ES2245827T3 - Preparaciones de liberacion controlada con una estructura de capas multiples. - Google Patents
Preparaciones de liberacion controlada con una estructura de capas multiples.Info
- Publication number
- ES2245827T3 ES2245827T3 ES99921162T ES99921162T ES2245827T3 ES 2245827 T3 ES2245827 T3 ES 2245827T3 ES 99921162 T ES99921162 T ES 99921162T ES 99921162 T ES99921162 T ES 99921162T ES 2245827 T3 ES2245827 T3 ES 2245827T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- drug
- preparation
- layer
- water
- release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Una preparación inmplantable que comprende una capa exterior, estándo dispersado un fármaco hidrosoluble en un vehículo que consiste en un material polimérico hidrófobo no degradable biológicamente, y una o más capas interiores estando dispesado un fármaco hidrosoluble, que es diferente o que tiene una concentración diferente a la del fármaco contenido en la capa exterior, en un vehículo que consiste en un material de polímero hidrófobo no degradable biológicamente, y estando localizadas las capas exterior e interior concéntricamente en dirección diametral de la preparación de tipo bastón y estando ambos o uno de los extremos en dirección axial abiertos para entrar en contacto directo con el entorno.
Description
Preparaciones de liberación controlada con una
estructura de capas múltiples.
La presente invención se refiere a una
preparación de liberación de fármaco controlada útil en medicina y
en la industria del ganado. Más específicamente, la presente
invención se refiere a una preparación de liberación de fármaco
controlada que tiene una estructura de varias capas, en virtud de la
cual se pueden liberar uno o más fármacos por separado con diferente
comportamiento in vivo, con el fin de presentar de manera
eficiente la eficacia de los
mismos.
mismos.
Se ha desarrollado un sistema de liberación de
fármaco con el fin de administrar de manera eficaz una cantidad
apropiada de un fármaco en el sitio afectado por un trastorno. Para
abordar un objetivo o trastorno concreto, se han estudiado diversos
sistemas; por ejemplo, una preparación de liberación de fármaco
controlada en la que se utiliza como vehículo un material de
polímero hidrófobo, que no es degradable tras su administración a un
organismo vivo. Como método de liberación controlada de un fármaco a
partir de dicha preparación, se ha descrito un método en el que se
utiliza un aditivo como, por ejemplo, albúmina (publicación de
patente japonesa (Tokkohei) Nº 61959/1995), y un método en el que se
forma una capa exterior que consiste en un polímero hidrófobo en
solitario (publicación de patente japonesa (Tokkaihei) Nº
187994/1995). No obstante, cuando una preparación contiene varios
fármacos, no es posible controlar la liberación de los fármacos a
través de estas técnicas, de manera que el fármaco se libere con un
comportamiento deseado desde la preparación. Las razones de ello son
las siguientes:
Cuando un fármaco, cuya liberación ha de
controlarse, es hidrosoluble, el fármaco en polvo no se disuelve en
el vehículo sino que se da en un estado dispersado en él. Cuando
dicha preparación se sitúa en un entorno acuoso, el fármaco en polvo
presente en la superficie de la preparación se disuelve en el agua
circundante y se libera. Entonces, el fármaco en polvo presente
alrededor del orificio así formado se disuelve para ser liberado. La
repetición de dicho fenómeno tiene como resultado la formación de un
canal a través del cual el fármaco contenido en la preparación se
libera de manera secuencial. Según esto, el comportamiento de
liberación de fármaco está influido por características físicas como
la solubilidad o la velocidad de difusión del fármaco en el entorno
acuoso. Por consiguiente, en una preparación en la que están
dispersados varios fármacos de forma homogénea en un solo vehículo,
es imposible controlar respectivamente la liberación de cada uno de
los fármacos según se desee, ya que la liberación del fármaco está
influida solamente por las características físicas de los
fármacos.
En la publicación de patente japonesa (Tokkohei)
Nº 78017/1995 se describe una preparación de liberación controlada
por pulsos que está diseñada para liberar intermitentemente uno o
más fármacos. En dicha preparación, es posible conseguir un control
para que se libere el fármaco en distintos períodos de tiempo, pero
no es posible controlar de manera separada la liberación de los
diversos fármacos durante el mismo período de tiempo. Para ciertas
enfermedades, será más eficaz liberar uno o más fármacos con
diferente comportamiento. No obstante, tal como se ha señalado
anteriormente, nunca se ha conseguido con una preparación única.
Por otra parte, en US 4.351.337 y JP 4364120 se
describen preparaciones biodegradables con una estructura en varias
capas en la que se utilizan un poliaminoácido, gelatina o colágeno,
que se degradan mediante una enzima en el organismo vivo, como
vehículo, liberándose el fármaco por difusión y degradación del
vehículo. Sin embargo, dicha preparación biodegradable con una
estructura de varias capas presenta problemas, como por ejemplo que
las enzimas del organismo vivo puedan influir en el comportamiento
de liberación del fármaco.
La presente invención ha sido realizada teniendo
en cuenta todo lo expuesto. Uno de los objetos de la presente
invención consiste en proporcionar una preparación que puede liberar
dos o más fármacos por separado a velocidades apropiadas dependiendo
de la enfermedad o una preparación en la que los comportamientos de
liberación de uno o más fármacos se puede controlar de forma
precisa. Dichos problemas por resolver también han sido abordados
por los autores de la invención.
Los autores de la invención han realizado un
exhaustivo estudio para resolver el problema y han observado que los
siguientes puntos son clave esencial en la liberación de uno o más
fármacos con diferente comportamiento: formar una preparación de
tipo bastón implantable en una estructura de varias capas, y
diseñarla para que cada capa esté adaptada para conseguir la
estructura y la disposición más adecuada. Por otra parte, utilizando
como vehículo un polímero hidrófobo no degradable biológicamente que
no se degrada in vivo y que no es influido por enzimas etc.,
la preparación de la presente invención puede liberar de forma
estable el fármaco in vivo.
De esta forma, la presente invención incluye los
siguientes modos de realización:
(1) Una preparación implantable que comprende una
capa exterior estando dispersado el fármaco hidrosoluble en un
vehículo que consiste en un material polimérico hidrófobo no
degradable biológicamente, y una o más capas interiores estando
dispersado un fármaco hidrosoluble, que es diferente al fármaco
contenido en la capa exterior o que tiene una concentración
diferente, en un vehículo que consiste en un material polimérico
hidrófobo no degradable biológicamente, y en la que la capa exterior
y las capas interiores están concéntricamente localizadas en
dirección diametral de la preparación de tipo bastón y ambos o uno
de los dos extremos en la dirección axial están abiertos para entrar
en contacto directamente con el entorno.
(2) Una preparación tal como se ha señalado en el
punto (1) existiendo una capa que consiste en únicamente un material
polimérico hidrófobo no degradable biológicamente entre la capa
interior en la que se dispersa un fármaco hidrosoluble y la capa
exterior, o entre dos capas interiores en las que está dispersado el
fármaco hidrosolu-
ble.
ble.
(3) Una preparación tal como se ha señalado en
los puntos (1) ó (2) en la que cada capa contiene un fármaco
hidrosoluble diferente.
(4) Una preparación tal como se ha señalado en el
punto (1) ó (2) en la que cada capa contiene una concentración
diferente del mismo fármaco hidrosoluble.
(5) Una preparación tal como se ha señalado en
cualquiera de los puntos (1) - (4) conteniendo al menos la capa
exterior o la capa interior dos o más fármacos.
(6) Una preparación tal como se ha señalado en
los puntos (1) - (5) en la que el material polimérico hidrófobo no
degradable biológicamente es silicona.
La figura 1 representa cortes transversales y
vistas oblicuas de los ejemplos de preparaciones de la presente
invención, así como gráficos en los que se muestra la relación entre
el transcurso de tiempo y el porcentaje de liberación acumulativa de
cada fármaco desde las preparaciones.
La figura 2 representa un gráfico en el que se
muestra la relación entre el transcurso de tiempo y el porcentaje de
liberación acumulativa de OVA y IFN desde la preparación del ejemplo
1 en el experimento 1.
La figura 3 representa un gráfico en el que se
muestra la relación entre el transcurso de tiempo y el porcentaje de
liberación acumulativa de IL-1 y avidina desde la
preparación del ejemplo 2 del experimento 2.
La figura 4 representa un gráfico en el que se
muestra la relación entre el transcurso de tiempo y el porcentaje de
liberación acumulativa de HSA e IFN desde la preparación del ejemplo
comparativo 1 del experimento 3.
La figura 5 representa un gráfico en el que se
muestra la relación entre el transcurso de tiempo y el porcentaje de
liberación acumulativa de HSA e IFN desde las preparaciones del
ejemplo comparativo 2 del experimento 4.
En la presente memoria descriptiva, capa exterior
significa la capa que está más afuera en dirección diametral de la
preparación de tipo bastón, es decir, la capa que está en contacto
directo con el entorno externo en dirección diametral.
En la figura 1 se muestran ejemplos de
preparaciones de la presente invención, mostrándose también un
gráfico esquemático que representa la relación entre el transcurso
de tiempo y las cantidades liberadas acumulativas de cada fármaco
desde la correspondiente preparación.
En dicha figura, (a) representa una preparación
en la que cada una de las capas contiene un tipo diferente de
fármaco respectivamente, 1 representa una capa que contiene uno o
más fármacos y 2 representa una capa que contiene uno o más fármacos
distintos a los de 1.
(b) representa una preparación en la que cada
capa contiene un tipo diferente de fármaco respectivamente, 4
representa una capa que contiene uno o más fármacos, 5 representa
una capa que contiene uno o más fármacos distintos a los de 4 y 6 y
6 representa una capa que contiene uno o más fármacos distintos a
los de 4 y 5,
(c) representa una preparación en la que cada una
de las capas contiene una concentración diferente del mismo tipo de
fármaco, 7 representa una capa que contiene uno o más fármacos, 8
representa una capa que contiene el mismo fármaco que el de 7 en una
concentración diferente a la de los fármacos en 7 y 9, y 9
representa una capa que contiene el mismo fármaco que en 7 a una
concentración diferente de la de los fármacos en 7 y 8.
El gráfico que presenta el transcurso de tiempo
en relación con la cantidad liberada acumulativa muestra el
resultado en el caso en el que la concentración del fármaco en la
capa es 7 < 8 < 9 en orden.
(d) representa una preparación que comprende una
capa que consiste en un material de polímero hidrófobo no degradable
biológicamente en solitario entre las capas que contienen fármaco,
10 representa una capa que contiene uno o más fármacos, 11
representa una capa que consiste en un material polimérico hidrófobo
no degradable biológicamente solo y 12 representa una capa que
contiene el mismo fármaco que el de 10 en diferente concentración de
la de 10, o una capa que contiene un fármaco diferente del de
10.
El fármaco diferente o de tipo diferente del
fármaco hidrosoluble utilizado aquí incluye el modo de realización
en el que los fármacos son diferentes de por sí entre sí, o el modo
de realización en el que la combinación de varios fármacos es
diferente. Más específicamente, en el caso de (a) anterior, se
incluyen los siguientes modos de realiza-
ción:
ción:
(1) La capa 1 contiene un fármaco A, y la capa 2
contiene el fármaco B.
(2) La capa 1 contiene fármaco A, y la capa 2
contiene fármacos A y B.
(3) La capa 1 contiene los fármacos A y B, y la
capa 2 contiene los fármacos A y C.
(4) La capa 1 contiene los fármacos A y B, y la
capa 2 contiene los fármacos C y D.
El material polimérico hidrófobo no degradable
biológiamente no está limitado siempre y cuando sea biocompatible.
Son preferibles las siliconas desde el punto de vista de la
facilidad de moldeo, incluyéndose entre sus ejemplos el elastómero
ETR Q7-4750 de Silastic^{TM} de tipo médico o el
elastómero MDX-4-4210 de Dow
Corning^{TM} de tipo médico. Otros materiales que se pueden
incluir son copolímeros de etileno-acetato de
vinilo, poliuretanos, polietilenos, politetrafluoroetilenos,
polipropilenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, etc.
Se puede utilizar cualquier fármaco hidrosoluble
en la presente invención siempre y cuando sea hidrosoluble y no
existan restricciones en lo que se refiere al peso molecular, etc.
Entre los ejemplos de fármacos se incluyen, sin limitarse sólo a
ellos, citoquinas tales como interferonas e interleucinas; factores
hematopoyéticos como factores de estimulación de colonia y
eritropoyetina; hormonas como hormona del crecimiento, factor de
liberación de hormona del crecimiento, calcitonina, hormona
luteinizante, hormona de liberación de hormona luteinizante e
insulina; factores de crecimiento como somatomedina, factor de
crecimiento nervioso, factores neutróficos, factor de crecimiento de
fibroblasto y factor de crecimiento hepatocito; factores de
adherencia de células; inmunosupresores; enzimas como asparaginasa,
superóxido dismutasa, factor de activación de plasminógeno de
tejido, urocinasa y prourocinasa; factores de coagulación de la
sangre como factor VIII de coagulación de la sangre; proteínas que
participan en el metabolismo óseo como BMP (Proteína Morfogenética
Osea); antígenos que se pueden utilizar para una vacuna para un ser
humano y/o animal; adyuvantes; antígenos de carcinoma; ácidos
nucleicos; anticuerpos; agentes antitumorales como adriamicina,
bleomicina, mitomicina, etc.; antibióticos; agentes
anti-inflamatorios; agentes alquilantes y similares.
El interferón utilizado aquí puede ser \alpha, \beta-, \gamma-
o cualquier otro interferón, o una combinación de los mismos. La
interleucina puede ser también IL-1,
IL-2 y IL-3 o cualquier otra, y el
factor de estimulación de colona puede ser multi-CSF
(CSF multipotencial), GM-CSF (CSF
granulocito-macrófargo), G-CSF
(granulocito CSF), M-CSF (macrófago CSF) o cualquier
otro. Entre los ejemplos de antígenos, sin limitarse sólo a ellos,
se incluyen toxoide, vacuna y vacuna viva como tal o una sustancia
derivada de ella.
La capa en la que se dispersa cualquiera de estos
fármacos de forma homogéneo está localizada concéntricamente en
dirección diametral con el fin de obtener la liberación deseada. Por
ejemplo, ha de colocarse el fármaco cuya liberación es deseable en
la primera fase, en la capa exterior y, el fármaco que se desea que
se libere de manera sostenida durante un período de tiempo
prolongado, ha de situarse en una capa más interior. En particular,
cuando se desea una liberación sostenida durante un período de
tiempo prolongado, la capa en la que se dispersa el fármaco puede
estar situada dentro de una capa que consiste en un solo material de
vehículo. La capa que consiste en un polímero hidrófobo no
degradable biológicamente en solitario impide la infiltración de
agua y la liberación de un fármaco hidrosoluble y por lo tanto, en
una capa que está dentro, la infiltración del agua y la liberación
del fármaco se limitan solamente al extremo axial de la preparación
de tipo bastón, gracias a lo cual se liberará de manera continua el
fármaco a una velocidad constante durante un largo período de
tiempo. Para la preparación de la presente invención, se puede
utilizar un aditivo para estabilizar o controlar la liberación de un
fármaco, si es necesario. El aditivo no es crítico siempre y cuando
sea farmacéuticamente aceptable y entre sus ejemplos se incluyen,
sin limitarse sólo a ellos, sales como cloruro sódico y citrato
sódico; aminoácidos como glicina, alanina y glutamato sódico;
azúcares como lactosa y manitol; y proteínas como gelatina, colágeno
y albúmina.
La proporción de fármaco y aditivo dispersado en
un vehículo con respecto a la cantidad total de la preparación no es
crítica, siempre que la dispersión y el moldeado sea sustancialmente
posible, preferiblemente, la cantidad total de fármaco y aditivo es
menor o equivalente a 50% en peso en función del peso de la
preparación, preferiblemente mayor o equivalente a 5% y menor o
equivalente a 40% en peso, y más preferiblemente mayor o equivalente
a 25% y menor o equivalente a 35% en peso. La cantidad del fármaco
contenida en la preparación, naturalmente, puede variar dependiendo
del tipo de fármaco pretendido, el trastorno que se esté tratando,
etc.
La preparación de la invención deberá presentar
la forma de tipo bastón, y comprende dos o más capas en el corte
transversal que está en ángulo recto con respecto al eje de la
preparación. Las capas están localizadas concéntricamente en
dirección diametral y el tipo de fármaco y/o el contenido de cada
capa es diferente entre sí. En la figura 1 se muestra un modo de
realización de la invención, que consiste en una vista gráfica del
aspecto externo y una sección transversal de la preparación de la
invención.
El tamaño de la preparación de la invención varía
dependiendo del animal al que se vaya a administrar o la región de
administración, y es preferiblemente menor o igual a 10 mm de
diámetro y menor o igual a 50 mm de longitud axial, y más
preferiblemente mayor o igual a 0,5 mm y menor o igual a 5 mm de
diámetro y mayor o igual a 3 mm y menor o igual a 35 mm de la
longitud axial. El grosor de cada una de las capas se determina
dependiendo de la cantidad de fármaco que ha de ser soportada o el
período de liberación sostenida deseado.
Para obtener la preparación de la presente
invención, se puede preparar cada una de las capas por separado o de
manera simultánea. Por ejemplo, la capa más interior se moldea en
una forma de tipo bastón, que se inserta en un molde de tipo bastón
con el mismo diámetro que el diámetro exterior de la segunda capa
haciendo coincidir sus centros. A continuación, se vierte un
material de vehículo que contiene el fármaco que va a configurar la
segunda capa en el molde y se cura. Después del curado, se separa el
molde para obtener la preparación de la presente invención. La
preparación de la presente invención se puede obtener asimismo
moldeando la primera capa que ha de ser la más interior de la
preparación, en una forma de tipo bastón, moldeando la segunda capa
en una forma de tipo tubo hueco y, a continuación, combinando la
primera capa y la segunda capa. Estos métodos se utilizan obteniendo
una preparación en la que la primera capa es una capa interior y la
segunda capa es una capa exterior. La repetición del mismo
procedimiento puede dar una preparación que tiene varias capas
interiores. Por otra parte, la preparación de la presente invención
puede obtenerse también por extrusión de cada una de las capas del
material de vehículo que contiene el fármaco, que se prepara por
separado desde una boquilla localizada concéntricamente. El método
de la presente invención no queda limitado a estos métodos.
Si bien se supone que el comportamiento de
liberación de un fármaco presente en una capa exterior es similar al
de una preparación que consiste en una capa única en solitario en lo
que se refiere al mecanismo de disolución del fármaco y la formación
de un canal tal como se ha indicado antes, el comportamiento de
liberación de un fármaco presente en una capa interior no ha sido
aún aclarado. Se ha observado que en una preparación según la
presente invención que consiste en varias capas dispuestas en
dirección diametral de una preparación de tipo bastón, estando el
fármaco hidrosoluble dispersado en un vehículo que consiste en un
material polimérico hidrófobo no degradable biológicamente, se
libera el fármaco de la capa exterior a una velocidad rápida desde
la primera fase dentro de un corto período de tiempo, y el fármaco
presente en la capa interior se libera a una velocidad más lenta
durante un largo período de tiempo. Cuando hay una capa que consiste
en un polímero hidrófobo no degradable biológicamente solamente, al
que no son permeables el agua y el fármaco, entre la capa exterior y
la capa interior en la que se dispersa un fármaco hidrosoluble, o
entre las capas interiores en las que se dispersa el fármaco
hidrosoluble, el fármaco de la capa exterior se libera rápidamente
según un primer orden, y el fármaco en la capa interior puede
liberarse lentamente según un orden cero durante un largo período de
tiempo. La preparación de tipo bastón en la que están localizadas
dos o más capas que contienen una diferente concentración del mismo
tipo de fármaco en la dirección diametral pueden proporcionar
libremente un comportamiento de liberación complejo.
La preparación de la presente invención es útil
para el tratamiento de cáncer por ejemplo. Bleomicina prolonga la
fase S y bloquea la fase G2 en un ciclo celular, y por lo tanto,
mediante la administración de bleomicina se sincronizan todas las
células mitóticas en la fase G2. En tal estado patológico, la
administración de mitomicina, que es altamente sensible a la fase
G2, permite la eliminación de más células mitóticas. La preparación
de la presente invención, que contiene bleomicina en la capa
exterior y mitomicina en la capa interior libera rápidamente
bleomicina en la primera etapa en virtud de la cual se sincronizan
las células y, después, conduce a una liberación sostenida de
mitomicina en virtud de lo cual se eliminan las células en fase G2,
y por consiguiente, es de esperar que se pueda tratar de manera
eficaz el cáncer a través de una sola preparación. Otro ejemplo de
aplicación es el tratamiento de fracturas. El factor de crecimiento
de fibroblasto (FGF) actúa en una fase relativamente temprana de un
proceso de recuperación para promover la proliferación de cartílago,
pero presenta un efecto supresor en el proceso de calcificación de
cartílago posterior y, por tanto, no es deseable que FGF exista en
el sitio de la fractura durante un largo período de tiempo. Por otra
parte, el factor-1 de crecimiento de tipo insulina
(IGF-1) tiene un efecto de maduración de células
óseas. Por consiguiente, la preparación de la presente invención,
que contiene FGF en la capa exterior y IGF-1 en la
capa interior, libera rápidamente FGF en la primera etapa para
promover el crecimiento de cartílago y madura la célula de cartílago
mediante IGF-1, en virtud de lo cual dicha
preparación única permite según lo esperado proporcionar un
tratamiento eficaz de una fractura.
Como otro ejemplo más, se puede mencionar que la
presente invención es útil para su aplicación en un fármaco que
presenta un efecto terapéutico mediante un efecto de regulación
descendiente, como por ejemplo agonista de LHRH. De esta forma, el
agonista LHRH, cuando se administra en una dosis alta, causa
supresión de la secreción de hormona sexual por regulación
descendente del receptor y, por consiguiente, se mantiene un estado
patológico de secreción suprimida de la hormona sexual con la
administración continua del agonista. Se ha llevado a cabo un
tratamiento de carcinoma de próstata, endometriosis, etc., mediante
este método. La preparación de la presente invención que consiste en
una capa más exterior con contenido en agonista LHRH, una capa
intermedia que consiste en un material polimérico hidrófobo no
degradable biológicamente y una capa interior que contiene agonista
LHRH libera rápidamente el agonista LHRH en la capa más exterior,
mientras que el agonista LHRH en la capa interior puede liberarse de
forma continua, lo que conduce a un comportamiento óptimo de la
liberación del fármaco para este tratamien-
to.
to.
La preparación de la presente invención también
puede utilizarse como vacuna. Un estudio reciente ha descrito que la
liberación sostenida de una sustancia de antígeno utilizando
técnicas de DDS conduce a una activación más eficaz de la reacción
inmune en comparación con una solución inyectable acuosa habitual.
Para mejorar más aún el efecto, se puede combinar un adyuvante.
Adyuvante es un término genérico que expresa como actúa una
sustancia mejorando la inmunogenicidad de un antígeno al tiempo que
no tiene antigenicidad por sí mismo. No obstante, dado que el
adyuvante puede causar una respuesta inflamatoria fuerte en la
región inyectada no es deseable liberar el auxiliar durante un largo
período de tiempo del mismo modo que hace la sustancia de antígeno.
Según la presente invención, se puede controlar para que el
adyuvante se libere rápidamente en una primera fase y se libere el
antígeno durante un largo período, lo que conduce a una acumulación
de células inmunes en una región específica con el adyuvante y la
liberación de la sustancia de antígeno en dicha región durante un
largo período de tiempo. Por lo tanto, se puede obtener una
preparación de vacuna segura y eficaz.
La presente invención quedará ilustrada con los
siguientes ejemplos que no la limitan.
Se liofilizaron 25 g de una solución de
ovalbúmina acuosa (OVA) (100 mg/ml). Se trituró la torta liofilizada
bajo una atmósfera de nitrógeno para obtener el polvo 1. Se
mezclaron con 386,8 g de una solución acuosa de interferón (IFN)
(114 MU/ml), 16,8 g de albúmina de suero bovino (BSA) y se liofilizó
la mezcla. Se trituró la torta liofilizada bajo una atmósfera de
nitrógeno para obtener el polvo 2. Por separado, se mezclaron 1,05 g
del componente A y 1,05 g del componente B de elastómero ETR
Q7-4750 Silastic^{TM} de tipo médico. Después del
mezclado, se amasó rápidamente la mezcla con 0,90 g del polvo 1
anterior, que había sido cargado en una jeringuilla. Asimismo, se
mezclaron 17,5 g del componente A y 17,5 g del componente B de
elastómero ETR Q7-4750 Silastic^{TM} de tipo
médico. Después del mezclado, se amasó rápidamente la mezcla con
15,0 g del polvo 2 anterior, que había sido cargado en otra
jeringuilla. Se extruyó cada uno de los productos cargados así
obtenidos con presión a través de una boquilla con 1,6 mm de
diámetro y una boquilla de 1,9 mm de diámetro, que estaban
concéntricamente localizadas, para que el producto con contenido en
OVA y el producto con contenido en IFN quedaran en el interior y el
exterior, respectivamente, dejándolo en reposo a 25ºC durante 3 días
para su curado. Se cortó para proporcionar la preparación 1 de la
presente
invención.
invención.
Se mezclaron 27,06 g de una solución acuosa de
avidina (5 mg/ml) 1,73 g de una solución acuosa de citrato sódico
(250 mg/ml) y 5,74 g de una solución acuosa de manitol (150 mg/ml) y
se liofilizó la mezcla. Se trituró la torta liofilizada bajo una
atmósfera de nitrógeno para obtener el polvo 3. Se mezclaron 57,45 g
de una solución acuosa de IL-1 \beta (2 mg/ml) y
10,49 g de una solución acuosa de citrato sódico (250 mg/ml) y 35,01
g de una solución acuosa de manitol (150 mg/ml) y se liofilizó la
mezcla. Se trituró la torta liofilizada bajo una atmósfera de
nitrógeno para obtener el polvo 4. Por separado, se mezclaron 1,05 g
del componente A y 1,05 g del componente B de elastómero ETR
Q7-4750 Silastic^{TM} de tipo médico. Después del
mezclado, se amasó rápidamente la mezcla con 0,90 g del polvo 3
anterior, que se cargó en una jeringuilla. Asimismo, se mezclaron
8,4 g del componente A y 8,4 g del componente B elastómero ETR
Q7-4750 Silastic^{TM} de tipo médico. Después del
mezclado, se amasó rápidamente la mezcla con 7,20 g del polvo 4
anterior, que se cargó en otra jeringuilla. Se extruyó cada uno de
los productos cargado así obtenidos con presión a través de una
boquilla con 1,6 mm de diámetro y una boquilla con 1,9 mm de
diámetro, que estaban localizadas concéntricamente, de manera que el
producto con contenido en avidina y el producto con contenido en
IL-1 \beta quedaran en las capas interior y
exterior, respectivamente, dejándose en reposo a 25ºC durante 3 días
para su curado. Se cortó para proporcionar la preparación 2 de la
presente invención.
Ejemplo comparativo
1
Se mezclaron 35,1 g de una solución acuosa de IFN
(90 MU/ml), 47,2 g de una solución acuosa de albúmina de suero
humano (HSA) (78 mg/ml), 1,05 g de glutamato sódico y 402,5 g de
agua purificada y se deshidrató por aspersión la mezcla. Se
mezclaron 1,8 g del componente A y 1,8 g del componente B de
elastómero ETR Q7-4750 Silastic^{TM} de tipo
médico. Después del mezclado, se amasó rápidamente la mezcla con 2,4
g del polvo anterior, que se cargó en una jeringuilla. Asimismo, se
mezclaron 50 g del componente A y 50 g del componente B de
elastómero ETR Q7-4750 Silastic^{TM} de tipo
médico, que se cargó en otra jeringuilla. Se extruyó cada uno de los
productos cargados así obtenidos con presión a través de una
boquilla de 1,6 mm de diámetro y una boquilla de 1,9 mm de diámetro,
que estaban localizadas concéntricamente, de manera que el Silastic
que contenía fármaco y el Silastic en solitario quedaran en las
capas interior y exterior respectivamente, dejándolo en reposo a
37ºC durante una semana para su curado. Se cortó para proporcionar
la preparación comparativa 1.
Ejemplo comparativo
2
Se añadió a 1493,1 g de una solución acuosa que
contenía una concentración de 10,6 MU/ml de IFN y 10 mg/ml de HSA,
4,98 g de glicina, y se deshidrató por aspersión la mezcla. Se
mezclaron 0,9 g del componente A y 0,9 g del componente B de
elastómero ETR Q7-4750 Silastic^{TM} de tipo
médico. Después del mezclado, se amasó rápidamente la mezcla con 1,2
g del polvo anterior. Se cargó la mezcla obtenida en una
jeringuilla, y se extruyó con presión a través de un orificio de 1,6
mm de diámetro, dejándose en reposo a 37ºC durante una semana para
su curado. Se cortó para proporcionar la Preparación Comparativa
2.
Experimento
1
Se colocó una preparación del ejemplo 1, que se
cortó a 1 cm de longitud en 2 ml de tampón fosfato (pH 7,4) que
contenía 0,3% de Tween 20 y 0,01% de azida sódica y se dejó en
reposo, a partir de lo cual se determinó OVA e IFN liberados por
ELISA y RIA, respectivamente y, a continuación, se obtuvo la
proporción liberada acumulada. En la figura 2 se muestran los
resultados.
Experimento
2
Se colocó una preparación según el ejemplo 2, que
fue cortada a 1 cm de longitud en 2 ml de tampón fosfato (pH 7,4)
que contenía 0,3% Tween 20 y 0,01% de azida sódica y se dejó en
reposo, a partir de lo cual se determinaron la avidina y
IL-1 \beta liberadas respectivamente por ELISA y,
a continuación se obtuvo la proporción liberada acumulada. En la
figura 3 se muestran los resultados.
Experimento
3
Se colocó una preparación del ejemplo comparativo
1, que fue cortada a 1 cm de longitud en 10 ml de tampón fosfato (pH
7,4) que contenía 0,5% de BSA y 0,01% de azida sódica y se dejó en
reposo, a partir de lo cual se determinaron respectivamente HSA e
IFN por ELISA y RIA, y a continuación, se obtuvo la proporción
liberada acumulada. En la figura 4 se muestran los resultados.
Experimento
4
Se colocó una preparación del ejemplo comparativo
2, que fue cortada a 1 cm de longitud en 10 ml de tampón fosfato (pH
7,4) que contenía 0,5% de BSA y 0,01% de azida sódica y se dejó en
reposo, a partir de lo cual se determinaron por ELISA y RIA
respectivamente el HSA e IFN liberados, y a continuación, se obtuvo
la proporción liberada acumulada. En la figura 5 se muestran los
resultados.
La preparación de la presente invención permitió
un control separado de los comportamientos de liberación de IFN y
OVA. De este modo, se completó la liberación del fármaco presente en
la capa exterior (IFN en el ejemplo 1 e IL-1 \beta
en el ejemplo 2) en una primera etapa, mientras que el fármaco
presente en la capa interior (OVA en el ejemplo 1 y avidina en el
ejemplo 2) mostró una liberación sostenida durante el período de la
determinación (figuras 2 y 3). Por otra parte, las preparaciones de
los Ejemplos Comparativos 1 y 2 liberaron IFN y HSA siguiendo el
mismo patrón.
Se extruyen una mezcla de OVA y Silastic^{TM},
Silastic^{TM} en solitario y una mezcla de IFN, BSA y
Silastic^{TM} obtenida en el ejemplo 1 con presión desde una
boquilla de 5 mm de diámetro exterior, con una estructura
concéntrica, de manera que cada uno de dichos ingredientes formaran
las capas más interior, intermedia y más exterior respectivamente,
dejándose después en reposo a 25ºC durante 3 días para su curado. Se
corta para proporcionar la preparación 3 de la presente
invención.
Se mezclan 3,62 g de una solución acuosa de IFN
(50 MU/ml), 1 g de HSA en polvo y 15,38 ml de agua purificada y se
liofiliza la mezcla. Se tritura la torta bajo una atmósfera de
nitrógeno para obtener el polvo 5. Se mezclan 1,05 g del componente
A y 1,05 g del componente B de elastómero Q7-4750
Silastic^{TM} de tipo médico. Después del mezclado, se amasa
rápidamente la mezcla con 0,90 g del polvo 5. Se mezclan 56,0 ml de
una solución acuosa de interferón (IFN) (50 MU/ml) y 1 g de polvo de
HSA y se liofiliza la mezcla. Se tritura la torta liofilizada bajo
una atmósfera de nitrógeno para obtener el polvo 6. Se mezclan 1,05
g del componente A y 1,05 g del componente B de Elastómero
Q7-4750 ETR de tipo médico Silastic^{TM}. Después
del mezclado se amasa rápidamente la mezcla con 0,90 g del polvo 6.
Se mezclan 347 ml de una solución acuosa de interferón (IFN) (100
MU/ml) y 0,6 g de polvo HSA y se liofiliza la mezcla. Se tritura la
torta liofilizada para obtener el polvo 7. Se mezclan 0,35 g del
componente A y 0,35 g del componente B de elastómero ETR
Q7-4750 de tipo médico Silastic^{TM}. Después del
mezclado, se amasa rápidamente la mezcla con 0,30 g del polvo
anterior. Se extruyen una mezcla del polvo 7 y Silastic^{TM}, una
mezcla del polvo 6 y Silastic^{TM}, y una mezcla de polvo 5 y
Silastic^{TM} a presión a través de una boquilla de 2 mm de
diámetro exterior, que tiene una estructura concéntrica, de manera
que los ingredientes formen la capa más interior, intermedia y más
exterior, respectivamente, dejándose después en reposo a 25ºC
durante 3 días para su curado. Se corta para proporcionar la
preparación 4 de la presente invención.
Se mezclan 5 ml de angígeno de la Gripe,
Influenza A (Chemicon, catálogo Nº AG-845), 1,87 g
de una solución acuosa de citrato sódico (250 mg/ml), 6,22 g de una
solución acuosa de manitol (150 mg/ml) y 20 g de agua purificada y
después se liofiliza la mezcla. Se tritura la torta liofilizada bajo
una atmósfera de nitrógeno para obtener un polvo 8. Se mezclan 29,63
g de una solución acuosa de IL-2 (1 mg/ml), 10,63 g
de una solución acuosa de citrato sódico (250 mg/ml), 35,42 g de una
solución acuosa de manitol (150 mg/ml) y 110,45 g de agua purificada
y se liofiliza la mezcla. Se tritura la torta liofilizada bajo una
atmósfera de nitrógeno para obtener un polvo 9. Se mezclan 1,05 g
del componente A y 1,05 g del componente B de elastómero ETR
Q7-4750 de tipo médico Silastic^{TM}. Después del
mezclado, se amasó rápidamente la mezcla con 0,90 g del polvo 8, que
se cargó en una jeringuilla. Se mezclan 8,4 g del componente A y 8,4
g del componente B de Elastómero ETR Q7-4750 de tipo
médico Silastic^{TM}. Después del mezclado se amasa rápidamente
con 7,20 g del polvo 9, que se carga en otra jeringuilla. Se
extruyen los productos cargados así obtenidos con presión a través
de una boquilla de 1,6 mm de diámetro y una boquilla de 1,9 mm de
diámetro, que están localizadas concéntricamente, de manera que el
producto que contiene influenza y el producto que contiene
IL-2 formen las capas interior y exterior,
respectivamente, dejándose en reposo a 25ºC durante 3 días para su
curado. Se corta para proporcionar la preparación 5 de la presente
invención.
Se tritura polvo de hidrocloruro de bleomicina
bajo una atmósfera de nitrógeno para obtener el polvo 10. Se tritura
polvo de Mitomicina C bajo una atmósfera de nitrógeno para obtener
el polvo 11. Se mezclan 8,4 g del componente A y 8,4 g del
componente B de Elastómero ETR Q7/4750 de tipo médico
Silastic^{TM}. Después del mezclado, se amasa rápidamente la
mezcla con 7,2 g del polvo anterior 10, que se carga en una
jeringuilla. A continuación, se mezclan 8,4 g del componente A y 8,4
g del componente B de Elastómero ETR Q7-4750 de tipo
médico Silastic^{TM}. Después del mezclado, se amasa rápidamente
la mezcla con 7,2 g del polvo 11, que se carga en otra jeringuilla.
Se extruyen los productos cargados así obtenidos a presión a través
de una boquilla con 1,9 mm de diámetro y una boquilla de 2,3 mm de
diámetro, que están localizados concéntricamente, de manera que el
producto que contiene mitomicina C y el producto que contiene
hidrocloruro de bleomicina forman las capas interior y exterior,
respectivamente, dejándose en reposo a 25ºC durante 3 días para su
curado. Se corta para proporcionar la preparación 6 de la presente
invención.
Se mezclan 20,17 ml de factor de crecimiento de
tipo insulina (IGF-1), 1,84 g de solución acuosa de
citrato sódico (250 mg/ml), 6,13 g de una solución acuosa de manitol
(150 mg/ml) y 25 g de agua purificada y se liofiliza la mezcla. Se
tritura la torta liofilizada bajo una atmósfera de nitrógeno para
obtener el polvo 12. Se mezclan 35,9 mg de factor de crecimiento de
fibroblasto básico (bFGF), 1,82 g de una solución acuosa de citrato
sódico (250 mg/ml), 6,06 g de una solución acuosa de manitol (150
mg/ml) y 24,67 g de agua purificada y se liofiliza la mezcla. Se
tritura la torta liofilizada bajo una atmósfera de nitrógeno para
obtener el polvo 13. Se mezclan 1,05 g del componente A y 1,05 g del
componente B de elastómero ETR Q7-4750 de tipo
médico Silastic^{TM}. Después del mezclado, se amasa rápidamente
la mezcla con 0,90 g del polvo 12, que se carga en una jeringuilla.
Se mezclan 1,05 g del componente A y 1,05 g del componente B de
Elastómero ETR Q7-4750 de tipo médico
Silastic^{TM}. Después del mezclado, se amasa rápidamente la
mezcla con 0,90 g del polvo 13, que se carga en otra jeringuilla. Se
extruyen los productos cargados así obtenidos con presión a través
de una boquilla de 1,6 mm de diámetro y una boquilla de 1,9 mm de
diámetro, que están dispuestas concéntricamente, de manera que el
producto que contiene IGF-1 y el producto que
contiene bFGF forman las capas interior y exterior, respectivamente,
dejándose en reposo después a 25ºC durante 3 días para su curado. Se
corta para proporcionar la preparación 7 de la presente
invención.
Claims (6)
1. Una preparación inmplantable que comprende una
capa exterior, estando dispersado un fármaco hidrosoluble en un
vehículo que consiste en un material polimérico hidrófobo no
degradable biológicamente, y una o más capas interiores estando
dispersado un fármaco hidrosoluble, que es diferente o que tiene una
concentración diferente a la del fármaco contenido en la capa
exterior, en un vehículo que consiste en un material de polímero
hidrófobo no degradable biológicamente, y estando localizadas las
capas exterior e interior concéntricamente en dirección diametral de
la preparación de tipo bastón y estando ambos o uno de los extremos
en dirección axial abiertos para entrar en contacto directo con el
entorno.
2. Una preparación según la reivindicación 1 en
la que existe una capa que consiste solamente en material polimérico
hidrófobo no degradable biológicamente entre la capa interior en la
que está dispersado el fármaco hidrosoluble y la capa exterior, o
entre las capas interiores en las que está dispersado el fármaco
hidrosoluble.
3. Una preparación según la reivindicación 1 ó 2,
en la que cada capa contiene un fármaco hidrosoluble diferente.
4. Una preparación según la reivindicación 1 ó 2
en la que cada una de las capas contiene una concentración diferente
del mismo fármaco hidrosoluble.
5. Una preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en la que al menos una entre
la capa exterior o
la(s) interior(es) contiene dos o más fármacos.
la(s) interior(es) contiene dos o más fármacos.
6. Una preparación según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en la que el material
polimérico hidrófobo no degradable biológicamente es silicona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14859198 | 1998-05-29 | ||
| JP14859198 | 1998-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2245827T3 true ES2245827T3 (es) | 2006-01-16 |
Family
ID=15456186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99921162T Expired - Lifetime ES2245827T3 (es) | 1998-05-29 | 1999-05-19 | Preparaciones de liberacion controlada con una estructura de capas multiples. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7101567B1 (es) |
| EP (1) | EP1084703B1 (es) |
| JP (1) | JP4459444B2 (es) |
| KR (1) | KR100584632B1 (es) |
| CN (1) | CN1165294C (es) |
| AT (1) | ATE300939T1 (es) |
| AU (1) | AU752952B2 (es) |
| BR (1) | BR9910793B1 (es) |
| CA (1) | CA2333555C (es) |
| DE (1) | DE69926504T2 (es) |
| DK (1) | DK1084703T3 (es) |
| ES (1) | ES2245827T3 (es) |
| NZ (1) | NZ508400A (es) |
| PT (1) | PT1084703E (es) |
| TW (1) | TW586944B (es) |
| WO (1) | WO1999062501A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200006829B (es) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100402053B1 (ko) * | 2000-09-28 | 2003-10-17 | 한국화학연구원 | 항생제의 서방성 임플란트 제제 |
| CA2427194A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Biomedicines, Inc. | Method for short-term and long-term drug dosimetry |
| EP1250933A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-23 | Istituto Superiore di Sanità | Vaccines including as an adjuvant high dose type I IFN |
| WO2003063573A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-08-07 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Method for treating diseases with omega interferon |
| AU2003211051A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Michael K. Weibel | Drug dose-form and method of manufacture |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US20040249364A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Ilya Kaploun | Device and method for dispensing medication to tissue lining a body cavity |
| AU2005325213B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-10-07 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| JP5143131B2 (ja) | 2006-05-30 | 2013-02-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ |
| PL2359808T3 (pl) | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
| WO2008060360A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-22 | Surmodics, Inc. | Implantable medical device with apertures for delivery of bioactive agents |
| CA2683610C (en) | 2007-04-23 | 2013-01-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| US8394391B2 (en) * | 2007-08-31 | 2013-03-12 | University Of Utah Research Foundation | Drug delivery vehicle that mimics viral properties |
| US8741329B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Drug delivery system |
| JP5502751B2 (ja) | 2007-12-20 | 2014-05-28 | エボニック コーポレイション | 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| US20100068153A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex vivo activatable final dosage form |
| US20100068275A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Personalizable dosage form |
| US20100068152A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex vivo modifiable particle or polymeric based final dosage form |
| US20100068254A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Mahalaxmi Gita Bangera | Modifying a medicament availability state of a final dosage form |
| US20100068235A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete LLC, a limited liability corporation of Deleware | Individualizable dosage form |
| US20100068283A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Ex VIVO modifiable particle or polymeric material medicament carrier |
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| AU2010249683B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-06-25 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
| CN102811705A (zh) * | 2009-09-22 | 2012-12-05 | 赢创德固赛公司 | 具有不同生物活性剂负载构造的植入装置 |
| KR101823699B1 (ko) | 2009-09-28 | 2018-01-30 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결 |
| SG184059A1 (en) | 2010-03-16 | 2012-10-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | Heterogeneous implantable devices for drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| CN103764125A (zh) * | 2011-08-30 | 2014-04-30 | 根特大学 | 多层释放制剂 |
| US10517759B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Glaukos Corporation | Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| MX2017015504A (es) | 2015-06-03 | 2018-05-15 | Intarcia Therapeutics Inc | Sistemas de colocacion y remoción de implante. |
| WO2017040853A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
| WO2017053885A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| JP7003110B2 (ja) | 2016-04-20 | 2022-01-20 | ドーズ メディカル コーポレーション | 生体吸収性眼球薬物送達デバイス |
| AU2017268161B2 (en) | 2016-05-16 | 2020-03-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| AU2018206539A1 (en) | 2017-01-03 | 2019-07-18 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| CN110538158A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-06 | 郑州百瑞动物药业有限公司 | 一种水产用长效缓释双层片状消毒剂及其制备方法 |
| CN114699512B (zh) * | 2022-04-02 | 2024-05-28 | 贵州医科大学 | 一种甲状旁腺激素缓释药物及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4351337A (en) | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
| US4191741A (en) | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
| US4601893A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
| NZ217844A (en) | 1985-10-11 | 1989-10-27 | Sumitomo Pharma | A sustained release pharmaceutical composition containing silicone elastomer and an albumin |
| JPH0761959B2 (ja) | 1985-10-11 | 1995-07-05 | 住友製薬株式会社 | シリコンエラストマ−系徐放性製剤 |
| DE3684446D1 (de) * | 1985-12-28 | 1992-04-23 | Sumitomo Pharma | Arzneimittel mit verzoegerter stossweiser freisetzung. |
| US4846844A (en) | 1987-08-31 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Antimicrobial coated implants |
| JP3118009B2 (ja) | 1991-04-16 | 2000-12-18 | 住友製薬株式会社 | 多層構造を有するコラーゲンおよび／またはゼラチン製剤の製造方法 |
| JP3720386B2 (ja) * | 1993-12-27 | 2005-11-24 | 住友製薬株式会社 | 薬物放出制御製剤 |
| FR2729539B1 (fr) | 1995-01-23 | 1997-04-11 | Virbac Lab | Dispositif a liberation controlee de substances chimiques, destine a etre fixe sur un animal et procede de preparation dudit dispositif |
| US5558879A (en) * | 1995-04-28 | 1996-09-24 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ |
-
1999
- 1999-05-13 TW TW088107765A patent/TW586944B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 ES ES99921162T patent/ES2245827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-19 NZ NZ508400A patent/NZ508400A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 PT PT99921162T patent/PT1084703E/pt unknown
- 1999-05-19 US US09/701,303 patent/US7101567B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-19 KR KR1020007012892A patent/KR100584632B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 AT AT99921162T patent/ATE300939T1/de active
- 1999-05-19 DK DK99921162T patent/DK1084703T3/da active
- 1999-05-19 WO PCT/JP1999/002594 patent/WO1999062501A1/ja active IP Right Grant
- 1999-05-19 BR BRPI9910793-7A patent/BR9910793B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 CA CA002333555A patent/CA2333555C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-19 AU AU38487/99A patent/AU752952B2/en not_active Ceased
- 1999-05-19 JP JP2000551757A patent/JP4459444B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-19 CN CNB998067474A patent/CN1165294C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-19 EP EP99921162A patent/EP1084703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-19 DE DE69926504T patent/DE69926504T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-22 ZA ZA200006829A patent/ZA200006829B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999062501A1 (fr) | 1999-12-09 |
| AU752952B2 (en) | 2002-10-03 |
| EP1084703A1 (en) | 2001-03-21 |
| US7101567B1 (en) | 2006-09-05 |
| DK1084703T3 (da) | 2005-08-29 |
| DE69926504T2 (de) | 2006-06-08 |
| ATE300939T1 (de) | 2005-08-15 |
| PT1084703E (pt) | 2005-11-30 |
| EP1084703B1 (en) | 2005-08-03 |
| KR20010043683A (ko) | 2001-05-25 |
| AU3848799A (en) | 1999-12-20 |
| ZA200006829B (en) | 2001-09-04 |
| DE69926504D1 (de) | 2005-09-08 |
| KR100584632B1 (ko) | 2006-05-30 |
| CN1165294C (zh) | 2004-09-08 |
| CA2333555A1 (en) | 1999-12-09 |
| CA2333555C (en) | 2008-02-26 |
| NZ508400A (en) | 2002-10-25 |
| JP4459444B2 (ja) | 2010-04-28 |
| CN1303277A (zh) | 2001-07-11 |
| BR9910793A (pt) | 2001-02-13 |
| TW586944B (en) | 2004-05-11 |
| EP1084703A4 (en) | 2002-04-03 |
| BR9910793B1 (pt) | 2010-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2245827T3 (es) | Preparaciones de liberacion controlada con una estructura de capas multiples. | |
| ES2326209T3 (es) | Produccion de microesferas. | |
| US20040234572A1 (en) | Preparation of sustained release pharmaceutical composition | |
| AU2005287869B2 (en) | Sustained release pharmaceutical composition | |
| JP4800570B2 (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
| JP3187410B2 (ja) | 脳内投与用徐放性製剤 | |
| ES2360180T3 (es) | Preparación de liberación mantenida de larga duración de un fármaco. | |
| US20050063907A1 (en) | Radioopaque sustained release pharmaceutical system | |
| JPH0761959B2 (ja) | シリコンエラストマ−系徐放性製剤 | |
| ES2243311T3 (es) | Formulaciones de medicamentos de liberacion prolongada para implantes. | |
| JPS60126217A (ja) | 長期徐放性製剤 | |
| AU2002315568B2 (en) | Preparation of sustained release pharmaceutical composition | |
| MXPA00011759A (es) | Preparacion de liberacion controlada que tiene una estructura de capas multiples | |
| AU2002315568A1 (en) | Preparation of sustained release pharmaceutical composition | |
| AU2002366248A2 (en) | Radioopaque sustained release pharmaceutical system | |
| JPH0694418B2 (ja) | 長期徐放性製剤 |