JP4616556B2 - ポリ酒石酸エステル組成物 - Google Patents

Description

本発明は、薬学的有効材料をパルス放出するためのポリ酒石酸エステル組成物、該組成物の調製方法、およびその使用に関する。

薬物による現代の治療および予防には、薬学的有効材料の制御された放出速度と製剤の生物学的適合性を兼ね備えた新規な投与形態が必要である。ヒトおよび動物の治療に使用される各種の薬学的有効材料には、様々な放出プロフィールが必要である。パルス化薬物送達は、例えば、短い半減期を有するため毎日２回ないし３回投与しなければならない薬学的有効材料の送達、あるいは組織浸透前に広範囲に代謝されてしまう薬学的有効材料に、または一定の血中濃度が維持された場合に所望の治療効果を失う薬学的有効材料に有用である。１回の投与後の予定した時刻にバーストまたはパルス状である種の薬学的有効材料を放出させることが、臨床的または獣医学的実践において重要な実際的利点があるかもしれないことは以前より認識されていた。

例えば、この種の送達システムの中で大きな関心を持たれている領域は、シングルショット免疫感作である。典型的な免疫感作法では、免疫を長期に持続させるために、１回分のワクチンを注射可能なまたは経口投与「プライマー」に入れ、ブースター投与によりその投与を１回または複数回繰り返す。このような複数回投与は、特に、例えば、鶏、ブタまたはウシなどの大量の家畜動物に対しては実際上実施できないかもしれない。シングルショット免疫感作では、一次バーストに続き、予定の時間間隔で抗原の二次バーストが送達され、その二次バーストは、二次ブースター接種（反復適用）の必要なしに二次免疫応答を誘発する。

パルス放出が可能な制御送達システムは、特にゴナドトロピンおよび成長ホルモン用のホルモンの送達にも有用かもしれない。なぜならこれらのホルモンは、間歇的に放出されない限りその効果を生じさせることができないからである。家畜の繁殖管理の分野で潜在的な用途があり、現在、例えば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）はウシの過剰排卵を誘発するのに応用されている。

例えば国際特許出願ＷＯ９２／１７１６５、ＷＯ９３／１７６６２、ＷＯ９３／０３１５９、ＷＯ９６／１２４６６、米国特許第５，２６０，０６９号、５，６５６，２９８号、または５，４２９，８２２号に記載されているように、経口または非経口投与後における種々の薬学的有効材料のパルス放出を提供するために各種の組成物が既に開発されている。このような制御放出システムのために提案されている材料は、生分解性ポリマー、特にヒドロキシカルボン酸から誘導されるポリエステルである。多くの従来技術はアルファ−ヒドロキシカルボン酸から誘導されるポリマー、特に、ラセミ形および光学活性形の乳酸（ＰＬＡ）、グリコール酸（ＰＧＡ）、および例えば米国特許第３，７７３，９１９号に記載されているようなこれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）を対象にしてきた。

特に、多くの薬学的有効材料に対し、時間制御パルス放出を提供するための該組成物は、有効成分の周りに配置され、ある時間間隔の後に分解または溶解するように設計されたバリヤー技術を利用することによって得られることが知られている。１つの手法は、薬学的有効材料を適当なポリマー中にカプセル化すること、または、薬学的有効材料を１層または複数のコーティングを有するマトリックス中に分散させることによって、放出を遅らせ放出のタイミングを限定することである。

素子から薬学的有効材料をパルス放出させるために、隔離コーティングの方法、または膜貯蔵素子を採用した各種の複雑なバリヤー構造が提案されている。これらのバリヤーシステムには、製造工程で余分の段階が必要となり、その結果、そのような素子のコストが増大し、かつ、製造工程が極めて複雑になる。しかし、製造工程は、好ましくは単純で、汎用性があり、機械化および自動化に対応可能であるべきである。

膜貯蔵組成物の他の欠点は、放出速度制限膜が破断した場合に、芯部の有効材料が投棄されることによって放出されてしまうことが実際にあることである。これによって、次には、所望しないほど多量の、あるいは毒性さえ示す量の薬学的有効材料を放出することになる。

もう１つの欠点は、溶剤の残留により発生する投与後の局部刺激の危険性があるので、特に非経口組成物では使用を避けた方が良い有機溶剤が製造工程中に使用されていることである。

したがって、製造するのが容易で、確実で、かつコスト効率が良く、かつ、複雑なバリヤーシステムを必要としない、薬学的有効材料のパルス放出のための組成物を見出すことが望まれていた。

米国特許出願第５，３９１，６９６号には、酒石酸誘導体を含む重縮合物からなるデポ製剤が記載されており、酒石酸誘導体を薬剤のデポ製剤に使用すると、デポ製剤は「初期バースト」の著しい低下を伴なう、均一制御が可能な有効物質の放出を示した。例えば、噴霧乾燥によって製造される微粒子、および押出しにより製造される棒状に成形した埋込み剤などのデポ製剤が記載されている。このようなデポ製剤は、薬物が、単位時間当たり実質的に一定の放出速度で長期間にわたって放出されるプロフィールを提供する投与形態である。

驚くべきことに、当発明者らは、単純圧縮によって作られるポリ酒石酸エステル組成物が、バリヤー構造を付け加える必要なしにパルス方式で薬学的有効材料を放出することを見出した。パルス放出とは、最初の放出の後にほとんど放出のない期間が続き、その後、薬学的有効材料の二次投与量が放出されることを意味する。

さらに、いかなる溶剤または熱も使用せず、その結果、素子中への刺激性溶剤の残留、またはペプチドやホルモンなどの組み込まれた薬物の有効性喪失の可能性に繋がることのない、容易で、確実な、かつコスト効率の良い標準的技術を使用して、従来技術の欠点を克服するような組成物を調製できることが見出された。

したがって、本発明は、該組成物が、薬学的有効材料をパルス方式で放出することができ、１０〜６５ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力で錠剤を成型することによって得られることを特徴とする、ポリ酒石酸エステルポリマーと少なくとも１種の薬学的有効材料を含む薬学的組成物を提供する。

製造条件としては、剤形またはポリマーマトリックスの表面は、ポリマーの分解によりその組成物の内部に形成されたポリ酒石酸エステルポリマーの分解生成物が表面を通過して、その分解生成物が形成されるよりも遅い速度で通過するような多孔性を有するものであるべきである。これを達成するには、十分な圧縮力を加えることが必要である。

一般に、圧密工程にはいくつかの区別可能な段階がある。粉末が圧密を受ける場合に最初に起こる過程は粉末の固結である。この固結段階中に、粉末粒子はより効率的な充填配列を取る。圧密過程の第二段階は、弾性または可逆変形である。圧密の第三段階は、粉末層の可塑的変形または非可逆変形である。これらの段階は容積の減少を伴なう圧縮である（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」２０版、２０００年）。

本発明による組成物を製造するためには、粉末容積のかなりの減少を伴なう圧縮が必要不可欠である。したがって、組成物は、１０〜６５ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力で成型される。１５〜６５ｋＮ／ｃｍ^２の、より好ましくは２０〜５０ｋＮ／ｃｍ^２の、特に好ましくは２５〜５０ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力が好ましい。

本発明による組成物は、一般には、水性環境での放出に適した各種形状の固体組成物であってもよい。固体とは、２５℃で固体であることを意味する。

Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０版、２０００年）４５章で、錠剤とは、圧縮または圧縮成形法によって調製され、薬物を適当な希釈剤を伴なってまたは伴なわないで含有する薬学的剤形と定義されている。圧縮錠剤は圧縮法によって製造される。これらの錠剤は圧縮によって成型され、通常は特殊コーティングを含まない。これらの錠剤は、粉末化した、結晶性、無定形または粒状材料から、単独で、または場合によっては結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および多くの場合着色料と組み合わせて作られる。

本明細書で使用される用語「錠剤」には、動物または人体への経口および非経口投与用、ならびに局所製剤を提供するための、固体の薬学的剤形が含まれる。

当発明で使用されるポリ酒石酸エステルは、酒石酸誘導体、好ましくは分岐酒石酸誘導体のモノマーを含む生分解性重縮合物である。このようなポリ酒石酸エステルは、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３９１，６９６号に記載されている。本発明で使用する場合、用語、酒石酸（ジヒドロキシコハク酸）には２つのエナンチオマー（＋）−酒石酸および（−）−酒石酸、およびそのラセミ化合物、および光学的に非活性なメソ酒石酸、およびこれらの混合物が含まれる。当発明には、少なくとも１５０００ｇ／モルの分子量を持つポリ酒石酸エステルが有用であろう。

ポリ酒石酸エステルポリマーが分解すると、薬学的有効材料が放出されることになる。本発明による組成物内部での分解生成物の濃度増加によって、その組成物内部の圧力を増加させることができることになる。組成物内部の圧力を増大させる分解生成物を、ポリ酒石酸エステルポリマーが形成することが好ましい。このような分解生成物は液状またはガス状でよい。このことは、パルス放出プロフィール、すなわち薬学的有効材料の二次「ブースター」放出に結びつく、組成物の自己バースティングに対する１つの根拠と考えることができる。

適したポリ酒石酸エステルポリマーは、分解中に分子量が１００ダルトン未満の水溶性のＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ４の分解生成物を発生する少なくとも１種のポリ酒石酸エステルを含む重縮合物である。このような分解生成物は、好ましくはアルコール、アルデヒドまたはエステルまたはアセトンであり、より好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルコール、アルデヒドまたはエステルである。分解中にメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールなどのＣ１〜Ｃ３アルコール、別法としてはアセトンを発生するような化合物が特に好ましい。

有用な化合物は、２，３−Ｏ−アルキリデン酒石酸誘導体、２，３−Ｏ−アルキリデン−Ｌ−トレイトール、フロ［２，５］基またはテレフタレートを含む重縮合物である。このような化合物は、例えば２’，３’−（１’，４’−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレート、２’，３’−（１’，４’−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリフランジカルボキシレート、ポリ−（２，３−（１，４−ジエチル）−Ｌ−タートリル）テレフタレートであるが、ポリエステルのモノマーがアルキレンジオールＯＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ（ｎ＝４，８、または１０）を持ったポリアルキレン酒石酸エステルではない。

好ましいポリ酒石酸エステルは、例えばジメチル酒石酸、ジエチル酒石酸およびジイソプロピル酒石酸の重縮合物、またはこれらのコポリマーである。より好ましいポリ酒石酸エステルは、一方がジメチル酒石酸、ジエチル酒石酸、またはジイソプロピル酒石酸の重縮合物またはこれらのコポリマー、他方が２，３−Ｏ−アルキリデン酒石酸誘導体である。

２’３’−（１’，４’−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレートが特に好ましい。

生分解性ポリマーの利点は、非経口投与後における素子の外科的除去が不要なことである。生分解可能とは、その成分が生理学的条件下で時間の経過により、ヒトまたは動物の体で代謝または排出される毒物学的に無害な成分に分解されることを意味する。予定した時間遅れ（薬学的有効材料の二次放出前の遅延時間）は、一般に、材料の分解速度、素子による水吸収速度および分解生成物の溶解速度に左右される。

ポリマーは、中でも、そのガラス転移温度という特性によって特徴付けることができる。当発明で使用されるポリ酒石酸エステルポリマーは、４０℃より高い、好ましくは４０℃〜６０℃のガラス転移温度を有している。ガラス転移温度（Ｔｇ）はゴム状挙動とガラス状挙動を区別する。すなわち、ガラス転移温度は、粘着性のものが柔軟性を失い硬くて曲がらない脆い「ガラス様」になる温度である。柔軟性が必要な場合には、例えば可塑剤によってガラス転移温度を低下させることができる。

当発明で使用される薬学的有効材料は、一般には、予防効果を有する（すなわち、疾病または病理症状を予防する）、またはヒトもしくは動物の病理症状／疾病を治療もしくは治癒するための効果を有する（例えば抗炎症剤）、組換えの薬学的または獣医学的薬剤であってもよい。予防効果を持つ薬学的有効材料は、化学物質（例えば、ビタミン、ミネラル）でも、あるいは、例えば防御免疫応答をトリガーする抗原／抗体などの生物製剤でもよい。当発明で使用される薬学的有効材料は、１種または複数の抗原、抗体、または薬学的物質から選択される。薬学的有効材料には、任意の天然、合成もしくは組換えの薬学的もしくは獣医学的薬剤、または飼料添加剤もしくは栄養補給剤が含まれ、抗原、抗体、抗毒素、核酸、ワクチン、サイトカイン、成長促進剤、ホルモン、癌細胞抑制剤、免疫刺激もしくは抑制剤、催眠剤、鎮静剤、精神安定剤、抗喘息剤、鎮咳剤、利尿剤、抗潰瘍剤、抗炎症剤、抗感染薬、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫薬、ビタミン、強壮薬、心臓血管薬、鎮痛剤、刺激剤、酵素またはミネラルを含む。

当発明で使用される薬学的有効材料は、好ましくは、生殖ホルモン、特にゴナドリベリン−ＧｎＲＨ放出ホルモン（ＧｎＲＨアゴニスト）または類似体である。このような化合物は、例えば卵巣機能不全による受胎能減退の治療、または例えばウシ、ウマ、ヒツジ、およびウサギなど、各種動物での排卵誘発および受胎率の改善に使用できる。適当なゴナドリベリンおよびその類似体の例としては、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）^６］ゴナドリベリン−（１−９）ノナペプチドエチルアミド（ブセレリン）または［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ）^６］アザグリ−ゴナドリベリン（アザグリナファレリン）がある。

薬学的有効成分は、１種の薬学的有効材料を含んでいてもよく、あるいは様々な薬学的有効材料の混合物でもよい。本発明方法は、本発明による素子を製造する過程で熱ストレスがかからないので、熱に敏感な薬学的有効材料を組み込むのに特に有利である。熱に敏感な薬学的有効材料の場合、そのような材料は、ポリ酒石酸エステルポリマーのガラス転移温度を超える温度でその有効性を失い、かつ／または分解することを意味する。さらに、製造過程の中で有機溶剤を使用しないので、有機溶剤に敏感な薬学的有効材料を使用できることになる。

本発明の組成物は、その新規な組成物の放出プロフィールをその他の剤形の放出プロフィールと組み合わせるもう１つの剤形と組み合わせてもよい。

組成物中で使用される薬学的有効材料の量は、対象によって異なり、年齢、動物またはヒトの一般条件、治療される状態の重篤度、および薬学的有効材料の種類によって決まる。一般に、薬学的有効成分の有効量、すなわち非毒性ではあるが所望の治療効果を提供するに十分な量が使用される。したがって、厳密な「有効量」を具体的に挙げることはできない。しかし、ある個々の症例での適切な「有効」量は、当業者が通常の実験法を用いて決定できる。

本発明による組成物は、場合によってはさらに１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤またはアジュバントを含んでいてもよい。

用語、アジュバントとは、免疫源に組み込まれ、または、免疫源と一緒に投与され、対象の免疫応答を増強する任意の物質を含むことを意味する。アジュバントには、例えば水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムまたはリン酸カルシウムなどの無機アジュバント、例えばフロイント完全または不完全アジュバントなどの乳剤、ＢＣＧ（弱毒マイコバクテリウム結核菌）などの微生物産物、レクチン、サポニン、免疫刺激複合体、またはリポソームが含まれるが、それに限定されない。

例えば組成物の親水または親油特性を変えるために、薬学的または獣医学的賦形剤を使用してもよい。当発明による組成物は、さらに、例えば参照により本明細書に組み込まれるＧｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０版、２０００年）に記載されているような当技術分野で知られている薬学的賦形剤を含んでいてもよい。このような薬学的賦形剤には、例えばバインダー（例えばトラガカントゴム、ＰＶＰ、コーンスターチ）、崩壊剤（例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン）、希釈剤（例えば乳糖）および／または滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）がある。

このような成分、担体および賦形剤のすべては、薬学的または獣医学的に実質上純粋であり、使用される量で非毒性でなければならず、かつ、薬学的有効成分と生物学的適合性があり、また薬学的有効成分と反応を起こしてはならない。本発明で、生物学的適合性とは、組成物の全成分が生理学的に受容可能で、有害な組織学的応答を生じさせないことを意味する。

本発明による薬学的組成物を調製するために、有効量の薬学的有効成分をポリ酒石酸エステルポリマーと混合する。

次いで、この混合物を、例えば直接圧縮、または単発式プレスなどの圧縮成形による圧縮によって成型し、所望の大きさと形状を有する、ヒトまたは動物に投与し得る錠剤を作製する。圧縮後に、錠剤は、外観、硬さ、崩壊能、適切な溶解特性、および均一性など、多くの付加的特性を持たなければならず、これらの諸特性は調製方法および組成物中に存在する添加打錠賦形剤の両者によって影響される。

製造過程は、ポリマーのガラス転移温度未満の温度、好ましくは室温で実施され、
ａ）有効量の薬学的有効材料をポリ酒石酸エステルポリマーと混合する段階、
ｂ）打錠装置で混合物を成型し、１０〜６５ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力を加えて圧縮錠剤を作製する段階、を含むことを特徴とする。

本発明の組成物を作製するのに好ましい方法は、粉末化した混合物を単独またはその他の賦形剤と混合して直接圧縮することによる。直接圧縮は、材料自体の物理的性質を改変することなしに、粉末化した材料から直接的に錠剤を圧縮することから構成される。

より詳細には、先ず最初の段階で、有効量の薬学的有効材料とポリ酒石酸エステルポリマーとを当技術分野で知られている混合装置で混合する。

次いで、混合物を篩い分け、大き過ぎる粒子と塊状物を除外する。二次混合の段階で、場合によっては、圧縮段階に適した混合物にするために、流動特性を改善するための例えば滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）および／またはコロイドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ）などの追加の打錠賦形剤を添加する。場合によっては、二次の篩い分け段階によって大き過ぎる粒子を除外する。

次に、混合物を、当技術分野で知られている単発式プレスまたはロータリー打錠機などの打錠装置に移す。

１０〜６５ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力を加えることによってダイ内のパンチが混合物に加える圧力で、錠剤を作製する。

錠剤は、使用したパンチおよびダイの大きさと形状になる。錠剤の個々の物理的形状は本方法が使用される状況によって異なる。ヒトまたは動物の身体に直接的に投与するための組成物は、伸長形、楕円形、丸形、カプセル形、四角形、三角形、または円筒形を含む任意の適当な形状でよい。

従来からの素子を使用する埋込み用に構成された素子を製造するのであれば、組成物は埋込み剤用の円筒形であることが好ましい。

当発明の組成物は、治療することが望まれる動物またはヒトの体内に、当技術分野で知られた任意の適当な技法、例えば、皮下もしくは筋肉内注入、または従来の臨床的もしくは獣医学的技法を使用した外科的埋込み、体腔内投与、経皮経路によって非経口的に、あるいは、経口的に入れられる。

別法としては、組成物を、例えば魚またはエビの飼育池などの水生環境に投入し、水生動物に投与するための薬学的有効材料を放出させてもよい（例えば沐浴適用）。

薬物放出の少ないまたは放出しない時間間隔で隔てられたバーストで薬物が放出されるパルス放出送達システムは、例えばホルモンやワクチンの投与用など、多くの獣医学的およびヒトへの応用分野で有利であり望まれている。

共重合性ポリ酒石酸エステルは、適切な生分解性パルス放出剤であることが見出された。

好ましい実施形態の１つでは、本発明による組成物を、ヒトまたは動物の体内に皮下的に埋め込む。埋込み剤は、非経口送達に適した固体素子であり、その大きさは種に応じて、例えば直径１ｍｍ未満から数ｃｍまでの範囲でよい。

ポリ酒石酸エステルは、熱や有機溶剤を加えない容易で穏やかな製造のために選択された埋込み剤の形状の中で使用されるのが好ましい。

多段パルス放出プロフィールは、薬物の最初の部分を放出する初期バースト、薬物の放出が少ないかまたは放出しない次の「遅延段階」、それに続く、薬物の次の部分を放出する二次バーストによって特徴付けられる。

初期バーストは、埋込み剤表面に閉じ込められた薬物の即時的溶解および放出によるものである。結果として、初期投与量は短期間、好ましくは１〜３日間内に放出される。

錠剤の大きさ、特に直径が、初期バーストに影響を与える。錠剤の直径が減少すると、初期バーストが増加する。これは直径が小さいと錠剤の比表面積が大きいことによって説明できるかもしれない。

初期バーストが終了した後、薬物を放出しないか、ほんの少量のみ放出する次の段階（「遅延段階」）が始まる。このことは、ポリ酒石酸エステルの化学構造によって説明できる。なぜなら、最終的に水の吸収を可能にする、疎水性ポリマー側鎖の加水分解のためには、なお時間を必要とするからである。

「遅延段階」は、例えば、薬物の物理化学的性質、装薬量、ポリ酒石酸エステルの分子量、使用するポリ酒石酸エステルの共重合体比、ならびに錠剤の多孔度と大きさなど、各種パラメーターに依存しており、二次バーストが発生するまでに、例えば９〜１１日間継続できる。

二次バーストは、錠剤形状の劇的な変化と並行して発生する。インキュベーションの時間が増加するのに伴なって、初めの平面円形状錠剤がどんどん膨張して、ついには錠剤が崩壊する。

結果として、ブースター投与が、短期間内、好ましくは１〜４日間で放出される。観察される錠剤の崩壊は質量減損の加速と並行して起こる。

もはや決まった大きさや形状を有しない残存ポリマー塊は、残存薬物を、ある程度一定のゆっくりした速度で放出する。

もう１つの実施形態では、本発明による組成物を経口的に投与してもよい。当発明の組成物を、経口摂取によって、特に反芻動物に投与する場合には、重量を測ったカプセルまたは丸薬、または反芻胃内素子の中にその組成物を組み込んでもよい。

組成物の受容者は、ヒト、または、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ、家禽などの家畜動物、ウサギ、モルモット、ラットもしくはマウスなどの実験室試験動物、または犬、猫、馬、魚、エビもしくはその他の水性動物または野生動物などの愛玩動物でよい。

２’３’−（１’，４−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレート（ＰＴＡ）ブセレリン−錠剤の調製

ブセレリン（ＩＮＮ）は、合成ノナペプチドであり、視床下部ホルモンであるゴナドトロピンの類似体である。表１に示した量の２’３’−（１’，４−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレート（ＰＴＡ）およびブセレリン−アセテートをメノウ乳鉢中で磨り潰し均一混合物を得た。引き続き、この混合物を、４８ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力で直径３ｍｍの、あるいは、２７ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力で直径５ｍｍの平面パンチを使用した、単発式プレスで圧縮した。得られた錠剤の重量は、それぞれ１４ｍｇまたは４０ｍｇであった。較正バーニヤキャリパスで錠剤の大きさを測定した。

ＰＴＡ錠剤からのブセレリンのインビトロ放出
材料および方法：錠剤は上記と同様にして調製した。重量を計測した錠剤を、０．０５％の塩化ベンザルコニウムおよび０．１％のアジ化ナトリウムを含有する１２ｍｌのリン酸塩バッファー（０．０５Ｍ、ｐＨ７．４）（放出媒質）に浸漬し、３７℃で４週間、インキュベートした。規定の時間に８ｍｌの放出媒質を抜き取り、新鮮媒質を戻した。サンプルは、２２０ｎｍでのＵＶ検出を具備した逆相ＨＰＬＣを使用するＨＰＬＣによってブセレリン含量を分析した。

結果：図１は、１０％のブセレリン−アセテートを含有する直径３ｍｍおよび５ｍｍのＰＴＡ錠剤からの放出を時間の関数として示す。図２は、直径３ｍｍの錠剤中に１０％および５％のブセレリン−アセテートを含有するＰＴＡ錠剤からの放出を時間の関数として示す。

錠剤を放出媒質中３７℃でインキュベートすると、初期バーストの後、放出は、３日目から１０日目まで極めて少量まで低下する。最初の１０日間では、質量減損と水吸収のどちらも観察されなかった。１０日間後に、水吸収と質量減損が始まった。並行して、２〜４日間にわたって継続する、薬物放出の著しい増加（「二次バースト」）が起こった。この二次バーストは、埋込み剤の形状の劇的な変化と並行して発生した。インキュベーション時間が増加するのに伴なって、初めの平面円形状埋込み剤がどんどん膨張して、ついには埋込み剤が裂開した。

二次バースト「ブースター投薬量」の大きさは、薬物の装薬に関係し、薬物の装薬を減少させることにより増加することが見出された。このことは、低い割合で薬物を含有する埋込み剤における、低い初期バーストおよびその結果として生じる高い薬物含有量で説明できる。初期および二次バーストの間にはリニアーな関係が見出され、この関係によってブースター投薬量の調整が可能になる。

二次バーストの後、放出の終末まである程度一定の放出が続いた。

思春期前メス子ヒツジにおけるＰＴＡ錠剤からのアザグリ−ナファレリンのインビボ放出
ブセレリンまたはアザグリ−ナファレリンなど、ＧｎＲＨアゴニストを投与することによって、末期卵胞生育および排卵を誘発できるＬＨ分泌をトリガーできる。この目的を達成するためには、ＬＨ分泌が数日間継続されることが必要である。本研究の目的は、無排卵性モデルすなわち思春期前メス子ヒツジにおける末期卵胞生育および排卵を誘発するために、ブセレリンまたはアザグリ−ナファレリンを放出するポリ酒石酸エステル埋込み剤（ＰＴＡ）の安全性および効力を評価することであった。

材料および方法：
ブセレリンまたはアザグリ−ナファレリンを放出するポリ酒石酸エステル埋込み剤を、実施例１に記載した方法により調製した。４６ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力で３ｍｍの平面パンチを使用する単発式プレスで錠剤を圧縮した。

非繁殖期間に、１５匹の思春期前メス子ヒツジをランダムに、１つの対照群は処理せずに残し、２つの処理群に割り当てた。

効力（末期卵胞生育および排卵の誘発）を評価するために、アザグリ−ナファレリンおよびＬＨプロフィールを解析した。

体内埋込みに続く短時間の間にＧｎＲＨを放出することが予想されるＰＴＡ（ポリ酒石酸エステル）処理群の、処理によって誘発されるＬＨ濃度変化を２日間（０日目と１日目）のみ監視した。処理によって誘発されるアザグリ−ナファレリンまたはブセレリンの濃度変化を、ＰＴＡおよび対照群について、０日目および１日目の６，１２，１５，１８、および２４時のサンプルで、および次に１６日目まで毎日評価した。各処理の安全性は、直腸温度および挿入部位の念入りな検査を基礎にして評価した。

結果：アザグリ−ナファレリン放出：アザグリ−ナファレリン濃度に関する時間および処理の影響を評価した。高度に有意な時間×処理の交互作用（Ｐ＜０．０００１）が明らかになった。これは、ＰＴＡアザグリ−ナファレリン埋込み剤による処理の２時間後に、アザグリ−ナファレリンのピークが観察されたが、その一方、対照群ではアザグリ−ナファレリン濃度が低かったからである。ＰＴＡアザグリ−ナファレリン群では、７日目と９日目の間に、はっきりと反復する二回目のアザグリ−ナファレリンピークが観察された。結果を図３に示す。

ＬＨ濃度は、対照群では低く維持されたが、ＰＴＡアザグリ−ナファレリンおよびブセレリン群では処理の２時間後にＬＨピークが観察された。

ＬＨピークは、ＰＴＡアザグリ−ナファレリン処理動物よりもＰＴＡブセレリン処理動物のほうが高かったので、有意の時間×処理交互作用（Ｐ＝０．０１）が認められた。結果を図４に示す。

どの処理においても、直腸温度の明白な変化は認められなかった。どの群にも、挿入部位に副作用は観察されなかった。

結論：ＰＴＡ−アザグリナファレリン製剤は、インビボで、処理数時間後の最初のアザグリ−ナファレリンピークとそれに続く遅れたピーク（処理後７日目頃）をもつ、パルス放出アザグリ−ナファレリンプロフィールを示し、これら２つのピークの間でアザグリ−ナファレリンは放出されなかった。したがって、インビトロの結果はインビボの結果により裏付けられる。全ての処理動物が、処理に続いて、すぐにＬＨピークを示した。

１０％のブセレリン−アセテートを含有する直径３ｍｍおよび５ｍｍのＰＴＡ錠剤からの放出を時間の関数として示す図である。 直径３ｍｍの錠剤中に１０％および５％のブセレリン−アセテートを含有するＰＴＡ錠剤からの放出を時間の関数として示す図である。 アザグリ−ナファレリン放出：アザグリ−ナファレリン濃度に関する時間および処理の影響を評価した。高度に有意な時間×処理の交互作用（Ｐ＜０．０００１）が明らかになった。これは、ＰＴＡアザグリ−ナファレリン埋込み剤による処理の２時間後に、アザグリ−ナファレリンのピークが観察されたが、その一方、対照群ではアザグリ−ナファレリン濃度が低かったからである。ＰＴＡアザグリ−ナファレリン群では、７日目と９日目の間に、はっきりと反復する二回目のアザグリ−ナファレリンピークが観察された図である。 ＬＨピークは、ＰＴＡアザグリ−ナファレリン処理動物よりもＰＴＡブセレリン処理動物のほうが高かったので、有意の時間×処理交互作用（Ｐ＝０．０１）が認められた図である。

Claims (9)

1. パルス方式で薬学的有効成分を放出し、かつ２７〜４８ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力で錠剤を成型することによって得られることを特徴とする、２’３’−（１’，４’−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレートと少なくとも１種の薬学的有効成分を含む薬学的組成物。
2. 前記２’３’−（１’，４’−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレートが、４０℃より高いガラス転移温度を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. 前記の薬学的有効成分が、１種または複数の抗原、抗体または薬学的成分から選択されることを特徴とする請求項１から２のいずれかに記載の組成物。
4. 前記の薬学的有効成分が、ＧｎＲＨアゴニストであることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
5. 前記の薬学的有効成分が、ブセレリンであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
6. 前記の薬学的有効成分が、アザグリナファレリンであることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
7. 前記組成物が、追加的に１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤またはアジュバントを含むことを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
8. ａ）薬学的有効成分を２’３’−（１’，４’−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレートと混合する段階、
   ｂ）打錠装置で該混合物を成型し、２７〜４８ｋＮ／ｃｍ^２の圧縮力を加えることにより圧縮錠剤を作製する段階、を含む請求項１から７に記載の組成物の調製方法。
9. 前記の薬学的有効成分と２’３’−（１’，４’−ジエチル）−Ｌ−タートリルポリ−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｌ−タートレートを粉末の状態で混合することを特徴とする請求項８に記載の方法。

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