ES2236775T3 - Formulacion de liberacion sostenida que contiene colageno y glocosaminoglucano. - Google Patents
Formulacion de liberacion sostenida que contiene colageno y glocosaminoglucano.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN FORMULADO DE LIBERACION SOSTENIDA UTILIZADO PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DE ENFERMEDADES, QUE CONTIENE UNA SUSTANCIA TERAPEUTICAMENTE EFICAZ COMO PRINCIPIO ACTIVO, COLAGENO COMO VEHICULO DEL FARMACO Y GLUCOSAMINOGLUCANO COMO ADITIVO. EL FORMULADO PERMITE LA LIBERACION CONTROLADA DE LA SUSTANCIA TERAPEUTICAMENTE EFICAZ.
Description
Formulación de liberación sostenida que contiene
colágeno y glucosaminoglucano.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica utilizada para el tratamiento o prevención
de enfermedad. En particular, se refiere a una formulación de
liberación controlada que permite una liberación prolongada y
sostenida de un fármaco. Más en particular, la presente invención se
refiere a una formulación de liberación controlada en la que el
glucosaminoglucano que contiene controla la formación de fibra de un
colágeno que se añade como vehículo, controlándose así adecuadamente
la liberación del fármaco desde la formulación. La presente
invención se refiere asimismo al uso de glucosaminoglucano como
aditivo para la preparación de una formulación de liberación
sostenida.
Las ventajas de la liberación sostenida de un
ingrediente activo desde una formulación farmacéutica a lo largo de
un período de tiempo prolongado han sido descritas desde los puntos
de vista de conseguir un mejor efecto terapéutico gracias al tiempo
de retención prologado del nivel en sangre efectivo, la disminución
de los efectos secundarios al mantener el nivel máximo en la sangre
lo más bajo posible, y la disminución de la frecuencia de
administración para aliviar el dolor de un paciente. Para este fin,
los autores de la presente invención han desarrollado una
formulación de libe-
ración sostenida que contiene colágeno como vehículo, para lo cual se han registrado las solicitudes de patente (solicitud de patente japonesa (Kokai) Nº 60-126217, 60-97918, 60-84213, 60-89418, 60-112713, 61-236729 y 62-230729).
ración sostenida que contiene colágeno como vehículo, para lo cual se han registrado las solicitudes de patente (solicitud de patente japonesa (Kokai) Nº 60-126217, 60-97918, 60-84213, 60-89418, 60-112713, 61-236729 y 62-230729).
Se ha demostrado que un perfil de liberación de
un fármaco desde una formulación que contiene colágeno como vehículo
se puede controlar añadiendo albúmina de suero humano o ácidos como
ácido cítrico (publicación de patente japonesa (Kokoku) Nº
5-71566 y publicación de patente japonesa (kokai) Nº
2-710). En dicha formulación, la liberación de un
ingrediente activo desde dicha formulación fue controlada cambiando
la interacción entre el fármaco y colágeno, por ejemplo, por
interacción iónica. De esta forma, la liberación de fármaco desde
la formulación se caracteriza por propiedades
físico-químicas de albúmina de suero y ácido
cítrico o la cantidad de dicho aditivo incorporado, y el aditivo no
puede por sí mismo alterar positivamente las propiedades del
colágeno como para controlar adecuadamente la liberación del
fármaco.
Glucosaminoglucano es una sustancia biológica que
se une covalentemente a una proteína en los organismos y existe en
forma de proteoglucano. Es un componente de una matriz extracelular
que rellena el espacio comprendido entre las células de un tejido,
de manera similar al colágeno.
Glucosaminoglucano y colágeno son también
conocidos por ejercer interacciones específicas en organismos. Si
bien el colágeno suele existir como una proteína de tipo fibra en
los organismos, el colágeno purificado también forma fibra cuando
se expone a condiciones fisiológicas. Sin embargo, la fibra de
colágeno reconstituida in vitro tiene un diámetro inferior a
50 nm, mientras que una fibra de colágeno in vivo tiene un
diámetro que está comprendido dentro del intervalo de 10 a 130 nm
de diámetro (Molecular Biology of the Cell, 1983). Asimismo, se
sabe que dicha variación de diámetro es principalmente el resultado
de la interacción entre el colágeno y glucosaminoglucano que existe
en el mesonquimo del tejido. En realidad, se ha demostrado que, en
un experimento de formación de fibra in vitro utilizando
colágeno purificado en presencia de glucosaminoglucano, la
formación de fibra de colágeno se acelera o se suprime dependiendo
del tipo y/o concentración de glucosaminoglucano (Biochem. J. (1988)
252, 303-323; Biomaterials (1989) 10,
413-419). Por otra parte, se formó una fibra de
colágeno que fue reconstituida en presencia de glucosaminoglucano
como una fibra más fina que la reconstituida en ausencia de
glucosaminoglucano, y la combinación de colágeno con
glucosaminoglucano forma una estructura de tipo malla.
En una situación como la mencionada, es deseable
desarrollar una formulación que produzca una liberación de fármaco
controlada apropiada.
Los autores de la presente invención han llevado
a cabo experimentos con el fin de obtener una formulación de
liberación controlada con la que se pueda controlar de manera
adecuada la liberación de un ingrediente activo, y finalmente han
observado que la adición de un glucosaminoglucano que incluye
sulfato de condroitina a una formulación de liberación sostenida que
contiene, junto con un ingrediente activo, colágeno como vehículo,
puede tener como resultado una liberación controlada del
ingrediente activo. La presente invención ha sido completada en
función de este hallazgo.
La presente invención proporciona una formulación
de liberación sostenida que contiene un ingrediente activo,
colágeno, que se encuentra en los animales, o atelocolágeno
derivado del mismo, como vehículo, que se caracteriza por contener
adicionalmente uno o más glucosaminoglucanos como factor de
liberación controlada y, además, la presente invención proporciona
el uso de un glucosaminoglucano como aditivo para la preparación de
una formulación de liberación sostenida que se puede obtener a
través de cualquiera de los siguientes procedimientos:
(i) moldeo por compresión de una mezcla que
contiene ingrediente terapéuticamente activo, colágeno, que se
encuentra en los animales, o atelocolágeno derivado del mismo y el
glucosaminoglucano.
(ii) amasado de una mezcla que incluye un
ingrediente terapéuticamente activo, colágeno que se encuentra en
los animales o ateolocolágeno derivado del mismo y el
glucosaminoglucano, con agua o un tampón, seguido de moldeo y
secado,
que contiene el ingrediente activo y el colágeno
como vehículo de fármaco.
Otros modos de realización de la presente
invención se describen en las reivindicaciones adjuntas.
Los glucosaminoglucanos utilizados para la
preparación de la formulación de la invención pueden consistir en
los que tienen una estructura repetida de disacáridos que consiste
en aminoazúcar y ácido urónico o galactosa, entre los que se
incluyen sulfatos de condroitina como, por ejemplo, (1a)
6-sulfato de condroitina y (1b)
4-sulfato de condroitina, (2) ácido hialurónico, (3)
heparina, (4) sulfato de heparano, (5) sulfato de dermatano y (6)
sulfato de queratano que presentan las siguientes fórmulas:
(1a) 6-sulfato de condroitina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1b) 4-sulfato de condroitina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) ácido hialurónico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3) heparina
(4) sulfato de heparano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1}, R_{3} =
S=3H/H
R_{2} =
SO_{3}H/Ac
X_{1} = COOH o
X_{1} =
H
X_{2} = H
\hskip1,2cmX_{2} = COOH
(5) sulfato de dermatano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(6) sulfato de queratano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R=H/SO_{3}H
en las que n es un entero
positivo.
Para controlar la liberación de un ingrediente
activo desde la formulación, es sobretodo preferible sulfato de
condroitina.
El contenido de glucosaminoglucano en la
formulación es preferiblemente menos de un 40% en peso de la
formulación, más preferiblemente de 1 a 10%. El colágeno constituye
preferiblemente de 20 a 95% en peso de la formulación, más
preferiblemente de 75 a 91% (peso/peso).
La liberación acelerada, liberación restringida
inicial si es necesario, y la liberación constante deseada de un
ingrediente activo se puede conseguir cambiando el contenido de
estos componentes.
La investigación sobre el comportamiento de
liberación del ingrediente activo que se libera desde la
formulación que contiene albúmina de suero humano como aditivo ha
demostrado que el ingrediente activo se libera de forma paralela a
la liberación de albúmina de suero humano. Por el contrario, cuando
se utiliza sulfato de condroitina como aditivo, no se ha detectado
una íntima relación entre la liberación de un ingrediente activo y
la de sulfato de condroitina entre sí. Se ha demostrado que una
parte del sulfato de condroitina permanece en la formulación hasta
la última fase de la liberación, lo que demuestra que las dos
sustancias utilizadas como aditivo tienen diferentes funciones en la
liberación sostenida de un ingrediente activo.
La presente invención describe un método para el
control de la liberación de un ingrediente activo desde la
formulación utilizando un vehículo de fármaco que contiene
colágeno, que se encuentra en los animales, o aterocolágeno derivado
del mismo, como componente constitutivo principal y se forma en
presencia de glucosaminoglucano en función de la interacción entre
colágeno y glucosaminoglucano.
El efecto de la invención se basa sustancialmente
en el efecto de glucosaminoglucano sobre la matriz de colágeno. Por
consiguiente, el ingrediente terapéuticamente activo contenido en la
formulación de la invención, es decir, un ingrediente activo para
fines de tratamiento o prevención de enfermedades no está limitado
incluyéndose entre ellos por ejemplo sustancias que tienen
actividad fisiológica como proteínas, péptidos, glucoproteínas,
polisacáridos o similares, o sustancias como genes, fármacos de
bajo peso molecular, etc.
Las sustancias fisiológicamente activas que
pertenecen a las proteínas, péptidos o glucoproteínas incluyen por
ejemplo interferón (IFN o TNF), interleucina (IL), factor de
estimulación de colonia (CSF), factor activante de macrófago (MAF),
factor de inhibición de desplazamiento de macrófago (MIF), etc. El
interferón, tal como se utiliza aquí puede ser alfa-, beta-, gamma,
o cualquier tipo de interferón o una combinación de ellos. De
manera similar, la interleucina puede ser cualquiera entre
IL-1 a IL-12, descritas
anteriormente; el factor de estimulación de colonia (CSF) puede ser
multi-CSF, GM-CSF (granulocito y
monocito-macrófago CSF), G-CSF
(granulocito CSF), M-CSF
(monocito-macrófago CSF) o cualquier otro tipo de
CSF; o una combinación de ellos.
Entre las sustancias representativas que tienen
actividad fisiológica, que pertenecen a las proteínas, péptidos o
glucoproteínas, se incluyen hormonas, como por ejemplo insulina,
hormona de crecimiento (GH), hormona pituitaria, hormona sexual,
hormona adrenocorticoide y similares; una hormona del crecimiento,
por ejemplo, somatomegina (SM), factor de crecimiento epidérmico
(EGF), factor de crecimiento de tumor (TGF), factor de crecimiento
de fibroblasto (FGF), eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de tipo
insulina (IGF), factor de crecimiento de hepatocito (HFG) y
similares; factor neurotrófico, como por ejemplo factor de
crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado de cerebro
(BDNF), NT-3, NT-4, factor
neurotrófico derivado de célula glia (GDNF), factor neurotrófico
ciliar (CNTF) y similares; opioides, como por ejemplo endorfina,
neoendorfina, dinorfina, y similares; factor de coagulación, como
por ejemplo factor I (es decir fibrina), factor VIII, trombina (es
decir, un tipo de proteasa) y similares; factor de inhibición de la
coagulación, como por ejemplo hirudina y similares que suprimen el
efecto de la trombina; y una enzima que tiene actividad
fibrinolítica, como por ejemplo activador de plasminógeno de tejido
(t-PA), urocinasa (UK) y similares; y una enzima que
tiene efecto bacteriolítico como lisozima.
El ingrediente activo utilizado en la formulación
de la presente invención, es decir, proteína biológicamente activa,
péptido y glucoproteína, fue ilustrado anteriormente por
categorización de citoquina, hormona, factor de crecimiento, factor
de proliferación, factor neurotrófico, opióide, factor de
coagulación, factor de inhibición de la coagulación, enzima y
similares. Sin embargo, algunos no se pueden categorizar con
precisión ya que presentan diversos efectos. Los ingredientes
activos de la invención no se limitan a los que pertenecen a los
ejemplos de categorías que se han señalado y pueden ser péptidos,
proteínas, glucoproteínas y similares, de las que se espera un
desarrollo como producto farmacéutico en el futuro, como por
ejemplo inhibidores de enzima, como por ejemplo inhibidor de tejido
de metaloproteasa (TIMP) que es un inhibidor de colagenasa,
proteínas morfogénicas óseas (BMP) o anticuerpos. etc.
Un gen incluye ARN (ácido ribonucleico), ADN
(ácido desoxiribonucleico), o un gen recombinante como por ejemplo
un vector de expresión en el que se ha integrado ARN o ADN.
El agente de bajo peso molecular incluye un
neurotransmisor, que incluye aminas como acetilcolina, adrenalina,
noradrenalina, dopamina, serotonina y aminoácidos como ácido
glutamínico, glicina y gamma-amino butirato.
De acuerdo con la presente invención, se puede
usar el ingrediente activo en solitario o combinándolo con otros
ingredientes activos.
El colágeno que se utiliza como vehículo es una
proteína que se encuentra extendidamente en varios animales
incluyendo vertebrados e invertebrados, que abarca aproximadamente
un tercio de la cantidad total de las proteínas del animal. Los
últimos estudios han revelado que existen muchos tipos de colágenos,
conociéndose especies moleculares del tipo I al tipo XVI. El
colágeno que se utiliza para la formulación de la presente
invención es preferiblemente del tipo colágeno I derivado de un
mamífero, si bien no existe limitación en la especie molecular del
colágeno. El colágeno se ha utilizado ya para suturas o similares,
y se conoce su seguridad dentro del círculo de especialistas en este
campo. No obstante, se puede conseguir una mayor seguridad
utilizando antelocolágeno en la invención, cuya antigenicidad se
reduce mucho al eliminar la fracción antigénica principal, es
decir, telopéptido. Se puede incluir también una pequeña cantidad
de otros componentes como gelatina.
El método de preparación descrito en la presente
invención consiste, pero sin limitase sólo a éste, en la
liofilización de una solución mixta en agua que contiene un
ingrediente activo, colágeno y glucosaminoglucano, la pulverización
de la mezcla resultante y a continuación, la colocación de la mezcla
resultante en un molde para moldeo por compresión para dar una
formulación sólida.
A continuación, se puede moldear la formulación
así obtenida en la forma adecuada para la ruta de administración el
lugar, como por ejemplo agujas, bastoncillos, círculos
concéntricos, discos y formas de tipo película. La formulación se
puede preparar asimismo a través de un método que consiste en el
amasado de la mezcla pulverizada, que consiste en el ingrediente
activo, colágeno, y glucosaminoglucano, u otros aditivos, con una
cantidad adecuada de agua o tampón, que se moldea después para dar
la forma de aguja o una forma de barra, seguido de secado de
nuevo.
El colágeno forma fibra por naturaleza en
condiciones neutras, tras lo cual se hace insoluble. Sin embargo,
dado que existe como solución en condiciones ácidas, el mezclado
del ingrediente activo y glucosaminoglucano se puede llevar a cabo
fácilmente en una solución. No existe limitación en el orden de
mezclado. Se puede añadir también una cantidad apropiada de aditivo
farmacéuticamente aceptable, si se necesita tal adición, durante la
preparación de la formulación.
El método de administración de la formulación de
la presente invención incluye, sin limitarse sólo a ellos,
administración parenteral, sobre todo, administración directa en
forma de un sólido en el cuerpo, como por ejemplo inyección,
inserción, implante, incorporación durante una operación, con vistas
a producir una eficacia superior. La formulación moldeada en forma
de película o asiento también se puede aplicar directamente en el
sitio afectado, y se puede utilizar como agente externo así como
agente interno. Así pues, la formulación de la invención se puede
configurar en diversas formas y se puede administrar según diversos
métodos. Dependiendo del efecto esperado, la formulación se puede
administrar por vía sistémica o tópica.
La formulación de liberación sostenida de la
presente invención es muy útil ya que puede controlar una
liberación sostenida del ingrediente activo dependiendo del tipo y
cantidad de glucosaminoglucano contenido en ella, que permite el
tratamiento de estados patológicos en seres humanos y ganado. Por
otra parte, tanto el colágeno como el glucosaminoglucano son
sustancias que se derivan de organismos y son superiores en
biodegradabilidad una vez que el ingrediente activo se libera de la
formulación y, por tanto, la formulación es una formulación
farmacéutica superior con una alta seguridad.
La figura 1 muestra una fotografía obtenida con
microscopio electrónico de exploración de la estructura cristalina
del colágeno en formulaciones que contienen sulfato de condroitina
(1-B) o no (1-A).
La figura 2 es un gráfico en el que se muestra el
resultado del ensayo de liberación in vitro para la
formulación obtenida en el ejemplo de referencia 1, y los ejemplos
1, 2, y 3. La cantidad de liberación acumulada fue calculada a
partir de la cantidad de IFN liberado de la formulación durante 7
días, y se dividió la cantidad liberada acumulada por la cantidad
de IFN incorporada por amasado en la formulación para dar una
velocidad de liberación acumulada.
La figura 3 muestra los resultados del ensayo de
liberación in vitro utilizando las formulaciones preparadas
en el ejemplo de referencia 2 (control) y el ejemplo 4 (CS).
La figura 4 muestra la morfología de la parte
interior de la formulación que contiene un 5% de sulfato de
condroitina, ácido hialurónico (b), heparina (c), sulfato de
heparano (d), sulfato de dermatano (e) o sulfato de queratano
(f).
La presente invención quedará ilustrada con mayor
detalle en los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos y
experimentos, que no deben interpretarse como limitativos del
alcance de la invención. El porcentaje (%) tal como se utiliza a
continuación significa % en peso a no ser que se mencione de otro
modo.
Ejemplo de referencia
1
Se mezclan una solución de ateolocolágeno al 2%
(p/v) (15 g) y una solución que incluye
alfa-interferón (100 MIU/ml, 4,4 ml) como
ingrediente activo, y después se liofiliza la mezcla. Se añade al
producto liofilizado una cantidad apropiada de agua destilada y se
amasa la mezcla resultante, se coloca en una jeringuilla, se
extruye de ella, y se seca para dar una formulación cilíndrica que
contiene 10 millones de unidades internacionales (10 MIU) de
alfa-interferón por formulación.
Ejemplo de referencia
2
Se mezcla una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (14 g) y una solución que incluía lisozima (200 mg/ml, 1 ml)
como ingrediente activo y después se liofiliza la mezcla. Se añade
al producto liofilizado obtenido una cantidad apropiada de agua
destilada, y se amasa la mezcla resultante, se coloca en una
jeringuilla, se extruye a partir de ella y se seca para dar una
formulación cilíndrica que contiene 6,7% (en peso) de lisozima por
formulación.
Se añade a una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (14,9 g) una solución de 6-sulfato de
condroitina (10 mg/ml 0,3 ml) y se mezcla con ello una solución de
alfa-interferón (100 MIU/ml, 4,4 ml), y después se
liofiliza la mezcla. Se añade al producto liofilizado así obtenido,
una cantidad apropiada de agua destilada y se amasa la mezcla
resultante, se extruye y después se seca para dar una formulación
cilíndrica que contiene 10 MIU de alfa-interferón y
1% (en peso) de sulfato de condroitina por formulación.
Se añade a una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (14,6 g), solución de 6-sulfato de
condroitina (10 mg/ml, 0,9 ml, y se mezcla con ello una solución de
alfa interferón (100 MIU/ml, 4,4 ml) y después se liofiliza la
mezcla. Se añade al producto liofilizado obtenido una cantidad
apropiada de agua destilada y se amasa la mezcla resultante, se
extruye y después se seca para dar una formulación cilíndrica que
contiene 10 MIU de alfa-interferón y 3% (en peso) de
sulfato de condroitina por formulación.
Se añade a una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (13,5 g), solución de 6-sulfato de
condroitina (10 mg/ml, 3 ml), y se mezcla con ello una solución de
alfa interferón (100 MIU/ml, 4,4 ml) y después se liofiliza la
mezcla. Se añade al producto liofilizado obtenido una cantidad
apropiada de agua destilada y se amasa la mezcla resultante, se
extruye y después se seca para dar una formulación cilíndrica que
contiene 10 MIU de alfa-interferón y 10% (en peso)
de sulfato de condroitina por formulación.
Se añade a una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (13,5 g), solución de 6-sulfato de
condroitina (10 mg/ml, 0,9 ml), y se mezcla con ello una solución
de lisozima (20 mg/ml, 1 ml) y después se liofiliza la mezcla. Se
añade al producto liofilizado obtenido una cantidad apropiada de
agua destila y se amasa la mezcla resultante, se extruye y después
se seca para dar una formulación cilíndrica que contiene 6,7% (en
peso) de lisozima y 3% (en peso) de sulfato de condroitina por
formulación.
Se añade a una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (13,5 g), heparina (10 mg/ml, 0,9 ml), y se mezcla con ello
una solución de lisozima (20 mg/ml, 1 ml) y después se liofiliza la
mezcla. Se añade al producto liofilizado obtenido una cantidad
apropiada de agua destila y se amasa la mezcla resultante, se
extruye y después se seca para dar una formulación cilíndrica que
contiene 6,7% (en peso) de lisozima y 3% (en peso) heparina por
formulación.
Se añade a una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (14,6 g), solución de 6-sulfato de
condroitina (10 mg/ml, 9 ml), y se mezcla con ello una solución de
alfa-interferón (100 MIU/ml, 4,4 ml) y después se
liofiliza la mezcla. Se añade al producto liofilizado obtenido una
cantidad apropiada de agua destila y se amasa la mezcla resultante.
A continuación, utilizando una tobera que tiene estructura doble,
se extruye la mezcla junto con una solución de colágeno amasada que
se prepara por separado, y se seca el producto para dar una
formulación circular concéntrica, en la que la capa exterior está
recubierta con colágeno.
Se añade a una solución de atelocolágeno al 2%
(p/v) (14,3 g), o bien 1,5 ml de 10 mg/ml solución de
6-sulfato de condroitina, solución de ácido
hialurónico, solución de heparina, solución de sulfato de heparano,
sulfato de dermatano o solución de sulfato de queratano. Se
liofiliza la mezcla resultante. Se añade al producto liofilizado
una cantidad apropiada de agua destilada y se amasa la mezcla
resultante, se extruye, y después se seca para dar una formulación
cilíndrica que contiene un 5% (en peso) de sulfato de condroitina,
ácido hialurónico, heparina, sulfato de heparano, sulfato de
dermatano, o sulfato de queratano.
Examen
1
Se examinó morfológicamente una formulación que
incluía colágeno con o sin 10% de 6-sulfato de
condroitina con un microscopio electrónico de exploración. En la
figura 1 se muestran los resultados de ensayo.
La formulación sin sulfato de condroitina
(1-A) presenta gruesas protuberancias de fibra de
colágeno que están orientadas longitudinalmente en la dirección
extruida. Por otra parte, cuando la formulación contiene sulfato de
condroitina, la fibra de colágeno se hace más delgada y se enreda
al azar entre sí para formar una malla (1-B).
\newpage
Examen
2
Utilizando las formulaciones tal como se
prepararon en los ejemplos de referencia 1 y los ejemplos 1, 2 y 3,
se llevó a cabo el ensayo de liberación in vitro de IFN en
BPS + de solución Tween 20 al 0,3%. Tal como se muestra en la
figura 2, la cantidad de IFN liberada desde la formulación aumentó
con arreglo al aumento de la cantidad de sulfato de condroitina
añadida.
Examen
3
Se llevó a cabo el ensayo de liberación de
formulaciones de lisozima según se obtuvieron en el ejemplo de
referencia 2 y el ejemplo 4 en las mismas condiciones que las
utilizadas en el examen 2. En la figura 3 se ofrecen los
resultados.
La formulación que no contenía condroitina
(control) presentó una disminución dependiente del tiempo de la
velocidad de liberación, y la liberación acumulada de lisozima
durante 7 días fue 40%. Por otra parte, la formulación que contenía
3% de sulfato de crondroitina presentó una liberación de fármaco
continua a determinada velocidad sin una disminución de la
velocidad de liberación, y la liberación acumulada de lisozima
durante 7 días fue aproximadamente 80%.
Examen
4
De la misma manera que se ha descrito en el
examen 1, se examinó morfológicamente una formulación que contenía
5% de glucosaminoglucano, obtenido según el ejemplo 7, con un
microscopio electrónico de exploración. En la figura 4 se dan los
resultados. En las formulaciones que contenían ácido hialurónico
(b), heparina(c), sulfato de heparano (d), sulfato de
dermatano (e), o sulfato de queratano (f) así como la formulación
que contenía sulfato de condroitina (a), se observó la formación de
malla que es una estructura enredada al azar.
Claims (14)
1. Una formulación de liberación sostenida que
contiene un ingrediente terapéuticamente activo y colágeno, que se
encuentra en los animales, o atelocolágeno derivado del mismo, como
vehículo de fármaco, que se caracteriza por contener
adicionalmente glucosaminoglucano como aditivo y se puede obtener a
través de cualquiera de los siguientes procedimientos:
(i) moldeo por compresión de una mezcla que
contiene el ingrediente terapéuticamente activo, el colágeno y el
glucosaminoglucano.
(ii) amasado de una mezcla que incluye el
ingrediente terapéuticamente activo, el colágeno y el
glucosaminoglucano, con agua o un tampón, seguido de moldeo y
secado.
2. Una formulación de liberación sostenida según
la reivindicación 1 en la que dicho glucosaminoglucano se
selecciona del grupo que consiste en sulfato de condroitina, ácido
hialurónico, heparina, sulfato de heparano, sulfato de dermatano o
sulfato de queratano.
3. Una formulación de liberación sostenida según
la reivindicación 1 en la que dicho glucosaminoglucano es
6-sulfato de condroitina.
4. Una formulación de liberación sostenida según
la reivindicación 1 en la que dicho glucosaminoglucano es
heparina.
5. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el ingrediente
terapéuticamente activo es proteína, péptido, glucoproteína,
polisacárido, o gen, que tiene actividad fisiológica.
6. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el contenido en
glucosaminoglucano es menos de 40% en peso de la formulación.
7. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido en
glucosaminoglucano es de 1 a 10% en peso de la formulación.
8. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido en
colágeno es de 20 a 95% en peso de la formulación.
9. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido de
colágeno es de 75 a 91% en peso de la formulación.
10. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido de
glucosaminoglucano es menos de 40% y el contenido de colágeno es de
20 a 95% en peso de la formulación.
11. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido en
glucosaminoglucano es de 1 a 10% y el contenido en colágeno es de
20 a 95% en peso de la formulación.
12. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido en
glucosaminoglucano es menos de 40% y el contenido en colágeno es de
75 a 91% en peso de la formulación.
13. Una formulación de liberación sostenida según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido de
glucosaminoglucano es de 1 a 10% y el contenido de colágeno es de
75 a 91% en peso de la formulación.
14. Uso de glucosaminoglucano como aditivo para
la preparación de una formulación de liberación sostenida que
contiene el ingrediente activo y el colágeno como vehículo de
fármaco, que se puede obtener a través de cualquiera de los
siguientes procedimientos:
(i) moldeo por compresión de una mezcla que
contiene ingrediente terapéuticamente activo, colágeno, que se
encuentra en los animales, o atelocolágeno derivado del mismo y el
glucosaminoglucano.
(ii) amasado de una mezcla que incluye un
ingrediente terapéuticamente activo, colágeno que se encuentra en
los animales o ateolocolágeno derivado del mismo y el
glucosaminoglucano, con agua o un tampón, seguido de moldeo y
secado.
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