CN104771382A

CN104771382A - 亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡及制备方法及用途

Info

Publication number: CN104771382A
Application number: CN201510149699.2A
Authority: CN
Inventors: 张琳华; 朱敦皖; 董霞; 孙洪范; 孔德领
Original assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Current assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Priority date: 2015-03-31
Filing date: 2015-03-31
Publication date: 2015-07-15

Abstract

本发明公开了一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡及制备方法及用途，制备步骤为：(1)将PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于有机溶剂中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去有机溶剂，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，干燥；(2)加入硫酸铵水溶液，水化，震荡混匀，冰浴下超声,得到稳定的空白聚合物囊泡分散液；(3)将空白聚合物囊泡分散液透析；(4)将水溶性蒽环类药物溶于去离子水中加入到空白聚合物囊泡分散液中，搅拌；冷却至室温，透析，得亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡。本发明的聚合物囊泡体内外稳定性好；具有较高的药物包封率，有效聚集在肿瘤部位，达到靶向治疗的目的。

Description

亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡及制备方法及用途

技术领域

本发明属于药物载体领域，亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡及制备方法及用途

背景技术

恶性肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，化学治疗是非手术治疗恶性肿瘤的重要手段之一。近年来，随着化疗药物作用机理的深入研究，新的化疗药物的不断发现，使临床肿瘤治疗水平有很大提高。但依然存在许多肿瘤化疗效果不理想的问题，主要是由于化疗药物对肿瘤细胞与正常细胞缺乏选择性，因此对正常细胞表现出强烈的毒副作用。为了提高抗肿瘤药物的靶向性和生物利用率，降低毒副作用，改善治疗效果，纳米药物载体已成为肿瘤化疗研究的热点领域，其中代表性的给药系统有脂质体、纳米粒、纳米乳、聚合物胶束、聚合物囊泡等。

聚合物囊泡(Polymersome)是由两亲性聚合物在溶液中自组装形成的具有类似脂质体双层结构的封闭空腔球体或类球体。由于其结构特殊，具有水溶性的内腔和疏水性的双分子膜层，因此能够同时增溶亲水性药物和亲油性药物，形成同时运输含有这两种活性成分的独特药物载体。其水溶性的内腔结构有利于包封水溶性治疗分子(药物、酶、蛋白质、多肽、DNA和RNA片段)；疏水性双分子膜层较厚，有利于包封脂溶性药物。同时，聚合物囊泡表面的亲水性外壳具有空间稳定作用及高通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention，EPR)，可避免网状内皮系统(Reticuloendothelial System,RES)的吞噬，延长体内循环时间，增强被动靶向能力。此外，生物活性分子，如抗体、多肽、配体等能稳定地连接在聚合物囊泡表面，更可赋予囊泡主动靶向功能或其他生物学效应。而且，通过两亲性聚合物分子的选择(种类、分子量、嵌段比例、共聚物结构等)，所构建的聚合物囊泡系统的理化特性(粒径、膜厚、渗透性、载药量等)乃至体内行为更具有主观的可控制性。近几年，由于大分子自组装的飞速发展，聚合物囊泡作为一类新型的药物载体，由于其特殊的稳定性、可设计性、结构和组成的多样性，已经吸引了越来越多研究者的积极关注，成为当前分子自组装新型药物载体研究的热点。

可形成聚合物囊泡的两亲性聚合物材料主要有两类。一类为不可生物降解的聚合物，代表性的有聚环氧乙烷-聚乙基乙烯(PEO-PEE)，聚环氧乙烷-聚丁二烯(PEO-PBD)，聚丙烯酸-聚苯乙烯(PAA-PS)等；另一类为可生物降解的聚合物，代表性的主要为聚酯类如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)，聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)和聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PEG-PLGA)。此外，还有聚肽类两亲聚合物如聚丁二烯-聚谷氨酸(PBD-PG)，聚乙二醇-聚赖氨酸(PEG-PL)衍生物等。聚己内酯(PCL)具有优良的生物降解性、药物透过性、生物相容性及原料易得等优势,是目前在国际上获准临床应用的缓控释载体材料之一。聚乙二醇(PEG)具有独特的生物相容性和理化特性：如亲水性、无毒性及无抗原性和免疫原性等，是目前公认可在体内长循环并被FDA批准在人体内使用的载体材料。

用生物相容性好，可生物降解的聚酯类两亲性嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL作为聚合物囊泡的制备材料，制备出的聚合物囊泡在体内是完全可生物降解的，降解后不产生对生物有害的物质。

恶性肿瘤是威胁人类健康的严重疾病，化疗药物的一般给药形式进入体内后，存在药物利用率低、循环时间短、药物全身分布、毒副作用大、治疗效果不理想等难题。使用纳米药物载体可以通过装载的方法保护药物，不但可以提高药物的稳定性，而且可以改变药物的体内分布特征，消除生物屏障对药物作用的阻隔，从而减少给药剂量，减轻或避免副反应。聚合物囊泡是近年来新兴的一种结构特殊的自组装载体，能够包载亲水性、疏水性及两亲性分子，与表面活性剂、脂质体等小分子囊泡相比，聚合物囊泡有着独特优越的结构、性质和稳定性，受到了极大的关注并且在细胞模拟、基因递送、药物缓释、生物组织显像、纳米反应器等领域有重要的潜在应用价值。聚合物囊泡双层膜结构与生物膜有很好的兼容性，是理想的体内药物载体。作为药物载体时，聚合物囊泡同脂质体一样具有良好的组织相容性和细胞穿透性，但不像脂质体那样容易被氧化或水解，也不易泄漏药物。药物被聚合物囊泡包封后，可以起到增效、减毒、缓释、增加药物稳定性等作用；其表面亲水性外壳具有空间稳定作用，可延长体内循环时间，增强被动靶向能力；表面连接生物活性分子后，更可赋予囊泡主动靶向功能或其他生物学效应。作为一种自组装软性材料，聚合物囊泡对于水和其他小分子的渗透率低，可以同时在疏水性双分子膜层封装疏水性药物、在亲水性内腔包封亲水性药物，并可保持几周甚至数月不泄漏。药物包封后可通过聚合物囊泡EPR被动靶向和靶向分子主动靶向双重靶向作用将囊泡内大量药物递送至肿瘤细胞内部，以增强药物在靶部位的活性并减少其在非靶部位的毒副作用，提高药物的治疗指数，用于肿瘤的靶向化疗。

两亲性聚合物在水中可以自组装形成球状胶束、柱状胶束、蠕虫状胶束、聚合物囊泡等多种结构，其形成的结构取决于两亲聚合物中亲水部分与疏水部分的比例，该比例决定了两亲性聚合物的组装系数(packing parameter,p)。研究表明当1/2<p≤1时，两亲聚合物形成囊泡。本申请的发明人对两亲性三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL形成囊泡，并在疏水性双分子膜层载入疏水性药物形成载疏水性药物囊泡、在囊泡表面进行靶向修饰已申请中国专利并被授权。但在PCL-b-PEG-b-PCL聚合物囊泡的亲水性内腔载入亲水性的蒽环类药物目前尚无文献报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种具有生物相容性和可生物降解性、稳定性强、载药量高、包封率高的亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡。

本发明的第二个目的是提供一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡在制备抗肿瘤药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡的制备方法，包括如下步骤：

(1)将PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于有机溶剂中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去有机溶剂，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，以氮气吹干残余有机溶剂，放入真空干燥箱内，真空干燥10-14小时；

(2)向茄形瓶中加入浓度为200-400mM的硫酸铵水溶液，所述PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物与硫酸铵水溶液的比为1-10mg：1ml，于55℃-65℃水化2h-12h，震荡混匀，放置至室温，冰浴下超声,得到稳定的空白聚合物囊泡分散液；

(3)将空白聚合物囊泡分散液移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为200-400mM的蔗糖水溶液中透析10-14小时,得透析后的空白聚合物囊泡分散液；

(4)将水溶性蒽环类药物溶于去离子水中得浓度为1-10mg/ml的溶液1，将溶液1加入到预热至50-65℃的空白聚合物囊泡分散液中，在50-65℃搅拌0.5-2h；所述溶液1与步骤(3)获得的透析后的空白聚合物囊泡分散液的体积比为1:5-20；冷却至室温，移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为200-400mM的蔗糖水溶液中透析4-24小时，除去游离的水溶性蒽环类药物，得亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡。

所述有机溶剂优选为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷。

蔗糖水溶液的pH是用10mM组氨酸水溶液进行调节。

水溶性蒽环类药物优选为柔红霉素、阿霉素、阿柔比星、表阿霉素、戊柔比星、伊达比星或米托蒽醌。

上述方法制备的亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡。

上述亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡在制备抗肿瘤药物的用途。

本发明的优点：

本发明的聚合物囊泡表面的PEG链具有亲水性、柔性的特点，赋予了聚合物囊泡长循环特性，可延长在血液中的循环时间而不被单核吞噬细胞系统(MPS)捕获；再通过EPR效应，使载药囊泡有效聚集在肿瘤部位，达到靶向治疗的目的。

本发明制备的一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡具有脂质体和纳米粒等微粒载药系统的主要优点，同时克服了脂质体稳定性差、容易泄露药物的不足，其体内外稳定性好；其亲水性内腔有利于通过主动载药法包封亲水性蒽环类药物，并且具有较高的药物包封率。

在本发明的制备过程中无需使用乳化剂或表面活性剂，克服了传统制备药物缓控释系统需要大量使用乳化剂或表面活性剂的不足，避免了使用试剂而造成的对生物体的毒、副作用。

本发明制备出的一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡在体内是完全可生物降解的，降解后不产生对生物有害的物质。

附图说明

图1为一种亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡的透射电镜；

图2为荷瘤小鼠离体脏器荧光成像：A)阴性对照组；B)阿霉素注射液组；C)亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡配制注射液组。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物的制备：

ε-己内酯经CaH₂干燥减压蒸馏后备用。

各种分子量的聚乙二醇(PEG，分子量2000，4000，6000，8000，12000)用甲苯共沸脱水。

按质量比为1：2的比例称取PEG和ε-CL加入到经硅烷化处理的干燥聚合管中，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物(ε-己内酯和PEG)质量的0.1％，再将体系进行抽真空-充氮气过程反复2-4次，真空封管，将其放入120℃-180℃恒温油浴中反应12h-24h。反应结束后，将所得聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量石油醚、无水乙醚或无水甲醇进行重沉淀。聚合物在真空干燥至恒重，即可得不同分子量亲水链长、疏水链长的聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯(PCL-b-PEG-b-PCL)两亲性三嵌段共聚物。

实施例1

一种聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯(PCL-b-PEG-b-PCL)两亲性三嵌段共聚物，用下述方法制成：(PCL₂₀₀₀-b-PEG₂₀₀₀-b-PCL₂₀₀₀)

(1)ε-己内酯(ε-CL)经氢化钙(CaH₂)干燥减压蒸馏后备用；聚乙二醇2000(PEG，分子量2000)用甲苯共沸脱水；

(2)称取5g PEG 2000和10gε-CL加入到经硅烷化处理的干燥聚合管中，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物(PEG 2000和ε-CL)质量的0.1％，再将体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，真空封管，将其放入120℃恒温油浴中反应12h得聚合物；

(3)将聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量石油醚进行重沉淀，沉淀在40℃下真空干燥至恒重，即可得PCL₂₀₀₀-b-PEG₂₀₀₀-b-PCL₂₀₀₀两亲性三嵌段共聚物。

实施例2

一种PCL₄₀₀₀-b-PEG₄₀₀₀-b-PCL₄₀₀₀两亲性三嵌段共聚物，用下述方法制成：

(1)ε-CL经CaH₂干燥减压蒸馏后备用；PEG 4000用甲苯共沸脱水；

(2)称取5g PEG 4000和10gε-CL加入到经硅烷化处理的干燥聚合管中，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物(PEG 4000和ε-CL)质量的0.1％，再将体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，真空封管，将其放入160℃恒温油浴中反应16h得聚合物；

(3)将聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量无水乙醚进行重沉淀，沉淀在40℃下真空干燥至恒重，即可得PCL₄₀₀₀-b-PEG₄₀₀₀-b-PCL₄₀₀₀两亲性三嵌段共聚物。

实施例3

一种PCL₆₀₀₀-b-PEG₆₀₀₀-b-PCL₆₀₀₀两亲性三嵌段共聚物，用下述方法制成：

(1)ε-CL经CaH₂干燥减压蒸馏后备用；PEG 6000用甲苯共沸脱水；

(2)称取5g PEG 6000和10gε-CL加入到经硅烷化处理的干燥聚合管中，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物(PEG 6000和ε-CL)质量的0.1％，再将体系进行抽真空-充氮气过程反复3次，真空封管，将其放入160℃恒温油浴中反应16h得聚合物；

(3)将聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量无水甲醇进行重沉淀，沉淀在40℃下真空干燥至恒重，即可得PCL₆₀₀₀-b-PEG₆₀₀₀-b-PCL₆₀₀₀两亲性三嵌段共聚物。

实施例4

一种PCL₈₀₀₀-b-PEG₈₀₀₀-b-PCL₈₀₀₀两亲性三嵌段共聚物，用下述方法制成：

(1)ε-CL经CaH₂干燥减压蒸馏后备用；PEG 8000用甲苯共沸脱水；

(2)称取5g PEG 8000和10gε-CL加入到经硅烷化处理的干燥聚合管中，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物(PEG 8000和ε-CL)质量的0.1％，再将体系进行抽真空-充氮气过程反复2次，真空封管，将其放入130℃恒温油浴中反应24h得聚合物；

(3)将聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量无水甲醇进行重沉淀，沉淀在40℃下真空干燥至恒重，即可得PCL₈₀₀₀-b-PEG₈₀₀₀-b-PCL₈₀₀₀两亲性三嵌段共聚物。

实施例5

一种PCL₁₂₀₀₀-b-PEG₁₂₀₀₀-b-PCL₁₂₀₀₀两亲性三嵌段共聚物，用下述方法制成：

(1)ε-CL经CaH₂干燥减压蒸馏后备用；PEG 12000用甲苯共沸脱水；

(2)称取5g PEG 12000和10gε-CL加入到经硅烷化处理的干燥聚合管中，加入辛酸亚锡为催化剂，所述催化剂的加入质量为所述反应物(PEG 12000和ε-CL)质量的0.1％，再将体系进行抽真空-充氮气过程反复4次，真空封管，将其放入180℃恒温油浴中反应16h得聚合物；

(3)将聚合物溶于少量二氯甲烷，倾入大量无水甲醇进行重沉淀，沉淀在40℃下真空干燥至恒重，即可得PCL₁₂₀₀₀-b-PEG₁₂₀₀₀-b-PCL₁₂₀₀₀两亲性三嵌段共聚物。

实施例6

(1)将实施例4制备的PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于二氯甲烷中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去二氯甲烷，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，以氮气吹干残余二氯甲烷，放入真空干燥箱内，真空干燥12小时；

(2)向茄形瓶中加入20ml浓度为300mM的硫酸铵水溶液，所述PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物与硫酸铵水溶液的比为5mg：1ml，于65℃水化5h，震荡混匀，放置至室温，冰浴下超声10min，得到稳定的空白聚合物囊泡分散液；

(3)将空白聚合物囊泡分散液移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为300mM的蔗糖水溶液中透析12小时,得透析后的空白聚合物囊泡分散液；蔗糖水溶液的pH是用10mM组氨酸水溶液进行调节；

(4)将阿霉素溶于去离子水中得浓度为10mg/ml的溶液1，将溶液1加入到预热至65℃的空白聚合物囊泡分散液中，在65℃搅拌1h；所述溶液1与步骤(3)获得的透析后的空白聚合物囊泡分散液的体积比为1:10；冷却至室温，移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为300mM的蔗糖水溶液中透析12小时，在透析过程中换新鲜的同浓度的蔗糖水溶液，除去游离的阿霉素，得亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡。该聚合物囊泡的透射电镜见图1。

实施例7

(1)将实施例2制备的PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于三氯甲烷中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去三氯甲烷，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，以氮气吹干残余三氯甲烷，放入真空干燥箱内，真空干燥10小时；

(2)向茄形瓶中加入20ml浓度为400mM的硫酸铵水溶液，所述PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物与硫酸铵水溶液的比为1mg：1ml，于55℃水化12h，震荡混匀，放置至室温，冰浴下超声10min，得到稳定的空白聚合物囊泡分散液；

(3)将空白聚合物囊泡分散液移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为400mM的蔗糖水溶液中透析10小时,得透析后的空白聚合物囊泡分散液；蔗糖水溶液的pH是用10mM组氨酸水溶液进行调节；

(4)将米托蒽醌溶于去离子水中得浓度为10mg/ml的溶液1，将溶液1加入到预热至65℃的空白聚合物囊泡分散液中，在65℃搅拌1h；所述溶液1与步骤(3)获得的透析后的空白聚合物囊泡分散液的体积比为1:10；冷却至室温，移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为400mM的蔗糖水溶液中透析12小时，在透析过程中换新鲜的同浓度的蔗糖水溶液，除去游离的米托蒽醌，得亲水性内腔载米托蒽醌的聚合物囊泡。

实施例8

(1)将实施例3制备的PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于三氯甲烷中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去三氯甲烷，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，以氮气吹干残余三氯甲烷，放入真空干燥箱内，真空干燥14小时；

(2)向茄形瓶中加入20ml浓度为200mM的硫酸铵水溶液，所述PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物与硫酸铵水溶液的比为10mg：1ml，于65℃水化2h，震荡混匀，放置至室温，冰浴下超声10min，得到稳定的空白聚合物囊泡分散液；

(3)将空白聚合物囊泡分散液移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为200mM的蔗糖水溶液中透析14小时,得透析后的空白聚合物囊泡分散液；蔗糖水溶液的pH是用10mM组氨酸水溶液进行调节；

(4)将柔红霉素溶于去离子水中得浓度为5mg/ml的溶液1，将溶液1加入到预热至50℃的空白聚合物囊泡分散液中，在50℃搅拌2h；所述溶液1与步骤(3)获得的透析后的空白聚合物囊泡分散液的体积比为1:5；冷却至室温，移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为200mM的蔗糖水溶液中透析4小时，在透析过程中换新鲜的同浓度的蔗糖水溶液，除去游离的柔红霉素，得亲水性内腔载柔红霉素的聚合物囊泡。

实施例9

(1)将实施例1制备的PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于乙腈中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去乙腈，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，以氮气吹干残余乙腈，放入真空干燥箱内，真空干燥12小时；

(2)向茄形瓶中加入20ml浓度为300mM的硫酸铵水溶液，所述PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物与硫酸铵水溶液的比为2mg：1ml，于65℃水化5h，震荡混匀，放置至室温，冰浴下超声20min，得到稳定的空白聚合物囊泡分散液；

(4)将阿柔比星溶于去离子水中得浓度为1mg/ml的溶液1，将溶液1加入到预热至65℃的空白聚合物囊泡分散液中，在65℃搅拌0.5h；所述溶液1与步骤(3)获得的透析后的空白聚合物囊泡分散液的体积比为1:20；冷却至室温，移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为300mM的蔗糖水溶液中透析24小时，在透析过程中换新鲜的同浓度的蔗糖水溶液，除去游离的阿柔比星，得亲水性内腔载阿柔比星的聚合物囊泡。

实施例10

(1)将实施例5制备的PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于二氯甲烷中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去二氯甲烷，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，以氮气吹干残余二氯甲烷，放入真空干燥箱内，真空干燥14小时；

(2)向茄形瓶中加入20ml浓度为300mM的硫酸铵水溶液，所述PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物与硫酸铵水溶液的比为2mg：1ml，于65℃水化5h，震荡混匀，放置至室温，冰浴下超声30min，得到稳定的空白聚合物囊泡分散液；

(4)将伊达比星溶于去离子水中得浓度为10mg/ml的溶液1，将溶液1加入到预热至60℃的空白聚合物囊泡分散液中，在60℃搅拌1h；所述溶液1与步骤(3)获得的透析后的空白聚合物囊泡分散液的体积比为1:10；冷却至室温，移入10kD的透析袋中，放在pH＝7.4的浓度为300mM的蔗糖水溶液中透析10小时，在透析过程中换新鲜的同浓度的蔗糖水溶液，除去游离的伊达比星，得亲水性内腔载伊达比星的聚合物囊泡。

实验证明，用表阿霉素或戊柔比星替代本实施例的伊达比星，其它同本实施例，其制备的亲水性内腔载表阿霉素或戊柔比星的聚合物囊泡的性质与亲水性内腔载伊达比星的聚合物囊泡的性质相似。

实施例11

亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡在制备抗肿瘤药物的应用(图2)。

为了更好地理解本发明的实质，以下用实施例6制备的亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡配制注射液使用，同现在临床上使用的阿霉素注射液在小鼠EMT-6乳腺癌模型中的试验及其结果来说明亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡富集于肿瘤部位的有效性。

建立荷乳腺癌小鼠模型，采用小动物荧光成像分析尾静脉给药后亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡在组织脏器中的分布。

将荷瘤小鼠(EMT-6)随机分为亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡注射液组，阿霉素注射液组，尾静脉给药量为阿霉素10mg/kg，阴性对照组尾静脉注射生理盐水，给药后4h及24h，解剖心、肝、脾、肺、肾、肿瘤，用小动物荧光成像测各脏器荧光强度。实验结果表明，尾静脉注射4h后，游离阿霉素荧光主要集中在肾和肝脏，这是由于游离阿霉素主要是通过肾和肝脏代谢，因此导致药物利用率低、毒性大；而亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡在肝脏、肾及肿瘤均有荧光，表明载药囊泡具有长循环特性，通过EPR效应能聚集在肿瘤部位。给药24h后，游离阿霉素荧光主要集中在肾，肿瘤部位几乎没有，而亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡中的阿霉素荧光主要集中在肿瘤部位，且肿瘤部位荧光很强。研究表明亲水性内腔载阿霉素的聚合物囊泡可以明显提高药物稳定性，延长血液循环时间，并通过EPR效应有效将药物富集于肿瘤部位。见图2。

Claims

1.一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡的制备方法，其特征是包括如下步骤：

(1)将PCL-b-PEG-b-PCL两亲性三嵌段共聚物溶于有机溶剂中，在旋转蒸发仪中旋转蒸发除去有机溶剂，在茄形瓶内壁形成一层均匀的薄膜，以氮气吹干残余有机溶剂，真空干燥10-14小时；

2.根据权利要求1所述的一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡的制备方法，其特征是所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡的制备方法，其特征是蔗糖水溶液的pH是用10mM组氨酸水溶液进行调节。

4.根据权利要求1所述的一种亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡的制备方法，其特征是所述水溶性蒽环类药物为柔红霉素、阿霉素、阿柔比星、表阿霉素、戊柔比星、伊达比星或米托蒽醌。

5.权利要求1-4的方法制备的亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡。

6.权利要求5的亲水性内腔载蒽环类药物的聚合物囊泡在制备抗肿瘤药物的用途。