PT98708B

PT98708B - Processo para a preparacao de uma forma de dosagem de libertacao controlada biodegradavel, contendo um polimero poli(orto-ester) ou poliacetal

Info

Publication number: PT98708B
Application number: PT98708A
Authority: PT
Inventors: Chung Shih; Randall V Sparer; Gaylen M Zentner; Randolph Lee Seward
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1990-08-22
Filing date: 1991-08-19
Publication date: 1999-01-29
Also published as: IE67141B1; IL99180A; ES2072530T3; US5837228A; DE69109581T2; IE912965A1; DE69109581D1; JPH04230621A; NZ239370A; AU8267891A; EP0473223A1; AU645594B2; ATE122230T1; EP0473223B1; JP2588328B2; IL99180A0; CA2049668A1; DK0473223T3; PT98708A; CA2049668C

Description

Devido a problemas de conveniência relacionados com a biodisponibí lida.de, eficácia, ou doseamento» muitos agentes benéficos são administrados ds preferência psrentéricamente,, Como um recipiente pode receber várias formas de dosagem durante o seu tempo de vida, é essencial que a forma ds dosagem deixe pouco ou nenhum resíduo indesejável» Formas de dosagem poliméricas biodegradáveis sao idsslmsnte apropriadas para estas aplicações, e proporcionam a vantagem adicional da administração da droga a partir de uma única forma de dosagem poder efsctívsmente tratar o estado patológico durante um período de tempo prolongado»

Dispositivos ds libertação controlada polimèricos biodegradáveis conhecidos podem ssr geralmente classifiçados como dispositivos encapsulados ou como dispositivos em matriz» Mos dispositivos encapsulados, o agente benéfico Cpor exemplo, d^oqa) está envolvido por uma camada ds polímero que controla a libertação do agente benéfico» G agente benéfico numa matriz, contudo, é dissolvido ou suspenso na matriz polimérica e difunds-se através da matriz, ou é libertado em conjunção com a dissolução, desintegração, decomposição, ou erosão da matriz»

Com dispositivos em matriz, os agentes benéficos podem ser incorporados na matriz por fixação física ou encontram-se ligados quimicamente à matriz» Quando exposta a um meio biolóqico de utilização, a matriz polimérica dissolve-se, desintegra-se, Oecompõe-se, ou sofre erosão Cisto é, degrada-se) para libertar o agente benéfico»

Dispositivos em matriz conhecidos em que o aqente benéfico ss encontra ligado quimicamente à matriz polimérica são limitados a composições tais como as dais Pa tentes dos E»U»A, Nos»

4=356.166, 4,636=387, e 4=745=161, sm que o agente benéfico se encontra ligado pendentemente às cadeias poliméricas compreendendo a matriz em vez de se encontrar incorporado directamente na espinha dorsal da cadeia polimérica. Significativamente, estes esquemas conhecidas de polímera pendente-agente benéfico requerem uma síntese de múltiplos passos não vantajosa»

RESUMO DO INVENTO presente invento proporciona formas de dosagem de libertação controlada biodegradáveis que administram agentes benéficos a um meio ambiente biológico de utilização durante períodos de tempo prolongados, 0 meio ambiente de utilização pode ser qualquer sitio anatómica onda a forma da dosagem se possa localizar para desencadear a resposta fsrmacológics desejada. Específicamente, formas de dosagem do presente invento são formadas por condensação de agentes benéficos tais como drogas tendo uma funcionalidade hidroxilo de pelo menos dois e, se desejado, outros poliois, com acstais diqueteno ou éters divinílicos (quando a expressão poliol s utilizada ao longo desta apresentação detalhada, ela significa uma molécula com 2 ou mais grupos hidroxilo). A forma de dosagem polimérica biodegradável resultante compreenda ou um poliíorto éster) ou um poliacetal, Um aspecto importante das formas de dosagem poliméricas do presente invento consiste no facto de uma porção estatisticamente significativa da quantidade de agente benéfico monomérico ss encontrar incorporada covalentemente na espinha dorsal da cadeia paiimérica biodegradável resultante, isto é, o agente benéfico snconfra-ss incorporado na espinha dorsal do polímero por meio de éster orto hidrolIticamente lábil ou ds ligações acetal,

A Patente dos E.U.fí. No. 4,304.767 descreve a síntese de poli(éster orfo)s por condensação ds acstais diqueteno e de paliais» As Patentes dos E»U»A» Nos» 4,15©,1©8 e 4»221»779 descrevem s condensação de éteres divinílicos e poliois- para formar pallacetais» Embora nehuma destas patentes sugira a utilização de um agente benéfico (droga) como um monómero de condensação de poliol, a sua apresentação geral ds síntese ds polilorto éster) s poliacetal, é aqui incorporada como referência»

Exemplos representativos de agentes benéficos biologicamente activos são drogas tenda dais ou mais grupos hidroxilo que podem servir como monómeros de condensação na síntese da forma de dosagem biodegradável do presente invento e incluem agentes antihelmínticos a partir de grupos gerais de compostos conhecidos colectivamente como avsrmsctinas e milbemicinas, incluindo compostos específicos do invento tais como ivermectina, moxidectina, milbem.icin-5-oxima e nsmadectina» Representativo de outro tipo de sntihelmíntico é o composto bitional» Outros agentes benéficos possuindo dois ou mais grupos hidroxi que podem ser incorporados covalentemente na matriz polimérica sãos narcóticos e antagonistas dos narcóticos tais como morfina, nalorfina» nsloxona, e naltrexonaj antihistamínicos tais como terfenadínaj agonistas adrenérgicos tais como fenilefrina, terbutalina, slbuterol, isoproferenol| bloqueadores adrenérgicos tais como nadolal» pindolol; hipnóticos sedativos tais como triclofos, clorhexadolj agentes que actuam centralmente tais como mefenesin? analépticos tais como piorotin? agentes antiparkinsonianos tais como L-dopa/carbidopa; esteroides tais como digoxina, prednisona, triamcinolona, dexametasona, beclometasona, estradiol, etinil estradiol, fluoximesteronas vasodilatadores coronários tais como tíipiridamoles anticoagulantes tais como dicumarol e heparina, agentes antihipertensores tais como ís-metildopa e labetol? agentes antiinflamatórios/antirsumáticos tais coma osalazina e auroíiogluooses agentes redutores do colesterol tais como protaucol e inibidores ds HMG-CoA reductase tais como pravastatin, ou lovastatin e simvastatin sob s -forma de soido hidroxi aberto? antibióticos tais como doxiciclina, minociclina, eritromicina, clindamicina, gentamisina» tobramicina, espectinomicina, mitraoiicina, rifampir?: agentes antifúngicos tais como anfotsricina B,

I nist&tina? agentes antivirais tais como vidarabina, idoxuridina? promotores do crescimento do osso tais como prosfsglantíina agentes anticancro tais como estreptosocina, doxorubicina, alcaloides vinca? b, vitaminas tais como piridoxamina s ribofls-vina. A lista anterior não pretende sor exaustiva» Qualquer agente benéfico com dois ou mais grupos hidroxilo situa-se no âmbito do invento» é sabido nesta técnica que os agentes benéficos podem ser sintetizados sob várias formas ds protírogas que podem conter dois ou mais grupos hidroxilo sendo, desse modo, incluídos» Dependendo do seu papel terapêutico sspecíficcí o agente benéfico pode proporcionar terapêutica profilática e/ou tratamento de uma condição existente»

Os esquemas que se seguem ilustram a reacção de condsnsaçáo do agente benéfico e outros poliois monoméricos com acetais diqueterso e éteres divinílicos para formar poliCéstsr orto)s e poliacstais biodegradáveis, respectivamente:

Esquema 1

Poli(éster orto)s

__C_A—D-)_x-C

Z -n—p¹ -C-Ά ~^^z~ _q„-C-A H -Jy < | κ—

H3 aiquxIo, arxio (grupos κ pudem ser xgu □u dife rentes)j

R &

D í OH 5 _ é R’(OH), é carbono ou agrupamento cjuadrivalente, agente benéfico ou droga? poiiol5

í·* —Ck x>

R

C o c xR

R <•>3-

D possui.

unidades mer com Cb = 2) unidades msr oom Cb ~ 3) CR' em unidades mer do tipo z podem ser substituídas em parte por D nos casos em que I ou mais hidroxi los)...

R é ligações covalentes ou aiquileno que podem conter facultativaroente hsteroátomos (ver Patentes dos E.U.A» Nos. 4.Í30.Í08 e 4.221=779)s

DCOH)^ έ agente benéfico ou droqa?

il».

R' COH)^ ê polioi;!

as 2 ou superiorp b é 2 ou superior|

A é

I

X	é	unidades	mer	com	<a = 2)s
y	è	unidades	mer	com	<b ~ 2)5
5?	é	unidades	mer	com	<b = 3) CR'em unidades mer do tipo z

pode ser substituido em parte por 1/ nos cases em que D possui 3 ou mais hidroxilos)»

DESCRlçaO RESUMIDA DOS DESENHOS

A Fig» 1 apresenta um implanta coo o formato de haste produzido de acordo com o presente invento»

A Fig. 2 regista módulo tensil» percentagem em peso do agente benéfico s taxa de dissolução para implantes produzidos de acordo com o presente invento.

A Fig. 3 regista temperatura de transição vítrea, força tensil, percentagem em peso de agente benéfico, e tempo de retardamento para implantes produzidos de acordo com o presente

DESCRIDO DETALHADA Dft APRESENTAÇÃO PREFERIDA □ presente invento pode ser moldado so numerosas configurações geométricas. Um dispositivo em forma de haste, í, é ilustrado na Figura 1. Quando tem um tamanho de 0,5 mm a 5 mm de diâmetro e de Θ,5 & 10 cm de comprimento este formato é rápidamente apropriado para implantação, embora dimensões maiores ou mais pequenas se situem no âmbito do invente?. 0 agente benéfico ífrequentemente uma droga), 2, é até um grau substancial incorporado covalentemente na espinha dorsal das cadeias polimêricas compreendendo a matriz biodegradável, 3, com uma porção da totalidade da droga também dispersa pela matriz. Outros aditivos, 4, tais como estabilizadores, antioxidantes e cataiisadores podem ser incluídos facultativamente. A forma de dosagem de libertação controlada biodegradável ê- implantada intramuscularmente, subcutãnsamente ou intrapsritonealmente. Se desejado, pode-se inserir mais de um amplante»

Numa apresentação preferida, um implante poliíorto éster) é sintetizado por uma reacção de condensação de monómes-os poliois, incluindo a droga antihelmíntica poliol ivsrmectina, com um acetal diqueteno para produzir uma forma de dosagem implantável potente útil contra vários estádios de desenvolvimento da Pirofilaria immitis, um parasita filarial e que ê um organismo causador de doença do verme do coração do cão. Especificamente, a ivermectina e várias combinações de outros poliois tais como 1,6-hexanediol, 1,7-heptanediol, tetraetilene glicol, trietilsns glicol, e 1,2,fc~hsxaneiriol foram feitos reagir covalentemente com acetal diqueteno 3 ₅9-bis(etil.ideno)-2.,4,8. iO-tefcraoxaspiro1.0,5 Jundecano (isto é, DETOSU) para formar uma matriz poli Corto éster). A ivermectina é um poliol com trás grupos hidroxilo, e reage assim com DETDSUs Uma porção significativa (20 a 60%) da ivermectina foi incorporada covalentemente nas cedeias de poliCéster orto)= Esta forma de dosagem proporciona níveis profiláticos de ivermectina durante períodos vsriando entre tr'ss e quinze meses com uma dose única» Esta forma de dosagem pode ser administrada a um recipiente por simples injecção cutânea» Este implante é biodegradável e sofre uma erosão completa no animal enquanto liberta a droga, assegurando desse modo que a acumulação de implantes é minimizada com doses repetidas»

Agentes antinelmínticos benéficos diferentes da ivermectina, tais como derivados C~®76 da avermectina, milbemicinas e compostos intimamente relacionados tais como nemadectina e moxidectina, que contêm dois ou mais grupos hidroxilo podem ser utilizados na presente apresentação preferida do invento» Estes agentes são apresentados nas Patentes dos E»U»A» que se seguem: 4=199=569, Chabala et al = Sslectivs Hvdroyenation Productis <JVermectin)? 4»20®»58í= Fisher et a1, Alkyl Derivatives?

4=201»361, Mrozik et al, Acyl Derivativos? 4„2®3»976, Fisher et alCarbohydrats Derivativos? 4=206=203, Mrozik et al, Monosaccharide and Aglycons Derivativos? 4=289=76®, Mrozik et al 23-keto Derivatives? 4=427=663, Mrozik et al» 4^!i-ksto and 4ⁿ-Amino Derivatives? 4=469=682, Mrozik, Phosphste Esters? 4=530,921, Mrozik, Epoxide Derivativos? Re 32006, Chabala efc al, Í3---Halo and Í3-Deoxy Derivatives? 4,547.491, Mrozik et al, C8a □xo Derivatives? Re 32034= Chabala st a 1 = 13-Halo and 13-Deoxy Derivativos: 4 = 579,864, Linn et al, Í3--Ketc, 13-Imino e 13-Amino Derivatives? 4=581=345, Wyvratt, 8,9-Cyclopropil Derivativas? 4,587,247, Linn et al= 13-Poly slkoxi Derivativos? 4=622=313, Wyvratt, Lí—Sulfate Derivativas? 4,806 = 527, Christenssn et al, /\26,27-Alkyl Derivativas? 4,831=016, Mrozik et al= Reduced Derivatives? 4=833=168, Wyvratt, Reformatsky Adducts? 4,873.224, Linn et al, 4' ,4^!í Semicarbazone·, hydrazone etc» Derivatives?

4=374=749, Mrozik, 4“-M-metil Amino Derivatives? 4=895.837, e Mrczik et al., 7\23,24 Derivatives? 4 = 897 = 383, Sinclair, 3' ,3” Dos methoxy Derivativos? e 3.950,360, Aoki et al, nilbemycin nstural Products, Também se aplicam -as patentes Europeias que se seguemí EP 110,667, Ide et aIMilbemycin-5-oxime derivatives? EP 214,731, Sibson et al, 25-substituted milosmycin comounds? e EP 170,006, wood et a 1 » 25-substituted milbemycin compounds.

Será também tomado em consideração que o presente invento irá ser útil no tratamento de doenças parasitárias em seres humanos e numa série de animais tais como porcos, carneiros, cavalos, gado vacum, cabras, cães, gatos e criação.

Os compostos avermectina e milhemicina descritos nas referências mencionadas antsriormente, e que podem ser incorporados como agente benéfico no implante do presente invento, sáo psrticularmsnte eficazes contra endo ou ecto parasitas, dos animais e do ser humano, que se alimentam no ou se encontram associados ao sangue, secreções orgânicas ou tecidos, tais como larvas sm desenvolvimento de Dirofilaria immitis em cães e gatos, Outros endoparasitas de câes e gatos particuiarmente vermes com ganchos bocais, Ancylostoma caninum, Ancylostoma tubae forma., Anovlostoma braziliense, e Uncinaría stenocephala, e vermes que parasitam o intestino humano Trichuris vulpis são alvos possíveis, Ascaris, tais como Toxocara canis, Toxocara cati, e Toxascaris leonína. são também alvos potenciais, tal como -acontece com vermes longos delgados Stonqyloides stercoralis e vermes do pulmão sp, Capillaria e sq. Aelurostronqylus, Podem também ser afsctados ecto parasitas particuiarmente ácaros da orelha otodectss cynstis, outros ácaros, moscas e carrapatos, □ implante pode ser sintetizado e fabricado como matriz passível de erosão ds polímero linear ou ds polímero com ligação cruzada. As técnicas usadas no fabrico do implante são variadas. Os polímeros lineares (termoplásticos) podem ser sintetizados e em seguida reaquecidos num tempo posterior para formarem compostos com aditivos (por exemplo estabilizadores e antioxidantes)= Esta mistura pode então ser reaquscida num tempo posterior para moldagem no formato finai» Ao processar um implante de polímero de ligação cruzada, todos os monómeros (incluindo o agente benéfico) © aditivos são adicionados ã reacção de polimerização antes de completar a polimerização» Como oCs) agenteCs) de ligação cruzada estã/estão presentes, a mistura não pode ser facilmente moldada, uma vez que a polimerização fique completa» é preferível que o implante seja modelado e moldado antes da cura completa» São aplicáveis ambos os processos de processamento quer continuo quer em lotes»

Implantes de Ivermectina/FoliCéster orto)

A ivermectina foi incorporada num polímero passível de erosão poliCéster orto) de ligação cruzada s utilizada como um implante para o controlo de parasitas» 0 implante é produzido em t.rês es tad i os:

1) Síntese de pasta parcialmente polimerizada de poliCéster orto) contendo os aditivos misturados homogéneamente? 2) Fornecimento da pasta a moldes com a forma de haste? e 3) Cura s remoção das hastes completamente polimerizadas dos moldes» 0 poliCéster orto) apresentava-se como um polímero de condensação compreendendo dois tipos fundamentais de «ionómeross poliois Cpor exemplo, 1,ê-hexanediol, tetraetileno glicol» 1₅2,6-hexanetriol, ivermectina) e um acstal diqueteno Cpor exemplo, DETDSU)» é sabido que ligações éster orto são substancialmente mais estáveis para hidrólise em condições básicas de pH. A adição de um estabilizador ligação éster orto tal como MgO ou Mg (OH),.. que resulta num pH alcalino, modificou (afrouxou) substancialmente o

I

processa de erosão» Neste invento, o agente benéfico ííverfflsctina) ou uma apresentação preferida foi também um poliol e reagiu como um monómero com DETOSU para ficar ligado covalentemente na espinha dorsal do poli(éster orto). Uma porção estatisticamente significativa Cl a Íô0%) da droga ι total ligada covalentemente na espinha dorsal do polímero situa-se no âmbito do invento, com valores típicos de 20 a

60% de ligação. Isto proporciona a vantagem da ivermectins ligada não se poder difundir da forma de dosagem até ser hidroliticsmente clivada a partir do poli(éster orto) com ligação cruzada»

A performance térmica, mecânica e de libertação da droga do implante de poliCéster orto)/ivernsectina foi controlada pelas quantidades de DETOSU, estabilizador, e ivermectins, e as quantidades e tipos ds poliois Cdiois e agentes de ligação cruzada) na formulação» Poliois, estabilizadores e estoiguiometrias ds polimsrização apropriados são como se segue?

ϊ. Poliois

1« Diois com a estrutura ds HO-R-OH, onde Rés

a. uma cadeia hidrocarboneto linear com um número total de carbonos de 2 a 20; exemplificando especificamente esses diois temos 1,4-butanediol, 1»5-psntanetíioI„ 1,6-hexsnediol, 1/-neptansdiol, 1,8-octanediol, i ,9—nonanediol« 1, íô—decansdiol, etc, b» uma cadeia hidrocarboneto ramificada com um número total ds carbonos entre 4 ε 20; exemplifiçando esoecíficamente essas diois temos 3,3-dimetilpsntsnedial.

c» um hidrocarboneto cíclica com um número total de carbonos entre 3 e 20? exemplificando específicamsnte esses diois temos ciclohexano dimetanol» d» um resíduo hidrocarboneto contendo heteroátomos tais como oxigénio, azoto, e/ou enxofre na cadeia principal ou oxigénio, azoto, haleto, e/ou enxofre num grupo lateral» Exemplificando específicamsnte esses diois temos trietileno glicol, tetraetilsno glicol, n-butildistanolamina, polietileno glicois, etc» >

e» estruturas la» a íd» em que um ou mais dos carbonos em R são substituidos por silício»

CombinaçSes de diois com estruturas tal como foram descritas em de la» a íe» situam-se no âmbito do invento»

2» Agentes de ligação cruzada com uma estrutura

R' CGK) , onde m > 3- s ·' é;; m· a» uma cadeia hidrocarboneto linear com um número total de crabonos de 3 a 23 = b» uma cadeia hidrocarboneto ramificada com um número total tis carbonos entre 4 e 23» c» um hidrocarboneto cíclico com um número total de carbonos entre 3 e 20« d» um resíduo hidrocarboneto contendo heteroátomos tais como oxigénio, -azoto, e/ou enxofre na cadeia principal ou oxigénio, azoto, halsto e/ou enxofre num grupo lateral» e» estruturas 2a» a 2d» ssí que usa cu mais dos carbonos são substituídos por silício.

Combinações de agentes de ligação cruzada com estruturas tal como foram descritas em de 2a, a 2e» situam-se no âmbito do invento. Agentes específicos de agentes de ligação cruzada incluem í ,2..ó-hexanetriol , trometamina, qlicerol, pentseritritol, 2---etil-2~hidroximetil~l _s3~propanediol, glucose, e 1,3,5-ciclohsxanetriol» Haleto é F, Cl, Br ou I»

I ^ΙΣ Estabilizadores óxidos s hidróxidos tais como MgO, MgCOH)^» CaD, e Ca (OH i-,5 carbonatos s bicarbonatos tais como CsCO..., MqCCu,, i ·□ -_5

Na^CCU, e NaHCO._T, ε aminas orgânicas tais como trometamina ε trietilamina actuam de modo a estabilizar as ligações do polímero e a tornar mais lenta a cisão hidrolítica»

III. Especificações Estoiguiométrícas e de Carpa

A estoiquiametria é definida como a relação entre equivalentes de acetaí queteno ou éter vinílico e equivalentes de hidroxilo. São aplicáveis estoiquiometriss ds õ,i a i,5 variando

J) as estoiquiometriss preferidas entre ©,7 e 1,2» Hidroxilos são contribuídos por diois, agentes de ligação cruzada, e agentes benéficos» Os diois e agentes de ligação cruzada podem ser misturados em qualquer relação de acordo com o necessário para dar origem as propridades desejadas finais do polímero» i fís cargas do agente de ligação cruzada variam entre 0,1 e IO® mole por cento da totalidade de equivalentes hidroxilo contribuídos por reagentes diferentes do agente benéfico com uma canga de agente de ligação cruzada de 15 a 50 mole por cento»

0(s) estatallizadorCss) éísão) carregacocs) fi de 0,0i a 2Θ por cento da totalidade do peso da forma de dosagem com cargas preferidas entre 1 e 10%. Cargfie ds agente benéfico (droga) entre 0,1 e 5@ por cento do peso total da forma ds dosagem são típicas situando-se cargss superiores e inferiores no âmbito do invento. Da carga total do agente benéfico, 1 a 160% são incorporados covalsntemente na espinha dorsal do polímero.

IV. Antioxidantes

Antioxidantes, por exemplo hidroxitolueno butilado 1BHT), podem também ser utilizados no presente invento em quantidades pequenas (usualmente <1% do peso total do dispositivo).

V» Produção

A água pode competir com os poliois s com a droga para reacção com DETGSU e obstar à estoiquiometria da polimerização» Assim,, é preferível polimerizar numa atmosfera seca usando reagentes com baixos conteúdos de água residual. Todos os passos de pesagem, transferencia, polimerização, mistura, dispositivo de cura s manipulação devem ser realizados num meio controlado de baixa humidade íê preferida uma humidade relativa <30%>«

PolimerizaçSes de condensação requerem monómeros puros a fim ds maximizar os pesos moleculares dos polímeros. Os monóme— ros usados para fabricar o implante são polifuncionais. Se existirem impurezas monofuncionais nos reagentes, a polimerização irá terminar prematuramente e a taxa de erosão do poliCéster orto) pode ser alterada. São desejados monómeros com purezas >90% e são geralmente preferidos monómeros com pureza >98%, έ preferível que o implante de ligação crsazsds iveríRec~ tins/poliíéster orto) seja sintetizado por um processo de fabrico em lotes em que a ivermestina se encontra presente durante a reacção de polimerizsção do lote. Isto ira permitir que a ivermectina seja incorporada covalentemente na espinha dorsal do poliíêstsr orto)» D Exemplo 1 descreve a sintese desse implante, A sstoiquiometria da reacção situou-se na variação preferida de Θ,7 a 1,2, Os poliois Ctstraetileno glicol, 1,6~hsxansdiol„ s 1,2,6-hexanetriol), ivermsctina, estabilizador CMgQ) e antioxidsnte (BHT, se presente) foram pré-misturados» 0 DETOSU Caceia! diqueteno) foi então adicionado para iniciar a reacção de polimerização» 0 MgO não é solúvel nesta mistura. Durante este passo de reacção/mistura, o polímero aumentou simultãneamente o seu peso molecular e o grau da sua ligação cruzada, A pasta resultante não deve ser completamente polimerisada ou será demadisdaments viscosa Ο Ξ»©©®»®©® cp) para extrusão para os moldes preferidos» Contudo, se a mistura for > 2»©©0 cp o estabilizador MgO insolúvel pode depositar-se durante a cura. Isto poderia produzir implantes com erosão irreproduzívsl. Tipicamente, uma viscosidade de 5,00® a 50,000 cp <20*C§ 1© seg ‘ ) resultou em boa suspensão e uniformidade do MgO e permitiu moldagem à temperatura ambiente» A mistura da reacção viscosa foi distribuída por moldes para formar implantes como o formato de hastes» Um molde preferido é tubo poíimérico de hidrocarboneto fluorinado (tubo FEP 61,6 mm o»d», O,/ a 0,v mm i»d,)»O distribuidor foi um êmbolo e cilindro de aço inoxidável o qual, quando carregado com a pasta foi pressurizado nidraulicamsnts para forçar a pasta para os tubos do molde ligados ao fundo do cilindro» Os tubos cheios foram curados num meio com baixo teor de humidade a uma temperatura elevada controlada para completar a polimerizaçãc» As hastes curadas foram removidas dos tubos e cortadas com o comprimento apropriado antes tía embalagem.

sequem.

Q invento é

itíO pSi-OS exemplos que se

I

EXEMPLO 1

Um Atlantic Research 2CV Heiicone Mixer foi aquecido até Ó0*C num espaço com baixo teor de humidade (aproximadamente 70*F e 5% UR)» Tetrsetileno glicol (5,5702 g), 1,6-hexanedioi (3,3899 g), í,2,ó-hexanstriol (2,0437 g), óxido ds magnésio (0,8957), e ivermectina (7,1997 g, pré-seca sob vácuo para reduzir solventes residuais) foram adicionados ao misturador durante 1 minuto. DETOSU (16,9229 o) foi adicionado como um líquido à mistura ε foi agitado com uma velocidade moderada (ligado para ^,!6^Si) durante 60 minutes e nessa altura a mistura tinha uma viscosidade de lè.600 cp <20*05 3.0 seg *)» Forneceu-se a tubos ds teflon FEP e curou-se durante 22,5 horas a 60*0» Os implantes de pedi(éster orto) foram removidos do tubo após arrsfecimento até à temperatura ambiente» Os implantes continham 19,5 ± 0,09 pX da ivermectina total, e 46,8% ± 0,84 desta encontrava-se ligada à matriz polimérica»

EXEMPLO 2

Um Atlantic Research 2Cv Heiicone Mixsr foi aquecido até 60*0 num espaço com baixo teor ds humidade (aproximadamente 70*F e 57 UR). Tetrastileno glicol (3,7141 g), 1,6-hexanediol (2,2603 g), í,2,6—hexanetriol (1.3696 g) e óxido de magnésio (0,6049) foram adicionados ao misturador durante 1 minuto» DETOSU (11,3344 g) foi adicionado como um liquido ã mistura e foi agitado com uma velocidade moderada (ligado para ^ttb^a) durante 45 minutos» Ivermsctina (4,7963 g, pré-seca sob acuo para reduzir solventes residuais) foi então adicionada e misturada durante 45 minutos a 40*C e nessa altura a mistura tinha uma viscosidade de 16.900 cp (20*C, 10 seg ⁱ). Forneceu-se a tubos de teflon FEP e curou-se durante ÍQ,5 horas a 60*C» Os implantes de poli(éster orto) foram removidcis do tubo após arref ecimento até â temperatura ambiente. Ge implantes continham Í8,S ± @,07 pX da ivermectina total, e 38.4X ± 3,16 desta encontrava-se ligada à matriz polimérica.

EXEMPLO 5

Um Atlantic Research 2CV Heiicone Mixer foi aquecido até 50°C num espaço com baixo teor de humidade (aproximadamente 70*F e 5X UR). Tstraetileno glicol (5,5637 q), í,6-hexanediol (3,3848 g) e DETOSU (5,0397 g) foram reagidos para formar um prépolímero contende predominantemente grupos terminais hidroxilo, A mistura realizou-se durante 60 minutos a uma velocidade moderada (ligado para 4). Ivermectina (7,1877 q, prê-seca sob vacuo para reduzir solventes residuais), í,2,6-hexanefriol (2,©356 g) e óxido de magnésio (0,8986 q) foram adicionados ao misturador s agitados a uma velocidade elevada (ligado para ^!ϊ9^Η) a 35-‘C durante 15 minutos, 0 equilíbrio de DETOSU (11,8118 g> foi adicionado como um líquido à mistura a agitado a uma velocidade moderada (ligado para 4) durante 15 minutos a 35*C e nessa altura a mistura tinha uma viscosidade de 20.100 cp C20'^:'C? 10 ssq ^A Forneceu-se a tubos de teflon FEP e curou-se durante 22 horas a 60*C, Os implantes de poli(éster orto) foram removidos do tubo após arrefecimento até à temperatura ambiente. Os implantes continham 18,0 ± 0,11 pX da ivermectina total, e 60,5X ± 4,29 desta encontrava-se ligada â matriz polimérica.

EXEMPLO 4

Um Atlantic Research 2CV Heiicone Mixer foi aquecido ate 3b’-’L' num espaço com baixo teor de humidade íaproximadamente 70*F e 5X. UR). Tstraetileno glicol (3,9264 g), 1,6-hexanediol (2,3=88/ q) e DEfUtíU (11,9329 g) foram reagidos para formar um prépolímero contendo predominantemente grupos terminais acetal qusteno» A mistura realizou-se durante i minuto a uma velocidade moderada (ligado para ^,!4)₅ e então óxido de magnésio (0,6343 g) foi adicionado e misturado durante mais 9 minutos. Ivermectina <5.063© g, pré-seca sob vácuo para reduzir solventes residuais), foi adicionada ao misturador e agitada a uma velocidade elevada (ligado para 9) a 3S*C durante 10 minutos» D agente de ligação cruzada í,2,6-hsxanetrioI (1,4634 g) foi adicionado e misturado a uma velocidade elevada mantida durante 10 minutos e nessa altura a mistura tinha uma viscosidade de 13,9©© cp ^!;'2©’-’C; í© seq ‘) » Forneceu-se a tubos da teflon FEP e curou-se durante 22 horas a 6©*C» Os implantes de poli(éster orto) foram removidos do tubo após arrefecimento até â temperatura ambiente» Os implantes continham 17,5 ± 0,14 p% da ivermeotina total, e 35,3% ± 1,62 desta encontrava-se ligada à matriz poliméríca»

EXEMPL0,5

Este exemplo descreve a produção e o teste in vitro / in vivo de um implante de ivermectina/poli(éster orto) formulado para proteger cães da infestação pelo verme do coração D. immitis até 6 meses»

Um Atlantic Research 2CV Helicone Mixer foi aquecido até 5©°C num espaço da trabalho fechado íaproximadamente 70^S>F e 3S% UR)» Tetraetileno glicol (15,5944 g), i,6-hexanediol (9,4B81 g), BHT /0,0203 g), i,2,6-hexanetriol <5,7562 g), óxido ds magnésio (2,5025 g), e ivermectina (20,0176 g, pré—seca sob vácuo para reduzir solventes residuais), foram adicionados ao misturador © agitados durante í minuto» DETOSU (46,7429 g> foi adicionada sob a forma de um liquido à mistura s foi agitado a uma velocidade moderada durante 6© minutos. A mistura foi fornecida a. tubos de teflon FEP (0,73 I.D.) e foi curada durante Í9,5 horas a 6©^UC» Us implantes de poli(éster orto) foram removidos do tubc? após arrefecimento até à temperatura ambiente» Os implantes continham 21,4 ± 0,21 p% da ivermectina total, s 26,4% ± 4,71 desse total encontrava-se ligada à matriz polimérica» 0 teste tensil com um Instron 113© Tsnsils tester a 5 cm/minutos deu origem a um módulo de Young de 155,ó ±3,1 ksi e uma força tensil de ó,5 ± 0,3 ksi» A temperatura de transição vítrea foi de 43,1 ± 0,4ó°C tal como foi medido por análise termomecânica (Perkin Elmer TMA-7) a 1©0 mH, 10*C/minutc3 = Um teste de dissolução in vitro de controlo de qualidade foi realizado a 37*0 usando o método da garrafa rotativa (NF XIV) s um meio de dissolução de cloreto de sódio 0,5 M © acetato de sódio 0,5 K (ajustado para pH 5,0 com HCl5 em isopropanol aquoso a 3©%» A taxa de libertação ds ivermectina in vitro foi ds 22,1 ± 1,05 %/hora e o tempo de retardamento foi de ©,4 ± ©,13 horas» Este lote foi implantado subcutâneamente em cães faigle numa dose de 1 cm de implante para cada 5 kg de pso corporal do cão e demonstrou eficácia contra desafios por larvas de verme do coração D» imiitis infecciosas na altura do implante s aos 3 meses, 6 meses ou 9 meses após a implantação de uma única forma de dosagem implantada»

EXEMPLO ,6 tA produção reproduzível foi demonstrada tendo como base as propriedades físicas e a performance de libertação da droga in vitro de cinco lotes de implantes de ivermectina/poli(éster orto) fabricados de acordo com o método no Exemplo 5» Cada lote foi fabricado num espaço a 7©°C com humidades relativas variando entre 15% e 25%» As Figuras 3 e 4 apresentam semelhanças entre as cinco lotes no módulo tensil, força tensil, taxa de dissolução, tempo de retardamento da dissolução, temperatura de transição vítrea, carga com ivermectina, e ligação percentual de ivermectina ao polímero»

EXEMPLO 7

U»i implante de ivermectina/poli(éster orto) ê preparado ds acordo com processos indicados no Exemplo 5 com os reagentes que se seguems

11,16 y	tetrastileno glicol
12,61 g	1 ,6--hexanedioI
©,02 g	SHT
5,8© g	1,2,6-hexanetriol
2,50 g	óxido de magnésio
20,00 g	ivermectina
47,83 g	DETGSU EXEMPLO 8

Um implante de ivsrmectina/poliíé-ster orto) S preparado de acordo com processos indicados, no Exemplo 5 com. os reagentes que se seguem:

6,54 g	te t r a e t i 1 en o g 1 i c o 1
15,90 y	1,6-hexanediol
0,02 g	BHT
6,03 g	1,2,6-hexanetrioI
2,50 g	óxido de magnésio
20,00 y	ivermsctina
49,01 g	DETOSU EXEMPLO 9 Um implante de ivermectins/poli(éster orto) ê preparado

dt; acordo uuír prouessus indicados no Exemplo O com os reagentes que se seguems

20,57 g	í ,6--hsxanediol
0,02 g	BHT
6,22 g	i 5,2,6-hexanetriol
2,50 g	óxido de magnésio
20,00 q	ivsrnsectina
50,69 g	DETOSU

EXEMPLO 1¾

Um implante de Ivermectina/poIiCéstsr orto) é ds acordo com processos indicados no Exemplo 5 com os que se seguems preparado reagentes

1,7-bsptanediol

BHT

1,2,6-hexanetriol óxido de magnésio ivermsctina BETQSU

EXEMPLO ií

Um implante de ivsrmectina/poliíéster orto> è de acordo com processos indicados no Exemplo 5 com os que se sequem:

preparado reagentes

1,6™hexanediol BHT

1, 2,6--hexansiriol óxido ds magnésio ivermectina DETOSU

-> Λ-f*

EXEMPLO 12

Um implante de ivermectina/pcli(éster orlo) ê preparado de acorda coai processos xndxcados no ux em pio 5 com os reagentes que se sequems s/t; g 1 í , 1 í g 2,50 g

203 00 U £=·- ·ί Z.Q .-x ..JJ. μ

6™ he -5.n ed i o 1 ΒΉΤ

EXEMPLO 13

Um polímero biodegradável de poliacetal/ivermectina é produzido pelos processos indicados no Exemplo 5 substituindo DETD3U (éter vinílico/hidroxilo estoiqulometria - ®,í a 1,5) por carboxilato de 3₅4“dihidro-2H-piran-2-nietil-35 4-dihidro2H-pirari~2~ilo«

EXEMPLO 14

Um polímero biodegradável de poli(éster orto>/ivermeetina è produzido pelos processos do Exemplo 5 substituinck 1,6-hsxanediol por HG- Si (Ci-L, 5 C CH_O) . - Si (CH-,.) »

Claims

REIVINDICAÇÕES l^â. - Processo para a preparação de uma forma de dosagem de libertação controlada biodegradável, caracterizado por se incorporar na referida forma de dosagem:

(a) um polímero biodegradável seleccionado de entre um poli(orto-éster) ou um poliacetal em que desde 1% a 100% de um agente benéfico é incorporado covalentemente numa estrutura principal da cadeia do polímero, em que o agente benéfico é capaz de ser libertado do polímero para o meio ambiente de utilização.
2-, - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o agente benéfico, contendo um número de grupos funcionais de pelo menos dois, ser seleccionado de entre o grupo consistindo em:

(a) agentes anti-helmínticos;

(b) narcóticos e antagonistas dos narcóticos;

(c) anti-histamínicos;

(d) agentes adrenérgicos;

(e) bloqueadores adrenérgicos;

(f) hipnóticos sedativos;

(g) agentes que actuam sobre o SNC;

(h) analépticos;

(i) agentes antiparkinsonianos;

(j) esteroides;

(k) vasodilatadores coronários;

(l) anticoagulantes;

(m) anti-hipercolesterolémicos;

(n) antibióticos;

(o) agentes antifúngicos;

(p) agentes antivirais;

Cq5 promotores do crescimento ósseos Cr) agentes anticancerosos?

Cs) vitaminas?

Ct) agentes antiinflamatórios? íu) agentes anti-hipertensores»

32» - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o agente benéfico ssr um anti-nslmíntico sslecciona·do de entre o grupo consistindo ema

a) avermectinas?

b) milbsmicinas»

4ã» - Processo de acordo com s Reivindicação 3» caracterizado por c polímera compreender ainda em adição ao agente benéfico um ou mais outros resíduos monoméricos poliois incorporados covalentemente no polímero»

5â» - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por o agente benéfico ser seleccionado de entres

a) ivermectina? b5 moxi d ec t i na ?

c) nensadectina ?

d) mi1bemicin-5-oxima» óã= - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por cada monómero poliol ser seleccionado independentemente ds entre o grupo consistindo em:

(a? um bidrocarboneto linear com 2 a 2© .átomos de carbono e 2 hidroxilos?

Cb) uííí hidrocarboneto cíclico com 3 a 2® átomos ds carbono e 2 hidroxilos;

Cc) um hidrocarboneto linear ou cíclico com 3 a 20 átomos de carbono s 3 ou mais hidroxilos5

Cd) um hidrocarboneto ramificado com 4 a 20 átomos ds carbono e 2 ou mais hidroxilos5

Ce) compostos acíclicos ou cíclicos ds grupos Ca), Cb), Cc) e íd) contendo um ou mais heteroátomos selsccionados de entre o grupo consistindo bíiíí íi) oxigénio, diferente do de hidroxilo?

Cii) azoto; íiii) haleto; í iv) en xofre;

Cf) compostos dos grupos Ca), Cb), Cc), (d) e Ce), caracterizado por um ou mais átomos ds carbono são substituídos por silício»

7â. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por cada monómero poliol ser seleccionado independentemente de entre o grupo consistindo em; í,6-hexanodioI, i,7-heptanodiol, tetra-etilenoglicol, trietilenoglicol e í ,,2_só~hexano~ triol»

Sã» - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o agente benéfico ser ivermectina.

carac9â« ~ Processo de acordo com a Reivindicação Θ, terizado por o polímero poli(éster orto) ou polímero poliacetal ser composto por resíduos monoméricos des

Ca) um diceteno-acetal ou um éter divinílicoq e

Cb) ivermectinas e

Cc) um ou mais poliois, — Processo ds acorda com a Reivindicação ’?₅caracterizado por ss incorporar ainda um estabilisador da ligação poli(éster orto) ou um estabilizador da ligação poliacetal selsccionsdos de entre o grupo consistindo ems carbonatos, bicarbonatos,, aminas orgânicas, óxido ds magnésio, óxido ds cálcio, hidróxido d© magnésio, e hidróxido de cálcio» líâ. - Processo ds acordo com a Reivindicação 10, caracterisado por o polímero ser um poli(orto-éster) composto pslos resíduos monoméricos des
3,9-bis~Cetilideno)-2,4,8, í0-tetraoxa-espiroL5,5 lundsivermsctina^ tetra-etilenoglicol5 1,6-hexanodiols 1₅2,á-hsxanotriol» i2(s. - Processo de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por o estabilizador da ligação poliCorto-éster) ser óxido de magnésio.

13é« - Processo para a preparação de uma forma ds dosagem de libertação controlada biodegradável, caracterizado por se incorporar na referida forma de dosagem um polímero

Cb)

Cc)

Cd)

Ce) biodegradável seleccionado de entre um poli(orto-éster) ou um poliacetal, caracterizado por o polímero ser formado a partir da condensação de:

(a) um diceteno-acetal ou um éter divinílico; e (b) um agente benéfico tendo um número de grupos funcionais hidroxilo de dois ou mais; e em que o agente benéfico é capaz de ser libertado a partir do polímero para o meio ambiente de utilização.

14^â. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o polímero ser formado a partir da condensação de:

(a) um diceteno-acetal ou um éter divinílico; e (b) um agente benéfico tendo um número de grupos funcionais hidroxilo de dois ou mais; e (c) um ou mais outros poliois; e em que o agente benéfico é capaz de ser libertado do polímero para o meio ambiente de utilização.

15^â. - Método para tratar um quadro patológico num animal humano ou não humano, caracterizado por compreender o implante de um dispositivo de libertação prolongada biodegradável compreendendo:

a. um polímero biodegradável seleccionado de entre um poli(éster orto) ou um poliacetal, em que de 1% a 100% de um agente benéfico é incorporado covalentemente numa estrura principal da cadeia do polímero,em que o agente benéfico é capaz de ser libertado do polímero para o meio ambiente de utilização.

16 ^a. - Método de acordo com a reivindicação 15, para o tratamento da doença da filaria canina, caracterizado por o agente benéfico ser ivermectina.

17^a. - Processo para a formação de um polímero biodegradável da reivindicação 1, caracterizado por compreender a condensação de um diceteno-acetal ou de um éter divinílico com um agente benéfico tendo um número de grupos funcionais hidroxilo de dois ou mais.

18^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por a condensação compreender ainda um poliol diferente do agente benéfico.

19^a. - Método para evitar o desenvolvimento de parasitas filarias Dirofilaria immitis num animal necessitado dessa prevenção, caracterizado por compreender a implantação de um dispositivo de libertação controlada biodegradável compreendendo:

(a) um polímero biodegradável seleccionado de entre um poli(orto-éster) ou um poliacetal, em que de 1% a 100% de ivermectina é incorporado covalentemente numa estrutura principal da cadeia do polímero, em que a ivermectina é capaz de ser libertada do polímero para o meio ambiente de utilização.