JPH04230621A - 生体侵食性インプラント - Google Patents

生体侵食性インプラント

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JPH04230621A
JPH04230621A JP3209024A JP20902491A JPH04230621A JP H04230621 A JPH04230621 A JP H04230621A JP 3209024 A JP3209024 A JP 3209024A JP 20902491 A JP20902491 A JP 20902491A JP H04230621 A JPH04230621 A JP H04230621A
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Randolph Lee Seward
ランドルフ　リー　セウオード
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】生体利用効率、効力又は投薬利便性の関係
のため、多くの有益剤は非経口投与されることが好まし
い。受容体は生涯にわたりいくつもの剤形を受容するた
め、その剤形はほとんど又は全く望ましくない残留物を
残さないことが必須である。生体侵食性（体内で腐食す
る）ポリマー剤形はこれらの用途に理想的に適しており
、単一剤形からのドラッグデリバリーで長期間にわたり
病状を有効に治療しうるという長所を更に示す。
【０００２】公知の生体侵食性ポリマー制御放出装置は
カプセル化装置又はマトリックス装置に通常分類できる
。カプセル化装置において、有益剤（例えば薬物）は有
益剤の放出を制御するポリマー層で包囲されている。 しかしながら、マトリックス装置における有益剤はポリ
マーマトリックスに溶解もしくは懸濁されてマトリック
スから拡散するか、又はマトリックスの溶解、崩壊、分
解もしくは侵食に基づき放出される。
【０００３】マトリックス装置の場合、有益剤は物理的
捕捉によりマトリックス中に配合されるか又はマトリッ
クスに化学的に結合される。使用生物環境にさらされた
場合、ポリマーマトリックスは溶解、崩壊、分解又は侵
食（損壊）して有益剤を放出する。
【０００４】有益剤がポリマーマトリックスに化学的に
結合された公知のマトリックス装置は、有益剤がポリマ
ー主鎖に直接ではなくマトリックスを構成するポリマー
鎖に側鎖結合された米国特許第４，３５６，１６６号、
第４，６３６，３８７号及び第４，７４５，１６１号の
場合のような組成物に限定される。特に、これら公知の
側鎖ポリマー−有益剤法では不利なマルチステップ合成
を要する。
【０００５】本発明は長期間にわたり生物学的環境に有
益剤を放出する生体侵食性制御放出剤形を提供する。使
用環境は、その剤形が望ましい薬理応答を示すように配
置されるのであればいかなる解剖学的部位であってもよ
い。特に、本発明の剤形は少なくとも２つのヒドロキシ
ル官能基を有する薬物のような有益剤及び所望であれば
他のポリオール類をジケテンアセタール又はジビニルエ
ーテルと縮合させることで形成される（ポリオールとい
う用語が本明細書で用いられる場合、それはヒドロキシ
ル基２以上の分子を意味する）。得られる生体侵食性ポ
リマー剤形はポリ（オルトエステル）又はポリアセター
ルのいずれかからなる。本発明のポリマー剤形の重要な
特徴は、統計上有意量のモノマー有益剤が得られる生体
侵食性ポリマー主鎖に共有結合されていること、即ち有
益剤が加水分解性の不安定なオルトエステル又はアセタ
ール結合によってポリマー主鎖に組込まれていることで
ある。
【０００６】米国特許第４，３０４，７６７号明細書で
はジケテンアセタール及びポリオールの縮合によるポリ
（オルトエステル）の合成について記載している。米国
特許第４，１５０，１０８号及び第４，２２１，７７９
号明細書ではポリアセタールを形成するためジビニルエ
ーテル及びポリオールの縮合について記載している。こ
れら特許のいずれもポリオール縮合モノマーとして有益
剤（薬物）の使用を示唆していないが、ポリ（オルトエ
ステル）及びポリアセタール合成に関するそれらの一般
的な開示は参考のためここに組込まれる。
【０００７】生物活性有益剤の代表例は本発明の生体侵
食性剤形の合成で縮合モノマーとして役立つ２以上のヒ
ドロキシル基を有した薬物であって、イベルメクチン、
モキシデクチン、ミルベマイシン−５−オキシム及びネ
マデクチンのような具体例化合物を含めて包括的にアベ
ルメクチン類及びミルベマイシン類として知られる全群
の化合物からの駆虫剤を含む。他のタイプの駆虫剤の代
表はビチオナール化合物である。ポリマーマトリックス
に共有結合させてもよい２以上のヒドロキシル基を有し
た他の有益剤はモルフィン、ナロルフィン、ナロキソン
及びナルトレキソンのような麻薬及び麻酔拮抗剤；テル
フェナジンのような抗ヒスタミン剤；フェニレフリン、
テルブタリン、アルブテロール、イソプロテレノールの
ようなアドレナリン作動剤；ナドロール、ピンドロール
のようなアドレナリン作動遮断剤；トリクロホス、クロ
ルヘキサドールのような鎮静催眠剤；メフェネシンのよ
うな中枢作用剤；ピクロチンのような興奮剤；Ｌ−ドー
パ／カルビドーパのような抗パーキンソン剤；ジゴキシ
ン、プレドニゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン
、ベクロメタゾン、エストラジオール、エチニルエスト
ラジオール、フルオキシメステロンのようなステロイド
；ジピリダモールのような冠血管拡張剤；ジクマロール
及びヘパリンのような抗凝血剤；α−メチルドーパ及び
ラベタロールのような抗高血圧剤；オサラジン及び金チ
オグルコースのような抗炎症／抗リウマチ剤；プロブコ
ールのようなコレステロール減少剤；開環ヒドロキシ酸
形のプラバスタチン又はロバスタチン及びシンバスタチ
ンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ドキシ
サイクリン、ミノサイクリン、エリトロマイシン、クリ
ンダマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、スペ
クチノマイシン、ミトラマイシン、リファンピンのよう
な抗生物質；アンホテリシンＢ、ニスタチンのような抗
真菌剤；ビダラビン、イドクスウリジンのような抗ウイ
ルス剤；プロスタグランジンＥ２　のような骨成長促進
剤；ストレプトゾシン、ドキソルビシン、ビンカアルカ
ロイドのような抗癌剤；ピリドキサミン及びリボフラビ
ンのようなビタミンである。上記リストは網羅的なもの
ではない。２以上のヒドロキシル基を有するのであれば
いかなる有益剤であっても本発明の範囲内に属する。有
益剤が２以上のヒドロキシル基を含む様々な形のプロド
ラッグとして合成できることは当業界で公知であり、し
たがってそれらも含まれる。その具体的な治療役割に応
じて、有益剤は予防療法及び／又は現存症状の治療を行
う。
【０００８】下記経路は生体侵食性ポリ（オルトエステ
ル）類及びポリアセタール類を各々形成する有益剤及び
他のモノマーポリオールとジケテンアセタール及びジビ
ニルエーテルとの縮合反応について示している：
【００
０９】経路１ ポリ（オルトエステル）
【化１】 ＲはＨ、アルキル、アリールである（Ｒ基は同一でも又
は異なっていてもよい）；Ｒ″は四価炭素又は基である
；Ｄ（ＯＨ）ａ　は有益剤又は薬物である；Ｒ′（ＯＨ
）ｂ　はポリオールである；ａは２以上である；ｂは２
以上である；
【００１０】Ａは
【化２】 である；ｘは（ａ＝２）の場合の量体単位である；ｙは
（ｂ＝２）の場合の量体単位である；ｚは（ｂ＝３）の
場合の量体単位である（ｚタイプ量体単位におけるＲ′
はＤが３以上のヒドロキシルを有する場合に一部Ｄで代
えられていてもよい）。
【００１１】経路２ ポリアセタール
【化３】 Ｒは場合によりヘテロ原子を含んだアルキレン又は共有
結合である（米国特許第４，１５０，１０８号及び第４
，２２１，７７９号明細書参照）；Ｄ（ＯＨ）ａ　は有
益剤又は薬物である；Ｒ′（ＯＨ）ｂ　はポリオールで
ある；ａは２以上である；ｂは２以上である；
【００１
２】Ａは
【化４】 である；ｘは（ａ＝２）の場合の量体単位である；ｙは
（ｂ＝２）の場合の量体単位である；ｚは（ｂ＝３）の
場合の量体単位である（ｚタイプ量体単位におけるＲ′
はＤが３以上のヒドロキシルを有する場合に一部Ｄで代
えられていてもよい）。
【００１３】本発明は様々な幾何学的形状で形成するこ
とができる。ロッド形装置１が図１で示されている。径
０．５〜５ｍｍ及び長さ０．５〜１０ｃｍでサイズ化さ
れた場合にこの形状は容易に埋込みに適するが、但し更
に大きな及び小さな寸法であっても本発明の範囲内に属
する。有益剤（多くは薬物）２は生体侵食性マトリック
ス３を構成するポリマー鎖の主鎖に実質的程度まで共有
結合されているが、全薬物のうち一部はマトリックス全
体にも分散されている。安定剤、酸化防止剤及び触媒の
ような他の添加剤４も場合により含まれていてよい。生
体侵食性制御放出剤形は筋肉内、皮下又は腹腔内に埋込
まれる。所望であれば、２以上のインプラントが挿入さ
れる。
【００１４】好ましい態様において、ポリ（オルトエス
テル）インプラントは様々な発育段階のジロフィラリア
・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ　ｉｍｍｉｔｉｓ
）　、糸状寄生虫及びイヌ心糸状虫病の原因生物に対し
て有用な強力な埋込み剤形を形成するためポリオール駆
虫剤イベルメクチンを含めたポリオールモノマーとジケ
テンアセタールとの縮合反応で合成される。特に、イベ
ルメクチンと１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプ
タンジオール、テトラエチレングリコール、トリエチレ
ングリコール及び１，２，６−ヘキサントリオールのよ
うな他のポリオールの様々な組合せはポリ（オルトエス
テル）マトリックスを形成するためジケテンアセタール
の３，９−ビス（エチリデン）−２，４，８，１０−テ
トラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（即ち、ＤＥＴ
ＯＳＵ）と共有結合で反応せしめられる。イベルメクチ
ンはヒドロキシル基３つのポリオールであり、したがっ
てＤＥＴＯＳＵと反応する。イベルメクチンの有意部分
（２０〜６０％）はポリ（オルトエステル）鎖に共有結
合された。この剤形は単一用量で３〜１５月間にわたり
予防レベルのイベルメクチンを放出する。この剤形は簡
単な皮下注射で受容体に投与できる。このインプラント
は生体分解性であって、薬物を放出しながら動物内で完
全に侵食され、このためインプラントの蓄積が反復投薬
で最少化されることを確実化する。
【００１５】Ｃ−０７６アベルメクチン誘導体、ミルベ
マイシン類及びネマデクチン、モキシデクチン等の密接
に関連した化合物のようなイベルメクチン以外の駆虫有
益剤も本発明の好ましい態様で利用可能である。これら
の剤は下記米国特許で開示されている：チャバラ（Ｃｈ
ａｂａｌａ）　らの第４，１９９，５６９号、選択的水
素添加産物（イベルメクチン）；フィッシャー（Ｆｉｓ
ｈｅｒ）らの第４，２００，５８１号、アルキル誘導体
；ムロジク（Ｍｒｏｚｉｋ）らの第４，２０１，８６１
号、アシル誘導体；フィッシャーらの第４，２０３，９
７６号、炭水化物誘導体；ムロジクらの第４，２０６，
２０５号、単糖及びアグリコン誘導体；ムロジクらの第
４，２８９，７６０号、２３−ケト誘導体；ムロジクら
の第４，４２７，６６３号、４″−ケト及び４″−アミ
ノ誘導体；ムロジクの第４，４６９，６８２号、リン酸
エステル；ムロジクの第４，５３０，９２１号、エポキ
シド誘導体；チャバラらの再発行第３２００６号、１３
−ハロ及び１３−デオキシ誘導体；ムロジクらの第４，
５４７，４９１号、Ｃ８ａオキソ誘導体；チャバラらの
再発行第３２０３４号、１３−ハロ及び１３−デオキシ
誘導体；リン（Ｌｉｎｎ）らの第４，５７９，８６４号
、１３−ケト、１３−イミノ及び１３−アミノ誘導体；
イブラット（Ｗｙｖｒａｔｔ）　の第４，５８１，３４
５号、８，９−シクロプロピル誘導体；リンらの第４，
５８７，２４７号、１３−ポリアルコキシ誘導体；イブ
ラットの第４，６２２，３１３号、Ｏ−硫酸誘導体；ク
リステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）　らの第４，
８０６，５２７号、Δ２６，２７−アルキル誘導体；ム
ロジクらの第４，８３１，０１６号、還元誘導体；イブ
ラットの第４，８３３，１６８号、レフォルマトスキー
付加物；リンらの第４，８７３，２２４号、４′，４″
−セミカルバゾン、ヒドラゾン等の誘導体；ムロジクの
第４，８７４，７４９号、４″−Ｍ−メチルアミノ誘導
体；ムロジクらの第４，８９５，８３７号、Δ２３，２
４誘導体；シンクレア（Ｓｉｎｃｌａｉｒ）の第４，８
９７，３８３号、３′，３″−デスメトキシ誘導体；ア
オキらの第３，９５０，３６０号、ミルベマイシン天然
産物。下記欧州特許も開示している：イデらの第１１０
，６６７号、ミルベマイシン−５−オキシム誘導体；ギ
ブソン（Ｇｉｂｓｏｎ）らの第２１４，７３１号、２５
−置換ミルベマイシン化合物；ウッド（Ｗｏｏｄ）らの
第１７０，００６号、２５−置換ミルベマイシン化合物
。
【００１６】本発明がヒト及びブタ、ヒツジ、ウマ、ウ
シ、ヤギ、イヌ、ネコ、家禽のような様々な動物におけ
る寄生虫病の治療に有用であることも明らかであろう。 上記参考文献で記載されかつ本発明のインプラントで有
益剤として配合されるアベルメクチン及びミルベマイシ
ン化合物は、イヌ及びネコにおけるジロフィラリア・イ
ミチスの発育幼虫のような血液、体分泌物もしくは組織
で生存し又はそれらと関連した動物及びヒトの内部又は
外部寄生虫に対して特に有効である。イヌ及びネコの他
の内部寄生虫、特に鉤虫のアンシロストマ・カニナム（
Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　ｃａｎｉｎｕｍ）　、アンシ
ロストマ・ツバエホルマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　ｔ
ｕｂａｅｆｏｒｍａ）、アンシロストマ・ブラジリエン
ス（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ
）　、ウンシナリア・ステノセファラ（Ｕｎｃｉｎａｒ
ｉａ　ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ）及び鞭虫のトリクリ
ス・ブルピス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　ｖｕｌｐｉｓ）も
同様に標的である。トキソカラ・カニス（Ｔｏｘｏｃａ
ｒａ　ｃａｎｉｓ）、トキソカラ・カチ（Ｔｏｘｏｃａ
ｒａ　ｃａｔｉ）　及びトキサスカリス・レオニナ（Ｔ
ｏｘａｓｃａｒｉｓ　ｌｅｏｎｉｎａ）のような回虫も
線虫のストロンギロイデス・ステルコラリス（Ｓｔｒｏ
ｎｇｙｌｏｉｄｅｓｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ）　及び肺
線虫のカピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）種及びアエ
ルロストロンギラス（Ａｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕ
ｓ）種と共に可能な標的である。外部寄生虫、特に耳ダ
ニのオトデクテス・シノチス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ　ｃ
ｙｎｏｔｉｓ）　、他のダニ、ノミ及びマダニも影響さ
れる。
【００１７】インプラントは直鎖ポリマー又は架橋ポリ
マー侵食性マトリックスのいずれかとして合成及び加工
することができる。インプラントを加工するために用い
られる技術は様々である。直鎖（熱可塑性）ポリマーが
合成でき、しかる後添加剤（例えば、安定剤及び酸化防
止剤）と配合するため後で再加熱される。次いでこの混
合物は最終形状に成形するため後で再加熱できる。架橋
ポリマーインプラントを加工処理する場合、すべてのモ
ノマー（有益剤を含む）及び添加剤は完全重合前に重合
反応に加えられる。架橋剤が存在するため、混合物は重
合反応が完了すると容易に成形できない。インプラント
は完全硬化前に造形及び成形されることが好ましい。連
続及びバッチ双方の加工処理操作が適用可能である。
【００１８】 イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
イベルメクチンが架橋ポリ（オルトエステル）侵食性ポ
リマーに配合され、寄生虫制御用インプラントとして利
用された。インプラントは３段階で製造される：１）均
一に混合された添加物を含む部分重合ポリ（オルトエス
テル）ペーストの合成；２）ロッド状型へのペーストの
分配；３）完全重合ロッドの硬化及び型からの取出し。 ポリ（オルトエステル）は２種の基本タイプのモノマー
：ポリオール（例えば、１，６−ヘキサンジオール、テ
トラエチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオ
ール、イベルメクチン）及びジケテンアセタール（例え
ば、ＤＥＴＯＳＵ）から構成される縮合ポリマーであっ
た。オルトエステル結合は塩基性ｐＨ条件下で加水分解
に実質上より安定であることが知られている。アルカリ
ｐＨにするＭｇＯ又はＭｇ（ＯＨ）２　のようなオルト
エステル結合安定剤の添加は侵食プロセスを実質上修正
（遅延化）した。本発明において、好ましい態様の有益
剤（イベルメクチン）はポリオールでもあり、モノマー
としてＤＥＴＯＳＵと反応してポリ（オルトエステル）
主鎖内で共有結合した。ポリマー主鎖内で共有結合する
全薬物の統計上有意部分（１〜１００％）は本発明の範
囲内に属し、典型的値は結合率２０〜６０％である。こ
れは結合イベルメクチンが架橋ポリ（オルトエステル）
から加水分解で開裂されるまで剤形から拡散しえないと
いう長所を示す。ポリ（オルトエステル）／イベルメク
チンインプラントの熱的、機械的な薬物放出性能は処方
剤においてＤＥＴＯＳＵ、安定剤及びイベルメクチンの
量並びにポリオール（ジオール及び架橋剤）の量及びタ
イプにより制御された。適切なポリオール、安定剤及び
重合化学量論量は下記のとおりである：
【００１９】Ｉ．ポリオール １．構造ＨＯ−Ｒ−ＯＨのジオール；Ｒは以下である：
【００２０】ａ．全炭素数２〜２０の直鎖状炭化水素鎖
；特に例示されるこのようなジオールは１，４−ブタン
ジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサ
ンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オク
タンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デ
カンジオール等である。
【００２１】ｂ．全炭素数４〜２０の分岐鎖状炭化水素
鎖；特に例示されるこのようなジオールは３，３−ジメ
チルペンタンジオールである。
【００２２】ｃ．全炭素数３〜２０の環状炭化水素；特
に例示されるこのようなジオールはシクロヘキサンジメ
タノールである。
【００２３】ｄ．主鎖に酸素、窒素及び／又はイオウ又
は側鎖に酸素、窒素、ハライド及び／又はイオウのよう
なヘテロ原子を含む炭化水素残基；特に例示されるこの
ようなジオールはトリエチレングリコール、テトラエチ
レングリコール、ｎ−ブチルジエタノールアミン、ポリ
エチレングリコール等である。
【００２４】ｅ．Ｒにおける１以上の炭素がケイ素で代
えられた構造１ａ〜１ｄ。１ａ〜１ｅで記載されたよう
な構造のジオールの組合せも本発明の範囲内である。
【００２５】２．構造Ｒ′（ＯＨ）ｍ　　の架橋剤；ｍ
≧３及びＲ′は以下である： ａ．全炭素数３〜２０の直鎖状炭化水素鎖ｂ．全炭素数
４〜２０の分岐鎖状炭化水素鎖ｃ．全炭素数３〜２０の
環状炭化水素 ｄ．主鎖に酸素、窒素及び／又はイオウ又は側鎖に酸素
、窒素、ハライド及び／又はイオウのようなヘテロ原子
を含む炭化水素残基 ｅ．１以上の炭素がケイ素で代えられた構造２ａ〜２ｄ
２ａ〜２ｅで記載されたような構造の架橋剤の組合せも
本発明の範囲内である。架橋剤の具体例としては１，２
，６−ヘキサントリオール、トロメタミン、グリセロー
ル、ペンタエリトリトール、２−エチル−２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオール、グルコース及び
１，３，５−シクロヘキサントリオールがある。ハライ
ドはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００２６】ＩＩ．　安定剤 ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２　、ＣａＯ及びＣａ（ＯＨ）２
　のようなオキシド及びヒドロキシド、ＣａＣＯ３　、
ＭｇＣＯ３　、Ｎａ２　ＣＯ３　及びＮａＨＣＯ３　の
ようなカーボネート及びビカーボネート並びにトロメタ
ミン及びトリエチルアミンのような有機アミンはポリマ
ー結合を安定させて加水分解を遅らせるように作用する
。
【００２７】ＩＩＩ．化学量論量及び添加量の説明化学
量論量はケテンアセタール又はビニルエーテルの当量対
ヒドロキシルの当量の比として定義される。０．１〜１
．５の化学量論量が適用可能であり、好ましい化学量論
量は０．７〜１．２である。ヒドロキシルはジオール、
架橋剤及び有益剤から付与される。ジオール及び架橋剤
は最終の望ましいポリマー性質を示すために必要とされ
るいかなる比率で混合されてもよい。架橋剤添加量は有
益剤以外の試薬による全ヒドロキシル当量の０．１〜１
００モル％であり、好ましい架橋剤添加量は１５〜５０
モル％である。安定剤は全剤形重量の０．０１〜２０％
で添加され、好ましい添加量は１〜１０％である。 全剤形重量の０．１〜５０％の有益剤（薬物）添加量が
典型的であるが、それより多い及び少ない添加量であっ
ても本発明の範囲内である。全有益剤添加量のうち１〜
１００％はポリマー主鎖に共有結合されている。
【００２８】ＩＶ．　酸化防止剤 例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような
酸化防止剤も少量（通常全装置重量の１％以下）で本発
明において利用してよい。
【００２９】Ｖ．製造 水はＤＥＴＯＳＵとの反応でポリオール及び薬物と競合
でき、重合の化学量論量を変えてしまう。したがって、
低残留含水率の試薬を用いて乾燥雰囲気下で重合させる
ことが好ましい。すべての秤量、移入、重合、混合、装
置硬化及び取扱いは制御された低湿度環境下で行われる
べきである（３０％以下の相対湿度が好ましい）。
【００３０】縮合重合ではポリマー分子量を最大にする
ため純粋なモノマーを要する。インプラントを加工する
ために用いられるモノマーは多官能性である。試薬中に
一官能性不純物が存在する場合には、重合は早期に終結
して、ポリ（オルトエステル）の侵食速度は変わってし
まう。純度９０％以上のモノマーが望ましく、純度９８
％以上のモノマーが通常好ましい。
【００３１】イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）
架橋インプラントはイベルメクチンがバルク重合反応中
に存在する場合バッチ加工プロセスで合成されることが
好ましい。これはイベルメクチンをポリ（オルトエステ
ル）主鎖に共有結合させる。実施例１はこのようなイン
プラントの合成について記載している。反応の化学量論
量は０．７〜１．２の好ましい範囲内であった。ポリオ
ール（テトラエチレングリコール、１，６−ヘキサンジ
オール及び１，２，６−ヘキサントリオール）、イベル
メクチン、安定剤（ＭｇＯ）及び酸化防止剤（存在する
場合はＢＨＴ）が前混合された。次いでＤＥＴＯＳＵ（
ジケテンアセタール）が重合反応を開始するために加え
られた。ＭｇＯはこの混合物に不溶性である。この反応
／混合ステップにおいて、ポリマーは分子量及び架橋度
を同時に増加させた。得られるペーストは完全に重合さ
れてはならず、さもないと粘稠（＞２，０００，０００
ｃｐ）すぎて好ましい型に押出しできなくなる。しかし
ながら混合物が＜２，０００ｃｐである場合には、不溶
性ＭｇＯ安定剤は硬化時に沈降してしまう。これは再生
不可能な侵食性のインプラントを産生することになる。 典型的には、５，０００〜５０，０００ｃｐ（２０℃、
１０ｓｅｃ−１　）の粘度であればＭｇＯの良好な懸濁
及び均一性を果たし、室温成形を可能にした。この粘稠
反応混合物はインプラントロッドを形成するため型に分
配された。 好ましい型はフッ素化炭化水素ポリマーチューブ（外径
１．６ｍｍ、内径０．７〜０．９ｍｍのＦＥＰチューブ
）である。分配機はステンレススチールピストン及びシ
リンダーであり、ペーストで充填されると液圧式で加圧
されて、シリンダーの底に装備された型チューブにペー
ストを押込んだ。充填チューブは重合を完了するため低
湿度環境で制御された高温にて硬化された。硬化したロ
ッドはチューブから取出され、パッケージ化前に適正な
長さに切断された。
【００３２】本発明は下記実施例で更に説明される。 実施例１ アトランチック・リサーチ２ＣＶヘリコーンミキサー（
Ａｔｌａｎｔｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　　２ＣＶ　Ｈｅ
ｌｉｃｏｎｅ　Ｍｉｘｅｒ）を低湿度室（７０°Ｆ　及
び５％ＲＨ）中で６０℃に加熱した。テトラエチレング
リコール（５．５７０２ｇ）、１，６−ヘキサンジオー
ル（３．３８９９ｇ）、１，２，６−ヘキサントリオー
ル（２．０４３７ｇ）、酸化マグネシウム（０．８９５
７ｇ）及びイベルメクチン（７．１９９７ｇ、残留溶媒
を減少させるため減圧下で前乾燥）をミキサーに加え、
１分間攪拌した。ＤＥＴＯＳＵ（１６．９２２９ｇ）を
液体として混合物に加え、中速度（セッティング“６”
）で６０分間攪拌したところ、混合物は１６，６００ｃ
ｐ（２０℃、１０ｓｅｃ−１　）の粘度を有した。 それをＦＥＰテフロンチューブに分配し、６０℃で２２
．５時間かけて硬化させた。ポリ（オルトエステル）イ
ンプラントを室温まで冷却後にチューブから取出した。 インプラントは容量として全イベルメクチン１９．５±
０．０９ｗｔ％を含有しており、そのうち４６．８％±
０．８４はポリマーマトリックスに結合していた。
【００３３】実施例２ アトランチック・リサーチ２ＣＶヘリコーンミキサーを
低湿度室（約７０°Ｆ及び５％ＲＨ）中で６０℃に加熱
した。テトラエチレングリコール（３．７１４１ｇ）、
１，６−ヘキサンジオール（２．２６０３ｇ）、１，２
，６−ヘキサントリオール（１．３６９６ｇ）及び酸化
マグネシウム（０．６０４９ｇ）をミキサーに加え、１
分間攪拌した。ＤＥＴＯＳＵ（１１．３３４４ｇ）を液
体として混合物に加え、中速度（セッティング“６”）
で４５分間攪拌した。次いでイベルメクチン（４．７９
６３ｇ、残留溶媒を減少させるため減圧下で前乾燥）を
加え、４０℃で４５分間混合したところ、混合物は１６
，９００ｃｐ（２０℃、１０ｓｅｃ−１　）の粘度を有
した。それをＦＥＰテフロンチューブに分配し、６０℃
で１８．５時間かけて硬化させた。ポリ（オルトエステ
ル）インプラントを室温まで冷却後にチューブから取出
した。インプラントは容量として全イベルメクチン１８
．８±０．０７ｗｔ％を含有しており、そのうち３８．
４％±３．１６はポリマーマトリックスに結合していた
。
【００３４】実施例３ アトランチック・リサーチ２ＣＶヘリコーンミキサーを
低湿度室（約７０°Ｆ及び５％ＲＨ）中で５０℃に加熱
した。テトラエチレングリコール（５．５６３７ｇ）、
１，６−ヘキサンジオール（３．３８４８ｇ）及びＤＥ
ＴＯＳＵ（５．０３９７ｇ）を反応させて、ヒドロキシ
ル末端基を主に含むプレポリマーを形成した。混合は中
速度（セッティング“４”）で６０分間続けた。イベル
メクチン（７．１８７７ｇ、残留溶媒を減少させるため
減圧下で前乾燥）、１，２，６−ヘキサントリオール（
２．０３５６ｇ）及び酸化マグネシウム（０．８９８６
ｇ）をミキサーに加え、高速（セッティング“９”）下
３５℃で１５分間攪拌した。残りのＤＥＴＯＳＵ（１１
．８１１８ｇ）を液体として混合物に加え、中速度（セ
ッティング“４”）下３５℃で１５分間攪拌したところ
、混合物は２０，１００ｃｐ（２０℃、１０ｓｅｃ−１
　）の粘度を有した。それをＦＥＰテフロンチューブに
分配し、６０℃で２２時間かけて硬化させた。ポリ（オ
ルトエステル）インプラントを室温まで冷却後にチュー
ブから取出した。インプラントは容量として全イベルメ
クチン１８．０±０．１１ｗｔ％を含有しており、その
うち６０．５％±４．２９はポリマーマトリックスに結
合していた。
【００３５】実施例４ アトランチック・リサーチ２ＣＶヘリコーンミキサーを
低湿度室（約７０°Ｆ及び５％ＲＨ）中で３５℃に加熱
した。テトラエチレングリコール（３．９２６４ｇ）、
１，６−ヘキサンジオール（２．３８８７ｇ）及びＤＥ
ＴＯＳＵ（１１．９３２９ｇ）を反応させて、ケテンア
セタール末端基を主に含むプレポリマーを形成した。混
合を中速度（セッティング“４”）で１分間続け、しか
る後酸化マグネシウム（０．６３４３ｇ）を加え、更に
９分間混合した。イベルメクチン（５．０６３０ｇ、残
留溶媒を減少させるため減圧下で前乾燥）をミキサーに
加え、高速（セッティング“９”）下３５℃で１０分間
攪拌した。１，２，６−ヘキサントリオール架橋剤（１
．４６３４ｇ）を加え、高速混合を１０分間続けたとこ
ろ、混合物は１３，９００ｃｐ（２０℃、１０ｓｅｃ−
１　）の粘度を有した。それをＦＥＰテフロンチューブ
に分配し、６０℃で２２時間かけて硬化させた。ポリ（
オルトエステル）インプラントを室温まで冷却後にチュ
ーブから取出した。インプラントは容量として全イベル
メクチン１７．５±０．１４ｗｔ％を含有しており、そ
のうち３５．３％±１．６２はポリマーマトリックスに
結合していた。
【００３６】実施例５ この実施例は６月間以内にわたりＤ．イミチス心糸状虫
感染からイヌを保護するように処方されたイベルメクチ
ン／ポリ（オルトエステル）インプラントの製造及びイ
ンビトロ／インビボ試験について記載している。アトラ
ンチック・リサーチ２ＣＶヘリコーンミキサーを封閉作
業領域（約７０°Ｆ　／３０％ＲＨ）で５０℃に加熱し
た。テトラエチレングリコール（１５．５９４４ｇ）、
１，６−ヘキサンジオール（９．４８８１ｇ）、ＢＨＴ
（０．０２０３ｇ）、１，２，６−ヘキサントリオール
（５．７５６２ｇ）、酸化マグネシウム（２．５０２５
ｇ）及びイベルメクチン（２０．０１７６ｇ、残留溶媒
を減少させるため減圧下で前乾燥）をミキサーに加え、
１分間攪拌した。ＤＥＴＯＳＵ（４６．７４２９ｇ）を
液体として混合物に加え、中速度で６０分間攪拌した。 混合物をＦＥＰテフロンチューブ（内径０．７３ｍｍ）
に分配し、６０℃で１９．５時間かけて硬化させた。ポ
リ（オルトエステル）インプラントを室温まで冷却後に
チューブから取出した。インプラントは容量として全イ
ベルメクチン２１．４±０．２１ｗｔ％を含有しており
、そのうち２６．４％±４．７１はポリマーマトリック
スに結合していた。インストロン１１３０テンシル・テ
スター（Ｉｎｓｔｒｏｎ　　１１３０　Ｔｅｎｓｉｌｅ
　Ｔｅｓｔｅｒ）による５ｃｍ／ｍｉｎ　での引張試験
では１５５．６±３．１ｋｓｉ　のヤング率及び６．５
±０．３ｋｓｉ　の引張強度を示した。ガラス転移温度
は熱機械的分析〔パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　
Ｅｌｍｅｒ）ＴＭＡ−７〕により１００ｍＮ、１０℃／
ｍｉｎ　で測定したところ４３．１±０．４６℃であっ
た。品質管理インビトロ溶解試験は回転ボトル法（ＮＦ
　　ＸＩＶ）と３０％水性イソプロパノール中０．５Ｍ
塩化ナトリウム及び０．５Ｍ酢酸ナトリウムの溶解媒体
（ＨＣｌでｐＨ５．０に調整）とを用いて３７℃で行っ
た。インビトロイベルメクチン放出速度は２２．１±１
．０５％／ｈｒであり、遅延時間は０．４±０．１３ｈ
ｒであった。このバッチをイヌ重量各５ｋｇ当たりイン
プラント１ｃｍの用量でビーグル犬に皮下埋込みし、単
一埋込み剤形の埋込み時と埋込み後３月目、６月目又は
９月目に感染Ｄ．イミチス心糸状虫病幼虫の侵襲に対す
る効力について証明した。
【００３７】実施例６ 再現可能な製造法であることは実施例５の方法に従い加
工された５バッチのイベルメクチン／ポリ（オルトエス
テル）インプラントの物理的性質及びインビトロ薬物放
出性能に基づき証明した。各バッチは室内において７０
°Ｆ　、相対湿度１５〜２５％で加工した。図２及び３
は引張弾性率、引張強度、溶解速度、溶解遅延時間、ガ
ラス転移温度、イベルメクチン添加量及びポリマーに結
合したイベルメクチン％に関して５バッチ間の類似性を
示す。
【００３８】実施例７ イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
を実施例５で記載された操作に従い下記試薬から製造す
る： １１．１６ｇ　　テトラエチレングリコール１２．６１
ｇ　　１，６−ヘキサンジオール０．０２ｇ　　ＢＨＴ ５．８８ｇ　　１，２，６−ヘキサントリオール２．５
０ｇ　　酸化マグネシウム ２０．００ｇ　　イベルメクチン ４７．８３ｇ　　ＤＥＴＯＳＵ
【００３９】実施例８ イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
を実施例５で記載された操作に従い下記試薬から製造す
る： ６．５４ｇ　　テトラエチレングリコール１５．９０ｇ
　　１，６−ヘキサンジオール０．０２ｇ　　ＢＨＴ ６．０３ｇ　　１，２，６−ヘキサントリオール２．５
０ｇ　　酸化マグネシウム ２０．００ｇ　　イベルメクチン ４９．０１ｇ　　ＤＥＴＯＳＵ
【００４０】実施例９ イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
を実施例５で記載された操作に従い下記試薬から製造す
る： ２０．５７ｇ　　１，６−ヘキサンジオール０．０２ｇ
　　ＢＨＴ ６．２２ｇ　　１，２，６−ヘキサントリオール２．５
０ｇ　　酸化マグネシウム ２０．００ｇ　　イベルメクチン ５０．６９ｇ　　ＤＥＴＯＳＵ
【００４１】実施例１０ イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
を実施例５で記載された操作に従い下記試薬から製造す
る： ２２．３１ｇ　　１，７−ヘプタンジオール０．０２ｇ
　　ＢＨＴ ６．０３ｇ　　１，２，６−ヘキサントリオール２．５
０ｇ　　酸化マグネシウム ２０．００ｇ　　イベルメクチン ４９．１４ｇ　　ＤＥＴＯＳＵ
【００４２】実施例１１ イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
を実施例５で記載された操作に従い下記試薬から製造す
る： １９．９１ｇ　　１，６−ヘキサンジオール０．０２ｇ
　　ＢＨＴ ６．０２ｇ　　１，２，６−ヘキサントリオール２．５
０ｇ　　酸化マグネシウム ２０．００ｇ　　イベルメクチン ５１．５５ｇ　　ＤＥＴＯＳＵ
【００４３】実施例１２ イベルメクチン／ポリ（オルトエステル）インプラント
を実施例５で記載された操作に従い下記試薬から製造す
る： １４．６８ｇ　　１，６−ヘキサンジオール０．０２ｇ
　　ＢＨＴ １１．１１ｇ　　１，２，６−ヘキサントリオール２．
５０ｇ　　酸化マグネシウム ２０．００ｇ　　イベルメクチン ５１．６９ｇ　　ＤＥＴＯＳＵ
【００４４】実施例１３ ポリアセタール／イベルメクチン生体侵食性ポリマーは
ＤＥＴＯＳＵの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イルカルボキシレートを用いて実施例５で記載された
操作により製造する（ビニルエーテル／ヒドロキシル化
学量論量＝０．１〜１．５）。
【００４５】実施例１４ ポリ（オルトエステル）イベルメクチン生体分解性ポリ
マーは１，６−ヘキサンジオールの代わりにＨＯ−Ｓｉ
（ＣＨ３　）２　−（ＣＨ２　）４　−Ｓｉ（ＣＨ３　
）２　−ＯＨを用いて実施例５の操作により製造する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従い製造されたロッド形インプラント
について示す。
【図２】本発明に従い製造されたインプラントの引張弾
性率、有益剤の重量％及び溶解速度について示す。
【図３】本発明に従い製造されたインプラントのガラス
転移温度、引張強度、有益剤の重量％及び溶解遅延時間
について示す。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　有益剤がポリマーの主鎖に共有結合さ
    れ、有益剤がポリマーから使用環境中に放出されうる、
    ポリ（オルトエステル）又はポリアセタールから選択さ
    れる生体侵食性ポリマーからなる生体侵食性制御放出剤
    形。
  2. 【請求項２】　　少なくとも２つのヒドロキシル官能基
    を含む有益剤が （ａ）駆虫剤 （ｂ）麻薬及び麻薬拮抗剤 （ｃ）抗ヒスタミン剤 （ｄ）アドレナリン作動剤 （ｅ）アドレナリン作動遮断剤 （ｆ）鎮静催眠剤 （ｇ）ＣＮＳ剤 （ｈ）興奮剤 （ｉ）抗パーキンソン剤 （ｊ）ステロイド （ｋ）冠血管拡張剤 （ｌ）抗凝血剤 （ｍ）抗高コレステロール血症剤 （ｎ）抗生物質 （ｏ）抗真菌剤 （ｐ）抗ウイルス剤 （ｑ）骨成長促進剤 （ｒ）抗癌剤 （ｓ）ビタミン （ｔ）抗炎症剤 （ｕ）抗高血圧剤 からなる群より選択される、請求項１記載の剤形。
  3. 【請求項３】　　有益剤が ａ）アベルメクチン類 ｂ）ミルベマイシン類 からなる群より選択される駆虫剤である、請求項２記載
    の剤形。
  4. 【請求項４】　　ポリマーが有益剤に加えてポリマーに
    共有結合された１以上の他のポリオールモノマー残基を
    更に含んだ、請求項３記載の剤形。
  5. 【請求項５】　　有益剤が ａ）イベルメクチン ｂ）モキシデクチン ｃ）ネマデクチン ｄ）ミルベマイシン−５−オキシム から選択される、請求項４記載の剤形。
  6. 【請求項６】　　各ポリオールモノマーが（ａ）炭素２
    〜２０及びヒドロキシル２の直鎖状炭化水素 （ｂ）炭素３〜２０及びヒドロキシル２の環状炭化水素
    （ｃ）炭素３〜２０及びヒドロキシル３以上の直鎖状又
    は環状炭化水素 （ｄ）炭素４〜２０及びヒドロキシル２以上の分岐鎖状
    炭化水素 （ｅ）（ｉ）ヒドロキシル以外としての酸素（ｉｉ）窒
    素 （ｉｉｉ）　ハライド （ｉｖ）イオウ からなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含んだ
    （ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）群の非環状又は環状
    化合物 （ｆ）１以上の炭素がケイ素で代えられた（ａ）、（ｂ
    ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）群の化合物からなる群よ
    り各々独立して選択される、請求項５記載の剤形。
  7. 【請求項７】　　各ポリオールモノマーが１，６−ヘキ
    サンジオール、１，７−ヘプタンジオール、テトラエチ
    レングリコール、トリエチレングリコール及び１，２，
    ６−ヘキサントリオールからなる群より各々独立して選
    択される、請求項６記載の剤形。
  8. 【請求項８】　　有益剤がイベルメクチンである、請求
    項７記載の剤形。
  9. 【請求項９】　　ポリ（オルトエステル）又はポリアセ
    タールポリマーが （ａ）ジケテンアセタール又はジビニルエーテル（ｂ）
    イベルメクチン及び （ｃ）１以上の他のポリオール のモノマー残基から構成される、請求項８記載の剤形。
  10. 【請求項１０】　　カーボネート類、ビカーボネート類
    、有機アミン類、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、
    水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムからなる群よ
    り選択されるポリ（オルトエステル）結合安定剤又はポ
    リアセタール結合安定剤を更に含む、請求項９記載の剤
    形。
  11. 【請求項１１】　　ポリマーが （ａ）３，９−ビス（エチリデン）−２，４，８，１０
    −テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（ｂ）イベ
    ルメクチン （ｃ）テトラエチレングリコール （ｄ）１，６−ヘキサンジオール （ｅ）１，２，６−ヘキサントリオールのモノマー残基
    から構成されたポリ（オルトエステル）である、請求項
    １０記載の剤形。
  12. 【請求項１２】　　ポリ（オルトエステル）結合安定剤
    が酸化マグネシウムである、請求項１１記載の剤形。
  13. 【請求項１３】　　ポリマーが （ａ）ジケテンアセタール又はジビニルエーテル及び（
    ｂ）２以上のヒドロキシル官能基を有する有益剤（有益
    剤はポリマーから使用環境中に放出されうる）の縮合か
    ら形成されるポリ（オルトエステル）又はポリアセター
    ルから選択される生体侵食性ポリマーからなる生体侵食
    性制御放出剤形。
  14. 【請求項１４】　　ポリマーが （ａ）ジケテンアセタール又はジビニルエーテル（ｂ）
    ２以上のヒドロキシル官能基を有する有益剤及び（ｃ）
    １以上の他のポリオール の縮合から形成され、有益剤がポリマーから使用環境中
    に放出されうる、請求項１３記載の生体侵食性制御放出
    剤形。
  15. 【請求項１５】　　ヒト又は非ヒト動物における病状の
    治療方法であって、ａ．有益剤がポリマーの主鎖に共有
    結合され、有益剤がポリマーから使用環境中に放出され
    うるポリ（オルトエステル）又はポリアセタールから選
    択される生体侵食性ポリマー：からなる生体侵食性制御
    放出装置の埋込みからなる方法。
  16. 【請求項１６】　　疾患がイヌ心糸状虫病であり、有益
    剤がイベルメクチンである、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】　　ジケテンアセタール又はジビニルエ
    ーテルと２以上のヒドロキシル官能基を有する有益剤と
    の縮合からなる、請求項１記載の生体侵食性ポリマーの
    形成方法。
  18. 【請求項１８】　　縮合が有益剤以外のポリオールを更
    に含む、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】　　予防の必要な動物におけるジロフィ
    ラリア・イミチス糸状寄生虫の発育防止方法であって、
    イベルメクチンがポリマーの主鎖に共有結合され、イベ
    ルメクチンがポリマーから使用環境中に放出されうるポ
    リ（オルトエステル）又はポリアセタールから選択され
    る生体侵食性ポリマーからなる生体侵食性制御放出装置
    の埋込みからなる方法。
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