物泄漏等问题,以提高制剂的长期稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法。该制剂可用于防治由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及一些厌氧菌引起的牛、马、猪、羊细菌感染性疾病,制备方法简单,性质稳定,疗效显著。
本发明采取的技术方案是:
本发明的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的原料的重量份组成如下:
盐酸头孢噻呋 3~10份
卵磷脂 15~100份
胆固醇 15~100份
聚乙烯醇2000 4.5~13.5份。
作为优选的技术方案之一:的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的原料的重量份组成如下:
盐酸头孢噻呋 4份
卵磷脂 20份
胆固醇 20份
聚乙烯醇2000 5份。
作为优选的技术方案之二:本发明的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的原料的重量份组成如下:
盐酸头孢噻呋 6.5份
卵磷脂 45.5份
胆固醇 23份
聚乙烯醇2000 6份。
作为优选的技术方案之三:本发明的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的原料的重量份组成如下:
盐酸头孢噻呋 8份
卵磷脂 40份
胆固醇 40份
聚乙烯醇2000 10份。
本发明的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的制备方法的具体步骤如下:
(1)脂质体的制备:
分别将卵磷脂、胆固醇用氯仿或乙醚中的一种或两种溶解,将盐酸头孢噻呋用甲醇溶解,将两种溶液混合,混合均匀后置于梨形烧瓶中,减压旋转蒸发至梨形烧瓶内壁形成一层均匀薄膜,将聚乙二醇2000,溶于pH 7.0的磷酸盐缓冲溶液中,然后倒入烧瓶中,缓慢振摇至膜全部洗下为止,得脂质体混悬液,置超声仪中超声至半透明溶液,0.45μm滤膜过滤,装于试剂瓶中,密闭,低温保存,即得盐酸头孢噻呋脂质体;
(2)冻干:
步骤(1)中得到的脂质体混悬液,加入冻干保护剂,混匀,分装与西林瓶中,冷冻后放入冷冻干燥机中冻干,即得载有盐酸头孢噻呋的脂质体冻干剂。
步骤(2)中,所述的冻干保护剂为葡萄糖、海藻糖和甘露醇中的一种或几种,加入量与盐酸头孢噻呋的重量比为3~6:3~10。
作为优选的技术方案之四:步骤(2)中,所述的冻干保护剂的加入量与盐酸头孢噻呋的重量比为4:4。
作为优选的技术方案之五:步骤(2)中,所述的冻干保护剂的加入量与盐酸头孢噻呋的重量比为5:6.5。
作为优选的技术方案之六:步骤(2)中,所述的冻干保护剂的加入量与盐酸头孢噻呋的重量比为4:8。
本发明以卵磷脂和胆固醇为脂质分子膜载体;加入聚合分子聚乙二醇2000,使得脂质体空间稳定。
作为优选的技术方案之七:每100ml脂质体中含有盐酸头孢噻呋4g,卵磷脂20g,胆固醇20g,聚乙二醇2000 5g;脂质体冻干时加入冻干保护剂4g。
作为优选的技术方案之八:每100ml脂质体中含有盐酸头孢噻呋6.5g,卵磷脂45.5g,胆固醇23g,聚乙二醇2000 6g;脂质体冻干时加入冻干保护剂5g。
作为优选的技术方案之九:每100ml脂质体中含有盐酸头孢噻呋8g,卵磷脂40g,胆固醇40g,聚乙二醇2000 10g;脂质体冻干时加入冻干保护剂4g。
作用用途:主要用于革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌引起的呼吸道疾病。
用法用量:以头孢噻呋计。肌内注射:一次量,每1kg体重,猪3~5mg,一日1次,连用3~4日。
不良反应:①极少数病畜对头孢噻呋过敏。
头孢噻呋有一定的肾毒性。
可能引起胃肠道菌群紊乱或二重感染。
注意事项:①本品用注射用水或稀释液稀释后使用,现用现配。
②不宜冷冻。
发生过敏反应的动物需及时注射肾上腺素进行解救。
置儿童无法触及处。
有青霉素和头孢菌素类药物过敏史的工作人员禁止接触本品。
本发明的积极效果如下:
本发明首次揭示了盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法,该脂质体包封率好,脂质体冻干剂经过长期稳定考察,稳定性良好;复溶后在液体介质中分散性好、性状稳定。通过临床疗效试验证明与混悬剂相比,此脂质体冻干剂给药体内循环时间延长,对细菌感染引起的猪呼吸道的疗效确切。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、达成目的易于明白了解,而结合具体进一步阐述本发明。
实施例1 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂,100ml脂质体和冻干保护剂按照以下组分配比:
盐酸头孢噻呋 3g
卵磷脂 15g
胆固醇 15g
聚乙二醇2000 5g
磷酸盐缓冲液 补充至全量
冻干保护剂 3g
①分别称取卵磷脂、胆固醇,用氯仿或乙醚中的一种或两种溶解;
②称取盐酸头孢噻呋,用甲醇溶解,制成澄清溶液;
③将步骤①和步骤②的到的两种溶液混合,混合均匀后置于梨形烧瓶中,减压旋转蒸发至梨形烧瓶内壁形成一层均匀薄膜;
④将聚乙二醇2000,溶于磷酸盐缓冲溶液中,然后倒入梨形烧瓶中,缓慢振摇至膜全部洗下为止,得脂质体混悬液,置超声仪中超声至半透明溶液,0.45μm滤膜过滤,装于试剂瓶中,密闭,低温保存,即得盐酸头孢噻呋脂质体。
⑤冻干:取步骤④中得到的脂质体混悬液,加入冻干保护剂,混匀,分装与西林瓶中,冷冻后放入冷冻干燥机中常规冻干条件下冻干。即得载有盐酸头孢噻呋的脂质体冻干剂。
实施例2 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂,100ml脂质体和冻干保护剂按照以下组分配比:
盐酸头孢噻呋 6.5g
卵磷脂 45.5g
胆固醇 23g
聚乙二醇2000 6g
磷酸盐缓冲液 补充至全量
冻干保护剂 5g
①分别称取卵磷脂、胆固醇,用氯仿或乙醚中的一种或两种溶解;
②称取盐酸头孢噻呋,用甲醇溶解,制成澄清溶液;
③将步骤①和步骤②得到的两种溶液混合,混合均匀后置于梨形烧瓶中,减压旋转蒸发至梨形烧瓶内壁形成一层均匀薄膜;
④将聚乙二醇2000,溶于磷酸盐缓冲溶液中,然后倒入梨形烧瓶中,缓慢振摇至膜全部洗下为止,得脂质体混悬液,置超声仪中超声至半透明溶液,0.45μm滤膜过滤,装于试剂瓶中,密闭,低温保存,即得盐酸头孢噻呋脂质体。
⑤冻干:取步骤④中得到的脂质体混悬液,加入冻干保护剂,混匀,分装与西林瓶中,冷冻后放入冷冻干燥机中常规冻干条件下冻干。即得载有盐酸头孢噻呋的脂质体冻干剂。
实施例3 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂,100ml脂质体和冻干保护剂按照以下组分配比:
盐酸头孢噻呋 8g
卵磷脂 60g
胆固醇 60g
聚乙二醇2000 10g
磷酸盐缓冲液 补充至全量
冻干保护剂 6g
①分别称取卵磷脂、胆固醇,用氯仿或乙醚中的一种或两种溶解;
②称取盐酸头孢噻呋,用甲醇溶解,制成澄清溶液;
③将步骤①和步骤②得到的两种溶液混合,混合均匀后置于梨形烧瓶中,减压旋转蒸发至梨形烧瓶内壁形成一层均匀薄膜;
④将聚乙二醇2000,溶于磷酸盐缓冲溶液中,然后倒入梨形烧瓶中,缓慢振摇至膜全部洗下为止,得脂质体混悬液,置超声仪中超声至半透明溶液,0.45μm滤膜过滤,装于试剂瓶中,密闭,低温保存,即得盐酸头孢噻呋脂质体。
⑤冻干:取步骤④中得到的脂质体混悬液,加入冻干保护剂,混匀,分装与西林瓶中,冷冻后放入冷冻干燥机中常规冻干条件下冻干。即得载有盐酸头孢噻呋的脂质体冻干剂。
实施例4 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂,100ml脂质体和冻干保护剂按照以下组分配比:
盐酸头孢噻呋 10g
卵磷脂 90g
胆固醇 60g
聚乙二醇2000 10g
磷酸盐缓冲液 补充至全量
冻干保护剂 6g
①分别称取卵磷脂、胆固醇,用氯仿或乙醚中的一种或两种溶解;
②称取盐酸头孢噻呋,用甲醇溶解,制成澄清溶液;
③将步骤①和步骤②得到的两种溶液混合,混合均匀后置于梨形烧瓶中,减压旋转蒸发至梨形烧瓶内壁形成一层均匀薄膜;
④将聚乙二醇2000,溶于磷酸盐缓冲溶液中,然后倒入梨形烧瓶中,缓慢振摇至膜全部洗下为止,得脂质体混悬液,置超声仪中超声至半透明溶液,0.45μm滤膜过滤,装于试剂瓶中,密闭,低温保存,即得盐酸头孢噻呋脂质体。
⑤冻干:取步骤④中得到的脂质体混悬液,加入冻干保护剂,混匀,分装与西林瓶中,冷冻后放入冷冻干燥机中常规冻干条件下冻干。即得载有盐酸头孢噻呋的脂质体冻干剂。
试验一 脂质体的质量评价试验
1 材料与仪器
高效液相色谱仪;旋转蒸发仪;纳米粒径测定仪Zetasizer;数显恒温水浴锅;
超声波提取器;电子天平。对羟基苯甲酸乙酯,盐酸头孢噻呋,甲醇、乙腈和四氢呋喃为色谱纯;其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 外观及再分散性观察
观察盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的外观;结果盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂呈淡黄色疏松状,表面紧实光滑。加入0.01mol/L PBS(pH 6.5) 10ml,轻轻振摇,观察其再分散性;结果加入PBS轻轻振摇,30s内可分散为均匀的淡黄色混悬液,表明该脂质体冻干剂再分散性良好。
2.2 溶液的制备
取对羟基苯甲酸乙酯适量,加0.05mol/L醋酸铵溶液制成每1ml中含50μg的溶液,摇匀,即得内标溶液。精密称取盐酸头孢噻呋对照品10mg,至10ml容量瓶中,,加二甲基甲酰胺-正丁醇(1:1)溶液1ml,用50%的乙腈溶液稀释至刻度,精密量取1ml,,精密加入内标溶液10ml,摇匀,即得对照品溶液。
2.3 色谱条件
用C18色谱柱,以为醋酸盐缓冲液(取乙酸铵3.95g,加10%四丁基氢氧化铵溶液54ml,加水至700ml,用冰醋酸调pH值至6.6~6.8)-甲醇-四氢呋喃(700:200:110)为流动相,检测波长254nm,进样量20μl。结果表明:盐酸头孢噻呋的峰形良好。供试品中盐酸头孢噻呋不受干扰。
2.4 包封率的测定
精密量取脂质体混悬液2ml,置离心管中,4℃,120000r/min 离心10min,精密量取离心后上清液1ml和脂质体溶液1ml,分别置25ml容量瓶中,甲醇定容至刻度,摇匀。分别精密量取1ml,置10ml容量瓶中,加二甲基甲酰胺-正丁醇(1:1)溶液1ml,用50%的乙腈溶液稀释至刻度,精密量取1ml,精密加入对强加本甲酸乙酯内标溶液10ml,摇匀,进样20μl,高效液相色谱法测定峰面积。求得药物含量,按以下公式计算包封率:包封率=(1- 游离药物含量/系统中的药物总量)×100%。根据工艺条件制得的脂质体微粒形态完整,盐酸头孢噻呋的包封率为90%。
2.5 粒径
取PBS复溶后的脂质体冻干剂,用Zetasizer测定仪测定粒径与分散系数。结果盐酸头孢噻呋脂质体的有效粒径为190.2±3.9nm,分散系数为0.214。
2.6 稳定性
盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂样品密封后,于4℃放置0、1、2、3、6、9、12个月,外观无变化,粒径和包封率无明显变化,表明盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂在4℃条件下稳定性良好,见表1。
表1 盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂稳定性观察
时间/月 | 外观 | 复水性 | 包封率/% |
0 | 淡黄色,饱满 | 好,不黏壁 | 90.34 |
1 | 淡黄色,饱满 | 好,不黏壁 | 90.25 |
2 | 淡黄色,饱满 | 好,不黏壁 | 89.93 |
3 | 淡黄色,饱满 | 好,不黏壁 | 89.88 |
6 | 淡黄色,饱满 | 好,不黏壁 | 89.47 |
9 | 淡黄色,饱满 | 好,略黏壁 | 89.15 |
12 | 淡黄色,饱满 | 好,略黏壁 | 89.02 |
3 结论
质量评价试验证明:本发明的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂包封率在90%左右,粒径为190.2±3.9nm,将其于4℃放置12个月,稳定性良好,保存期长。本脂质体经冷冻干燥,解决了液态脂质体稳定性差的问题,大大延长了脂质体药物的保质期,运输及实际应用方便,具有良好的市场开发前景。
试验二 脂质体冻干剂疗效试验
1 材料与方法
1.1 试验药物
盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂(上述实施制得的成品),盐酸头孢噻呋注射液规格100ml:5g,混悬液,青霉素钾,链霉素。
1.2 试验动物
本试验在谋农业生态园进行,试验选择自然感染呼吸道疾病,病症为呼吸加快、咳嗽、呈犬坐样腹式呼吸,鼻流水样活粘液性分泌物、精神沉郁、逐渐减食、消瘦的断奶仔猪80头。
实验分为4组,每组20头仔猪:组1为阴性对照组;组2为阳性对照组;组3为盐酸头孢噻呋注射液给药组,组4为实施例2的脂质体冻干剂给药组。
2 试验方法
阳性对照组按青霉素钾30000U/kg体重,链霉素按15000IU/kg体重,肌肉注射,每天2-3次,连用4天。实验组3按盐酸头孢噻呋注射液5mg/kg体重,肌肉注射,每日1次,连用4天。实验组4按实施案例2的脂质体冻干剂按盐酸头孢噻呋计5mg/kg体重,肌肉注射,每日1次,连用4天。阴性对照组按阳性对照组注射量算,肌肉注射相同体积的生理盐水,每日1次,连用4天。
3 疗效判定标准(见表2)
表2 呼吸道系统疾病疗效评价标准
治愈 | 好转 | 无效 |
用药4天后,患猪食欲、呼吸恢复正常,咳嗽、喘气完全消失,停药后观察20天不复发者 | 用药4天后,临床症状有所减轻,或临床症状暂时消失,但停药后观察20天又复发者 | 喘气、咳嗽等临床症状没有减轻,甚至加重或死亡 |
4 试验结果与分析
4个试验组猪呼吸道疾病的试验结果进行比较,见表3。
表3 各试验组治疗猪呼吸道疾病的疗效比较
组别 | 治愈数(头) | 治愈率(%) | 好转数(头) | 好转率(%) | 无效数(头) | 无效率(%) |
第1组 | 2 | 10 | 3 | 15 | 15 | 75 |
第2组 | 8 | 40 | 10 | 50 | 2 | 10 |
第3组 | 15 | 75 | 5 | 25 | 0 | 0 |
第4组 | 17 | 85 | 3 | 15 | 0 | 0 |
从表3 可以看出,第4组采用上述实施案例2的样品治疗效果最好,用药4天,治愈率为85%,好转率为15%,无效率为0;第3组盐酸头孢噻呋注射液,用药4天,治愈率为75%,好转率为25%。试验组4的治疗效果较试验组3高,即盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂较盐酸头孢噻呋注射液的治疗效果好。而组2青霉素钾、硫酸链霉素组的治愈率为40%,低于组3和组4。
5 结论
脂质体膜的结构类似与生物膜,在机体内生物降解,其选择性高、靶向性强从而具有增强药物的亲细胞性及在体液中的溶解性,减少药物剂量,减少毒副作用等特点。药物被包埋在脂质体中缓慢释放,因而延长了药物的作用时间,起到长效的作用。由疗效实验结果可知:同等治疗剂量下,本发明制备的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂对猪呼吸道疾病的治疗效果优于盐酸头孢噻呋混悬液,对猪呼吸道疾病的治愈率高,疗效确切。脂质体是一种理想的药物载体,盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂发挥脂质体药物的优势,具有广阔的市场前景。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (2)
1.一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂,其特征在于:所述的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的原料的重量份组成如下:
盐酸头孢噻呋 3 ~ 10 份
卵磷脂 15 ~ 100 份
胆固醇 15 ~ 100 份
聚乙二醇2000 4.5 ~ 13.5 份;
所述盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂的制备方法的具体步骤如下:
(1)脂质体的制备:
分别将卵磷脂、胆固醇用氯仿或乙醚中的一种或两种溶解,将盐酸头孢噻呋用甲醇溶解,将两种溶液混合,混合均匀后置于梨形烧瓶中,减压旋转蒸发至梨形烧瓶内壁形成一层均匀薄膜,将聚乙二醇2000溶于pH 7.0 的磷酸盐缓冲溶液中,然后倒入烧瓶中,缓慢振摇至膜全部洗下为止,得脂质体混悬液,置超声仪中超声至半透明溶液,0.45μm 滤膜过滤,装于试剂瓶中,密闭,低温保存,即得盐酸头孢噻呋脂质体;
(2)冻干:
步骤(1)中得到的脂质体混悬液,加入冻干保护剂,混匀,分装于 西林瓶中,冷冻后放入冷冻干燥机中冻干,即得载有盐酸头孢噻呋的脂质体冻干剂;
步骤(2)中,所述的冻干保护剂为葡萄糖、海藻糖和甘露醇中的一种或几种,加入量与盐酸头孢噻呋的重量比为3 ~ 6 :3 ~ 10。
2.如权利要求1所述的盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂,其特征在于:步骤(2)中,所述的冻干保护剂的加入量与盐酸头孢噻呋的重量比为4 :4。
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2015
- 2015-07-17 CN CN201510419267.9A patent/CN104983695B/zh active Active
Patent Citations (3)
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Also Published As
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