JP2005505513A - 寄生虫病の治療 - Google Patents

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Abstract

外部寄生虫感染の治療における持続性放出形態における抗寄生虫剤の使用。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、外部の（外）及び内部の（内）寄生虫を含む、寄生虫病の治療方法に及び上記治療のための維持された放出医薬組成物に関する。より特に、本発明は医薬剤の血液値における対応する増大を伴う上記医薬組成物のバイオアベイラビリティーにおける顕著な増大を提供する維持された放出医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
寄生虫病は家畜及び飼育動物、特に、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、鳥及び魚において特に関連する。経口錠剤、注ぎかけるもの、注入可能なもの等を含む、多数の治療形態が知られる。しかしながら、上記既知の治療の多くには、感染した環境への暴露は上記治療の効果が消えるとすぐに高い値の再感染を引き起こすという事実の問題を有する。
【０００３】
注ぎかける調剤の場合、それらの使用はしばしば毒性化学物質での環境の高い値の消耗及び汚染により特徴付けられる。
【０００４】
例えば、特に有用な抗寄生虫剤はイヴェルメクチンである。この製品ははじめに注入可能な調剤で、そしてその後注ぎかけるもので入手可能となった。しかしながら、両方の薬物投与方法は動物が何回も処置されることを必要とする。例えば、放牧の開始に一回、そして６週間後に再び。さらに、血中薬物値は投与直後は高いが、約４週間後に実質的に落ちる。このことはしばしば上記第二の処置後６〜８週間以内に発展する再感染をもたらす。
【０００５】
しかしながら、さらに、保護を作出するための上記に示される慣用の適用方法を用いて必要とされる高い値は上記動物に毒性で、致命的でさえありうるので、イヴェルメクチンの使用は心糸状虫を除いてはより小さい動物、特にネコ及びイヌのための寄生虫蔓延の治療について示されていない。
【０００６】
したがって、疾患徴候が高い閾値の血漿値を必要とする及び／又は複数の医薬のデリバリーを必要とする及び／又は延長された期間にわたり高い値で続けられる持続性の放出を必要とする場合は、前分野において知られる薬物デリバリー系は一般的に不十分な薬物運搬能力を示す。
【０００７】
上記薬物デリバリー系の大きさを１以上の寸法（例えば、長さ又は直径）において増大させることによりデリバリーされる活性剤の量を増大させることは理論的には可能であるが、例えば、このことは処置される動物に有害であり又は致命的でさえありうる「用量ダンピング」を引き起こしうるので、このことは期待される結果を達成しえない。あるいは、大きな大きさの上記装置は比較的大きな動物、特にウシでさえもその使用を妨げうる。
【０００８】
例えば、上記薬物デリバリーインプラントは動物の耳において皮下に置かれうる。これは上記インプラントの大きさが大きすぎる場合には物理的に不可能でありうる。
【０００９】
さらに、複数のインプラントの使用は処置されるべき疾患徴候をうまく治療するのに必要とされる医薬の必要とされる閾値血液値を提供しないことがわかってきた。このことはまた使用されるインプラントの総容積のために限定される。
【００１０】
したがって、前分野に関連する１以上の困難さ及び不全を克服する又は少なくとも解消することが本発明の目的である。
【発明の開示】
【００１１】
したがって、第一の局面において、本発明は外部の寄生虫の治療において、維持された放出形態中の抗寄生虫剤の使用を提供する。
上記抗寄生虫剤は大環状ラクトン、例えば、イヴェルメクチン、モキシデクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、昆虫成長調節剤又はそれらの混合物を含みうる。
【００１２】
上記抗寄生虫剤はヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、フェレット、マウス及びラットを含むげっ歯類、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウを含む鳥類、有袋類、魚類、霊長類及び爬虫類を含む、家畜及び飼育動物を含む、どんな及び全ての動物の治療において使用されうる。
【００１３】
驚くべくことに、維持された放出（すなわち、固体）形態における抗寄生虫剤、例えば、イヴェルメクチンの使用は有害な又は毒性の値に達することなく、動物への外部寄生虫の、及び場合により内部寄生虫の保護の達成を許すということがわかった。
【００１４】
したがって、本発明のさらなる局面においては、動物における寄生虫疾患の治療方法が提供され、その方法は動物に維持された放出形態中で予防的に又は治療的に有効な、しかし非毒性の量の抗寄生虫剤が投与されることを含む。
【００１５】
上記抗寄生虫剤は上記に示される、大環状ラクトンを含みうる。
好ましくは、処置されるべき寄生虫病は外部の（外）寄生虫蔓延、例えば、蚤、マダニ、ダニ、シラミ等を含みうる。
【００１６】
特に好ましい形態においては、上記方法は虫、例えば、心糸状虫を含む内部の（内）寄生虫蔓延の付随した治療を提供しうる。
【００１７】
したがって、より好ましい局面においては、本発明は外部の及び内部の寄生虫の同時の治療において維持された放出形態における抗寄生虫剤の使用を提供する。
【００１８】
例えば、抗寄生虫剤がイヴェルメクチンである場合、本発明は特に、ネコ及びイヌを含む家畜及び飼育動物を含む動物において、内部寄生虫（虫、例えば、心糸状虫、回虫を含む）及び外部寄生虫（蚤、マダニ及びダニを含む）の同時の治療を提供する。
【００１９】
上記抗寄生虫剤は多数の維持された放出ミニインプラント又はペレット；
それぞれのミニインプラント又はペレットは
少なくとも１の抗寄生虫剤；
そのための担体；及び場合により
維持された放出支持材料
を含む抗寄生虫組成物；上記抗寄生虫組成物は、存在する場合には、上記維持された放出支持材料中で又は上で運ばれる；
を含み；
それぞれのインプラントは選択された疾患徴候の治療のために前決定された所望される閾値血液値の抗寄生虫活性を提供するために個々には不十分な大きさである；
を含む維持された放出デリバリー装置において提供されうる。
好ましくは、それぞれのミニインプラントは
医薬活性剤を含む内層；及び
水不透過性外層
を含む。
【００２０】
より好ましくは、それぞれのミニインプラントは水不透過性コーティングをその上に有する押し出し棒の形態をとる。
【００２１】
さらに好ましい形態においては、組み合わせにおける多数の維持された放出ミニインプラント又はペレットはイヴェルメクチン活性について、例えば、約１〜２４、好ましくは１〜４週間の延長された期間の間少なくとも前決定された閾値と同等の血液値の医薬活性を提供しうる。
【００２２】
１の態様においては、多数の維持された放出ミニインプラント又はペレットは２以上の異なる大きさであることができ、そして外部寄生虫及び内部寄生虫の同時の治療を提供する。
【００２３】
上記ミニインプラント又はペレットは例えば、約１〜４週間の延長されたが比較的短い期間の間上記所望の閾値血液値の約１．２５〜３倍の血液値の医薬活性を提供する第一の大きさで、及び例えば、約４〜５２週間のより長い期間にわたり上記所望の閾値血液値の又はその付近の血液値を提供する第二の大きさで提供されうる。
【００２４】
特定の好ましい形態においては、本発明は動物において蚤の治療方法を提供し、その方法は維持された放出形態中で、動物に予防的に又は治療的に有効であるが、非毒性の量の抗寄生虫剤、好ましくは大環状ラクトンを投与することを含む。
【００２５】
処置されるべき動物は好ましくは、ネコ、イヌ、フェレット及びげっ歯類を含む。
本発明において利用される維持された放出形態は維持された放出装置を含みうる。
【００２６】
したがって、この形態における本発明は上記治療を必要とする（ヒトを含む）動物における寄生虫状態の治療的又は予防的治療のための方法を提供し、その方法は上記動物に多数の維持された放出ミニインプラント又はペレット；
それぞれのミニインプラント又はペレットは
少なくとも１の抗寄生虫剤；
そのための担体；及び場合により
維持された放出支持材料
を含む抗寄生虫組成物；上記抗寄生虫組成物は、存在する場合、上記維持された放出支持材料中で又は上で運ばれる；
を含み；
それぞれのインプラントは選択された疾患徴候の治療のために前決定された所望の閾値血液値の抗寄生虫活性を提供するのに個々には不十分な大きさである；
を含む維持された放出デリバリー装置を投与すること；及び
上記維持された放出デリバリー装置を処置されるべき動物に投与することを含む。
【００２７】
本出願人は驚くべきことに、外部の及び場合により内部の寄生虫を処置するために必要とされる閾値血液値の上記抗寄生虫剤が上記疾患の治療において、個々では、不十分である又は意味がない一連のミニインプラント又はペレットを利用して達成されうることを発見した。
【００２８】
好ましくは、上記維持された放出装置は医薬活性の約０次の放出を提供しうる。
さらなる好ましい形態においては、それぞれのミニインプラントは
医薬活性を含む内層；及び
水不透過性の外層
を含む。
【００２９】
より好ましくは、それぞれのミニインプラントはその上に水不透過性コーティングを有する押し出し棒の形態をとる。
【００３０】
特に好ましい態様においては、上記ミニインプラント又はペレットは少なくとも２の異なる大きさで提供され、そして外部寄生虫及び内部寄生虫の同時の治療を提供する。
【００３１】
上記ミニインプラント又はペレットは
はじめの比較的短い時間上記所望の閾値血液値の約１．２５〜３倍の血液値の医薬活性を提供する第一の大きさで；及び
第二のより長い時間、上記所望の閾値血液値の又はその付近の血液値の医薬活性を提供する第二の大きさで
提供される。
【００３２】
またさらに好ましい形態においては、上記維持された放出装置は維持された放出キットとして提供されうる。この態様においては、本発明に係る方法は
単一の治療におけるデリバリーのために包装された多数の維持された放出ミニインプラント又はペレット；
それぞれのミニインプラント又はペレットは
抗寄生虫剤を含む少なくとも１の医薬活性成分；
そのための担体；及び場合により
維持された放出支持材料
を含む抗寄生虫組成物；上記抗寄生虫組成物は上記維持された放出支持材料中で又は上で運ばれる；
を含み；
それぞれのインプラントは外部の寄生虫治療のために前決定された所望の閾値血液値の抗寄生虫剤を提供するのに個々には不十分な大きさである；
を含む維持された放出キットを提供すること；及び
単一の治療において上記ミニインプラント又はペレットを投与すること
を含む。
【００３３】
場合により、上記維持された放出キットはさらに維持された放出デリバリー装置を含む。
【００３４】
例えば、獣医学的使用においては、標準の大きさのペレットの皮下のデリバリーのための注入具が上記維持された放出デリバリー装置として使用されうる。
【００３５】
上記複数のミニペレットは処置されるべき動物の体内で個々のミニペレットとして分散する標準のインジェクター具における使用のための単一のカートリッヂにおいて提供されうる。
【００３６】
本発明のさらなる好ましい形態においては、多数の維持された放出インプラントは生分解性のさやにおいて提供されうる。上記生分解性のさやは水溶性材料から形成されうる。
【００３７】
上記生分解性のさやにおいて利用される水溶性材料は１以上の以下に示される水溶性物質から選ばれうる。
【００３８】
本発明にしたがうそれぞれの維持された放出ミニペレットは生分解性でありうる。
本発明にしたがうそれぞれの維持された放出ミニペレットは被覆された棒又はマトリックス型のものでありうる。棒のような形は好ましい。
【００３９】
例えば、それぞれの維持された放出ミニペレットは上記所望の閾値血液値の抗寄生虫剤を提供することができる、単一の棒形インプラントの長さの約０．１〜０．５倍、好ましくは約０．２０〜０．２５倍でありうる。
【００４０】
例えば、獣医学的使用においては、典型的なウシインプラントは商品名“Ｒｅｖａｌｏｒ”の下で販売される、そして医薬活性成分として酢酸トレムボロン及びエストラヂオールを含む製品である。このインプラントは４ｍｍ×４ｍｍの寸法を有する。本発明にしたがう同等のインプラントは４ｍｍ×２ｍｍの寸法を有しうる。
【００４１】
上記維持された放出デリバリー装置は被覆された棒又は分散されたマトリックス構造の形態をとりうる。上記複数のミニ−ペレット系は、これまでは効果的であるために必要とされる閾値血漿値を達成すること及び延長された期間にわたりそれらの血液値を維持することが不可能であったので、上記疾患に使用可能でなかった医薬活性成分で延長された期間にわたり疾患の治療を許す。
【００４２】
好ましくは、上記維持された放出デリバリー装置は医薬活性剤の約０次の放出を提供しうる。
【００４３】
例えば、獣医学的使用においては、上記医薬活性成分イヴェルメクチンはそれぞれ分子量８７５．１０及び８６１．０７を有する、９０％以上のイヴェルメクチンＨ2Ｂ1ａ及び多くて５％のイヴェルメクチンＨ2Ｂ1ｂの混合物である。イヴェルメクチンは動物において寄生虫蔓延を予防する及び治療するのに使用される潜在的な大環状ラクトン二糖類抗寄生虫剤である。上記化合物は節足動物、昆虫、線虫、フィラリア、扁形動物及び原生動物に対して有効であるのに加え、内部の及び外部の寄生虫に対して活性を有する。
【００４４】
上記維持された放出支持材料は支持マトリックス又は棒、好ましくは被覆された棒構造の形態をとりうる。
【００４５】
上記維持された放出支持材料は生分解性又は生物融和性材料、好ましくは生物融和性疎水性材料から形成されうる。上記生物融和性材料はポリエステル、ポリアミノ酸、シリコン、エチレン−ヴィニル酢酸共重合体及びポリヴィニルアルコールから成る群から選ばれうる。好ましくは、上記維持された放出支持材料はシリコン材料である。シリコン棒は好ましい。上記シリコン材料は、例えば、その開示全体を本明細書中に援用する、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０１１８５中に記載されるような、多孔のシリコン又はバイオシリコン材料でありうる。中多孔の、微小多孔の又は多結晶シリコン又はそれらの混合物が使用されうる。
【００４６】
本発明において使用されうる生分解性共重合体は、非限定的に、ポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＬＧＡ）等の如きポリエステルにより、及びポリアラニン、ポリロイシン、ポリ無水物、ポリ（グリセロール−セバケート）（ＰＧＳ）、Ｂｉｏｐｏｌ等の如き疎水性ポリアミノ酸により例示されうる。上記疎水性ポリアミノ酸は疎水性アミノ酸から調製される重合体を意味する。
【００４７】
本発明において使用されうる非生分解性重合体は、非限定的に、シリコン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメチルメタクリレート等の如きポリメタクリレート、エチレン−ヴィニル酢酸共重合体、及びその他のものにより例示されうる。より好ましくは本出願人による同時係属中のオーストラリア仮特許出願ＰＲ７６１４（その開示全体を本明細書中に援用する）中に示されるシリコンエラストマーが使用されうる。
【００４８】
上記に示される抗寄生虫組成物は、好ましい態様においては、さらに少なくとも１の医薬活性成分を含む。上記医薬活性成分は、非限定的に：
【００４９】
鎮痛薬 抗関節炎薬
抗痙攣薬 抗真菌剤
抗ヒスタミン剤 抗感染薬
抗炎症剤 抗微生物剤
抗原生動物剤 抗ウイルス医薬
避妊薬 成長促進剤
造血薬 止血薬
ホルモン及びアナログ 免疫刺激剤
鉱物 筋弛緩剤
ワクチン及び補助剤 ビタミン
【００５０】
から成る群から選ばれる１以上のものにより例示されうる。
【００５１】
上記医薬として活性な成分は水不溶性医薬、水溶性医薬又はそれらの混合物を含みうる。
【００５２】
本発明にしたがう上記維持された放出デリバリー装置において有用な水溶性医薬活性剤はペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖、及び核酸の如き薬物を含む。
【００５３】
本発明は寄生虫剤に加えて、非常に少量でさえも非常に活性であり、そしてその維持された長期間の投与が求められる医薬のデリバリーのために特に好適である。実質的に増大した量で使用されるとき、上記医薬は以前は延長された期間にわたり治療することができなかった疾患徴候に使用されうる。上記医薬は、非限定的に、サイトカイン（例えば、インターフェロン及びインターロイキン）、造血因子（例えば、コロニー刺激因子及びエリスロポイエチン）、ホルモン（例えば、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、及びインスリン）、成長因子（例えば、ソマトメヂン、神経成長因子）、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素（例えば、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドヂスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、及びプロウロキナーゼ）、血液共凝集因子（例えば、血液共凝集因子ＶＩＩＩ）、骨代謝に関するタンパク質（例えば、ＢＭＰ（骨形態形成タンパク質））、及び抗体から成る群から選ばれる１以上のものにより例示されうる。
【００５４】
上記インターフェロンはアルファ、ベータ、ガンマ若しくはその他のインターフェロン又はその組み合わせを含みうる。そのように、上記インターロイキンはＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３又はその他のものであることができ、そして上記コロニー刺激因子はマルチ−ＣＳＦ（多能性ＣＳＦ）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージＣＳＦ）、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球ＣＳＦ）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージＣＳＦ）又はその他のものでありうる。
【００５５】
ワクチンは特に好ましい。本発明にしたがう維持された放出デリバリー装置において有用なワクチンは非限定的に、
【００５６】
アデノウイルス 炭疽菌
ＢＣＧ クラミヂア
コレラ シルコウイルス
古典的ブタ熱 コロナウイルス
ヂフテリア−破傷風（小児のＤＴ） ヂフテリア−破傷風（成人のＤＴ）
ヂステンパーウイルス ＤＴａＰ
ＤＴＰ Ｅｃｏｌｌ
アイメリア（コクシジウム症） ネコ免疫不全ウイルス
ネコ白血病ウイルス 口蹄疫
ヘモフィルス Ａ型肝炎
Ｂ型肝炎 Ｂ型肝炎／Ｈｉｂ
ヘルペスウイルス Ｈｉｂ
インフルエンザ 日本脳炎
ライム病 はしか
はしか−風疹 髄膜炎
ＮＭＲ おたふくかぜ
マイコプラズマ パラインフルエンザウイルス
パルヴォウイルス パスツレラ
百日咳 ペスチウイルス
悪疫 肺炎球菌
ポロ（ＩＰＶ） ポロ（ＯＰＶ）
偽狂犬病 狂犬病
ＲＳウイルス ロタウイルス
風疹 サルモネラ
破傷風 チフス
水痘 黄熱
【００５７】
から成る群から選ばれる１以上のものにより例示されうる。
【００５８】
例えば、寄生虫蔓延の制御のための獣医学的使用においては、イヴェルメクチン及びプラジクワンテルの組み合わせ又はゼラノール及びトレムボロンの組み合わせが使用されうる。
【００５９】
上記に示したように、本発明にしたがう抗寄生虫組成物はさらに抗寄生虫剤成分のための担体を含む。
【００６０】
上記担体は上記組成物から延長された期間にわたり上記医薬活性成分の放出を許すために選択されうる。
【００６１】
上記担体は水溶性物質を含みうる。
水溶性物質は水の上記薬物分散の内部への浸透を制御する役割を果たす物質である。それが、それが投与されるべき動物又はヒトの体温で（調製物の形態として）固体状態であり、そして生理学的に許容される、水溶性物質である限り、上記水溶性物質の用語において制限はない。
【００６２】
１の水溶性物質又は２以上の水溶性物質の組み合わせが使用されうる。上記水溶性物質は特に合成重合体（例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンポリプロピレングリコール）、糖（例えば、スクロース、マンニトール、グルコース、硫酸コンドロイチンナトリウム）、ポリサッカライド（例えば、デキストラン）、アミノ酸（例えば、グリシン及びアラニン）、鉱物塩（例えば、塩化ナトリウム）、有機塩（例えば、クエン酸ナトリウム）及びタンパク質（例えば、ゼラチン及びコラーゲン及びその混合物）から成る群の１以上のものから選ばれうる。
【００６３】
さらに、上記水溶性物質が有機溶媒及び水の両方に溶解する両親媒性物質である場合、それは、例えば、その溶解性を変化させることにより脂肪親和性の薬物の放出を制御する効果を有する。両親媒性物質は、非限定的に、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール又はその誘導体、脂肪酸エステル及び糖のアルキル硫酸ナトリウム、及びより特には、ポリエチレングリコール、ポリオキシステアリン酸４０、ポリオキシエチレン［１９６］ポリオキシプロピレン［６７］グリコール、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール、脂肪酸スクロースエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム（デオキシコール酸（ＤＣＡ）ナトリウム）を含み、それらの平均分子量は１５００を超える。
【００６４】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スクロース又はスクロース及びデオキシコール酸（ＤＣＡ）ナトリウムの混合物は好ましい。
【００６５】
さらに、上記水溶性物質は、低分子量薬物、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、ポリサッカライド又はワクチンとして使用される抗原物質の如き、水溶性であり、そしてｉｎ ｖｉｖｏで活性を有する物質、すなわち、水溶性薬物を含みうる。
【００６６】
上記医薬担体は上記医薬活性組成物の総重量に基づいて約５重量％〜３０重量％、好ましくは約１０重量％〜２０重量％から構成されうる。
【００６７】
それぞれの維持された放出インプラント又はミニペレットは追加の担体又は賦形剤、潤滑剤、充填剤、可塑剤、結合剤、色素及び安定化剤を含みうる。
【００６８】
好適な充填剤はタルク、二酸化チタン、デンプン、カオリン、セルロース（微晶質又は粉末化）及びその混合物から成る群から選ばれうる。
【００６９】
好適な結合剤はポリヴィニルピローリヂン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びその混合物を含む。
【００７０】
本発明にしたがう維持された放出インプラントは棒状形を有することができ、例えば、それは環状シリンダー、プリズム、及び楕円シリンダーから選ばれる。上記装置が注入型具を用いて投与されるとき、環状シリンダー装置は上記注入体及び上記注入針が典型的に環状シリンダー形を有するので好ましい。
【００７１】
本発明にしたがう維持された放出インプラントは、先に言及した同時係属中のオーストラリア仮特許出願ＰＲ７６１４中に示される方法にしたがって製造されうる。
【００７２】
本発明に係る医薬調剤の内層は、横断面で見ると、異なる抗寄生虫剤及び／又は医薬を含む２以上の層を含みうる。これらの層は単一の重心を有する同心円状の輪の形態をとりうるか、あるいは、そのそれぞれの重心が横断面における異なる点にある多数の内層として表れうる。上記調剤が１以上の内層を含む場合、１以上の抗寄生虫剤又は医薬が内層に存在しうる。例えば、上記活性剤はそれぞれの層が異なる活性剤を含む又は１又は全ての内層において１以上の活性剤があるように存在しうる。
【００７３】
本発明に係る維持された放出抗寄生虫調剤の大きさは、皮下投与の場合は、比較的小さく、例えば、通常の大きさの１／４〜１／１０でありうる。例えば、注入型具を用いて、上記配置は環状シリンダーであることができ、そして上記横断面直径はその場合、好ましくは０．２〜４ｍｍであり、上記軸長は好ましくは約０．２〜３０ｍｍ、好ましくは約０．５〜１５ｍｍ、より好ましくは約１〜１０ｍｍである。
【００７４】
上記外層の厚みは材料特性及び所望の放出速度の機能として選択されるべきである。上記外層の厚みは上記外層の特定の機能が満たされる限りは重要ではない。上記外層の厚みは好ましくは０．０５ｍｍ〜３ｍｍ、より好ましくは０．０５ｍｍ〜０．２５ｍｍ、及びさらにより好ましくは０．０５ｍｍ〜０．１ｍｍである。
【００７５】
本発明にしたがう維持された放出インプラントは好ましくは長い期間の０次放出を達成するために二重層構造を有しうる。
【００７６】
二重層構造が使用される場合、上記抗寄生虫剤を含む内層及び水不透過性が外層は別々に又は同時に作られうる。上記装置において単一の重心を有する環状シリンダー状の維持された放出装置は、例えば、以下の方法により作られうる；
（１）棒形の内層のはじめの製作に続き、上記棒を溶解された外層材料を含む液体でコーティングし、乾燥させること；
（２）別々に作られた内層を外層材料から作られた管内へ挿入すること；又は
（３）ノズルを用いて内及び外層を同時に噴出及び成型すること。
【００７７】
しかしながら、上記製作方法はこれらの実施例に限定されない。水不溶性外層が単一の操作において得られない場合、例えば、水透過性が妨げられるまで上記外層の製作プロセスを繰り返すことが必要であろう。どのような場合においても、生ずる組成物は続いて好適な長さに切られる。うまく切断することで両端が開いた本発明にしたがう維持された放出装置が得られる。
【００７８】
１の端が開いた抗寄生虫調剤は上記抗寄生虫調剤の１の端を、上記外層材料を溶解させる溶液に浸け、及びそれを乾燥させることにより、又は上記抗寄生虫調剤の１の端を上記外層材料から作られたキャップで覆うことにより作られうる。さらに、上記製作は、別々に製造された、上記内層を１の端で閉じられた末端を有する外層外被へ挿入し、そしてまた前記外被において上記内層を調合することを含みうる。
【００７９】
本発明のさらなる局面においては、上記処置を必要とする動物（ヒトを含む）において寄生虫状態の治療的又は予防的処置のための方法が提供され、その方法は上記動物に多数の維持された放出ミニインプラント又はペレット；
それぞれのインプラントは
少なくとも１の抗寄生虫剤；及び
そのための担体；及び場合により
維持された放出支持材料
を含む上記抗寄生虫組成物を含み；及び
上記抗寄生虫組成物は、存在する場合には、上記維持された放出支持材料中で又は上で運ばれ；
それぞれのインプラントは選択された疾患徴候の治療のために前決定された所望の閾値血液値の抗寄生虫活性を提供するのに個々には不十分な大きさである；
を含む維持された放出デリバリー装置を投与することを含む。
【００８０】
上記に示すように、上記医薬の有効搭載量は、従来技術に比較して、本発明に係る持続性放出デリバリー装置により増大されうることがわかった。それゆえ治療不可能であった蔓延及び疾患が今や本発明に係る装置を利用して延長された期間にわたり処置されうる。例えば、イヌにおけるイヴェルメクチンでの治療は１２ヶ月までの間の心糸状中に対する保護を伴って、全シーズンまでの間（例えば、３〜６ヶ月）虫の如き蚤及び内部寄生虫に対する保護値をもたらしうる。
【００８１】
例えば、蚤又はマダニの如き寄生虫感染を患う動物においては、上記動物はイヴェルメクチンの如き抗寄生虫薬を含む維持された放出デリバリー装置を利用して治療されうる。上記に示したように、必要とされる血液濃度閾値は上記機構を利用して達成できなかったので、維持された放出アプローチを利用して上記寄生虫病の治療を許すために必要とされる血液濃度閾値を達成することは可能ではなかった。
【００８２】
投与方法は皮下又は筋内注入、皮内注入、腹腔内注入、鼻内挿入又は留置、例えば、坐剤として直腸内挿入又は留置又は経口投与の利用を含みうる。
【００８３】
処置されるべき動物はヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、フェレット、マウス及びラットを含むげっ歯類、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウを含む鳥類、有袋類、魚類、霊長類及び爬虫類から成る群から選ばれうる。
【００８４】
本発明にしたがう方法は、高い用量値が選択された疾患及び／又は寄生虫徴候のよい治療のために前必須の閾値医薬活性血液値を達成するのに必要とされる、より大きな動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ及びヒトに特に適用可能である。
【００８５】
好ましくは、それぞれのミニインプラントはその上にシリコンコーティングを有する圧縮された錠剤又は噴出された棒の形態をとる。
【００８６】
より好ましくは、それぞれのミニインプラントは標準のフルサイズの錠剤の約０．１〜０．５倍の長さ及び／又は直径である。
好ましい態様においては、上記方法はさらに
単一の処置におけるデリバリーのために包装された多数の維持された放出ミニインプラント又はペレット；
それぞれのミニインプラント又はペレットは
抗寄生虫剤を含む少なくとも１の医薬活性成分；
そのための担体；及び場合により
維持された放出支持材料
を含む抗寄生虫組成物を含み；上記抗寄生虫組成物は上記維持された放出支持材料中で又は上で運ばれ；
それぞれのインプラントは個々には外部寄生虫の治療のために前決定された所望の閾値血液値の抗寄生虫剤を提供するには不十分な大きさである；
を含む維持された放出キットを提供すること；及び
上記ミニインプラント又はペレットを単一の処置において投与すること
を含む。
【００８７】
好ましくは、多数の維持された放出ミニインプラント又はペレットは生分解性のさやで提供され、そしてインジェクター具を介して単一のカートリッヂとして投与される。
【００８８】
本発明を、以下の実施例を参照してより詳しく記載する。しかしながら、以下の記述は例示のためのみであり、いかなる場合においても上記に示される本発明の一般性を制限するものではないと理解すべきである。
【実施例】
【００８９】
実施例１
以下の表１中に特定された割合のイヴェルメクチン及び担体材料の混合物を製造した。上記得られた固体をひき、そして従属装置をとおした（２１２μｍ）。そのようにして得られた粉末の一部及びＳｉｌａｔｉｃ（商標）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｒａｄｅ ＥＴＲ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｑ７−４７５０ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ及びＳｉｌａｓｔｉｃ（商標）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｒａｄｅ ＥＴＲ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｑ７−４７５０ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｂを混合し、薬物分散成分を得た。Ｓｉｌａｓｔｉｃ（商標）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｒａｄｅ ＥＴＲ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｑ７−４７５０ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ及びＳｉｌａｓｔｉｃ（商標）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｒａｄｅ ＥＴＲ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｑ７−４７５０ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｂを混合し、コーティング層成分を得た。そのようにして得られた薬物分散成分及びコーティング層成分を、上記薬物分散が上記コーティング層で同心円状にコーティングされるように、それらが押し出しにより成形される二重押し出し成形機から押し出すことにより成形し、そして室温で放置し、円柱状の調製物１（上記調製物の長さは５００ｍｍであり、上記調製物の直径は１．５ｍｍである）を得るために切断した。
上記円柱状の調製物１をその後表１に示されるようにさまざまな長さに切断し、本発明にしたがう維持された放出ミニペレットを得る。
【００９０】
試験１
調製物１はイヌに皮下で投与され、全血を上記動物から頸静脈を介して回収し、そして上記イヌに蚤を定期的に接種した。
結果を表１及び２中に示す。
【００９１】
【表１】
Figure 2005505513
【００９２】
【表２】
Figure 2005505513
【００９３】
本明細書中に開示されそして定義される発明は、言及された又は本文又は図から自明の個々の特徴２以上の全ての他の組み合わせまで拡大されることが理解されるであろう。これらの異なる組み合わせの全ても、本発明のさまざまな他の局面を構成する。
上記用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」（又はその文法的な変形）は、本明細書中で使用されるとき、上記用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」と同等であり、そして他の要素又は特徴の存在を除外するものとして把握すべきでないということも、理解されるであろう。

Claims (39)

  1. 外部寄生虫感染の治療における持続性放出形態における抗寄生虫剤の使用。
  2. 前記抗寄生虫剤は、大環状ラクトン若しくは昆虫成長調節剤又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載の使用。
  3. 前記大環状ラクトンは、イヴェルメクチン（ivermectin）、モキシデクチン（moxidectin）、エプリノメクチン（eprinomectin）及びドラメクチン（doramectin）から成る群の１以上から選ばれる、請求項２に記載の使用。
  4. 前記抗寄生虫剤は、有害な毒性値に達することなく外部寄生虫感染に対する動物の保護を提供する、請求項１に記載の使用。
  5. 持続性放出形態における前記抗寄生虫剤は、外部寄生虫及び内部寄生虫感染に対して同時に保護を提供する、請求項４に記載の使用。
  6. 前記抗寄生虫剤は、イヴェルメクチンを含み、そして外部寄生虫及び内部寄生虫の同時の治療を提供する、請求項５に記載の使用。
  7. 処置される動物が、家畜又は飼育動物である、請求項１に記載の使用。
  8. 処置される動物が、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、フェレット、マウス及びラットを含むげっ歯類、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウを含む鳥類、有袋類、魚類、霊長類及び爬虫類から成る群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
  9. 前記抗寄生虫剤は、複数の持続性放出ミニ−インプラント又はペレットを含む持続性放出デリバリー装置内で提供され；ここで
    各ミニ−インプラント又はペレットは、
    少なくとも１の抗寄生虫剤；
    そのための担体；及び場合により
    持続性放出支持材料
    を含む抗寄生虫組成物を含み；ここで上記抗寄生虫組成物は、存在する場合、上記持続性放出支持材料中で又は上で担持され；
    各インプラントは、個々には、選択された疾患徴候の治療のために、事前に決定された抗寄生虫活性の所望の閾値血液レベルを提供するためには不十分な大きさである、
    請求項１に記載の使用。
  10. 前記各ミニ−インプラントが、
    内部医薬活性剤を含む内層；及び
    水不透過性の外層、
    を含む、請求項９に記載の使用。
  11. 前記各ミニ−インプラントが、その上に水不透過性コーティングを担持する押出しされた棒の形態を呈する、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記ミニ−インプラント又はペレットが、少なくとも２の異なる大きさで提供され、そして外部寄生虫及び内部寄生虫の同時の治療を提供する、請求項９に記載の使用。
  13. 前記ミニ−インプラント又はペレットが、
    第一の比較的短い時間、所望の閾値血液レベルの約１．２５〜３倍の血液レベルの医薬活性剤を提供する第一の大きさで；及び
    第二のより長い時間、所望の閾値血液レベルの又はその付近の血液レベルの医薬活性剤を提供する第二の大きさで、
    提供される、請求項１２に記載の使用。
  14. 動物における寄生虫病の治療方法であって、動物に予防的に又は治療的に有効であるが、非毒性の量の、持続性放出形態における抗寄生虫剤を投与することを含む、前記方法。
  15. 前記抗寄生虫剤は、大環状ラクトン若しくは昆虫成長調節剤又はそれらの混合物を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記大環状ラクトンはイヴェルメクチン、モキシデクチン、エプリノメクチン及びドラメクチンから成る群の１以上から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記抗寄生虫剤はイヴェルメクチンを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記方法は外部寄生虫及び内部寄生虫感染の同時の治療を提供する、請求項１７に記載の方法。
  19. 動物における蚤の治療方法であって、動物に予防的に又は治療的であるが非毒性の量の持続性放出形態における抗寄生虫剤を投与することを含む、前記方法。
  20. 前記抗寄生虫剤は、大環状ラクトン若しくは昆虫成長調節剤又はそれらの混合物を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記大環状ラクトンは、イヴェルメクチン、モキシデクチン、エプリノメクチン及びドラメクチンから成る群の１以上から選ばれる、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記大環状ラクトンはイヴェルメクチンを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 処置の必要な（ヒトを含む）動物における寄生虫状態の治療的又は予防的処置方法であって、複数の持続性放出ミニ−インプラント又はペレットを含む持続性放出デリバリー装置を上記動物に投与することを含み；
    上記各ミニ−インプラント又はペレットは、
    少なくとも１の抗寄生虫剤；
    そのための担体；及び場合により
    持続性放出支持材料；
    を含む抗寄生虫組成物を含み；ここで、上記抗寄生虫組成物は、存在するとき、上記持続性放出支持材料中で又は上に担持され；
    上記各インプラントは、個々には、選択された疾患徴候の治療のために、事前に決定された所望の閾値血液レベルの抗寄生虫活性を提供するためには不十分な大きさである、前記方法。
  24. 前記各ミニ−インプラントは、
    医薬活性剤を含む内層；及び
    水不透過性の外層、
    を含む、請求項２５に記載の方法。
  25. 前記各ミニ−インプラントは、その上に水透過性のコーティングを担持する押出しされた棒の形態を呈する、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ミニ−インプラント又はペレットは少なくとも２の異なる大きさで提供され、そして外部寄生虫及び内部寄生虫の同時の治療を提供する、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記ミニ−インプラント又はペレットは、
    第一の比較的短い期間、所望の閾値血液レベルの約１．２５〜３倍の血液レベルの医薬活性剤を提供する第一の大きさで；及び
    第二のより長い時間、所望の閾値血液レベルの又はその付近の血液レベルの医薬活性剤を提供する第二の大きさで、
    提供される、請求項２６に記載の方法。
  28. 処置される動物が、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、フェレット、マウス及びラットを含むげっ歯類、ニワトリ、ガチョウ及びシチメンチョウを含む鳥類、有袋類、魚類、霊長類及び爬虫類から成る群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。
  29. 前記持続性放出デリバリー装置が、皮下若しくは筋肉内注入、鼻内挿入若しくは留置、直腸内挿入若しくは留置又は経口投与を介して投与される、請求項２３に記載の方法。
  30. 前記抗寄生虫剤は、大環状ラクトン若しくは昆虫成長調節剤又はそれらの混合物を含む、請求項２３に記載の方法。
  31. 前記抗寄生虫剤は、イヴェルメクチン、モキシデクチン、エプリノメクチン及びドラメクチンから成る群の１以上から選ばれる大環状ラクトンを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記大環状ラクトンはイヴェルメクチンを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記抗寄生虫組成物は、サイトカイン、造血因子、ホルモン、成長因子、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、及び肝細胞増殖因子、細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関するタンパク質、ワクチン及び抗体から成る群の１以上から選ばれる、医薬として活性な成分をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  34. 単一の治療におけるデリバリーのために包装された複数の持続性放出ミニ−インプラント又はペレット；
    ここで各ミニ−インプラント又はペレットは
    少なくとも１の抗寄生虫剤；
    そのための担体；及び場合により
    持続性放出支持材料
    を含む抗寄生虫組成物；ここで上記抗寄生虫組成物は上記持続性放出支持材料中で又は上に担持され；
    を含み；
    ここで各インプラントは、個々には、外部の寄生虫の治療のために、事前に決定された所望の閾値血液レベルの抗寄生虫剤を提供するためには不十分な大きさである；
    を含む持続性放出キットを提供すること；及び
    上記ミニ−インプラント又はペレットを単一の治療において投与すること、
    をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  35. 前記各ミニ−インプラントは
    医薬活性剤を含む内層；及び
    水不透過性の外層、
    を含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記各ミニ−インプラントはその上に水不透過性コーティングを担持する押出しされた棒の形態を呈する、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記各ミニ−インプラント又はペレットは少なくとも２の異なる大きさで提供され、そして外部寄生虫及び内部寄生虫の同時の治療を提供する、請求項３４に記載の方法。
  38. 前記各ミニ−インプラント又はペレットは、
    第一の比較的短い時間、所望の閾値血液レベルの約１．２５〜３倍の血液レベルの医薬活性剤を提供する第一の大きさで；及び
    第二のより長い時間、所望の閾値血液レベルの又はその付近の血液レベルの医薬活性剤を提供する第二の大きさで、
    提供される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記の複数の持続性放出ミニ−インプラント又はペレットは、生分解性のさや内に提供され、そして注入具を介して単一のカートリッヂとして投与される、請求項３４に記載の方法。
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