JP3187410B2 - 脳内投与用徐放性製剤 - Google Patents
脳内投与用徐放性製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生体内分解性の担体を用いた脳内疾患を治療
対象とする物質の脳内投与製剤に関する。さらに詳細に
は、本発明は脳内疾患を治療対象とする物質がコラーゲ
ンまたはゼラチンあるいはコラーゲンとゼラチンの混合
物から成る担体に含有された徐放性製剤であり、従来の
投与方法では脳内に分布し難い脳内疾患を治療対象とす
る物質の脳内での作用を持続させる脳内投与用徐放性製
剤に関する。本発明における脳内とは、脳実質および脳
髄腔内を示す。脳実質とは、大脳、脳幹および小脳を示
す。
対象とする物質の脳内投与製剤に関する。さらに詳細に
は、本発明は脳内疾患を治療対象とする物質がコラーゲ
ンまたはゼラチンあるいはコラーゲンとゼラチンの混合
物から成る担体に含有された徐放性製剤であり、従来の
投与方法では脳内に分布し難い脳内疾患を治療対象とす
る物質の脳内での作用を持続させる脳内投与用徐放性製
剤に関する。本発明における脳内とは、脳実質および脳
髄腔内を示す。脳実質とは、大脳、脳幹および小脳を示
す。
脳実質内の血管は特殊な構造を有しており、血液内の
成分あるいは血液内に投与あるいは吸収された薬物の脳
組織への無秩序な移行、分布を防いでいる。脳実質内の
毛細血管は物質透過性の乏しい細胞によって内側を被わ
れ、しかもこの内皮細胞はタントジャンクションで固く
結合しているため多くの物質はその間を通過することが
できない。この脳血管における血液と脳との間にあるバ
リヤーは血液脳関門（blood brain barrier:BBB）と呼
ばれ、脳内に薬物を移行させる必要のある場合にはこの
BBBが大きな障壁となる。
成分あるいは血液内に投与あるいは吸収された薬物の脳
組織への無秩序な移行、分布を防いでいる。脳実質内の
毛細血管は物質透過性の乏しい細胞によって内側を被わ
れ、しかもこの内皮細胞はタントジャンクションで固く
結合しているため多くの物質はその間を通過することが
できない。この脳血管における血液と脳との間にあるバ
リヤーは血液脳関門（blood brain barrier:BBB）と呼
ばれ、脳内に薬物を移行させる必要のある場合にはこの
BBBが大きな障壁となる。
そこでBBBを通過して薬物を効率よく脳内に移行させ
る方法が従来から数多く試みられてきた。例えば、ラポ
ポルト（S.I.Rapoport）らはマンニトール等の高張溶液
を薬物と同時に投与することでBBBの開放が起こり、薬
物の血管透過性がたかまる事を示している〔フェデレー
ション・プロシーデイングス（Federation Proceeding
s）43（２）,214（1984）〕。また一部の脂溶性物質は
拡散によって脳血管壁を透過しやすいことから、薬物の
脂溶性を高めること、あるいはリポソームに含有させる
ことによりBBBを通過させる研究が行われている。これ
らの方法では薬物が全身的に分布し選択的に脳内に輸送
されるわけではないため、治療効果が期待される量の薬
物を移行させることは難しく、大量に投与する必要があ
る。
る方法が従来から数多く試みられてきた。例えば、ラポ
ポルト（S.I.Rapoport）らはマンニトール等の高張溶液
を薬物と同時に投与することでBBBの開放が起こり、薬
物の血管透過性がたかまる事を示している〔フェデレー
ション・プロシーデイングス（Federation Proceeding
s）43（２）,214（1984）〕。また一部の脂溶性物質は
拡散によって脳血管壁を透過しやすいことから、薬物の
脂溶性を高めること、あるいはリポソームに含有させる
ことによりBBBを通過させる研究が行われている。これ
らの方法では薬物が全身的に分布し選択的に脳内に輸送
されるわけではないため、治療効果が期待される量の薬
物を移行させることは難しく、大量に投与する必要があ
る。
公表特許公報平１−500901では細胞のレセプターを介
してトランスサイトーシスによってBBBを通過し得るペ
プタイドに薬物を結合させ、生理的にBBBを通過させる
方法が開示されている。しかし臨床応用において現実的
な投与方法として末梢静脈中に注射された場合、治療効
果が期待される量を脳内に移行させることは難しい。
してトランスサイトーシスによってBBBを通過し得るペ
プタイドに薬物を結合させ、生理的にBBBを通過させる
方法が開示されている。しかし臨床応用において現実的
な投与方法として末梢静脈中に注射された場合、治療効
果が期待される量を脳内に移行させることは難しい。
最も確実に薬物を脳内に送り込む方法として、カテー
テルを脳室内に留置するオンマヤ・リザーバー（Ommaya
reservoir）が考案された。これによって薬液を脳内に
投与することは可能であるが、持続的に送り込む機能は
ないため、間欠投与に用いられている。一方、長期の持
続的投与には埋め込み式注入ポンプが実用化されている
が、装置が高価であり、また手技および信頼性の面の問
題もあるため脳内治療において繁用されるには至ってい
ない。さらにこれらの方法ではカテーテル挿入部の感染
や髄液の漏れが起こりやすく、患者にとって危険をはら
んでいる。
テルを脳室内に留置するオンマヤ・リザーバー（Ommaya
reservoir）が考案された。これによって薬液を脳内に
投与することは可能であるが、持続的に送り込む機能は
ないため、間欠投与に用いられている。一方、長期の持
続的投与には埋め込み式注入ポンプが実用化されている
が、装置が高価であり、また手技および信頼性の面の問
題もあるため脳内治療において繁用されるには至ってい
ない。さらにこれらの方法ではカテーテル挿入部の感染
や髄液の漏れが起こりやすく、患者にとって危険をはら
んでいる。
一方、剤形上の工夫による脳内局所投与の試みは脳腫
瘍領域で行われており、嘉悦らは生体内非分解性のビニ
ルコポリマーを用いた徐放性制癌剤の効果を報告してい
る〔人工臓器 15（１）,214−217（1986）〕。例え
ば、制癌剤塩酸ニムスチン（ACNU）を含有するビニルコ
ポリマーを調製し、脳内投与後の組織壊死範囲を調べて
いる。その文献では制癌剤の種類によって壊死作用が異
なるものの、効果の範囲つまり薬物の脳内分布範囲は比
較的限定されており、脳全体にわたる治療効果を得るこ
とは難しいことが示唆されている。
瘍領域で行われており、嘉悦らは生体内非分解性のビニ
ルコポリマーを用いた徐放性制癌剤の効果を報告してい
る〔人工臓器 15（１）,214−217（1986）〕。例え
ば、制癌剤塩酸ニムスチン（ACNU）を含有するビニルコ
ポリマーを調製し、脳内投与後の組織壊死範囲を調べて
いる。その文献では制癌剤の種類によって壊死作用が異
なるものの、効果の範囲つまり薬物の脳内分布範囲は比
較的限定されており、脳全体にわたる治療効果を得るこ
とは難しいことが示唆されている。
本発明に係る脳内疾患を治療対象とする物質は、脳実
質内局所あるいは脳実質全体または髄腔内での効果が期
待される物質であるが、通常の血液内投与ではBBBを通
過して脳内に作用させ難く、また脳内局所投与を行って
も一般に脳内での拡散が難しく、脳全体には分布し難い
ものである。この傾向は、物質が高分子ほど顕著であ
る。さらに高分子物質は生体内での半減期が短いため、
前述のいずれかの方法によって脳内に輸送されたとして
も脳内での作用時間が短く、治療効果を高めるには頻回
に繰り返し投与する必要があった。このため、脳内投与
による薬物投与法は実用的な治療法として繁用されるに
は至っていない。
質内局所あるいは脳実質全体または髄腔内での効果が期
待される物質であるが、通常の血液内投与ではBBBを通
過して脳内に作用させ難く、また脳内局所投与を行って
も一般に脳内での拡散が難しく、脳全体には分布し難い
ものである。この傾向は、物質が高分子ほど顕著であ
る。さらに高分子物質は生体内での半減期が短いため、
前述のいずれかの方法によって脳内に輸送されたとして
も脳内での作用時間が短く、治療効果を高めるには頻回
に繰り返し投与する必要があった。このため、脳内投与
による薬物投与法は実用的な治療法として繁用されるに
は至っていない。
従って治療効果を有する量の脳内疾患を治療対象とす
る物質を脳内で持続的に作用させる投与方法が望まれて
いた。
る物質を脳内で持続的に作用させる投与方法が望まれて
いた。
本発明者らは脳内疾患を治療対象とする物質の脳内投
与方法に関し鋭意検討した結果、生体内分解性の担体に
含有させて脳内に直接投与することによって、脳内疾患
を治療対象とする物質が長時間にわたって持続的に脳内
分布し、作用を発揮させることが可能であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
与方法に関し鋭意検討した結果、生体内分解性の担体に
含有させて脳内に直接投与することによって、脳内疾患
を治療対象とする物質が長時間にわたって持続的に脳内
分布し、作用を発揮させることが可能であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
本発明に係る脳内疾患としては、脳の神経変性疾患、
脳血管性痴呆、脳腫瘍等の疾患があげられる。ここで、
神経変性疾患とは、神経細胞が萎縮あるいは脱落する疾
患であり、たとえば、アルツハイマー病、アルツハイマ
ー型老年痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン氏
病、ピック氏病等があげられる。
脳血管性痴呆、脳腫瘍等の疾患があげられる。ここで、
神経変性疾患とは、神経細胞が萎縮あるいは脱落する疾
患であり、たとえば、アルツハイマー病、アルツハイマ
ー型老年痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン氏
病、ピック氏病等があげられる。
本発明に係る脳内疾患を治療対象とする物質には、脳
内ペプタイドあるいはその誘導体あるいはその抗体、ア
ゴニストまたはアンタゴニストが含まれる。
内ペプタイドあるいはその誘導体あるいはその抗体、ア
ゴニストまたはアンタゴニストが含まれる。
脳内ペプタイドとして、神経栄養因子、細胞成長因
子、神経伝達関連物質、免疫賦活物質、腫瘍壊死因子と
呼ばれる生理活性物質等があげられる。
子、神経伝達関連物質、免疫賦活物質、腫瘍壊死因子と
呼ばれる生理活性物質等があげられる。
神経栄養因子は、神経細胞の生存維持、分化、酵素の
誘導そして走化性を示す生理活性物質であり、神経栄養
因子して神経成長因子（nerve growth factor:NGF）、
脳由来神経栄養因子（brain derived neurotrophic fac
tor:BDNF）、毛様体神経栄養因子（ciliary neurotroph
ic factor:CNTF）、海馬由来神経栄養因子、NT−３等が
あげられ、さらに海馬由来神経栄養因子として海馬因子
等があげられる。
誘導そして走化性を示す生理活性物質であり、神経栄養
因子して神経成長因子（nerve growth factor:NGF）、
脳由来神経栄養因子（brain derived neurotrophic fac
tor:BDNF）、毛様体神経栄養因子（ciliary neurotroph
ic factor:CNTF）、海馬由来神経栄養因子、NT−３等が
あげられ、さらに海馬由来神経栄養因子として海馬因子
等があげられる。
神経栄養因子の一つであるNGFは、中枢に分布し、中
枢神経に働くことが認められており、アルツハイマー病
等の神経変性疾患に対する治療が期待される。NGFは静
注や経口投与では脳内に分布せず、脳実質内および脳室
内に投与しても作用時間は短い。従って、ヒトでの治療
効果を高めるためには頻回に繰り返し投与する必要があ
る。臨床的には煩雑な操作となり、実用化が難しいの
で、効果的で簡便な投与方法が望まれている。
枢神経に働くことが認められており、アルツハイマー病
等の神経変性疾患に対する治療が期待される。NGFは静
注や経口投与では脳内に分布せず、脳実質内および脳室
内に投与しても作用時間は短い。従って、ヒトでの治療
効果を高めるためには頻回に繰り返し投与する必要があ
る。臨床的には煩雑な操作となり、実用化が難しいの
で、効果的で簡便な投与方法が望まれている。
神経栄養因子の一つである海馬由来神経栄養因子は、
海馬組織に存在する神経栄養因子であり、種々の因子が
あげられる。例えば、海馬因子はその一つであり、小鹿
らによって報告されている〔プロシーデイングス・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proc.N
atl.Acad.Sci.）USA,81,2567−2571（1984）と〕。
海馬組織に存在する神経栄養因子であり、種々の因子が
あげられる。例えば、海馬因子はその一つであり、小鹿
らによって報告されている〔プロシーデイングス・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proc.N
atl.Acad.Sci.）USA,81,2567−2571（1984）と〕。
細胞成長因子はインビボあるいはインビトロにおい
て、動物細胞の成長を促進させる因子であり、作用とし
て細胞の伸長・肥大および分裂・増殖を促す。細胞成長
因子として、上皮細胞成長因子（epidermal growth fac
tor:EGF）、線維芽細胞成長因子（fibroblast growth f
actor:FGF）、血小板由来成長因子（platelet derived
growth factor:PDGF）、内皮細胞成長因子（endothelia
l cell growth factor）、トランスフォーミング成長因
子（transforming growth factor:TGF）、インシュリン
様成長因子・ＩおよびII（IGF−I,II）、エリスロポエ
チン（erythropoietin）、スロンボポエチン（thrombop
oietin）等があげられる。上皮細胞成長因子や、線維芽
細胞成長因子である酸性線維芽細胞成長因子（acidic f
ibroblast growth factor:acidic FGF）あるいは塩基性
線維芽細胞成長因子（basic fibroblast growth facto
r:basic FGF）は神経栄養活性が認められており、脳へ
の適用が注目されている。
て、動物細胞の成長を促進させる因子であり、作用とし
て細胞の伸長・肥大および分裂・増殖を促す。細胞成長
因子として、上皮細胞成長因子（epidermal growth fac
tor:EGF）、線維芽細胞成長因子（fibroblast growth f
actor:FGF）、血小板由来成長因子（platelet derived
growth factor:PDGF）、内皮細胞成長因子（endothelia
l cell growth factor）、トランスフォーミング成長因
子（transforming growth factor:TGF）、インシュリン
様成長因子・ＩおよびII（IGF−I,II）、エリスロポエ
チン（erythropoietin）、スロンボポエチン（thrombop
oietin）等があげられる。上皮細胞成長因子や、線維芽
細胞成長因子である酸性線維芽細胞成長因子（acidic f
ibroblast growth factor:acidic FGF）あるいは塩基性
線維芽細胞成長因子（basic fibroblast growth facto
r:basic FGF）は神経栄養活性が認められており、脳へ
の適用が注目されている。
神経伝達関連物質として種々のペプタイドがあげられ
る。その中で、記憶に関与するとされているペプタイド
ホルモンとしてバソプレシン、βエンドルフィン、エン
ケファリン、オキシトシン、コレシストキニン等があげ
られる。デウイード（DeWied）により、バソプレシンが
学習・記憶に関与しているという最初の報告〔インター
ナショナル・ジャーナル・オブ・ニューロファーマコロ
ジー（Int.J.Neuropharmaco.）14,157−167（1965）〕
がなされて以来、バソプレシンの記憶障害への臨床応用
が検討されてきた。
る。その中で、記憶に関与するとされているペプタイド
ホルモンとしてバソプレシン、βエンドルフィン、エン
ケファリン、オキシトシン、コレシストキニン等があげ
られる。デウイード（DeWied）により、バソプレシンが
学習・記憶に関与しているという最初の報告〔インター
ナショナル・ジャーナル・オブ・ニューロファーマコロ
ジー（Int.J.Neuropharmaco.）14,157−167（1965）〕
がなされて以来、バソプレシンの記憶障害への臨床応用
が検討されてきた。
免疫賦活物質としてインターロイキン、インターフェ
ロン等があげられる。
ロン等があげられる。
インターフェロンは、分子量21,000−24,000の糖蛋白
質でα，β，γの３種類がある。インターフェロンの作
用として、抗ウィルス作用と抗ガン作用が認められてい
る。
質でα，β，γの３種類がある。インターフェロンの作
用として、抗ウィルス作用と抗ガン作用が認められてい
る。
インターロイキンはマクロファージにより産生される
リンフォカインの一種であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞に対し
増殖活性化を促進する。リンドホルム（Lindholm,D.）
らにより、インターロイキンが神経細胞のNGF合成を促
進することが報告された。インターロイキンはNGFの神
経栄養活性を介する神経変性疾患治療剤として注目され
ている〔ネイチュアー（Nature）330,658−659（198
7）〕。
リンフォカインの一種であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞に対し
増殖活性化を促進する。リンドホルム（Lindholm,D.）
らにより、インターロイキンが神経細胞のNGF合成を促
進することが報告された。インターロイキンはNGFの神
経栄養活性を介する神経変性疾患治療剤として注目され
ている〔ネイチュアー（Nature）330,658−659（198
7）〕。
高度に精製された腫瘍壊死因子（tumor necrosis fac
tor:TNF）は、in vitro試験におけるすべての癌細胞に
対して直接細胞障害活性を示した。TNFは、in vivo試験
におけるすべてのマウスおよびヒト腫瘍に対して優れた
治療効果を示した〔プロシーデイングス・オブ・ナショ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proc.Natl.Aca
d.Sci.）USA,72,3666−3670（1975）〕。ヒトTNFが精製
され、その分子量は約17,000であり、等電点は5.3であ
った〔ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（J.Biol.Chem.）260（４）,2345−2354（198
4）〕。
tor:TNF）は、in vitro試験におけるすべての癌細胞に
対して直接細胞障害活性を示した。TNFは、in vivo試験
におけるすべてのマウスおよびヒト腫瘍に対して優れた
治療効果を示した〔プロシーデイングス・オブ・ナショ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proc.Natl.Aca
d.Sci.）USA,72,3666−3670（1975）〕。ヒトTNFが精製
され、その分子量は約17,000であり、等電点は5.3であ
った〔ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（J.Biol.Chem.）260（４）,2345−2354（198
4）〕。
本発明においては、上記脳内ペプタイドと同様の生理
活性を示すその誘導体、あるいはアゴニストを用いても
よい。また、上記脳内ペプタイドの生理活性を抑制する
アンタゴニストあるいは抗体を用いてもよい。
活性を示すその誘導体、あるいはアゴニストを用いても
よい。また、上記脳内ペプタイドの生理活性を抑制する
アンタゴニストあるいは抗体を用いてもよい。
本発明は、通常の血液内投与ではBBBを通過し難い物
質に有用である。たとえば、分子量100以上の高分子物
質に有用であり、その中でも、細胞のレセプターを介し
たトランスサイトーシスによってもBBBを通過し難いペ
プタイドに特に有用である。
質に有用である。たとえば、分子量100以上の高分子物
質に有用であり、その中でも、細胞のレセプターを介し
たトランスサイトーシスによってもBBBを通過し難いペ
プタイドに特に有用である。
また、本発明はBBBのバリヤーが実質的にはなく、通
常の経口投与や注射によって脳内に移行、分布する物質
であっても、より臨床効果を高める、あるいは末梢およ
び全身的な副作用を軽減するためには脳内で選択的に長
時間作用させることが望ましい物質にも有用である。
常の経口投与や注射によって脳内に移行、分布する物質
であっても、より臨床効果を高める、あるいは末梢およ
び全身的な副作用を軽減するためには脳内で選択的に長
時間作用させることが望ましい物質にも有用である。
例えば、抗生物質あるいは制癌剤があげられる。抗生
物質では例えば髄膜炎で髄液内での持続的に分布する薬
剤が求められている。制癌剤では脳内特に脳腫瘍内に高
濃度に選択的に長時間作用する薬剤が求められている。
物質では例えば髄膜炎で髄液内での持続的に分布する薬
剤が求められている。制癌剤では脳内特に脳腫瘍内に高
濃度に選択的に長時間作用する薬剤が求められている。
これらの薬効成分は、物性面で異なる点もあるが、い
ずれも脳内疾患を対象とし、脳実質内あるいは髄腔内で
の分布および作用の持続によって臨床効果の向上が期待
されるものである。
ずれも脳内疾患を対象とし、脳実質内あるいは髄腔内で
の分布および作用の持続によって臨床効果の向上が期待
されるものである。
なかでも神経栄養因子は脳実質全体に分布、作用する
ことが臨床上重要であり、本発明の徐放性製剤を脳実質
あるいは髄腔内に投与することで従来の投与方法では得
られなかった効果が得られる。例えば、BDNF、CNTF、EG
FおよびFGFは実験例に示したNGF（分子量13,250）と同
様の分子量で、それぞれ、13,250、20,400、6,400、13,
000の蛋白であり、本発明により同様に極めて優れた効
果が期待される。また、海馬因子はNGF同様、胎児ラッ
ト脳培養中隔中心核コリン性作動神経の発育を促進する
ことが報告されており〔小鹿，薬物・精神・行動（Jpn.
J.Psycopharmacology），７,447−451（1987）〕NGF同
様の優れた効果が期待される。
ことが臨床上重要であり、本発明の徐放性製剤を脳実質
あるいは髄腔内に投与することで従来の投与方法では得
られなかった効果が得られる。例えば、BDNF、CNTF、EG
FおよびFGFは実験例に示したNGF（分子量13,250）と同
様の分子量で、それぞれ、13,250、20,400、6,400、13,
000の蛋白であり、本発明により同様に極めて優れた効
果が期待される。また、海馬因子はNGF同様、胎児ラッ
ト脳培養中隔中心核コリン性作動神経の発育を促進する
ことが報告されており〔小鹿，薬物・精神・行動（Jpn.
J.Psycopharmacology），７,447−451（1987）〕NGF同
様の優れた効果が期待される。
本発明における担体成分には、生体適合性、生体内分
解性ポリマーとして知られているものを使用できる。た
とえば、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、ポリグリ
コール酸、ポリ乳酸等があげられる。コラーゲンおよび
ゼラチンが特に好ましい。
解性ポリマーとして知られているものを使用できる。た
とえば、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、ポリグリ
コール酸、ポリ乳酸等があげられる。コラーゲンおよび
ゼラチンが特に好ましい。
本発明の徐放性製剤は製造方法がマイルドであり、有
機溶媒や熱を用いないため、上記の何れの物質について
も適用が可能である。
機溶媒や熱を用いないため、上記の何れの物質について
も適用が可能である。
また本発明に用いる、脳内疾患を治療対象とする物質
はその製法によらず、生体からの抽出物質、人工合成物
質また遺伝子組換え法によって得られたものでもいずれ
でもよい。
はその製法によらず、生体からの抽出物質、人工合成物
質また遺伝子組換え法によって得られたものでもいずれ
でもよい。
担体成分として用いるコラーゲンは動物の結合組織の
主たるタンパクであり、抗原性の少ないタンパクとして
既に医療上、手術糸等に繁用されている安全な物質であ
る。より安全性を高める目的で、コラーゲン分子のテロ
ペプタイド部分を除去することで抗原性を低下させたア
テロコラーゲンを用いてもよい。さらに、本発明方法に
おいてはこれらを化学修飾したサクシニル化コラーゲン
またはメチル化コラーゲン等をも使用し得る。ゼラチン
はコラーゲンからの誘導タンパクであり、抗原性も少な
くゾルーゲル変換の性質をもつ安価な高分子両性電解質
として既に医療上の安全性評価の固まったものである。
ゼラチンについても、コラーゲンと同様の化学的修飾が
可能である。本発明においては、コラーゲンおよびゼラ
チン、あるいはこれらの上記の誘導体をそれぞれ単独あ
るいは適当な割合に配合して使用することができる。
主たるタンパクであり、抗原性の少ないタンパクとして
既に医療上、手術糸等に繁用されている安全な物質であ
る。より安全性を高める目的で、コラーゲン分子のテロ
ペプタイド部分を除去することで抗原性を低下させたア
テロコラーゲンを用いてもよい。さらに、本発明方法に
おいてはこれらを化学修飾したサクシニル化コラーゲン
またはメチル化コラーゲン等をも使用し得る。ゼラチン
はコラーゲンからの誘導タンパクであり、抗原性も少な
くゾルーゲル変換の性質をもつ安価な高分子両性電解質
として既に医療上の安全性評価の固まったものである。
ゼラチンについても、コラーゲンと同様の化学的修飾が
可能である。本発明においては、コラーゲンおよびゼラ
チン、あるいはこれらの上記の誘導体をそれぞれ単独あ
るいは適当な割合に配合して使用することができる。
本発明において脳内疾患を治療対象とする物質や担体
は純品であることが望ましいが、通常手に入るものを用
いてもよい。通常手に入るものにはその物質に適当な安
定化剤、緩衝剤等の添加剤が適当な量含まれているのが
ふつうである。例えばコラーゲン水溶液には通常リン酸
緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液等の無機塩または
有機塩の緩衝液が含まれている。
は純品であることが望ましいが、通常手に入るものを用
いてもよい。通常手に入るものにはその物質に適当な安
定化剤、緩衝剤等の添加剤が適当な量含まれているのが
ふつうである。例えばコラーゲン水溶液には通常リン酸
緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液等の無機塩または
有機塩の緩衝液が含まれている。
脳内疾患を治療対象とする物質と担体との配合比は特
に限定されるものではないが例えば担体の量に対して0.
1〜50％の薬物を含有させることができる。
に限定されるものではないが例えば担体の量に対して0.
1〜50％の薬物を含有させることができる。
本発明の徐放性製剤は例えば次のような方法により得
ることができる。脳内疾患を治療対象とする物質または
その水溶液と担体またはその水溶液とを撹拌・混合す
る。すなわち有効成分と担体とを溶液状態で混合するこ
とにより、薬物は担体マトリックスに包含される。その
後この混合物を濃縮および／または乾燥する。濃縮方
法、乾燥方法は特に限定されるものではないが、たとえ
ば濃縮方法としては室温で放置する方法等が挙げられ、
乾燥方法としては自然乾燥、スプレードライ、凍結乾燥
等が挙げられる。またこの時、除去する水分量あるいは
製剤の形状等により最適な乾燥速度を検討することが必
要であることは言うまでもない。従って乾燥は最適な温
度および湿度の条件で行われる。
ることができる。脳内疾患を治療対象とする物質または
その水溶液と担体またはその水溶液とを撹拌・混合す
る。すなわち有効成分と担体とを溶液状態で混合するこ
とにより、薬物は担体マトリックスに包含される。その
後この混合物を濃縮および／または乾燥する。濃縮方
法、乾燥方法は特に限定されるものではないが、たとえ
ば濃縮方法としては室温で放置する方法等が挙げられ、
乾燥方法としては自然乾燥、スプレードライ、凍結乾燥
等が挙げられる。またこの時、除去する水分量あるいは
製剤の形状等により最適な乾燥速度を検討することが必
要であることは言うまでもない。従って乾燥は最適な温
度および湿度の条件で行われる。
上記工程は通常室温またはそれ以下の温度で行われ、
冷却して行ってもよい。具体的な目安を示すとすれば、
例えば、混合は通常約５〜30℃で、凍結乾燥による乾燥
は通常約−50〜０℃で、自然乾燥、スプレードライによ
る場合は溶液温度と試料容器温度を室温以下に保ち乾燥
条件をコントロールすることで有効成分の温度を40℃以
下に制御でき、実質的にダメージを与えないようにする
ことができる。
冷却して行ってもよい。具体的な目安を示すとすれば、
例えば、混合は通常約５〜30℃で、凍結乾燥による乾燥
は通常約−50〜０℃で、自然乾燥、スプレードライによ
る場合は溶液温度と試料容器温度を室温以下に保ち乾燥
条件をコントロールすることで有効成分の温度を40℃以
下に制御でき、実質的にダメージを与えないようにする
ことができる。
上記の方法は、特別な結合剤を必要とせず熱をかける
必要もないため、熱に不安定な脳内疾患を治療対象とす
る物質に特に適している。
必要もないため、熱に不安定な脳内疾患を治療対象とす
る物質に特に適している。
本発明徐放性製剤は、実質的に脳内疾患を治療対象と
する物質と生体内分解性の担体のみからなることが好ま
しい。脳内疾患を治療対象とする物質と担体以外の成分
の存在により、有効成分の放出が促進されることが多い
ので、そのような他の成分はできるだけ含まないのが好
ましい。しかし現実的には通常入手できる有効成分や担
体由来の他の成分が含有されても、徐放化効果に実質的
に影響を与えない範囲なら差し支えない。同様に本発明
徐放性製剤は、必要ならば徐放化効果に実質的に影響を
与えない範囲において薬学上許容される通常の添加剤、
例えば安定化剤、保存剤、局所麻酔剤等を含んでもよ
い。また、薬物の特性と治療目的にあわせて、最適な放
出挙動が得られるように放出速度をコントロールするた
めの添加剤を加えてもよい。
する物質と生体内分解性の担体のみからなることが好ま
しい。脳内疾患を治療対象とする物質と担体以外の成分
の存在により、有効成分の放出が促進されることが多い
ので、そのような他の成分はできるだけ含まないのが好
ましい。しかし現実的には通常入手できる有効成分や担
体由来の他の成分が含有されても、徐放化効果に実質的
に影響を与えない範囲なら差し支えない。同様に本発明
徐放性製剤は、必要ならば徐放化効果に実質的に影響を
与えない範囲において薬学上許容される通常の添加剤、
例えば安定化剤、保存剤、局所麻酔剤等を含んでもよ
い。また、薬物の特性と治療目的にあわせて、最適な放
出挙動が得られるように放出速度をコントロールするた
めの添加剤を加えてもよい。
このようにして得られたものを目的に応じて適宜加工
する。例えば乾燥後粉砕した粉末を金型により圧縮成形
する。また、脳内疾患を治療対象とする物質と担体との
混合液をあらかじめ金型に入れた後、濃縮あるいは自然
乾燥または凍結乾燥させ最後に圧縮成形してもよい。ま
た、ゲル状の混合液を通常の方法で押出成形あるいは射
出成形した後乾燥することもできる。
する。例えば乾燥後粉砕した粉末を金型により圧縮成形
する。また、脳内疾患を治療対象とする物質と担体との
混合液をあらかじめ金型に入れた後、濃縮あるいは自然
乾燥または凍結乾燥させ最後に圧縮成形してもよい。ま
た、ゲル状の混合液を通常の方法で押出成形あるいは射
出成形した後乾燥することもできる。
この際、製剤の形状としては例えば球状、半球状、針
状、棒状、ボタン状、フィルム状、ディスク状、粉末状
等使用する部位に適合した形に成形し、脳実質内あるい
は脳髄腔内に投与することができる。たとえば、本製剤
をカテーテル等を用いて、脳内へ埋め込み、挿入するこ
とができ、あるいは手術時に留置することができる。
状、棒状、ボタン状、フィルム状、ディスク状、粉末状
等使用する部位に適合した形に成形し、脳実質内あるい
は脳髄腔内に投与することができる。たとえば、本製剤
をカテーテル等を用いて、脳内へ埋め込み、挿入するこ
とができ、あるいは手術時に留置することができる。
大きさの目安としては例えば針状、棒状の場合直径約
0.1〜10mm、長さ１〜50mm程度、好ましくは直径0.5〜2m
m、長さ５〜15mm程度である。
0.1〜10mm、長さ１〜50mm程度、好ましくは直径0.5〜2m
m、長さ５〜15mm程度である。
本発明における脳内疾患を対象とする物質は、ヒトに
おいては、１日あたり1ng−1g/人を１ケ月に１回、もし
くはそれ以上の回数で投与される。
おいては、１日あたり1ng−1g/人を１ケ月に１回、もし
くはそれ以上の回数で投与される。
次に本発明を実施例および実験例によって明瞭に説明
するが、これらの例はいずれも本発明を限定するもので
はない。
するが、これらの例はいずれも本発明を限定するもので
はない。
実施例１ モブレイ（Mobley W.C.）らの方法〔バイオケミスト
リー（Biochemistry）15,5543（1976）〕によって、マ
ウス顎下腺より抽出し精製したNGF2mgを含有する0.2％
人血清アルブミン（HSA）水溶液5mlと、２％アテロコラ
ーゲン水溶液5gとを均一に混合し、凍結乾燥した後、少
量の蒸留水を加えて膨潤させた。さらに蒸留水を加えて
全量を400mgとし、十分に練合し、均質な混合液にし
た。これを1mlのディスポーザブルのシリンジに入れ、1
0,000Gで30分間遠心脱泡した。これをシリンジから押し
出し、温度５℃、湿度75％の条件で24時間乾燥させ、さ
らにシリカゲル入りのデシケータ内で24時間室温で放置
して乾燥させた。これを切断することにより一本あたり
20μｇのNGFを含有する棒状の徐放性製剤（直径0.45m
m、長さ4mm）を得た。
リー（Biochemistry）15,5543（1976）〕によって、マ
ウス顎下腺より抽出し精製したNGF2mgを含有する0.2％
人血清アルブミン（HSA）水溶液5mlと、２％アテロコラ
ーゲン水溶液5gとを均一に混合し、凍結乾燥した後、少
量の蒸留水を加えて膨潤させた。さらに蒸留水を加えて
全量を400mgとし、十分に練合し、均質な混合液にし
た。これを1mlのディスポーザブルのシリンジに入れ、1
0,000Gで30分間遠心脱泡した。これをシリンジから押し
出し、温度５℃、湿度75％の条件で24時間乾燥させ、さ
らにシリカゲル入りのデシケータ内で24時間室温で放置
して乾燥させた。これを切断することにより一本あたり
20μｇのNGFを含有する棒状の徐放性製剤（直径0.45m
m、長さ4mm）を得た。
実施例２ マウス顎下腺より抽出したNGF100μｇを含有する50mM
酢酸ナトリウム水溶液10mlと２％アテロコラーゲン水溶
液（リン酸一水素カリウム1.4％、リン酸二水素カリウ
ム0.3％含有）10gとを混合、撹拌し、凍結乾燥後、液体
窒素下で低温粉砕した。得られた粉砕品20mgを金型に入
れ、圧縮成形することにより、直径6mmのディスク状の
徐放性製剤を得た。
酢酸ナトリウム水溶液10mlと２％アテロコラーゲン水溶
液（リン酸一水素カリウム1.4％、リン酸二水素カリウ
ム0.3％含有）10gとを混合、撹拌し、凍結乾燥後、液体
窒素下で低温粉砕した。得られた粉砕品20mgを金型に入
れ、圧縮成形することにより、直径6mmのディスク状の
徐放性製剤を得た。
実施例３ 10％ゼラチン水溶液20mlにインターフェロン−α（２
×106U/ml）を含むトリス−グリシン溶液5mlを加え、そ
の一部を直径3mmの半球形の金型に注入した後、凍結乾
燥を行った。この金型内の凍結乾燥品を圧縮成形するこ
とにより、半球状の徐放性製剤を得た。
×106U/ml）を含むトリス−グリシン溶液5mlを加え、そ
の一部を直径3mmの半球形の金型に注入した後、凍結乾
燥を行った。この金型内の凍結乾燥品を圧縮成形するこ
とにより、半球状の徐放性製剤を得た。
実施例４ アテロコラーゲンを熱変性して得られたゼラチンの１
％水溶液とアテロコラーゲンの１％水溶液を2:8の割合
で混合し、5mlの水溶液を得た。これに１×107U/mlのイ
ンターフェロン−α水溶液1mlを加えて均一になるよう
に混合した。この混合水溶液をシャーレに入れ、48時間
室温に放置することでフィルム状の徐放性製剤を得た。
％水溶液とアテロコラーゲンの１％水溶液を2:8の割合
で混合し、5mlの水溶液を得た。これに１×107U/mlのイ
ンターフェロン−α水溶液1mlを加えて均一になるよう
に混合した。この混合水溶液をシャーレに入れ、48時間
室温に放置することでフィルム状の徐放性製剤を得た。
実施例５ マウスEGF（ｍ−EGF）300μｇを含有する0.2％人血清
アブルミン（HSA）水溶液5mlと２％アテロコラーゲン水
溶液5gとを均一に混合し、凍結乾燥した後、少量の蒸留
水を加えて膨潤させた。さらに蒸留水を加えて全量を40
0mgとし、十分に練合し、均質な混合液にした。これを1
mlのディスポーザブルのシリンジに入れ、10,000Gで30
分間遠心脱泡した。これをシリンジから押し出し、温度
５℃、湿度75％の条件で24時間乾燥させ、さらにシリカ
ゲル入りのデシケータ内で24時間室温で放置して乾燥さ
せた。これを切断することにより一本あたり20μｇのｍ
−EGFを含有する棒状の徐放性製剤（直径0.9mm、長さ9m
m）を得た。
アブルミン（HSA）水溶液5mlと２％アテロコラーゲン水
溶液5gとを均一に混合し、凍結乾燥した後、少量の蒸留
水を加えて膨潤させた。さらに蒸留水を加えて全量を40
0mgとし、十分に練合し、均質な混合液にした。これを1
mlのディスポーザブルのシリンジに入れ、10,000Gで30
分間遠心脱泡した。これをシリンジから押し出し、温度
５℃、湿度75％の条件で24時間乾燥させ、さらにシリカ
ゲル入りのデシケータ内で24時間室温で放置して乾燥さ
せた。これを切断することにより一本あたり20μｇのｍ
−EGFを含有する棒状の徐放性製剤（直径0.9mm、長さ9m
m）を得た。
実施例６ ウシ塩基性FGF（ｂ−FGF）水溶液2ml（５μg/ml）と
２％アテロコラーゲン水溶液50gとを均一に混合し、凍
結乾燥した後、少量の蒸留水を加えて膨潤させた。さら
に蒸留水を加えて全量を3400mgとし、十分に練合し、均
質な混合液にした。これを5mlのディスポーザブルのシ
リンジに入れ、10,000Gで60分間遠心脱泡した。これを
シリンジから押し出し、温度５℃、湿度75％の条件で48
時間乾燥させ、さらにシリカゲル入りのデシケータ内で
72時間、温度５℃で放置して乾燥させた。これを切断す
ることにより一本あたり10μｇのｂ−FGFを含有する棒
状の徐放性製剤（直径1mm、長さ9mm）を得た。
２％アテロコラーゲン水溶液50gとを均一に混合し、凍
結乾燥した後、少量の蒸留水を加えて膨潤させた。さら
に蒸留水を加えて全量を3400mgとし、十分に練合し、均
質な混合液にした。これを5mlのディスポーザブルのシ
リンジに入れ、10,000Gで60分間遠心脱泡した。これを
シリンジから押し出し、温度５℃、湿度75％の条件で48
時間乾燥させ、さらにシリカゲル入りのデシケータ内で
72時間、温度５℃で放置して乾燥させた。これを切断す
ることにより一本あたり10μｇのｂ−FGFを含有する棒
状の徐放性製剤（直径1mm、長さ9mm）を得た。
実験例１ 実験方法 実験例１で調製した本発明のNGF徐放性製剤をスナネ
ズミの左背側海馬に定位的に挿入した。対照群ではアテ
ロコラーゲンのみからなるプラセボ製剤を挿入した。挿
入１日後に塩酸ケタミン麻酔し、両側総頚動脈を10分間
閉塞後再開通し、４日後に断頭屠殺した。脳をエタノー
ル酢酸（95:5）固定後パラフィン包埋し、製剤挿入部を
含めた厚さ６μｍ冠状切片を作製して、ヘマトキシリン
・エオジン染色を行った。背側海馬CA1錐体細胞層を200
μｍずつ区画し、それぞれの区画内の生存細胞数を計測
した。また製剤挿入１日および５日後に脳各部位の組織
を摘出し、エンザイム・イムノアッセイ（EIA）法を用
いて組織NGF量を測定した。
ズミの左背側海馬に定位的に挿入した。対照群ではアテ
ロコラーゲンのみからなるプラセボ製剤を挿入した。挿
入１日後に塩酸ケタミン麻酔し、両側総頚動脈を10分間
閉塞後再開通し、４日後に断頭屠殺した。脳をエタノー
ル酢酸（95:5）固定後パラフィン包埋し、製剤挿入部を
含めた厚さ６μｍ冠状切片を作製して、ヘマトキシリン
・エオジン染色を行った。背側海馬CA1錐体細胞層を200
μｍずつ区画し、それぞれの区画内の生存細胞数を計測
した。また製剤挿入１日および５日後に脳各部位の組織
を摘出し、エンザイム・イムノアッセイ（EIA）法を用
いて組織NGF量を測定した。
実験結果 対照群の背側海馬では挿入側（左側）および対側（右
側）において多数の錐体細胞の崩壊を認めたが、NGF徐
放性製剤群では挿入側はもとより対側においても錐体細
胞の壊死はほとんど認められなかった。すなわち、挿入
側ではNGF徐放性製剤挿入部外側200〜400μｍで、対側
では全区画でNGF徐放性製剤群でプラセボ製剤群と比較
して有意の生存細胞数の増加が認められた（第１図）。
側）において多数の錐体細胞の崩壊を認めたが、NGF徐
放性製剤群では挿入側はもとより対側においても錐体細
胞の壊死はほとんど認められなかった。すなわち、挿入
側ではNGF徐放性製剤挿入部外側200〜400μｍで、対側
では全区画でNGF徐放性製剤群でプラセボ製剤群と比較
して有意の生存細胞数の増加が認められた（第１図）。
脳内各組織のNGF含量の測定結果は表１に示した。NGF
徐放性製剤群では挿入側は対側よりもNGF含量は高く、
また、各部位で対照群よりも高かった。最もNGF含量が
高い部位は線条体で、次に大脳皮質後部が高かった。NG
F徐放性製剤群では挿入後５日でも対照群よりも高く、
持続性があることが認められた。
徐放性製剤群では挿入側は対側よりもNGF含量は高く、
また、各部位で対照群よりも高かった。最もNGF含量が
高い部位は線条体で、次に大脳皮質後部が高かった。NG
F徐放性製剤群では挿入後５日でも対照群よりも高く、
持続性があることが認められた。
実験例２ 実験例１で20μｇのNGFを含有する本発明の徐放性製
剤を脳海馬内に挿入することにより、脳内各部位への良
好な分布と持続性が認められた。そこで、さらに詳しい
検討を行う目的で、実験例１で測定できなかった海馬を
含め、脳６部位（海馬、線条体、視床、小脳、大脳皮質
前部および大脳皮質後部）のNGF含量を挿入後６時間、
１、３、５日で測定した。また、NGF非含有プラセボ製
剤を海馬に挿入したプラセボ製剤群、NGF20μｇおよび
生理食塩液を直接海馬組織に注入したNGF海馬内投与お
よび生食海馬内投与群、NGF20μｇを静脈内投与したNGF
静注群、生理食塩液を静脈内投与した生食静注群を設け
て、本発明のNGF徐放性製剤群と比較検討を行った。実
験は各群１匹ずつで行い、正常スナネズミの脳内各部位
のNGF濃度も測定した。
剤を脳海馬内に挿入することにより、脳内各部位への良
好な分布と持続性が認められた。そこで、さらに詳しい
検討を行う目的で、実験例１で測定できなかった海馬を
含め、脳６部位（海馬、線条体、視床、小脳、大脳皮質
前部および大脳皮質後部）のNGF含量を挿入後６時間、
１、３、５日で測定した。また、NGF非含有プラセボ製
剤を海馬に挿入したプラセボ製剤群、NGF20μｇおよび
生理食塩液を直接海馬組織に注入したNGF海馬内投与お
よび生食海馬内投与群、NGF20μｇを静脈内投与したNGF
静注群、生理食塩液を静脈内投与した生食静注群を設け
て、本発明のNGF徐放性製剤群と比較検討を行った。実
験は各群１匹ずつで行い、正常スナネズミの脳内各部位
のNGF濃度も測定した。
実験方法 実験例１で調製した本発明のNGF徐放性製剤をスナネ
ズミの左背側海馬に定位的に挿入した。プラセボ群では
NGF非含有製剤を挿入した。NGF群ではNGF20μｇを直接
海馬組織に注入した。NGF静注群では、NGF20μｇを静脈
内投与した。生食静注群では生理食塩液を静脈内投与し
た。挿入あるいは投与１日後に塩酸ケタミン麻酔し、両
側総頚動脈を10分間閉塞後再開通し、挿入あるいは投与
１時間（静脈内投与の場合）、６時間、１、３、５日後
に断頭屠殺し、脳各部位の組織を摘出し、EIA法を用い
て組織NGF量を測定した。
ズミの左背側海馬に定位的に挿入した。プラセボ群では
NGF非含有製剤を挿入した。NGF群ではNGF20μｇを直接
海馬組織に注入した。NGF静注群では、NGF20μｇを静脈
内投与した。生食静注群では生理食塩液を静脈内投与し
た。挿入あるいは投与１日後に塩酸ケタミン麻酔し、両
側総頚動脈を10分間閉塞後再開通し、挿入あるいは投与
１時間（静脈内投与の場合）、６時間、１、３、５日後
に断頭屠殺し、脳各部位の組織を摘出し、EIA法を用い
て組織NGF量を測定した。
実験結果 脳内各組織のNGF含量の測定結果は表２、３、４に示
した。NGF徐放性製剤群では正常スナネズミの脳内濃度
よりも、挿入側で約20〜1000倍高かった。また、NGFは
ほとんどの脳内各部位に分布していた。なかでも海馬、
視床、大脳皮質後部で高かった。また、５日後でも、2n
g/g以上と高濃度が維持されていた。一方、対側におい
ても、全般に挿入側に比べ濃度が低いものの、挿入側と
同様の傾向がみられ、脳全体へのNGFの分布が観察され
た。しかし、NGF20μｇを海馬内に投与した群では６時
間後にNGFの高濃度が検出されたが、５日後には正常ス
ナネズミの濃度近くまで減少し、持続性はNGF徐放性製
剤群のようには認められなかった。また、対側ではNGF
徐放性製剤群程高い濃度は検出されなかった。NGF静脈
内投与群では１時間後においても、1ng/g以下の濃度
で、正常スナネズミの濃度と殆ど変わらなかった。
した。NGF徐放性製剤群では正常スナネズミの脳内濃度
よりも、挿入側で約20〜1000倍高かった。また、NGFは
ほとんどの脳内各部位に分布していた。なかでも海馬、
視床、大脳皮質後部で高かった。また、５日後でも、2n
g/g以上と高濃度が維持されていた。一方、対側におい
ても、全般に挿入側に比べ濃度が低いものの、挿入側と
同様の傾向がみられ、脳全体へのNGFの分布が観察され
た。しかし、NGF20μｇを海馬内に投与した群では６時
間後にNGFの高濃度が検出されたが、５日後には正常ス
ナネズミの濃度近くまで減少し、持続性はNGF徐放性製
剤群のようには認められなかった。また、対側ではNGF
徐放性製剤群程高い濃度は検出されなかった。NGF静脈
内投与群では１時間後においても、1ng/g以下の濃度
で、正常スナネズミの濃度と殆ど変わらなかった。
実験例３ In vitro放出性試験 実施例５で得たサンプルをヒト血清アルブミン（5mg/
ml）を含有するリン酸緩衝食塩液40ml、pH7.4に入れ、
温度37℃でインキュベーションした。サンプルから放出
されるｍ−EGFの量をラジオイムノアッセイで定量し、
累積放出量を経時的に定量した。結果を第２図に示す。
ml）を含有するリン酸緩衝食塩液40ml、pH7.4に入れ、
温度37℃でインキュベーションした。サンプルから放出
されるｍ−EGFの量をラジオイムノアッセイで定量し、
累積放出量を経時的に定量した。結果を第２図に示す。
効 果 NGFのような分子量の大きな生理活性ペプタイドは、
脳組織内で拡散しにくく、投与局所での効果に限局され
ると予想された。しかしながら、実験例で示されたよう
に本発明の徐放性製剤によって、一側背側海馬に投与さ
れたNGFは長時間にわたって組織内に維持され、意外に
も対側においても高濃度のNGFが検出された。これは、
本発明により脳内ペプタイドの脳全体への持続的な分布
が可能となることを意味するものである。さらに、これ
が従来の投与方法にはない著しい効果を持つことは、実
験１で示されたとおりである。
脳組織内で拡散しにくく、投与局所での効果に限局され
ると予想された。しかしながら、実験例で示されたよう
に本発明の徐放性製剤によって、一側背側海馬に投与さ
れたNGFは長時間にわたって組織内に維持され、意外に
も対側においても高濃度のNGFが検出された。これは、
本発明により脳内ペプタイドの脳全体への持続的な分布
が可能となることを意味するものである。さらに、これ
が従来の投与方法にはない著しい効果を持つことは、実
験１で示されたとおりである。
本発明の徐放性製剤によって神経性脳内疾患あらびに
原発性および転移性の脳腫瘍などに対する実用的で効果
的な治療法が期待される。
原発性および転移性の脳腫瘍などに対する実用的で効果
的な治療法が期待される。
第１図は、NGF徐放性製剤の海馬内挿入によりスナネズ
ミ海馬CA1錐体細胞壊死に対する作用を示す。挿入側で
はNGF徐放性製剤挿入部外側200〜400μｍで、対側では
全区画でNGF徐放性製剤群でプラセボ製剤群に比較して
有意の生存細胞数の増加が認められた。 第２図は、in vitro放出試験におけるｍ−EGF徐放性製
剤からのｍ−EGF累積放出量の経時変化を示す。
ミ海馬CA1錐体細胞壊死に対する作用を示す。挿入側で
はNGF徐放性製剤挿入部外側200〜400μｍで、対側では
全区画でNGF徐放性製剤群でプラセボ製剤群に比較して
有意の生存細胞数の増加が認められた。 第２図は、in vitro放出試験におけるｍ−EGF徐放性製
剤からのｍ−EGF累積放出量の経時変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤岡 敬治 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 高田 義博 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 佐々木 慶雄 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 入江 恒正 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番 98号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 福嶋 伸之 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番 98号 住友製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/42 A61K 38/00
Claims (7)
- 【請求項１】脳内ペプタイドを、コラーゲンからなる担
体に含有させたことを特徴とする脳内投与用徐放性製
剤。 - 【請求項２】脳内ペプタイドが、神経栄養因子、細胞成
長因子、神経伝達関連物質、免疫賦活物質または腫瘍壊
死因子である請求項１記載の脳内投与用徐放性製剤。 - 【請求項３】脳内ペプタイドが、神経栄養因子または細
胞成長因子である請求項１記載の脳内投与用徐放性製
剤。 - 【請求項４】脳内ペプタイドが、神経成長因子（nerve
growth factor:NGF）、脳由来神経栄養因子（brain der
ived neurotrophic factor:BDNF）、毛様体神経栄養因
子（ciliary neurotrophic factor:CNTF）、海馬由来神
経栄養因子、NT−３、インターロイキン、インターフェ
ロンまたは繊維芽細胞成長因子（fibroblast growth fa
ctor:FGF）である請求項１記載の脳内投与用徐放性製
剤。 - 【請求項５】脳内ペプタイドが、神経成長因子（nerve
growth factor:NGF）である請求項１記載の脳内投与用
徐放性製剤。 - 【請求項６】コラーゲンがアテロコラーゲンである請求
項１、２、３、４または５記載の脳内投与用徐放性製
剤。 - 【請求項７】成形された固形製剤である請求項１、２、
３、４、５または６記載の脳内投与用徐放性製剤。
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