JPH06507155A

JPH06507155A - 単一ドーズ予防接種システム

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Publication number: JPH06507155A
Application number: JP4506789A
Authority: JP
Inventors: バー　イアン　ジョージ; ディエル　ウィリアム　ジェイムス
Original assignee: シー　エス　エル　リミテッド; モナッシュ　ユニバーシティー
Priority date: 1991-03-26
Filing date: 1992-03-25
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2014-02-24
Also published as: JP2861388B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】単−ドーズ予防接種システム本発明は、獣医学的にまたはヒトに用いられる生物学的適合性または生物分解性移植組織に関し、特に皮下にまたは筋肉内に投与することができる移植組織に関する。

本発明は特に、移植後一定時間後に抗原のパルス放出（ｐａｌｓｅｄｒｅｌｅａｓｅ）を与える、すなわち放出か遅延した、抗原のヒトを含む動物への投与に用いる生物学的適合性または生物分解性移植組織に関するが、これに限定されない。時間遅延は、移植組織の配合を変化させることにより調節することができる。

本発明を、随意にアジュバントと共に投与された抗原を含むワクチンを参照して記載するが、当業者には、本発明を任意の薬剤のパルス放出に同等に用いることができることが明らかである。

このような他の薬剤の例は、抗体、ホルモン、成長促進剤、抗生物質、栄養素、無機質、ビタミン等を含む。

本明細書の目的において「生物学的適合性Ｊは、移植組織のすへての成分か生理学的に許容し得、移植した際に不都合な局所的または全身的応答を発生させないことを意味するものとする。「生物分解性」は、成分が、無害な成分に分解されて代謝または排出されることを意味するものとする。

背景および従来技術ある抗原の多重注射（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）が、適切な免疫応答および抗体の生成を顕現させるのに必要であることは以前から知られていた（１）。適切なおよび広範囲に用いられる方法は、抗原を１種以上の液体形態のアジュバントと共に注射針により皮下に注射することである。しかし、このような多重注射の必要性は費用並びにヒト用および獣医学的医薬の両方における免疫処置計画の不都合を大きく増大させた。さらに、第３世界の国においては、多くのヒト患者が免疫処置の不完全な経過を受けることを意味する。このような多重注射が必要であるのみならず、条件がしばしば、注射用の液体配合物が不都合な貯蔵条件にさらされるかまたは無菌でない条件下で製造されるようになっている。

従って獣医学的およびヒト用の医薬において、−回の投与の結果種々の時間において抗原の放出を発生させる投薬形態が必要である（５．　７）。放出は連続的であるかまたは投与後の一定時間後に遅延した１種以上のパルスとして発生する。このような遅延放出移植組織は、これにより２種以上のドーズの抗原を動物の単一の取扱いで投与し、この結果費用を顕著に節約することかできるため、獣医学的医薬において顕著な可能性を有する。第３世界の国におけるヒト用の医薬におけるこのような送達系の使用はまた、即時および遅延放出移植組織の共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　）か第２の抗原のパルスか移植後の設定された時間後に放出されることかできるように、欠乏した医学的物資を用いることにおいて顕著な節約に寄与する。これにより多くのワクチンにおいて適切な効力を達成するのに必須である抗原のブースター投与量か確実に受け取られる。

特定的に設計された移植器を用いて皮下組織に挿入された小さな通常の円筒形状移植組織は、獣医学的医薬の調節された放出送達系において広く用いられている（２．　３）。このような装置において用いられる重合体および賦形剤は生物学的適合性（２）および／または生物分解性（２，１６，１７）でなければならない。獣医学的な調節された放出装置に提案された適用は、病気予防、成長促進、予防接種、生殖性調節および栄養剤の捕捉である（４．　５）、近年、Ｃａ５ｔｅｒ、　ＬｕｔｔｉｎｇｅｒおよびＧａｒｄｎｅｒ　（４）は、獣医学的使用における調節された放出経口系の使用を再検討し、市場で入手しつる製品および開発中の送達系を作表した。ヒトにおいて、シリコーンチューブ移植組織に基いた皮下送達系はステロイドおよび抗炎症薬の送達に用いられている（６）。ｐＨに敏感な重合体を皮下装置において用いる調節されたおよび誘発された（ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ　）薬物送達系が開発されている（１９）。

移植組織を抗原送達（予防接種）に用いることにおいて、抗原を長時間にわたり連続的によりむしろパルスとして放出することが好ましい。パルス放出は設定した時間間隔において液体注射の投与に最もよく類似しており〔ｌ〕、これは、病気からの保護を得るのに用いられる通用している様式である。経口送達に用いる若干のパルス系か記載され、ここでドーズが分割され、第２の部分は投与後数時間後に放出され（ＩＯＣあるいはまた１２時間周期にわたり調節された時間で破裂する多くの小球を含む〔１１〕。

豪州特許第６０１４４３　（Ｗｏ　８７１０６８２８）号明細書には、何の顕著な遅延段階をも含まずに、所望の時間にわたりほぼ一定の速度でほぼ連続的な方式でペプチドまたはタンパク質を放出する移植組織か開示されている。この移植組織は、放出速度制限バリアを形成し、移植組織の寿命にわたり分解されない透過性、非溶解性重合体被膜を有する。

国際特許出願第Ｗ０９１１０４０５２号明細書には、パルス放出を、ワクチンを種々の厚さの重合体で被覆することにより達成する移植組織として配合されることかできる抗原物質、サポニンおよびポリカチオン性（Ｐｏｌｙｃａｔｉｏｎｉｃ）アジュバントを有する固体ワクチン組成物が開示されている。

国際特許出願第Ｗ０８７１０６１２９号明細書には、活性剤の調節された放出を、複数の生物分解性マイクロカプセルを生物分解性重合体移植組織内で用いることにより達成する移植組織配合物が開示されている。随意の被膜を耐衝撃性のために与えることかできる、この被膜は生物分解性マイクロカプセルにより急速な速度で生物分解される。

国際特許出願第ＷＯ９１１０７１３号明細書には、移植組織の外側の生物分解性被膜の即時放出によるエストロゲンおよびプロゲステロンのパルスドーズ、続いて第２の区画が塩を含み、活性成分を外部被膜中の細孔を介して外へ排出させる浸透性膨潤特性を有する２つの区画から成る浸透性装置を介したエストロゲンの遅延放出による経口避妊用投与形態が開示されている。これらの３つの明細書はいずれも水溶性賦形剤と水不溶性賦形剤との組み合わせを開示しておらず、特に水不溶性、膨潤性賦形剤は開示されていない。

ワクチン送達のためのマイクロカプセル封入されたリポソーム系はＣｏｈｅｎ、ＣｈｏｗおよびＬａｎｇｅｒ　（１２）により開示されている。Ｆ　ＩＴＣ−ＢＳＡの遅延パルス放出を送達系を用いて達成する。しかし、２つのパルスの間に低いレベルの連続的放出か存在する。遅延パルスは最初のＦ　ＩＴＣ−ＢＳＡの放出の約１７〜９５日後に発生する。米国特許第４．９００．５５６号明細書には、マイクロカプセル封入により生物学的環境から保護される、リポソーム中に吸着された生物学的活性剤が開示されている。

本発明者等は、上記の要求を少なくとも部分的に満たし、容易に入手しつる薬理学的賦形剤並びに錠剤化およびフィルムコーティングの既知の従来技術においてすでに用いられている手法を用いて製造することができる遅延パルス放出移植組織を考案した。本明細書に、遅延パルス放出を与えるために設計された移植組織を記載する。即時の放出移植組織（または従来の液体注射）と関連して移植された際に、この組み合わせは、抗原の最初のパルス、次に代表的に移植の１０〜６０日後の第２のパルス（遅延放出）を放出することかできる。多くの適用において好ましい時間は２０〜６０日である。

発明の要約本発明は、移植後所定時間後に抗原の遅延パルス放出を与え、る生物学的適合性移植組織を提供することを目的とする。パルス放出の前の遅延時間の間、抗原の装置からの顕著な放出はない。抗原の（ｉ）即時および（ｉｉ）遅延パルス放出を与える１種以上の移植組織の移植は、所定の時間間隔で与えられる従来の液体配合物と共に用いられる多重予防接種様式によく類似する。遅延放出移植組織を投与する場合には予防接種を一回の投与で完了することかでき、これはワクチンが完全な効能のために２種のドーズを必要とする場合には主要な利点を与える。

本発明の目的のために、抗原をアジュバントを共にまたはこれを用いずに与え、通常の薬物としてまたは獣医学的に受け入れることのてきる担体または賦形剤を用いることができることは明らかである。さらに本発明は単一移植組織内での１種より多い生物学的に活性な物質の投与に用いることかできることが明らかである。

本発明の１つの概念において、非経口的に投与された際に移植後調節可能な時間間隔で少なくとも１つの生物学的に活性な物質のパルスを放出する薬理学的または獣医学的移植組織を提供し、上記移植組織は以下のものを有する：ａ）生物学的に活性な物質；ｂ）少なくとも１種の水溶性物質および少なくとも１種の水不溶性物質を有する賦形剤；およびＣ）移植後所定時間後に破裂するように適合された重合体フィルムコーティング。

ここて賦形剤および重合体は生物学的適合性である。

生物学的に活性な物質は、抗原、抗体、ホルモン、成長促進剤、抗生物質、栄養素、無機質およびビタミンから成る群から、必ずしもてはないが適切に選択される。生物学的に活性な物質が抗原である際には、随意にアジュバントを付随させることができる。好ましくは、賦形剤は２種以上の水溶性および水不溶性物質を組み合わせて含み、これらのうち後者は好都合に膨潤性である。好ましい水溶性賦形剤は糖を基剤とする物質、例えばラクトースであるか、錠剤化の当業者には他の生物学的適合性、および好ましくは生物分解性物質もまた用いることかできることは明らかである。

水不溶性物質の機能は以下の２通りである。

ａ）　移植組成に水和した際に破壊されない物理的形態を与えることおよびｂ）水和した際に膨潤する賦形剤（錠剤分解物質）を与えること。物理的形態を与えるのに好ましい水不溶性賦形剤はリン酸カルシウム（エンコンプレス■（Ｅｎｃｏｍｐｒｅｓｓ（Ｅ’）　（１３）　）であり、好ましい膨潤性賦形剤はデンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇｌｙｃｏｌａｔｅ　）　（エクスプロダブ■（ＥｘｐｌｏｔａｂΦ　（１３）　）である。他の好ましい水不溶性賦形剤はステアリン酸およびパルミチル酸である。錠剤化の当業者には、他の不溶性圧縮性賦形剤および膨潤性賦形剤（錠剤分解物質）もまた用いることかでき、適切な組み合わせの選択は従来の最適化の事項であることが明らかである。

生物学的に活性な物質および賦形剤を既知の手法により成形されたコアまたは錠剤に圧縮することができる；好ましくはコアは円筒形状であり、従って商業的に入手しうる装置、例えば参考文献３に記載されたものを用いて移植に適合される移植組織を製造する。次に、成形したコアを重合体で被覆してフィルムコーティングを例えば噴霧（８，９）により形成する。異なる重合体フィルムの１種以上の層を用いることかできる。好ましくは、ポリマーコーティングは通常の生理学的ｐＩ（である７、３〜７．４にさらした際に一定時間後（代表的に１４〜４５日後）に破裂し、従って生物学的に活性な物質を遅延パルスとして放出する。

本発明の好適例において、２種の異なるフィルムを、標準のフィルムコーティング方法を用いて、圧縮したコアに用いる。

用いる重合体フィルムは以下のものである；１）不溶性生物学的適合性フィルムおよび腸溶性（ｐＨに敏感な）重合体を有する二層構造被膜および自）不溶性および生物学的適合性重合体の混合物を含む単一フィルム。

本発明の移植組織を、従来の錠剤化技術からそれ自体知られている任意適切な手法により調製することができる。

例えば、適量の活性成分を含む水溶性および水不溶性賦形剤の混合物を所要の大きさおよび形状の錠剤形ソリッドコアーに圧縮し、これを次に従来の手法を用いて、例えば被膜物質の溶液または分散体をパンコーターまたは流動床コーターにおいて噴霧することにより被覆する。

本発明の第２の概念において、移植組織をここに記載したように移植する工程を含む生物学的に活性な物質を哺乳類に投与する方法を提供する。

図面の簡単な説明図１は、本発明の好適例の被覆された移植組織の縦方向の断面図である。

図２は、本発明の移植組織のコアへの生理的流体の接近の調節の方法の図式図である。

図３は、ｐＨ７，３およびｐＨ５，８における本発明の移植組織の破裂の比較試験結果を、ヒドロキシメチルセルロースの被膜フィルム中の百分率の関数として示したグラフである。

図４は、ｐＨ７，３およびｐＨ５，８における本発明の移植組織からの時間に伴うヘモグロビンの放出を示すグラフである。

図５は、ｐＨ７，３における本発明の移植組織からの時間に伴うビタミンＢ１２の放出を示すグラフである。

図６は、時間間隔により隔てられた２種の遅延パルスドーズを与えるように設計された移植組織およびこの移植組織からの抗原放出の時間経過のプロフィルを示したものである。

発明の詳細な説明以下の記載から、抗原または抗原プラスアジュバントの参照か、一般にペイロードと呼称される他の生物的に活性な物質に同様に適用できることか明らかである。

生物学的適合性二層構造フィルム二層構造フィルム被膜は、生理的流体（ｐＨ７，３〜７．４）の進入により内部のｐＨに敏感なフィルムに損傷が生じこれにより内部フィルムの部分的溶解か発生するまで抗原を透過しない障壁を形成する。これを図１に示し、ここで不溶性外部フィルム２が生理的ｐＨにおいて可溶である内部フィルム３への生理的流体の接近の程度を調節する移植組織ｌを示す。外部フィルム２の厚さを変化させることにより生理的流体の内部フィルム３への接近の程度および従って内部フィルムか損傷するまでの時間を調節することができる。内部フィルム３の損傷により、膨潤性賦形剤（錠剤分解物質）か外部フィルム２に力を加えることができ、これが次に破裂し、コア内容物４をパルスとして放出する。この破裂する移植組織によって放出された抗原は可溶性または不溶性であることができる。遅延放出ワクチン送達系における放出は、抗原／アジュバントがホスト動物中の組織と接触することを意味する。これらの一般的特徴を図２に例示し、ここて５は、皮下組織６から外部および内部フィルムｌおよび２を横切って移動しそれぞれコア４に達する生理的流体を示す。

好ましい内部および外部フィルム（図１）はｐＨに敏感なユ−Ｆラジット■（Ｅｕｄｒａｇｉｔ’Ｔｈ　５１００　（１３）およびニードラジットＮＥ３０Ｄ水性アクリル分散体〔１３〕から形成された不溶性フィルムを含む。これらの市場で入手しうる重合体は胃腸内での使用を目的とする経口持続／調節放出製品において広く用いられている。ニードラジット■　Ｓ　１００フイルムはｐＨ＞７．０において溶解する〔１４〕。すなわち移植後の組織ｐＨにおいて可溶である。

このフィルムは高分子量ペプチドまたはタンパク質を透過せず、従って抗原を透過しない。従って、ニードラジット■　Ｓフィルムかｌ）生理的流体による部分的溶解または生理的流体の存在およびｉｉ）錠剤分解物質（エクスプロタブ■）のコアにおける膨潤作用により破裂するまで顕著な放出は発生しない。

エクスプロタブＱをコアから除去した結果急速に破裂しないがなお抗原を送達し、免疫応答で顕現させることができる移植組織か得られる。ニードラジットＮＥ３０Ｄから形成されたフィルムはｐＨ１〜８の範囲にわたり不溶であり〔Ｉ４〕、　ｐＨ＞７．０において可溶であるＳて示されたフィルム上に不溶性外部被膜を形成する。この外部フィルムは生理的流体の内部ユードラジッｌ−Ｓフィルム（図２）への接近および、従ってＳフィルムの化学的分解速度を調節する。ニードラジットｘ溶性（Ｎ）フィルムの厚さおよび透過性を、他の重合体を加えてコアのペイロード（抗原）の遅延パルス放出までの時間間隔を調節することにより変化させることかできる。ニードラジットＮフィルムの透過性を変化する好ましい重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である〔１３〕。

Ｎフィルムを熱処理してラテックス合一を完成させて連続的フィルムを形成するのか好ましい〔１８〕。

重合体フィルム被膜の当業者には、他のｐＨに敏感なおよび不溶性重合体物質の組み合わせを用いて同様の遅延パルス放出を達成することができることは明らかである。このような重合体の例は以下のものを含む（しかしこれらに限定されない）：不溶性重合体、　エチルセルロース、シリコーン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ナイロンおよびポリエステル；ｐＨに敏感な（腸溶性）重合体、　セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリメリテートおよびニードラジットのＬ（アクリル樹脂）。

すてに列挙した成分とは別に、本発明の移植組織を錠剤化技術においてそれ自体知られている従来の添加剤、特に滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムと共に配合することができる。

免疫応答を増強させる添加剤もまた加えることができる。

これらを漠然とアジュバントと呼称し、これらの例はアルミニウム塩、リン酸カルシウム、サポニン、クライル（Ｑｕｉｌ）　Ａ。

デキストランサルフェート、ＤＥＡＥデキストラン、ムラミルジペプチド（ｍｕｒａｍｙｌ　ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ）、ＤＤＡ　（ジメチルジオクタデシルアンモニウムプロミド）、モンタニド（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）４５１、ＬＰＳ（リボ多糖類）および種々の細菌壁抽出物を含むが、これらには限定されない。

部分的生物分解性単一フィルム移植組織コアを配合するのと同一の材料を用いて、エチルセルロース（Ｅ　Ｃ）並びにグリコール酸および乳酸の共重合体（ＰＬＧＡ）の混合物を含むフィルム被膜を用いた。投薬形態は、二層構造ニートラジット　■ＮおよびＳフィルムをＥ　Ｃ／Ｐ　Ｌ　ＧＡ重合体の混合物を含む単一フィルムに代えた以外は、図１で示したものと同様とした。エチルセルロース〔１３〕は不溶性重合体であるため、ＥＣ／ＰＬＧＡフィルム中のＰＬＧＡ重合体が加水分解された際にフィルムは多孔性となり、ペイロードを放出する。ＰＬＧＡ、［：１７）の加水分解の速度は共重合体中の乳酸対グリコール酸の比率に依存し、代表的に３０〜１８０日である。好ましい重合体は［ラクチル（Ｌａｃｔｅｌ）　Ｊバーミンガムポリマーズ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　）品位５０１５０または６５／３５　ＤＬＰＬＧである。

純粋なＰＬＧＡ共重合体〔１７〕によるマイクロカプセル封入により、完全生物分解性システムが得られる。しかし、純粋なＰＬＧＡか低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有しく１７）　、フィルムか粘着性となり、コアの凝集および次いで分離を発生させ、ピッキング（フィルム中に形成される穴）を発生させため、従来のフィルム被覆装置を用いて移植組織コア上にフィルム被覆することは困難である。ＥＣ／ＰＬＧＡのブレンドはより高いＴｇを有し、従って塩化メチレン溶媒中のＥＣ／ＰＬＧＡ混合物を従来のフィルム被覆装置において容易に噴霧して、高品質な部分的生物侵食性（ｂ　１ｏｅｒｏｄａｂ　Ｉｅ）フィルムを得ることができる。

混合物フィルム中のＰＬＧＡ含量を乾燥重量基準で１〜５％程度に低くまたは９０％までとすることができる。フィルムはＰＬＧＡか部分的に加水分解されるまで＞１０００ダルトンの高分子量を有する水溶性化合物を完全に透過せず、ＥＣ中に次に放出かできるようにする穴を形成する。これが発生するまでの時ｒＪＩＭ隔は用いるＰＬＧＡの品位（：Ｉ　６）　、フィルム中の重量％およびエチルセルロースの割合に依存する。また、当業者には、ポリヒドロキシブチレート、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、シアノアクリレートおよびポリ（グルタミン酸）共重合体を含む、他の生物分解性共重合体を用いることができることは明らかである。

形成された後に、本発明の移植組織は、これらをかなりの期間にわたり冷蔵せずに貯蔵することができるという利点を有する。移植組織を動物またはヒト被験者の体内に任意適切な手法、例えば筋肉内または皮下注射あるいは従来の臨床的または獣医学的手法を用いた皮下への外科的移植により配置することができる。

特定的に関連する１つの特定の適用は、乾酪性リンパ筋炎、コリネバクテリウムシュードチューバーキュロシス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）により発生し、リンパ節における腫瘍の形成を特徴とするヒツジの慢性病気に対するワクチンのヒツジへの投与である〔１５〕。

細菌ウィルス、菌類または原性動物による動物またはヒトへの感染に対する他のワクチンもまた本発明の移植組織を用いることができる。ホルモンまたはビタミンもまた本発明の移植組織を用いて投与することができる。ワクチンは、クロストリディウム属ワクチン、例えばボツリヌス菌トキソイド、バベシア症、レプトスピラ症、丹毒症、株腐病、イヌバルポウィルスおよび大腸菌を含むがこれらに限定されない。ホルモンは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）を含むがこれに限定されない。しかし、本発明はこの特定的な適用に限定されず、任意適切なペプチドまたはタンパク質抗原の組み合わせに用いることができる。

例により、乾酪性リンパ筋炎（ＣＬＡ））キソイド、破傷風トキソイド、ボツリヌス菌トキソイド、ビタミンＢ１２およびヒトヘモグロビンを好首尾に含み、これらが本発明の移植組織から放出されることが示された。ヒトヘモグロビンおよびビタミンＢ１２は、これらの検出か容易であるために、インビトロ放出研究におけるモデル「抗原」として用いられた。

本発明を、以下の制限的でない実施例を参照することによりさらに記載し、例示し、ここですべての部および割合は重量基準である。

実施例１　移植組織を製造する一般的方法水不溶性賦形剤（例えばリン酸カルシウム）を、最終生成物における所要の投薬を与えるのに十分量の活性成分と完全に混合した。

次に水溶性賦形剤（例えばラクトース）を、他の添加剤、例えはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と共に加え、混合して乾燥粉末を形成した。次に粉末を圧縮して所望の大きさおよび形状を有する円筒形状「コア」とした。

圧縮したコアをパンコーターにおいて、移植組織が所要の被覆厚さを有するのに十分な量の種々の被覆物質の溶液または分散体を噴霧することにより被覆した。

２つのフィルムが望ましい場合には、これらを連続的に塗布する。代表的には、移植組織は３０〜４０ｍｇの重さてあり、直径約２．５ｍｍ　ｘ長さ３．５〜４゜５　ｍｍである。

低嵩密度凍結乾燥粉末のような若干の活性成分と共に、混合物の移植組織への圧縮の前に湿潤または乾燥方法を用いて粒状化するのか好都合である。

植組織実施例１の一般的方法を用いて、以下の配合に基いた移植組織コアを調製したニリン酸カルシウム　９０　２５．８２　ｍｇ　７８．２（エンコンプレス０）　比率３１′ ラクトース　１０　２．８７　ｍｇ　８．７ヒトヘモグロビン　２．００ｍｇ　６．１エクスプロタブ　６％　１．９８　ｍｇ　６．０ステアリン酸マグネシウム　０．３３　ｍｇ　１．０ユ一トラジツ１〜８１００Ｌｂ′２０％　４．６ｍｇ　適用不能（内部フィルム）ユードラジッｈ　ＮＥ３０Ｄ（ｅ＋１０％　３．３ｍｇ　３％（外部フィルム）　４．２ｍｇ　５％ ”　４．２ｍｇ　７％（ａ）不溶性リン酸カルシウム対可溶性ラクトースの比率。

（ｂ）２４％乾燥重量のジブチルフタレートで可塑化し、重合体をイソプロピルアルコールおよびエタノール（５０：５０）への７％溶液として噴霧した。

（ｃ）　３．５または７重量％の水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むニードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散体。

移植組織の放出特性のインビトロ試験を、単一単位を３ｍＬの緩衝液を含む試験管内に配置することにより実施した。各被膜組成物（Ｎフィルム中の３．５および７％ＨＰＭＣ）の１０個の移植組織をｐＨ７，３（皮下生理的ｐＨ）およびｐＨ５，８の等張リン酸緩衝食塩水中に配置し、室温（２０〜２５°Ｃ）で貯蔵した、フィルムが水和するに従いＨＰＭＣが溶解し、Ｎフィルムから浸出し、多孔性構造を形成する。ｐＨ５，８および７．３の両方において、溶媒（水）はＮおよびＳフィルムを介して移動し、移植組織コアを水和させる。これによりエクスプロタブが膨潤し、Ｎ／Ｓフィルムの組み合わせに応力を発生する。ＳフィルムはｐＨ７，３において溶解し、溶解速度はＮフィルムの透過性に依存する（図２）。顕著なＳフィルム侵食が発生した後、コア中の内部圧力かフィルムを破壊させ、コア内容物を放出する。

ｐＨ５，８における試験の結果Ｓフィルムの溶解は発生せず、二層構造Ｎ／３組み合わせは無傷のままである。従って、ｐＨ５，８における移植組織の破裂は、単にエクスプロタブ■　（錠剤分解物質）の膨潤により発生した力によるものである。３５日間にわたる移植組織の視覚的観察において、ヒトヘモグロビンの放出は、移植組織か破裂した際すなわちフィルムか、コア内容物か明確に視覚可能である範囲内で破裂した際に、この赤茶色により視覚的に検出された。

この結果を図３および４に、ヘモグロビンを放出した、またはｐＨ７，３および５．８の両方において破裂した移植組織の累積数として示す。図３は、ｐＨ５，８または７．３の媒体中に配置した際の、移植組織か破裂した時間をＮフィルム中のＨＰＭＣの百分率の関数として示す。Ｎフィルム中の７％ＨＰＭＣにおいて（すなわち最も透過性の高い外部フィルム）　、ｐＨ７，３ではＳフィルムの保護はほとんど与えられず；破裂が、１０個の移植組織すへてにおいて３日以内に発生した。対照的に、ｐＨ５，８において、破裂は９８目まで開始せず、すへての移植組織が破裂するまで３０日を要した。

図３は、５％ＨＰＭＣを含むＮフィルムを有する移植組織に関して、ｐＨ７，３において破裂が５〜７日目の間に発生し、ｐＨ５，８において破裂が１３〜３４日目の間に発生したことを示す。Ｎフィルム（すなわち透過性が最小であるフィルム）中の３％のＨＰＭＣを用いてｐＨ５，８および７．３の両方において移植組織の破裂は２６〜３３日目まで遅延した。破裂時間とｐＨとの間に相関関係がないことは、このＨＰＭＣレベルにおいてエクスプロタブ■の移植組織コア内での膨潤かフィルムの破裂の主要な要因であったことを示す。

図４は、ｐＨ５，８および７．３の媒体中に配置した際の、移植組織がヘモグロビンを放出したと記録された時間を、Ｎフィルム中の％ＨＰＭＣの関数としてプロットしたものである。放出時間（図４）と移植組織の破裂（図３）との間に強力な相関関係が観察された。

図３および４は、フィルムの破裂の前に発生した水溶性へモグロビンの最小の放出を示す。従って、Ｎフィルム中に３％のＨＰＭＣを用いた配合物に基いたワクチン送達装置は、２６日目まてに抗原の放出を与えないと予測される。

Ｓフィルムのみで被覆した移植組織はｐＨ７，３の緩衝液中で２４時間以内に、外部Ｎフィルムにより与えられた保護なしに放出および破裂した。

図３および４において、ｐＨ５，８における結果は、Ｎフィルム中のＨＰＭＣのレベルが低下するに従い、移植組織の破裂が発生するまでより長時間を要することを示す。従って、Ｎフィルム透過性を変化させることにより、緩衝液かコア内に進入して膨潤性エクスプロタブ８　を活性化させる速度に影響が与えられる。

多くの配合物の変数に関して試験し、フィルム破裂およびペイロード放出が発生するまでの時間の調節に影響を与えることを見出した。これらの変数は；（ｉ）　Ｎフィルム中のＨＰＭＣのレベル（ｉｉ）　Ｎフィルムの厚さく１ｉｉ）　Ｓフィルムの厚さくｉｖ）　不溶性エンコンプレス■対可溶性ラクトースの比率（Ｖ）　コア中の膨潤性錠剤分解物質（エクスプロタブ■）の量である。

以下の実施例は、これらの配合物の変数の影響を例示したものである。配合物の変更は以下により示される：エンコンブレス■／ラクトース比率を表すＥ／Ｌコア中のエクスプロ２１０重量％、重合体被覆の公称量、例えば２０Ｓは２０重量％を含むＳフィルムを意味する。

コア質量の公称値、例えば５ＯＮ（３％ＨＰＭＣ）は、乾燥フィルム基準で３重量％のＨＰＭＣを含むコアの５０重量％公称値のＮフィルムを意味する。

この名称を用いて、本実施例の開始時（最小ＨＰＭＣレベル）において作表した配合物は、９０Ｅ／ＩＯＬ、エクスプロタブ６％、２０３１１ＯＮ（３％ＨＰＭＣ）である。

実施例３　２ｍｇのヒトヘモグロビンを含む遅延パルス放出移植組織に関する配合研究実施例１の方法および実施例２に記載した配合物を用いて、配合物をエンコンプレス■／ラクトース（Ｅ／Ｌ）比率、Ｎフィルムの厚さおよびコア中のエクスプロタブ■の量を変化させることにより変化させた。Ｎフィルム中のＨＰＭＣの量を一定に維持しく３重量％）、Ｓフィルムの厚さをコア質量の公称２５重量％に一定とした。実施例２に記載した放出試験を３７℃てｐＨ５，８および７．３の緩衝液中で実施した。観察されたヘモグロビン放出および移植組織破裂時間を表１に、各ｐＨにおいて試験した各配合物の１０個の移植組織に関して記録した範囲として示す。

これらの結果は二Ｎフィルムの厚さが増加するに従い放出／破裂が発生するまでの時間遅延が増加しく群３１５／７および４／６／８を比較）、エクスプロタブ　０のレベルか増加するに従い遅延が減少する（群１／２参照）ことを示す。

はとんどの場合において（表１）、ｐＨ７，３における破裂はｐＨ５，８におけるよりも早く発生し、このことはＳフィルムがｐＨ７，３において顕著な侵食を受けた（部分溶解）ことを示す。

低いラクトースレベル（１％または不存在（１００８）　）並びに５０および１００％におけるＮフィルムを用いてパルス放出が発生するまでの４０〜６０日の遅延を達成することができる（群７および８）。

生理的条件下（ｐＨ７，３）で、移植組織の破裂が発生する前に観察された放出の量は最小であった（例外は群２であった）。

これは、遅延パルスワクチン送達系に関する所望の属性であるものと考えられる。

実施例４　ボツリヌス菌Ｃトキソイドを含む移植組織からの遅延放出：マウスにおける血清学的応答マウスに、以下に記載するように配合した単一小球またはボツリヌス菌ｃトキソイドを含む液体注射をＯ日日に移植した。

マウスから規則的に採血し、これらの血清を、標準Ｅ、ＬＩＳＡアッセイを用いてボツリヌス菌Ｃトキシンに対する抗体の存在に関してアッセイした。この結果を表２に示し、これは、ＮＥ３０Ｄおよび５１００の重合体二層構造体中にワクチンをカプセル封入することにより、血清変換、従ってワクチンの放出の顕著な遅延か達成されたことを示す。一定期間後に、被覆された小球もまたこれらの内容物を放出し、マウスにおいて３８日目に血清変換が達成された一方、未被覆小球またはワクチンを含む液体注射を用いた場合には１４日８に血清変換が達成された。

基礎コア配合　物　質　質量／コアボツリヌス菌ｃトキソイド　１．３０ｍｇ（凍結乾燥）エンコンプレス　２３．９４　ｍｇエクスプロタブ　１．８０ｍｇラクトース　２．６６ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．３０ｍｇ３０．００　ｍｇ後に５０％５１００フイルム（２５％ジブチルフタレートを含む）、続いてｌＯ％ＮＥ３０Ｄフィルム（５％ＨＰＭＣを含む）で被覆した上記コア配合物を有する小球から成る。

＊血清変換は、ＥＬＩＳＡによりアツセイして、１：５０の希釈において０．３より大きい光学濃度（０，Ｄ、　）を有する血清として定義した。かっこ内の数字は、各群における血清変換したマウスに関する平均のＯｏＤであり、存在する特定の抗体の相対的量を示す。

ＮＴ−試験せず。

即時および遅延パルス放出移植組織：インビトロおよびインビボ試験ＣＬＡ　トキソイドおよびアルミニウムアジュノくント（ＣＬＡ−ＡＩ）を含む即時放出移植組織を実施例１の方法を用し）て製造した。この移植組織を、移植後数時間以内に破裂してトキ゛ノイドを放出するように（すなわちフィルムコーティングを有さない）設計した。

２　ＣＰＵ　ＣＬＡ−ＡＩ　トキソイド　６．７ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．３ｍｇ合　計　２５．３ｍｇ遅延パルス放出移植組織を実施例１の方法を用いて製造した。

これらは、実施例２および３に記載したようにａ）配合物１　：　９０Ｅ／ＩＯＬ、６％エクスプロタブ、２５Ｓ、５ＯＮ（３％ＨＰＭＣ）　、およびｂ）配合物［１：９０Ｅ／ＩＯＬ、１０％エクスプロタブ、２５Ｓ、５ＯＮ（３％ＨＰＭＣ）移植組織を含む、ＣＬＡ）キソイド（アルミニウムアジュバントを含まない）を含む粗製の調製物２　ｃｐｕ　（０，６７ｍｇ）を含んでいた。

ＣＬＡ）−キソイドのｐＨ７，３における緩衝液（３７°Ｃ）中への放出を検索ＥＬＩＳＡおよび視覚的観察による破裂までの時間により測定した。観察された放出／破裂特性は以下の通りである。

種々の投与様式のＣＬＡ）キソイドに対するマウス免疫応答を表２に要約した。

群ｌは、２種のドーズのＣＬＡ−ＡＩ）キソイドを３週間間隔での従来の液体注射により投与した際の１０匹のマウスにおいて測定した応答を示す。幾何学的平均抗体滴定量を第１の投与後３，６および１２時間後に測定した。

群２は単一即時放出移植組織に対する応答であり：応答は１回の液体ＣＬＡ−ＡＩ注射（群３）に対するより大きかった。

（ａ）ＣＬＡ−ＡＩアルミニウムアジュバントを有するＣＬＡ）キソイドの従来の液体注射（ｂ）ＩＲ，即時放出移植組織（Ｃ）ＤＰＩ２．遅延パルス放出移植組織最も高い平均抗体滴定量（６および１２週）が、即時放出移植組織を投与し、続いて３週間後にＣＬＡ）キソイド液体注射（群４）を投与した際に得られた。即時放出（ＩＲ）および遅延パルス放出（ＤＰＲ）移植組織を同時に投与した際の抗体応答を群５および６として示す。

この場合、３週目の抗体応答は、ＩＲおよびＤＰＲ移植組織の移植の３週間後に記録したものである。前記した結果に基いて、ＩＲ小球はこの内容物を２４時間以内に放出し、ＤＰＲ移植組織は移植後約２１日後に破裂し、第２トキソイドドーズを放出する。群６において見られる応答は、即時放出移植組織および３週間後のＣＬＡ）キソイド液体注射に匹敵する。ＩＲおよびＤＰＲ配合物ＩＩの組み合わせ（群６）は、Ｒ１（３週間間隔て与えた２種のドーズの従来のＣＬＡ−ＡＩ液体注射）より高い６週間幾何学的平均抗体滴定量を与えた。従って、０口重において与えられた即時および遅延パルス放出移植組織の組み合わせは、２つの別個の液体注射として与えられるＣ　Ｌ　Ａ　ｌ−キソイドと同様の良好な免疫応答を顕現させることができる。

実施例６　エチルセルロース（ＥＣ）／ポリラクチドグリコリド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ　ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）共重合体（ＰＬＧＡ）混合フィルム被覆移植組織−２ｍｇのビタミンＢ１２の遅延放出移植組織コアを実施例１の一般的方法を用いて調製した；用いた配合物は以下の通りであった。

ビタミンＢ１２　２．ＯＯｍｇ８０ＭＳＤラクト−ス　２７．７０　ｍｇ１％ステアリン酸Ｍｇ　０．３０ｍｇ３０．００　ｍｇコアをエチルセルロース／ポリアクチドグリコリド共重合体混合物てフィルム被覆し、これを１　：　ＩＥｃ／ＰＬＧＡのジクロロメタンへの３％溶液としてフロインドーノ）イコーター（Ｆｒｅｕｎｄ　Ｈｌ−Ｃｏａｔｅｒ）を用いて塗布した。

用いた重合体はエチルセルロース、タイプＮ−５０，／１−キュルス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）　、アメリカ合衆国ウイルミントン所在およびＰＬＧＡ、品位６５／３５ＤＬ−ＰＬＧＡ　ｒラクチル」バーミンガムポリマーズ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、アメリカ合衆国バーミンガム所在であった。

用いた被膜溶液配合は以下の通りであった。

１．０００　ｇの溶液あたり２ｆｌの異なる厚さのＥＣ／ＰＬＧＡフィルムを移植組織コアに塗布した。等張リン酸緩衝液（ｐＨ７，３）中における放出試験を実施例２に記載したように実施した。

ビタミンＢ１２放出の開始の時間を表３に示す。４．９ｍｇ／コア移植組織からの放出は１６日１までなく、７．５　ｍｇ／コアフィルムにおいては放出の開始は２２日目土で遅延した。

表３ＥＣ／ＰＬＧＡ被覆遅延パルス放出移植組織からのビタミンＢ１２の放出ＥＣ／ＰＬＧＡ　放出を開始し　移植組織被膜厚さくｍｇ）　だ範囲（日）　放出の数４．９　１６−１８　１４／１４７．５　２２−２５　２０／２０同一のビタミンＢ１２移植組織の平均累積％放出を図５に示す。放出の開始後、１０〜２０％のペイロードを次の３０日にわたり放出し、ＰＬＧＡ重合体が加水分解され、高分解（ｂｕｌｋ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）が発生するに従い、ペイロードの残りの８０％をパルスとして５５〜６０日目に放日日た。

実施例７　パルス調節放出概念の拡張以下の実施例は、遅延パルス放出概念に対して実施することかできる論理的拡張である：（ｉ）　水溶性重合体と混合した即時放出抗原／アジュバントドーズを遅延パルス放出移植組織の外側のフィルムとして（すなわちＮ重合体上に塗布された付加物フィルムとして、図１参照）用いること。これにより２つの移植組織（即時放出および遅延パルス放出）を用いる必要がなくなる。

（２）粒子または小球をＮ／Ｓフィルム組み合わせに噴霧して遅延パルス放出を達成する。

（ｉｉｉ）粒子、小球または移植組織を２つの抗原／アジュバントペイロードを分離する２つのＮ／Ｓフィルム組み合わせに噴霧して、時間間隔により隔てられた２つの遅延パルスドーズを与える。図６はこのような移植組織７を示し、ここで各々が外部の不溶性フィルム（それぞれ１０および１２）並びに内部の可溶性フィルム（それぞれ１１および１３）を有する２つのＮ／Ｓフィルム組み合わせ８および９は２つの抗原／アジュバントペイロード■４およびＩ５を分離する。

このような移植組織がらの抗原放出の時間経過を図６に示す。

（ｉｖ）　実施例２（図１）に示したか、コア中に被覆された小球／粒子を存して抗原の第２の遅延パルス放出を与える遅延パルス放出移植組織。

（ｖ）　（ｉｖ）に記載したか、生物侵食性小球（例えばラクチド／グリコリド共重合体）をコアに用いて遅延パルス放出を達成するもの。

当業者には、ここに記載した本発明を、特定的に記載したちの以外の変法および修正法に用いることかできることは明らかである。本発明は、この不意および範囲内にあるすへてのこのような変法および修正法を含むことを理解すべきである。

ここで用いた以下の用語は登録商標である：モンタニト、およびラクチル。

ここで用いた参考文献を以下に列挙する。

（１）　Ｐｅｎｎｙ　Ｒ，Ｔｈｅ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　［ｍｍｕｎｉｓａｔｉｏｎ。

Ｐａｒｔ　Ｉ：　Ｌｌｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　”Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９８９年８月　６５頁。

（２）　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　Ｊ、　Ｒ，およびＬｅｅ　Ｖ、Ｈ，（編者）“Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｌｅＤｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、　Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ″（Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　２９巻）第２編、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　１９８７゜（３）　Ｔｙｌｅ　Ｐ、　（編者）″叶ｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｄｅｖｉｃｅｓ。

Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”　（Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｉ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　３２巻）　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ。

１９８８　。

（４）　Ｃａｒｔｅｒ　Ｄ、　Ｈ，、Ｌｕｔｔｉｎｇｅｒ　Ｍ、およびＧａｒｄｎｅｒ　Ｄ、　Ｌ。

′″Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ″Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ　８　（１９８８）　１５〜２２゜（５）　Ｌａｎｇｅｒ　Ｒ，Ｎｏｖｅｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓ　”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｉｎ　Ｂｒ１ｔｉａｎ、　１９９０年３月　２３２〜２３６゜（６）　Ｃｈｊｅｎ　Ｙ、　Ｗ、“Ｎｏｖｅｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ。

Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ、　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｃｏｎｃｅｐｔ、　ＢｉｏｍｅｄｉｃａＩＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ”　（Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｃｉｅｎｃｅｓ、　１４巻）　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　１９８２゜（７）　Ｍａｒｃｏｔｔｅ　Ｎ、およびＧｏｓｓｅｎ　Ｍ、　Ｆ、　Ａ、　”Ｄｅｌａｙｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅｏｆ　ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｉｅ　ｍａｃｒｏｍｏｌｅｕｌｅｓ　ｆｒｏｍ　Ｐｏ１ｙ１ａｃｔｉｄｅＰｅｌｌｅｔｓ’　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　９　（１９８９）７５〜８５゜（８）　Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ　Ｒ，Ｃ，、Ｔｓｕｉ　Ｋ、　Ｃ，、Ｌａｍ　Ｌ、　Ｆ、およびＴｈ１ｅｆＷ、　Ｊ、“Ｆｉｕｊｄ　ｕｐｔａｋｅ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　ａ　３０ｍｇｃｏａｔｅｄ　ｉｍｐｌａｎｔ　”　Ｐｒｏｃｅｅｄ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｓｙｍｐ、　Ｃｏｎｔｒｏｌ。

Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ、　Ｍａｔｅｒ、、　１５　（１９８８）　ｐ５２．　ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｉｎｃ０！！ｄ　［：９）　Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ　Ｒ，Ｃ，、Ｔｈ１ｅｆ　Ｗ、Ｊ、、５ｔａｐｌｅｓ　Ｌ、Ｄ、。

ｗｉｌｌｉａｍｓ　Ａ、Ｈ，およびＣ１ａｒｋｅ　１．Ｊ、”Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆＰｅｐｔｉｄｅｓ　ｆｒｏｍ　Ｃｏａｔｅｄ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ”　Ｐｒｏｃｅｅｄ、　Ｉｎｔｅｒｎ。

Ｓｙｍｐ、Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ、Ｍａｔｅｒ、１５　（１９８８）　ｐ５４゜Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｉｎｃ　。

［１０）　Ｃｏｎｔｅ　［Ｊ、、　Ｃｏｌｏｍｂｏ　Ｐ、、　Ｌａ　Ｍａｎｎａ　Ａ、およびＧａｚｚａｎｉｇａＡ、Ａ　ｎｅｗ　Ｐｕ１ｓｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｒａｌ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ　”叶ｕｇＤｅｖｅｌｏｐＩＴＩｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　１５　（１９８９）２５８３〜２５９６゜（１１）　Ｕｅｄａ　Ｓ、、　１ｂｕｋｉ　Ｒ，、Ｈａｔａ　Ｔ、およびＵｅｄａ　Ｙ、“Ｄｅｓｉｇｎａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｉｍｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｅｘｐｌｏｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ）ａｓ　ａ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｄｒｕｇ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｓｙｓｔｅｍ”Ｐｒｏｃｅｅｄ、　ｆｎｔｅｒｎ、Ｓｙｍｐ、Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ。

Ｍａｔｅｒ、１５　（１９８８）　ｐ４５０．　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅＳｏｃｉｅｔｙ　Ｉｎｃｏ［１２）　Ｃｏｈｅｎ　Ｓ、、　Ｃｈｏｗ　Ｍ、およびＬａｎｇｅｒ　Ｒ。

Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ　Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ−Ａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｆｏｒ　Ｖａｃｃｉｎｅ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　”　Ｐｒｏｃｅｅｄ、１ｎｔｅｒｎ、Ｓｙｍｐ。

Ｃｏｎｔｒｏｌ、　Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ、　Ｍａｔｅｒ、　１６　（１９８９）　７１頁。

〔１３〕　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ　”　ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒ＋＋＋ａｃｅｎｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｇｒｅａｔ　Ｂｒ１ｔａｉｎ　（共同出版）１９８８゜［１４）　ＭｃＧｉｎｉｔｙ　Ｊ、　Ｗ、（編者）　”Ａｑｕｅｏｕｓ　ＰｏｌｙｍｅｒｉｃＣｏａｔｉｎｇｓ　ｆｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ　”　（Ｄｒｕｇｓａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　３６巻）　、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、　１９８９．　第４および５章。

（１５）　Ｂｌｏｏｄ　Ｄ、　Ｃ，およびＲａｄｏｓｔｉｔｓ　Ｏ，Ｍ、”ｖｅｔｅｒｒｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ、Ａ　ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｏｆ　Ｃａｔｔｌｅ。

５ｈｅｅｐ、　Ｐｉｇｓ、　Ｇｏａｔｓ　ａｎｄ　Ｈｏｒｓｅｓ″第７編Ｂａ１ｌｌｉｅｒｅ　Ｔｉｎｄａｌｌ、１９８９゜ｆ：Ｉ６］　Ｂａｋｅｒ　Ｒ，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙＡｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ”　Ｊｏｈｎ　ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、１９８７゜（１７）　Ｃｈａｓｉｎ　Ｍ、およびＬａｎｇｅｒ　Ｒ，（編者）“Ｂ　ｉｏｄｅｇｒａｄａｂ　ｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓ　ａｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ”　（Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第４５巻）　Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ。

１９９０、第１章。

（１８）　Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ　Ｆ、Ｎ、およびＢｅｒｔｅｌｓｅｎ　Ｐ、　”　Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｆ　Ａ　Ｎｅｗ　Ｍｅｔｈｏｄ　Ｆｏｒ　Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ　Ｔｈｅ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ＦｒｏｍＡ　ｗａｔｅｒ−Ｂａｓｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ″。

Ｐｒｏｃｅｅｄ、Ｉｎｔｅｒｎ、Ｓｙｍｐ、Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ。

Ｍａｔｅｒ、１７　（１９９０）　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　５ｏｃｉｅｔｙ、Ｉｎｃ　。

（１９）　Ｋｏｓｔ　Ｊ、　（編者）　”　Ｐｕ１ｓｅｄ　ａｎｄ　５ｅｌｆ　Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ″　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　１９９０．第５章。

Ｍテ２− ０　７　１４　２１　’２８　３５日Ｖ合’？ＯＥ　／ｆＯＬ　、６　％　Ｘ７１１°ｏｆ７”、２０５　／□Ｎ西こ＠　９０Ｅ／１０Ｌ　、６％−ｔ’７Ｘ７’ｏタグ°、２０ＳＩＯＮ　−ｙ、− ７％ＷＥ合（７０Ｅ／ｌｏ△７６％Ｌクズ７’［］り７′；２θＳ　ｆＯＮ日巳国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３９１００　Ｇ　９２８４−４Ｃ（７２）発明者　ディエル　ウィリアム　ジェイムスオーストラリア国　ビクトリア　３０５２　パークヴイル　ロイヤル　パレイド　３８１ビクトリアン　カレッジ　オン　ファーマシ−リミテッド内Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．非経口的に投与された際に、移植後に調節可能な時間間隔において少なくとも１種の生物学的に活性な物質のパルスを放出する薬理学的または獣医学的移植組織において、上記移植組織が：ａ）生物学的に活性な物質；ｂ）少なくとも１種の水溶性物質および少なくとも１種の水不溶性物質を含む賦形剤；およびｃ）移植後所定時間後に破裂するように設計された重合体フィルム被膜を有し、賦形剤および重合体が生物学的適合性であることを特徴とする薬理学的または獣医学的移植組織。
２．生物学的に活性な物質が抗原、抗体、ホルモン、成長促進剤、抗生物質、栄養素、無機質およびビタミンから成る群から選ばれたことを特徴とする請求の範囲１記載の移植組織。
３．賦形剤が２種以上の水溶性および水不溶性物質の組み合わせを含むことを特徴とする請求の範囲１または２記載の移植組織。
４．水不溶性物質が膨潤性であることを特徴とする請求の範囲３記載の移植組織。
５．２種の異なる重合体フィルムを圧縮したコア上に塗布し、上記重合体フィルムが：ｉ）不溶性生物学的適合性フィルムおよび腸溶性（ｐＨに敏感な）重合体を含む二層構造被膜並びにｉｉ）不溶性および生物分解性重合体の混合物を含む単一フィルムであることを特徴とする請求の範囲１〜４のいずれか１つの項に記載の移植組織。
６．被膜が水不溶性および生物侵食性重合体の混合物を有することを特徴とする請求の範囲１〜５のいずれか１つの項に記載の移植組織。
７．非経口的に投与された際に生物学的に活性な物質を遅延パルス放出の様式で放出する薬理学的または獣医学的移植組織において移植組織が、活性物質および賦形剤を圧縮または成形されたコアの形態で顕著な時間の後に分解されて活性物質を放出する重合体被膜内に封入されており、すべての移植組織成分が生物学的適合性であることを特徴とする薬理学的または獣医学的移植組織。
８．請求の範囲１〜７のいずれか１つの項記載の移植組織を、非経口的に投与された際に同一のまたは異なる生物学的に活性な物質をほとんど遅延せずに放出する移植組織と共に有することを特徴とする組み合わされた薬理学的または獣医学的移植組織。
９．生物学的に活性な物質が抗原であることを特徴とする請求の範囲１〜８のいずれか１つの項記載の移植組織。
１０．さらに免疫学的に活性なアジュバントを含むことを特徴とする請求の範囲９記載の移植組織。
１１．抗原が乾酪性リンパ節炎トキソイド、ボツリヌス菌トキソイド、破傷風トキソイドおよび黄体形成ホルモン放出ホルモンから成る群から選ばれたことを特徴とする請求の範囲９または１０記載の移植組織。
１２．生物学的に活性な物質がホルモン、ビタミンまたは成長促進剤であることを特徴とする請求の範囲１〜８のいずれか１つの項記載の移植組織。
１３．生物学的に活性な物質を哺乳類に投与するにあたり、上記哺乳類に、請求の範囲１〜１２のいずれか１つの項記載の移植組織を移植する工程を含むことを特徴とする生物学的に活性な物質を哺乳類に投与する方法。