TW586944B - Controlled release agent having a multi-layer structure - Google Patents

Description

586944 五、發明說明（1) 本發明所屬技術領域 本發明係關於一種在鑿；庵 ^ m ^ , 醫廉上戍畜產上有用之樂物控釋製 劑。具體吕之，本發明係提供一種以有 、在活體内可將一種以上之蘿胳飛双馮目的 很Μ上之樂物以不同作用模式 的多層構造藥物控釋製劑。 背景技術 目刖有許多業界人士正積極投入各種以將適宜 有效地送達疾患部位為目的夕蘊舲於1么μ ^ 、1 m两曰的之樂物輸送系統的開發工作。 至今已有各式適合不同目的或疾病之系統被研究出來例

如：用-種即使投予活趙内後也不會被分解之疏水性高分 子素材作為載劑之藥物控釋製劑發明產 等製劑之藥物控釋方法者，P福千去味7作為此 f々忒書，已揭不者諸如利用白蛋白等添 :劑：：法(特公平7-61 959)、設置一種僅由疏水性高分 子所構成之外層的方法（特開平7-1 87994)等。然而，在一 f劑數種類之藥物#，以此等技術將無法達到使 各種樂物依，、所欲作用模式由製劑中釋出的調控效 理由如下。 + 當所欲調控其釋出之Μ Μ炎& & ^ ^ i 乏樂物為水溶性時，其藥物粉末無法 ^ ^ ’而疋以分散的狀態存在。一旦將此製劑置於 水％境’ 1劑，面上所存在之藥物粉末將溶於外界水分 ^ 1 4於表面上樂物釋出後所形成孔洞附 近=物粉：亦溶解釋出’此等現象重複發生，，將形成 -官連，而製劑内部之藥物亦將依次釋出。由此，藥物之 釋出作用模式，將因華物舍、士北^ b里 ^ ^ &末對水環境之溶解性及擴散速

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度ί物啐而受到不同影響。也因此，在複數藥物均勻分散 於單一載劑所製成之製劑中，藥物之釋出僅受此等物性之 ，響，故而使得調控各種藥物之釋出作用的意圖 «Ρ AA JHr ^ 特公平7-780 1 7中揭示一種將一種以上藥物間歇釋出為 目的之脈衝式（pulse)藥物釋出製劑。此製劑雖可調控藥 物於不，時間帶中釋出，但在同一時間帶中並無法個別控

制複數f物之釋出。然而，依疾病之種類，有時如能將I 種以上藥物以各自不同之作用模式加以釋出，其效果更佳

不過正如刚述者，在先前技藝中仍無法將此目標於果 一製劑中實現。 ”、干 另一方面，雖有例如us 4, 351, 337曾揭示生分解性多 構造製劑，但該製劑係利用一種可由活體内酵素等所分 之聚胺基酸作為載劑，其藥物則是因擴散作用與 2八 解而釋出。因此，此種生分解性多廣構造製劑會因活^ 酵素等而影響其藥物釋出之作用模式，在此方面之 仍無法獲得解決。 本發明所欲解決之課題

本發明，鑑於前述觀點而引發研究動機，其目的之 ，係欲獲得一種可依據疾病種類，將二種以上之藥 別適宜之速度加以釋出的製劑，或是一種可精密^也 種以上藥物之釋出作用模式的製劑。而此課題本 由本案之發明人等所自行發現者。 、 解決課題之方法

586944 五、發明說明（3) " '' " " 本案發明人等，為解决前述課題而進行深入研究結果， ，，如將活體内埋入型之橡狀製劑製成多層構造，並詳加 設計其各層配置及構造等，則此對於將一種以上藥物以不 同作用模式加以釋出之目的而言，將係關鍵之舉。此外， 本發明製劑由於係使用不會在活體内分解、不受酵素等影 響之活體内非分解性疏水性高分子作為載劑，纟亦可釋出 在活體内為安定之藥物。 換言之，本發明之内容如 · []種由下述外層及1以上内層沿著棒狀製劑直徑方向呈 同心圓狀配置:且其轴方向之兩端或一端直接與外界環境 接觸之開放式 > 齊丨’其中外層之組成係在由活體内非分解 性且疏水性之南分子素材所構成之載體中分散有水溶性藥 ^ ’而内層之組成則是在由活體内非分解性且疏水性之高 分子素材所構成之栽體中分散有水溶性藥物，但其水溶性 樂物之種類或》辰度均與外層不同。 [2 ]根據[1 ]所載之製劑，其中在該外層與分散有水溶性藥 物之内層之間，或分散有水溶性藥物之2内層間，有一僅 由活體内非分解性且疏水性之高分子素材所構成之層。 [3 ]根據[1 ]或[2 ]所載之製劑，其中各層間均含有彼此相 異之水溶性樂物。 [4 ]根據[1 ]或[2 ]所載之製劑，其中各層間均含有濃度彼 此相異之同種水溶性藥物。 [5]祇據[1]-[4]中任一項所載之製劑，其中外層或内層中 至少有一層係含有2種以上藥物。

第6頁 586944 五、發明說明（4) [6 ]根據[1 ] - [ 5 ]中任一項所載之製劑，其中活體内非分解 性且疏水性之兩分子素材係石夕酮。 圖式簡要說明 圖1中之a-d圖，係例示本發明製劑之橫切圖與斜視圖， 以及由該製劑中釋出之各種藥物的累積釋出率之歷時變化 模式圖。 圖2係試驗例2中由實例1製劑所釋出之OVA與IFN的累積 釋出率之歷時變化圖。 圖3係試驗例2中由實例2製劑所釋出之丨L-丨泠與抗生物 素蛋白的累積釋出率之歷時變化圖。 圖4係試驗例3中由比較例i製劑所釋出之HSA與iFN的累 積釋出率之歷時變化圖。 圖5係試驗例4中由比較例2製劑所 之 積釋出率之歷時變化圖。 /、UJN的系 實施本發明之態樣 6 Ϊ ί:明"，所稱之外層係指沿著棒狀製劑之直徑方 向的最外側層，亦即由直徑方向觀之 之直仅方 觸之該層。 /、卜界J衣境直接接 兹將本發明製劑例示於圖1。圖1同時也 劑所獲之各藥物累時也併示出由各製 (a)為各届人Λ 歷時變化模式圖。 1係表含有1或1以上種類藥物之層， 2係表含有1或1以上種類且盥二 ◎ 、編唬1層為不同藥物之層

586944 五、發明說明（5)(b)為各層含有互不4係表含有1或丨以上類藥物的製5係表含有1或1以上；之層， ， 從頸且與編號4 劑 層 層 係表含有1或1以上種類且與編號4 6層為不同藥物之 5層為不同藥物之 (c) 為各層含有不同潼 ?係表含有1或1 M i 同種類藥物的製劑： 8係表含有與編號7層樂物之層， 9廣不同之層， 層相同之藥物 9係表含有與、總缺7@， S尽X η +麻 魂層相同之藥物 8層不同之層。而其中累積釋出|夕麻* 度為7<8<9時之情形，歷時變化圖： (d) 係在含有藥物之各層間，另 性且疏水性之高分子音鉍撕播劣1里田〆 ^ 刀卞言材所構成之層的製劑 1 0係表含有1或1以上種類藥物之層， 11係表僅由活體内非分解性且疏水性之高分子素材所構 成之層； 12係表含有與編號1〇層相同藥物但濃度不同之層， 含有與編號10層不同藥物之層。 ^表 本發明所稱之不同藥物，或稱水溶性藥物種類$ _ 係包括在物質性方面相異之藥物，以及複數藥物< ’ 異等情形。更具體言之，如以前述（a )為例，係包知 0相 •但其濃度與編號7、 但其濃度與編號7、 係表各層中之藥物濃 僅由活體内非分解 586944 五、發明說明（7) 用疫苗使用之抗原類，佐藥類，癌·抗原、核酸類、抗體類 、亞得里亞黴素、博萊黴素、絲裂黴素等制癌劑，抗生物 質、抗炎症劑、烷基化劑等。而此處之干擾素可為α、彡 r或其他任一種干擾素或是此等干擾素之組合亦可。同 樣地，間白素可為IL-1、IL-2、IL-3或其他任一種；菌落 =激因子可為1111111；卜〇3?(多能性(^1〇、（^-(^1?(顆粒球一 早球巨噬細胞CSF)、G-CSF(顆粒球CSF)、M-CSF (單球巨 嗟Π)或其他任一種均π。此外，作為此處之抗原者

If素、疫苗及活疫苗本身或由其等所得物質等，

但不限定於此處所列者。 、 視疾病種類之不同’將均勻 :圓:其:早”:_置，需==果： 期間持續釋出』荜：之：J:置於外侧之層，而欲其長 希望長期間持續；：時广尤其* 分子所構成之層，可妨礙水之=3分解性疏水性高 因此可將水之浸入與藥物之釋藥物之釋出， 側之層中的藥物，即可以一定^刀解性疏水性高分子層内 本發明製劑中，A 了荜物，度長期間地持續釋出。 視需要使用添加劑調控之目的，可 :可·’例如氣化鈉、檸檬酸納等強：要疋醫藥上可接受者 楚胺酸納等胺基酸，乳糖、甘ί:類’甘胺酸、丙胺酸、 甘路糖醇等糖類，明膠、膠原 五、發明說明（8) 蛋白、白蛋白等蛋白質 分散於載劑中之藥物與n艮定於此等物質 只要實質上可分散或成；者’其佔全體重量之比例， 與添加劑之合計重量較佳為全體重二別限制，但藥物 5%以上40%以下，而再# | 重里之50%以下，更佳為 叩丹佳者為25%以卜以π 1 ^ 含量，則當然可依目的筚彳上35/°以下。至於藥物 加以變動。 樂物之種類及所欲治療之疾病等而 本劑可為棒狀，如由與轴方向 之，其含有2以上之層部分 再之檢斷面觀

，各層間之藥物種類及/或含量均二=置成同心圓狀 外形斜視圖與橫切面圖，以例示本發:: 本發明製劑之大小係依所投予之動物及#予部纟 不同，其中較佳者係直徑10公釐以下而轴方向長 八 爱以下，更佳者為直徑0.5公爱以上5公董以下，而軸方: 程度為3公釐以上35公釐以下者。此外，各層之厚度則是 依所硃承載之藥物量及所欲釋出持續時間等因素而決定。

在製造本發明製劑方面，可個別製造各層，或是同時製 造亦可。例如，先使最内侧第一層製成棒狀，再配合其中 心將之插入具有與第二層外徑相同直徑之棒狀鑄模中。然 後於此鑄模中注入欲作成第一層之含藥物載劑物質，並使 之硬化。硬化後取下鑄模，即可獲得本發明之製劑。或者 ，也可將最内侧之第一層製成棒狀，而將第二層製成中空 管狀，再將第一層與第二層加以組合，以製成本發明之製

第Π頁 ^〇6944 五、發明說明（9) 劑。前述係製造第一層為 法，此外亦可重複同樣的操；：而。劑的方 劑。另外，也可由配置成同 ：：有複數内層之製 之各層含藥物載劑物質予以m 、嘴，將分別調配好 而，本發明之製法並不： = !’而製得本發明製劑。然 个限疋於前面所述者。 雖然可預測該等位於外声夕益仏於， 、 、管道形成之機制，而展二：厂循前述之藥物溶解 的釋出作用模*，但有由1層所構成之製劑相同 用模式釋出’卻仍不明睁：：層之藥物究係以何種作 且萨水性β t八j j U 性樂物分散於活體内非分解性 i方載劑中所構成者)依棒狀製劑之直 之速度於短時間内釋出自初期開始即可以相當快 度而於長期間内釋出。此:卜内=:則以較為遲緩之速 …斤含藥物種類同一内二V/:，ΐ將二層以上之層 棒狀製劑方面，亦可自一由上不二)沿直徑方向配製而成之 太π 自由地调控其複雜的釋出作用模式。 全部分裂細胞皆同步處於用，故投予博萊黴素即可使 』v處於G2期中。在形成此狀態後，再投 586944

=對G2期有高感受性之絲裂黴素，即可殺死更多之分裂細 而外層含有博萊黴素、、内層含有絲裂黴素之本發明 =杜因其初期可快速釋出博萊黴素以使細胞週期同步化， !持續釋出絲裂黴素以殺死以期之細⑽，即可期待僅以盆 二：製劑而能有效地進行癌症治#。再者，在其他應用實 ^面，尚有如骨折治療等。纖維母細胞成長因子FGF雖 能在較初期之療程中作用而促進軟骨增殖，但於其後之軟 2石灰化過程中卻僅有抑制性的作用，因此無法期待苴能 =期間存在於骨折部位。另一方面，類姨島素成長因子

F-1已知具有骨細胞成熟化作用。因此，外層含有fgf而 内層含有IGF-1之本發明製劑，其FGF可在初期快速釋出而 促進骨折部位之軟骨增殖，而則可使軟骨細胞成熟 ’如此即可僅以單一製劑而有效進行骨折之治療。

在其他應用實例方面，尚可適用於該等藉*LHRH共效劑 之類的降低性調控作用以發揮治療效果之藥物上。亦即， 最初先以高量投予LHRH共效劑後，即可因其受體的降低性 j控作用，而引發性激素之分泌抑制現象；然後便藉由持 續投予’以維持性激素分泌抑制狀態。由此即可治療前列 腺癌及子宮内膜症等。由含有LHRH共效劑之最外層^僅由 活體内非分解性且疏水性之高分子素材所構成之中間層， 以及含有LHRH共效劑之内層等三層所組成之本發明製劑， 因其最外層中之LHRH共效劑先快速釋出，而内層中之lMhrh 共效拜丨則可持續地釋出，由此即可獲得最適於本治療之 物釋出作用模式。 ^

第13頁 586944 五、發明說明（14) 0.01%疊氮化鈉之磷酸緩衝液（pH 7.4)2毫升中並靜置之， 以ELISA測定所釋出之0VA、，而以RIA測定釋出之IFN，求出 其累積釋出率。結果示於圖2。 試驗例2 將切成1公分長之實例2製劑添加至含有〇 3% Tween2〇、 0.01%疊氮化鈉之磷酸緩衝液（pH 7.4)2毫升中並靜置之， 分別以ELISA測定所釋出之抗生物素蛋白及^ $，求出 其累積釋出率。結果示於圖3。 試驗例3 加至含有0· 5% BSA、 4)10¾升中並靜置 以RIA測定釋出之IFN，

將切成1公分長之比較例1製劑添 0·01%疊氮化鈉之磷酸緩衝液（pH 7. 之’以EL ISA測定所釋出之hsa，而 求出其累積釋出率。結果示於圖4。 試驗例4 將切成1公分長之比較例2製劑添加至含 0.01%疊氮化鈉之磷酸緩衝液（ρΗ 7·4)1〇毫升。BSA、 之，以ELISA測定所釋出之HSA，而以RU測 ^靜置 求出其累積釋出率。結果分別示於圖5。 出之IFN， 本發明之製劑可個別地調控IFN與〇VA之釋 ^

亦即，存在於外層之藥物（實例i中為IFN， =模式。 1約在早期即終了其釋出’而存在於内層之筚物二為1 L' 為OVA ’實例2中為抗生物素蛋白）則於測定期^^例丨中 出（ffi 2、3 ：)。另一方面，比較例2、2之製劑 緩緩釋 模式釋出IFN與HSA(圖4、5)。 淨'以同樣的

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Claims (1)

1. 586944 _案號88107765_p年^月^ 日 修正本_ 六、申請專利範圍 1 · 一種活體内埋入型製劑，其下述外層及1層以上之内 層係沿著棒狀製劑徑向呈同心圓狀配置，且其軸向之兩端 或一端直接與外界環境接觸而成開放；其中外層之組成係 在由活體内非分解性且疏水性之高分子素材所構成之載體 中分散有水溶性藥物，而内層之組成則是在由活體内非分 解性且疏水性之高分子素材所構成之載體中分散有種類或 濃度均與外層不同之水溶性藥物。 2 .根據申請專利範圍第1項之活體内埋入型製劑，其中 在該外層與分散有水溶性藥物之内層之間，或分散有水溶 性藥物之2内層間，存在有一僅由活體内非分解性且疏水 性之高分子素材所構成之層。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之活體内埋入型製劑，其 中各層間均含有彼此相異之水溶性藥物。 4 ·根據申請專利範圍第1或2項之活體内埋入型製劑，其 中各層間均含有濃度彼此相異之同種水溶性藥物。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之活體内埋入型製劑，其 中外層或内層中至少有一層係含有1種以上之水溶性藥 物，另一層含有2種以上之水溶性藥物。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之活體内埋入型製劑，其 中活體内非分解性且疏水性之高分子素材係矽酮。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之活體埋入型製劑，其中 外層或内層之至少一層含有1種以上之水溶性藥物，另一 層含有濃度不同之該水溶性藥物及與該水溶性藥物種類不 同之另一水溶性藥物。

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