JPH0344318A - 間欠放出性剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及里史分号 本発明は動物用遅延放出性（ｄｅｌａｙｅｄ　ｒｅｌｅ
ａｓｅ）剤形、特にウシやヒツジのような反別動物に対
する治療物質の投与に関する。さらに詳しくは、本発明
は、動物の瘤網胃嚢内で長時間とどまることを目的とす
る巨丸剤（ｂｏｌｕｓ）状の剤形に関する。

象里史菫屡 獣医学の分野では、瘤網胃嚢内で長時間とどまる徐放性
剤形の薬剤の使用がよく知られている。

これらの剤形は、通常、巨丸剤の形態であり、消化管に
入ってそのまま排せつされずに瘤網胃嚢内で停止してそ
こにとどまるのに十分緻密で重い。

これらの剤形の物理的形態は嚢内に長時間にわたってと
どまり、一方、治療活性物質は、該嚢中での侵食的また
は可溶化作用により緩やかに放出される。換言すれば、
投与される治療活性物質に関係なく、巨丸剤自体は密度
および重量に関する物理的要求に応じなければならない
。密度および重量に対する固有の要求を満足させるため
、巨丸剤の製造においては砂または他の任意の比較的高
密度のマトリックスが使用される。かかる先行技術の例
として、米国特許第３．５０７．９５２号および同第４
．５６４．．３６３号が挙げられる。

欧州特許出願第０．１６４，９２７号は、片端で露出さ
れた液体不浸透性のケーシングが含有されたセグメント
を含有する管状薬剤の連続物からなる反別動物用放出装
置を開示している。該セグメントはマグネシウム合金の
ような崩壊性材料のロッドにより浸透される。各セグメ
ントの投与速度または生物学的利用能はマグネシウムロ
ッドの崩壊速度に依存する。

動物に巨丸剤を使用するのに伴う主な問題は、巨丸剤を
投与しなければならない頻度であり、巨丸剤を動物に対
して連続投与するのに必要な労働力を増大させる。また
、ウシ、ヒツジまたはヤギのような大部分の反別動物は
長時間にわたって所有地の広大な領域を歩き回る傾向に
あるため、巨丸剤を動物に繰り返して投与することは非
常に困難であり、経済的に不可能である。

発明の詳細 な説明は、１回の経口投与により、３回用量以上の薬剤
を設定時間間隔で第一胃中で間欠的に放出できる動物用
剤形を提供するものである。しばらくの間、薬剤は生物
学的利用能がない。これにより、当業者に公知の薬剤の
単一の徐放性とは異なり、反別動物の瘤網胃嚢中での定
期的な投与単位の放出によって薬剤の連用効果が得られ
る。これは、また、徐放性製品に比べて投与単位空間当
たりの有効治療が長時間に及ぶことを可能にする。

本発明の剤形は、ある部分での添加剤および崩壊剤と合
した治療活性物質、および動物の瘤網胃嚢内で巨丸剤を
とどめるのに十分緻密で重い物質を含有する分離加重部
分を有するポリマーコーティング巨丸剤からなる。好ま
しい具体例では、組成物は、層状に配置された前述のよ
うな多層巨丸剤ユニットからなる。各巨丸剤は水溶性接
着剤で互いに接合さ−れる。分離された巨丸剤中の治療
活性物質を放出するのに要する時間はポリマーコーティ
ング、該コーティングの厚さおよび製剤中の崩壊剤の量
に依存する。巨丸剤の破壊時間は約１週間〜５２週間、
好ましくは２〜２５週間である。

ポリマーコーティング剤は基礎巨丸剤ユニットの遅効性
延作用を制御する疎水性ポリマーからなる。該ポリマー
は生体分解性または非生体分解性であり、環境応力下お
よび／または機械的破壊により破壊できる。本発明で用
いる生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（３−ヒド
ロキシブチレ−ト）およびコポリマー、並びにポリラク
トンのようなカプロラクトンポリマーおよびコポリマー
が挙げられる。好ましくは、３−ヒドロキシ酪酸をヒド
ロキシペンタン酸と共重合し、カプロラクトンをＬ−ラ
クチドと共重合してポリ（ε−カプロラクトン−コ−Ｌ
−ラクチド〉を得るか、あるいはポリカプロラクトンを
ポ１バε−カプロラクトン−コ−Ｌ−ラクチド）と混合
する。

また、本発明で用いる生体分解性ポリマーの例としては
、ポリラクチド、ポリグリコリド並びにポリラクチドお
よびポリグリコリドのコポリマー：ポリアミドおよびポ
リアミドのコポリマー；ポリエステル；ポリアンヒトラ
イズ（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｅｓ）　；ポリ（オルト
エステル）；ポリアルキルシアノアクリレート；ポリ（
アルキルグルタメート）；ポリ（メチルビニルニーチル
−マレイン酸）；オヨヒホリウレタン等が挙げられる。

前記ポリマーは、瘤網胃環境において、異なった速度で
加水、酸化または酵素崩壊を受ける。

用いる非生体分解性ポリマーの例としては、セルロース
エステル、酪酢酸セルロース、ポリアミド、ポリスチレ
ンおよびコポリマー並びにポリウレタンが挙げられる。

これらのポリマーは脆く、環境応力下で破壊し得る。遅
効性作用は機械的強度およびコーティングされたポリマ
ーフィルムのエージング中での破裂強度により制御され
る。ポリマーコーティングの厚さは約０．１〜２０ミル
、好ましくは約０．５〜１５ミルの範囲である。

治療活性物質は、制御された遅延放性出パターンでウシ
、ヒツジまたはヤギのような反部動物に投与するのに必
要な任意の薬剤または成長促進剤である。種々の反部動
物活性成分の内で最も有用なものは、アルペンダール、
フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、イベルメ
クチン、チアベンダゾール、メベンダゾール、カムベン
ダゾール、モランテルまたはレバミゾール等の駆虫薬；
ストレプトマイシン、パージニアマイシン、バンクマイ
シン様グリコペプチド、テトラサイクリンまたはイオノ
ファ等の抗生物質；並びにスルファメタシン等のスルフ
ァ薬等が挙げられる。

巨丸剤の加重部分に用いる緻密な材料の例としては、鉄
粉、砂、ボートランドセメント、焼き石膏、マグネシウ
ム、オキシクロライドセメント、石膏、酸化チタン、硫
酸バリウム、酸化鉄、クレー、カオリンまたはそれらの
混合物が挙げられる。

緻密な賦形剤は全固形分の重量に対して約５〜８０％の
範囲で存在する。好ましくは、該賦形剤は全固形分の重
量に対して約２５〜７５％の範囲で存在する。

最も有利には、崩壊剤を本発明の巨丸剤組成物に用いる
。それらは、ポリマーコーティングの破裂前の膨潤の程
度を制御するのに特に有用である。

また、該崩壊剤は、ポリマーコーティングが破裂した後
で第一胃中の薬剤を急速に放出させるのに用いる。用い
る崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン、クレー、
セルロース、陽イオン交換樹脂等が挙げられ、グリコー
ル酸デンプンナトリウムが好ましい。崩壊剤は約０．５
〜１５％、好ましくは約２〜８％の範囲で存在する。

通常、経口投与後の即時放出または徐放用に設計された
錠剤または巨丸剤製剤のために薬品業界で用いる他の添
加剤を用いてもよい。これらの添加剤としては、例えば
、リン酸二カルシウム、乳糖または微結晶性セルロース
等の賦形剤；ゼラチン、ガムまたは糖等の結合剤：タル
ク、金属ステアリン酸塩類またはココア脂等の潤滑剤：
アラビアトラガントまたはゼラチン等の造粒剤等が挙げ
られる。

水溶性接着剤を用いて分離巨丸剤を接合する場合、例エ
バ、セルロースエーテル、ヒドロキシセルロースエーテ
ル、牛サンタンガム、デンプン、カラギーナン、ポリヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴムおよ
びゼラチン等を用いてもよい。これらの化合物はフィル
ム形成性および接着性を有し、水溶液で基本巨丸剤ユニ
ット上に適用される。

巨丸剤は、例えば、円筒状、楕円状、球状、カプセルま
た半球形等の種々の形状からなることができる。好まし
くは、寸法および形状はポーリングガン（ｂａｌｌｉｎ
ｎｇ　ｇｕｎ）から放出することを可能にすべきである
。完成巨丸剤は重量が約５．０〜５０ｇであり、１．５
〜６．０９／ｃｃの密度を有する。

好ましい密度は２，０〜４．Ｏｙ／ｃｃである。各巨丸
剤は約０．２５〜２．５インチの長さを有する。

本発明の主な目的は瘤網胃嚢中での巨丸剤の間欠放出に
より薬剤の連用効果を得ることであるが、薬剤の間欠的
な徐放は当業者であればいずれも容易に得ることができ
る。例えば、巨丸剤の薬剤層は徐放性顆粒剤、スラッグ
またはペレットの形態であり得る。この他の徐放性材料
として、緩慢放出性錠剤または巨丸剤製剤のために薬品
業界で通常用いられる徐放性材料を用いてもよい。この
材料としては、例えば、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコ
ール、エステルまたはそれらの混合物が挙げられる。該
エステルとしては、例えば、グリセリルモノステアレー
ト、ジステアレートまたはトリステアレートのようなモ
ノ、ジまたはトリグリセリルエステルが挙げられる。ま
た、巨丸剤は前述と同様のポリマーコーティングを含有
して所望の破壊時間を達成できる。

多層巨丸剤剤形を経口投与すると瘤網胃内でとどまるよ
うになる。可溶性粘着剤は反別流体中で急速に溶解また
は崩壊し、各巨丸剤ユニットは互いに分離して第−胃の
底部にとどまる。各巨丸剤は、用いるポリマーコーティ
ングの種類および量によって当分はそのままである。

以下、添付図面を参照して本発明の好ましい具体例を説
明する。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明の巨丸剤の斜視図である。

第２図は、巨丸剤の詳細を示す第１図の２−２線に沿っ
た拡大断面図である。

第３図は、第１図および第２図に示した巨丸剤から薬剤
を遅延放出させるための本発明の操作状態を示す部分断
面側面図である。

第４図は、第１図、第２図および第３図に示した巨丸剤
の設定時間遅延放出性作用および／または徐放性作用を
示すグラフである。

第５図は、本発明の２段巨丸剤の斜視図である。

第６図は、構造の詳細を示す第５図に示した２段巨丸剤
の破壊および断面部分を含む拡大側面図である。

第７図は、薬剤の設定時間遅延放出のための第５図およ
び第６図に示した本発明の２段巨丸剤の操作状態を示す
断面部分を含む側面図である。

第８図は、第５図、第６図および第７図に示した２段巨
丸剤の間欠時間遅延性作用および／または徐放性作用を
示すグラフである。

第９図は、即時放出層を加えた本発明の３段巨丸剤の斜
視図である。

第１０図は、第９図の１０−１０線に沿った拡大破断側
面図である。

第１１図は、第９図および第１０図に示した３段巨丸剤
の即時放出および設定時間遅延操作を示すグラフである
。

第１図および第２図を参照すると、巨丸剤１０は円筒状
の本体部分１２、平面頂部１４および丸みをつけた端部
１８を有する底部１６を有する。

該巨丸剤は薬剤層２２および加重層（ｗｅｉｇｈｔｅｄ
ｌａｙｅｒ）　２４を含み、高分子材料２０によりコー
ティングされる。

第３図は、第一胃中の巨丸剤１０から薬剤が放出する状
態を示す。巨丸剤３０が膨潤する結果、ポリマーコーテ
ィング２０中に亀裂３２を生じ、それを通して薬剤２２
が反倒流体中で放出される開口３４を生じる。

第１図、第２図および第３図の巨丸剤中に含有される薬
剤の遅延放出性パターンを第４図に示す。

該放出は薬剤層の組成に依存する急速な時間遅延性作用
または徐放性作用である。

第５図および第６図は、２個の巨丸剤が互いに層状に接
合された第１図の剤形の修飾を示す。２段巨丸剤４０は
接着剤４６により下部巨丸剤４４に接合された上部巨丸
剤４２を有する。該上部巨丸剤４２は円筒状の本体部分
４６、平面頂部５０、底部５２および丸みをつけた端部
５４を有する。

該上部巨丸剤は薬剤層５８および加重層６０を有する。

巨丸剤はポリマーコーティング５６を有する。下部巨丸
剤４４は円筒状の本体部分６２、平面頂部６４、底部６
６および丸みをつけた端部６８を有する。該下部巨丸剤
は薬剤層７２および加重層７４を有する。上部巨丸剤の
コーティングと異なった放出特性を有するポリマーコー
ティング７０は下部巨丸剤を包囲する。異なったコーテ
ィングは各巨丸剤が間欠的に薬剤を放出するのを可能に
する。

第７図は反詞流体中で分離された後の第５図および第６
図の２段巨丸剤を示す。上部巨丸剤４２は、空になった
薬剤層を有し、加重層６０を有する膨潤しかつ亀裂を生
じたポリマーシェル８０が残留した状態を示す。下部巨
丸剤４４は異なった特性のポリマーコーティング７０に
より無傷のままである。該コーティングは亀裂の兆候を
示している。

第５図、第６図および第７図の巨丸剤の薬剤の間欠遅延
性分布および徐放性分布を第８図に示す。

Ｔ、は巨丸剤４２の放出特性を示し、Ｔ、は４４の放出
特性を示す。

即時放出および間欠遅延放出特性を有する薬剤を含む剤
形を第９図および第１０図に示す。第４層の巨丸剤１０
０は、水溶性接着コーティング１０４でコーティングさ
れた即時放出性薬剤層１０２により示される。この層は
、円筒状の本体部分１１８、平面頂部１２０、底部１２
２および丸みをつけた端部１２４を有する第１の巨丸剤
１０６に取り付けられる。また、該巨丸剤は薬剤層１３
０、加重層１２８および外部ポリマーコーティング１２
６を有する。ポリマーコーティング１３２を有する第２
の巨丸剤１１０は水溶性接着剤１０８で第１の巨丸剤に
取り付けられる。ポリマーコーティング１３４を有する
第３の巨丸剤１１４は、さらに水溶性接着剤１１６によ
り第２の巨丸剤に連結される。

第９図および第１０図の剤形中で示した各巨丸剤は、薬
剤の間欠放出を可能にする異なったポリマーコーティン
グ組成を有する。放出パターンを第１１図に示す。ポリ
マーコーティングを有しない頂部薬剤層１０２は直ぐに
放出される。Ｔ、は巨丸剤１０６、Ｔ、は巨丸剤１１０
．Ｔ、は巨丸剤１１４の放出特性を示す。

実施例 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、それらに限定されるものではない。例えば、種々の方
法、例えば、浸漬またはスプレーコーティングでコーテ
ィングを付与してもよい。

多層錠剤または巨丸剤を製造するために用いる多層ロー
タリー錠剤機は当業者によく知られている。

実施例１ 八−薬剤層 眼一至 リン酸二カルシウム アルベンダゾール グリコール酸デンプン ナトリウム ステアリン酸マグネシウム Ｂ−坦重層 ９／巨丸剤 ８．７８ ３．００ ０．３７ ０．１２ 成分 鉄粉 リン酸二カルシウム ステアリン酸マグネシウム ９／巨丸剤 ８．００ ４．００ ０．１２ Ｃ−ホモポリマー 成分 ポリ（３−ヒドロキシブチレート〉 分子量８４８；０００ 塩化メチレン ９／巨丸剤 １．０ ４９．５ １、１．　を−トリクロロエタン ４９．５ １００．０ Ｄ−ホモポリマー ポリ（３−ヒドロキシレート） 分子量８４８．０００ 塩化メチレン ｔ、１．ｌ−トリクロロエタン ２．０ ４９．０ ４９．０ １００．０ Ｅ−コポリマー ポリ（３−ヒドロキシチレートー コーポリ−３−ヒドロキシ− ペンタノエート） モノマー比８３／１７、 分子量９５０，０００ 塩化メチレン １．０ ４９．５ １、．１．１−トリクロロエタン ４９．５ ｔｏｏ、。

Ｆ−コポリマー ポリ（３−ヒドロキプチレート コーポリ−３−ヒドロキシ ペンタノエート） モノマー比８３／１７、 分子量９５０，０００ 塩化メチレン １．１．１−１−リクロロエタン ２．０ ４９．０ ４９．０ １００．０ Ｇ−水溶性接着剤 ポリヒド口キシプロビルメチル−５，０セルロ一スＥ４
Ｍ 脱イオン水　　　　　　　　　　９５．０１００．０ 加重層の成分子ＢＪを混合し、１インチダイの空隙内に
投入した。カーパー（Ｃａｒｖｅｒ）プレス（モデルＣ
）上で１インチパンチにより３００〜５００ＰＳＴで粉
末を軽く圧縮して巨丸剤とした。

薬剤層の成分子ＡＪを混合し、圧縮した加重層の上部の
１インチダイの空隙内に投入した。１インチパンチによ
り１５，０ＯＯＰＳＩで薬剤および加重層を互いに圧縮
した。加重層の底部にスピンドルを取り付けた。

ポリヒドロキシブチレート・ホモポリマーを溶媒中で溶
解することにより、ポリマーコーティング「Ｃ」および
ｒＤＪを調製した。スピンドルにより、多層巨丸剤をポ
リマー溶液Ｃ中に浸漬した。該巨丸剤を溶液から除去し
、コーティングを空気乾燥した。ついで、コーティング
された巨丸剤をポリマー溶液ｒＤＪ中に浸漬し、除去し
、空気乾燥した。

コーティング厚さが約５．０ミルとなるまで浸漬コーテ
ィングおよび空気乾燥工程を繰り返した。

ついで、巨丸剤を２０時間空気乾燥し、４０℃の熱対流
炉中で数時間乾燥した。スピンドルを除去した。

第２層の巨丸剤を前述のように調製した。ポリ（３−ヒ
ドロキシブチレート）のコポリマーを適当な溶媒中に溶
解することにより、ポリマー溶液ｒＥＪおよびｒＦＪを
調製した。ついで、第１の巨丸剤と同じ方法で巨丸剤を
浸漬コーティングした。

コーティング厚さは約６．０ミルであった。

ポリヒドロキシプロピルメチルセルロースを脱イオン水
中に溶解することにより、可溶性接着剤「Ｇ」を調製し
た。該接着剤を巨丸剤１の底部および巨丸剤２の頂部に
塗布した。２個の巨丸剤を互いにしっかりとプレスし、
接着剤が乾燥して２個のコーティングされた巨丸剤が互
いにしっかりと接着されるまで放置した。

実施例２ 実施例１の方法にしたがい、同じ成分を用いて３個の２
層巨丸剤を調製した。該巨丸剤は以下のようにコーティ
ングした。

４．０〜４．５ミルの厚さを有するコポリマーのポリ（
ε−カプロラクトンーコーし一ラクチド）、モノマー比
２５／７５、分子！１４４，０００で巨丸剤１を浸漬コ
ーティングした。

５．５ミルの厚さを有するポリ（ε−カプロラクトン）
およびポリ（ε−カブロラクトンーコーＬ−ラクチド）
２５／７５のｌ＝１ブレンドで巨丸剤２をコーティング
した。

ポリ（ε−カプロラクトン）、分子ｔｉｓｏ、。

００で４．５〜５．０ミルの厚さまで巨丸剤３をコーテ
ィングした。

１０％プレゲル化デンプンの脱イオン水中水溶性接着溶
液で各々の巨丸剤を互いに接合した。

実施例１および２の各巨丸剤を、フィステル形成ウシ（
食用去勢子ウシ）の第一胃中で試験し、以下の結果を得
た。

得られた結果により、巨丸剤が瘤網胃嚢中で長時間とど
まっていることが示された。また、該結果により、コー
ティングの破壊時間が、一定厚さのコーティングを用い
るあるタイプのポリマーまたはコポリマーにより制御で
きることが示された。

前記データはｔｏ−ｔｏｓ日の破壊時間を開示している
。

薬剤の即時放出が所望である場合、巨丸剤にコーティン
グを付与せず、剤形は第一胃中で直ぐに崩壊し、その結
果、薬剤の即時生物学的利用能が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の巨丸剤の斜視図、 第２図は、巨丸剤の詳細を示す第１図の２−２線に沿っ
た拡大断面図、 第３図は、第１図および第２図に示した巨丸剤から薬剤
を遅延放出させるための本発明の操作状態を示す部分断
面側面図、 第４図は、第１図、第２図および第３図に示した巨丸剤
の設定時間遅延放出性作用および／または徐放性作用を
示すグラフ、 第５図は、本発明の２段巨丸剤の斜視図、第６図は、構
造の詳細を示す第５図に示した２段巨丸剤の破壊および
断面部分を含む拡大側面図、第７図は、薬剤の設定時間
遅延放出のための第５図および第６図に示した本発明の
２段巨丸剤の操作状態を示す断面部分を含む側面図、第
８図は、第５図、第６図および第７図に示した２段巨丸
剤の間欠的時間遅延性作用および／または徐放性作用を
示すグラフ、 第９図は、即時放出層を加えた本発明の３段巨丸剤の斜
視図、 第１０図は、第９図の１０−１０線に沿った拡大破断側
面図、 第１１図は、第９図および第１０図に示した３段巨丸剤
の即時放出および設定時間遅延操作を示すグラフである
。 図面中の主な符号はり、ぎのものを意味する。 １０・・・巨丸剤、２０・・・ポリマーコーティング、
２２・・・薬剤層、２４・・・加重層、４６・・・接着
剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）その各々が、賦形剤中に分散された薬剤を含有す
   る第１の層と、それを第一胃中にとどまらせる緻密な賦
   形剤マトリックスを含有する第２の加重層を有する複数
   の分離巨丸剤からなり、該巨丸剤が、各巨丸剤に異なっ
   た破壊時間を付与する疎水性のポリマーコーティングを
   有することを特徴とする第一胃中で数回用量の薬剤を間
   欠的に放出する反芻動物用遅延放出性剤形。 （２）２個の巨丸剤を接着コーティングで互いに接合す
   る請求項（１）記載の剤形。 （３）第１の巨丸剤用のポリマーコーティング剤がポリ
   ヒドロキシブチレートであり、第２の巨丸剤用のコーテ
   ィング剤がコポリマーのポリ−３−ヒドロキシプチレー
   ト−コ−ポリ−３−ヒドロキシ−ペンタノエートである
   請求項（２）記載の剤形。 （４）３個の巨丸剤を接着コーティングで互いに接合す
   る請求項（１）記載の剤形。 （５）第１の巨丸剤用のポリマーコーティングがコポリ
   マーのポリ（ε−カプロラクタン−コ−Ｌ−ラクチド）
   であり、第２の巨丸剤がポリ（ε−カプロラクトン）と
   ポリ（ε−カプロラクトン−コ−Ｌ−ラクチド）の１：
   １のブレンドでコーティングされ、第３の巨丸剤用のコ
   ーティング剤がポリ（ε−カプロラクトン）である請求
   項（４）記載の剤形。（６）緻密な賦形剤マトリックス
   が鉄粉である請求項（１）記載の剤形。 （７）崩壊剤が薬剤層中に存在する請求項（１）記載の
   剤形。 （８）崩壊剤がグリコール酸デンプンナトリウムである
   請求項（７）記載の剤形。 （９）ｉ）その各々が、賦形剤中に分散された薬剤から
   なる非加重層と、それを第一胃中にとどまらせる緻密な
   賦形剤マトリツクスからなる加重層を有する複数の分離
   巨丸剤を形成し； ｉｉ）各巨丸剤に異なった破壊時間を付与するように、
   該巨丸剤を疎水性のポリマーコーティングでコーティン
   グし； ｉｉｉ）該巨丸剤を互いに連結することを特徴とする第
   一胃中で数回用量の薬剤を間欠的に放出する反芻動物用
   遅延放出性剤形の製造方法。 （１０）その各々が、賦形剤中に分散された薬剤からな
   る非加重層と、それを第一胃中にとどまらせる緻密な賦
   形剤マトリックスからなる加重層を有する複数の分離し
   た巨丸剤からなり、該巨丸剤が、各巨丸剤に異なった破
   壊時間を付与する疎水性のポリマーコーティングを有す
   ることを特徴とする第一胃中で間欠的に放出される薬剤
   の遅延放出のための反芻動物用装置。