KR100260672B1 - 방출 조절된 이식체로서 유용한 중합체성 조성물 - Google Patents

방출 조절된 이식체로서 유용한 중합체성 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100260672B1
KR100260672B1 KR1019920018868A KR920018868A KR100260672B1 KR 100260672 B1 KR100260672 B1 KR 100260672B1 KR 1019920018868 A KR1019920018868 A KR 1019920018868A KR 920018868 A KR920018868 A KR 920018868A KR 100260672 B1 KR100260672 B1 KR 100260672B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
polymer
rate
release
molecular weight
composition
Prior art date
Application number
KR1019920018868A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930007454A (ko
Inventor
리차드엘.던
아더제이.팁튼
Original Assignee
리차드엘.던
아트릭스 라보라토리스, 인코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리차드엘.던, 아트릭스 라보라토리스, 인코포레이션 filed Critical 리차드엘.던
Publication of KR930007454A publication Critical patent/KR930007454A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100260672B1 publication Critical patent/KR100260672B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Abstract

본 발명은 생물학적으로 활성인 물질의 방출을 조절하기 위한 개선된 시스템 및 이러한 시스템을 형성하기 위한 액체 조성물에 관한 것이다. 액체 조성물은 열가소성 중합체, 속도 조절제, 생활성 물질 및 유기 용매로 이루어진다. 액체 조성물은 생분해성 및/또는 생부식성 미공성, 고체 중합체 매트릭스를 형성시킬 수 있다. 매트릭스는 생물학적으로 활성인 물질을 환자(사람 및 동물)의 조직 또는 기관에 전달하기 위한 이식체로서 유용하다.

Description

방출 조절된 이식체로서 유용한 중합체성 조성물
생분해성 중합체는 다수의 의학 용도, 특히 약물 전달 장치에 유용하다. 사용된 다수의 생분해성 중합체는 열가소성 유형의 중합체이다. 열가소성 수지로 만들어진 중합체는 전형적으로는 승온에서 액성이거나 연성이며 냉각시킴에 따라 다시 고체가 된다. 이러한 유형의 중합체는 일바적으로 봉합실, 외과용 클립, 스테이플 및 이식체 등으로서 사용하기 위해 체내에 삽입시키기 전에 목적한 구조로 만든다. 일단 체내에 삽입되면, 이들 중합체는 이의 형태를 유지한다.
약물 전달 장치에 있어서, 약물은 일반적으로는 중합체성 조성물내에 혼입되어 체외에서 목적한 모양으로 만들어진다. 이어서 이러한 고체 이식체는 전형적으로는 절개를 통하여 사람, 동물 및 조류 등의 체내에 삽입된다. 또는 이들 중합체로 이루어진 소형의 개별적인 입자들을 시린지에 의해 체내에 주사할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 특정한 이들 중합체를 시린지를 통해 액체 중합체성 조성물로서 주사할 수 있다.
생분해성 약물 방출 조절된 전달 시스템으로서 사용하기 위한 액체 중합체성 조성물은 단(Dunn) 등에 허여된 미합중국 특허 제4,938,763호에 기재되어 있다. 이들 조성물은 전형적으로는 시린지를 통해 액체 상태 또는 용액으로서 체내에 투여된다. 체내에서 조성물은 고체로 응고되거나 경화된다. 중합체성 조성물의 한 유형은 수혼화성 용매중에 용해되는 비반응성 열가소성 중합체 또는 공중합체로 이루어진다. 이들 중합체성 용액은 용매가 주위의 체조직으로 분산되거나 확산됨에 따라 중합체가 응결되거나 가속적으로 고형화되어 체내에 놓인다.
방출 지속된 중합체에 의해 생활성 물질의 방출을 촉진시키거나 조절하는 방출 지속된 조성물내에 존재하는 가소제가 공지되어 있다. 공지된 가소제는 확산 치료 시스템으로부터의 약물 전달을 증진시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리락트산 중심체로부터의 블레오마이신의 방출 속도는 지방산 에스테르를 중심체 속에 혼입시켜 대단히 증진시킨다고 문헌[참조: K. Juni et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 1609(1985)]에 기술되어 있다. 옹(Wong) 등에 허여된 미합중국 특허 제4,127,127호에서는 보다 확산가능한 시스템을 만들기 위해 가소제를 혼입시킨, 부틸렌 테레프탈레이트와 폴리알킬렌 에테르 테페프탈레이트와의 분절된 코폴링스테르의 필름으로부터 제조된 시스템이 기술되어 있다. 수불용성 액체 가소제는 코폴리에스테르를 "연성"시키기 위해 사용되어 이의 확산 계수를 증가시키므로써, 비이온성 약물의 확산을 증진시킨다. 수용성 가소제는 수팽윤성 미공성 구조를 만들기 위해 사용되어 코폴리에스테르로부터 서서히 검출시켜 약물에 대하여 보다 침투성 있는 조성물을 제조한다.
비록 단(Dunn) 등에 의해 기술된 바와 같은 액체 중합체성 시스템이 다수의 측면에서 유익할지라도, 이들은 방출 속도의 다양한 조절, 특히 속도를 보다 느리게 하는 조절이 불가능하다. 따라서, 특히 오랜 시간 동안의 방출을 요구하는 약물에 있어서 약물의 전달 속도를 보다 용이하게 조절할 수 있는 액체 조성물이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 사람, 조류 및 어류 등의 체내에 이식체로서 사용하기 위한 생분해성 또는 생부식성 중합체를 포함함을 특징으로 하는 개선된 조성물을 제공하는 것이다. 다른 목적은 확산 치료 전달 시스템에 있어서 이식부위에 액체 형태로 투여될 수 있는 개선된 중합체성 조성물을 제공하는 것이다. 또다른 목적은 동일계에서 고체 매트릭스를 형성시켜 목적한 시간에 걸쳐 약제의 방출을 지속시키는 이식체를 형성시킴을 특징으로 하는 개선된 중합체성 조성물을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 동일계에서 생분해성 고체 또는 젤라틴형 약물 전달 시스템을 형성시킬 수 있는 액체 또는 용액 중합체성 조성물을 제공하는 것으로, 전달된 물질의 양 및 속도는 조절되며, 보다 정밀하게는, 특히 오랜 시간 동안의 방출을 요구할 때 조절할 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 중합체 시스템, 중합체 시스템을 사용한 치료방법 및 중합체 시스템의 전구체인 액체 조성물에 관한 것이다.
중합체 시스템은 미공성인, 생융화성, 생분해성 열가소성 중합체의 고체 매트릭스, 속도 조절제 및 생활성 물질이다. 시스템은 매트릭스로부터의 생활성제의 방출 속도 및 정도를 조절한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "생물학적으로 활성인 물질" 또는 "생활성 물질"은 체내, 예를 들어 포유동물의 체내에 효과가 있는 약물, 약제 또는 일부 기타 물질을 의미한다.
액체 조성물은 유기 용매, 생융화성, 생분해성 열가소성 중합체, 속도 조절제 및 생활성 물질의 배합물이다.
중합체 시스템은 액체 조성물을 체내부(체액) 또는 외부 수성 매질에 적용시켜 형성된다. 적용후, 액체 조성물은 응고되어 중합체 시스템을 형성한다. 액체 조성물을 체내에 직접 투여할시에는 동일계에서 중합체 시스템을 형성한다. 액체 조성물을 수성 액체에 외부 첨가할시 중합체 시스템은 체외에서 형성한다. 고체이식성 중합체 시스템은 외과적으로 체내에 위치할 수 있다. 모든 양태 및 적용에서 중합체 시스템은 사실상 수성 매질중에 불용성이다.
중합체 시스템을 형성시키는 방법은 부분적으로는 속도 및 방출 조절을 가능하게 한다. 동일계에서 액체 조성물과 수성 매질과의 상호작용으로 체내 또는 체외에 조성물을 중합체 시스템내로 응고시켜 적어도 부분적으로는 하기-언급될 매개 변수 및 성분의 다양한 함수로서 목적한 방출 조절된 프로파일을 야기시킨다. 액체 조성물을 통한 통과없이 이들 성분의 간단한 배합물은 본 발명의 방출 조절된 프로파일을 타나내지 않는다.
액체 조성물을 수성 매질에 가하는 경우, 유기 용매는 주변 매질(체액 또는 외부물 매질)에 확산되어 중합체를 응고시켜 고체 매트릭스를 형성시킨다(중합체 시스템). 다소간 동시에 일어나는 확산 및 응고는 매트릭스의 미공성 구조를 만들며 부분적으로는 방출의 속도 및 정도의 목적한 조절을 달성시키는 인자인 것으로 여겨진다. 본 발명의 특정한 조건하에서, 구조는 직경이 약 10 내지 500μ인 큰 기공을 갖는 코어(core)와 비교적 비기공성인 스킨(skin)으로 나타난다. 바람직한 양태에서 스킨은 사실상 직경이 0.01 내지 0.1μ인 극히 미세한 기공을 가진다.
비록 일부 용도에서는 중요하지 않을지라도, 조성물이 체내에 위치한 경우, 생성된 중합체 시스템은 조성물이 위치하는 강, 포켓 또는 세포 사이의 공간의 형태를 선택한다. 중합체 시스템이 체외에서 형성된 경우, 이는 사실상 체내의 적당한 모양의 강 또는 기타의 공간속에 꼭맞게 성형되거나 변형될 수 있다.
본 발명의 매개 변수 및 조건에 따라, 중합체 시스템은 생체내에서 생물학적으로 활성인 물질의 지속된 방출을 조절할 수 있다. 특히, 본 발명의 중합체 시스템으로부터의 생물학적으로 활성인 물질의 방출 속도 및 정도는 속도 및 양의 범위에 따라 조절된다. 이러한 조절은; (a) 중합체 유형 및 분자량, (b) 속도 조절제, (c) 중합체의 농도, (d) 생물학적으로 활성인 물질의 농도, (e) 생물학적으로 활성인 물질의 형태 및 (f) 경우에 따라서는, 중합체 시스템내에 존재하는 기타 첨가제의 농도 및 종류의 변화로 성취된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 중합체 시스템으로부터의 생활성 물질의 방출 속도 및 정도는 : (1) 중합체 또는 중합체들의 유형 및 분자랑, (2) 적합한 속도 조절제 또는 속도 조절제의 혼합물의 농도 및/또는 (3) 중합체의 농도를 변화시켜 조절할 수 있다. 보다 바람직하게는, 조절은 중합체의 분자량 및/또는 존재하는 속도 조절제의 농도를 변화시켜 성취한다. 가장 바람직하게는, 조절은 중합체의 분자량 및 속도 조절제의 농도를 변화시켜 성취한다. 바람직한 양태에서, 방출 속도는 중합체 분자량이 증가함에 따라 증가하며, 중합체 분자량과 별개로 방출 속도는 가소제의 농도가 감소함에 따라 증가한다.
본 발명의 방법은 동일계에서 중합체 시스템으로부터의 생활성 물질의 조절된 방출의 치료효과를 기초로 한다. 상기 기술한 바와 같이 수행된 액체 조성물의 이식 또는 중합체 시스템의 이식은 일반적으로는 치료를 필요로 하는 환자의 체내의 어디에라도 가능할 수 있다. 근육 또는 지방질과 같은 연조직; 뼈와 같은 경조직; 또는 치근막, 경구, 질, 직장, 비강 또는 눈의 맹낭과 같은 강 또는 포켓을 포함한다. 조성물은 이식 부위에, 예를 들어, 시린지, 니들, 캐뉼라 또는 카테터를 사용하여 액체를 적용시키는 적합한 방법에 의해 투여할 수 있다. 이식과 같은 수행된 중합체 시스템을 공지된 외과 기술에 의해 삽입시킬 수 있다.
본 발명은 생활성 물질의 전달을 조절하기 위한 중합체 시스템, 이러한 시스템을 제조하기 위한 액체 조성물 및 치료시 이러한 시스템을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 중합체 시스템은 방출된 생활성 물질의 양 및 생체내에서 방출되는 속도를 조절하기 위해 조정될 수 있다.
중합체 시스템은 액체 조성물과 수성 매질을 배합하여 제조되며 조성물을 고체의 미공성 중합체성 매트릭스속으로 응고시킨다. 액체 조성물은 적합한 용매 및 속도조절제와 배합된 열가소성 중합체 또는 공중합체를 함유한다. 매트릭스체를 형성하는 중합체 또는 공중합체는 사실상 불용성이며, 바람직하게는 특히 물 및 체액중에 완전히 불용성이다. 매트릭스체의 불용성능은 생활성 물질의 조절된 방출용 단일 부위로서 작용시킬 수 있다. 중합체 또는 공중합체는 또한 동물체, 예를들어, 포유동물의 체내에서 생융화성 및/또는 생부식성이다. 생분해는 환자의 중합체 매트릭스를 물질 대사시키므로써, 추가의 수술없이 환자에 의해 분비되어 이를 제거시킬 수 있다. 액체 조성물 및 중합체 시스템은 생융화성이기 때문에, 체내의 삽입 방법 및 체내에 존재하는 중합체 시스템은 이식 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 야기시키지 않는다.
액체 조성물을 액체로서 체조직 또는 강속에 직접 투여할 수 있으며, 이때 중합체 시스템의 이식체는 동일계에서 형성된다. 또는, 액체 조성물을 외부에서 수성 매질과 합하여 이식성 중합체 시스템을 형성시킬 수 있다. 이어서 이식성 중합체 시스템은 외과적으로 체내로 삽입된다.
[열가소성 중합체]
방출 조절된 중합체 시스템의 고체 매트릭스로서 혼입시키기 위한 적합한 열가소성 중합체는 세포 작용 및/또는 체액의 작용에 의한, 약제학적으로 융화성 및 생분해성인 고체이다. 적당한 열가소성 중합체의 예는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리(말산) 중합체, 폴리말레산 무수물, 폴리(메틸비닐) 에테르, 폴리(아미노산), 키틴, 키토산, 상기 물질의 공중합체, 3원 공중합체, 배합물 또는 혼합물이다.
바람직한 물질은 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체이다. 이들 중합체는 탁월한 생융화성을 보이기 때문에, 부분적으로는 중합체 시스템에 유리하게 사용할 수 있다. 이들이 존재하는 경우, 이들은 조직 자극, 감염, 괴사 또는 독성이 적은 편이다. 물이 존재하는 경우, 이들 중합체는 체내에서 용이하게 물질 대사되어 락트산, 글리콜산 및 하이드록시카프로산 각각을 생성하다. 폴리락타이드 및 폴리카프로락톤은 또한 글리콜라이드 단량체와 혼입하여 생성된 중합체의 분해를 증가시킨다.
이식체의 목적한 연성 및 가요성, 생활성 물질 방출 속도 및 정도 및 분해 속도 등에 따라, 중합체의 양 및 유형을 변화시켜 목적한 결과를 얻을 수 있다. 예를들어, 중합체 시스템이 비교적 연성이며 가요성이기 위해서는, 주로 락타이드/카프로락톤 공중합체인 Tg가 낮은 공중합체를 사용할 수 있다. 또한 글리콜라이드 대 락타이드 또는 카프로락톤의 비율을 변화시켜 보다 친수성인 단량체 양이 증가함에 따라 수확산력이 증가될 수 있다. 이들 단량체는 친수성 특성은 카프로락톤〈락타이드〈글리콜라이드와 같이 증가한다.
조성물중 유기 용매에서의 열가소성 중합체의 가용성 또는 혼화성은 결정도, 친수성도, 수소결합력 및 중합체의 분자량과 같은 인자에 따라 변환될 수 있다. 따라서, 용매중의 중합체의 분자량 및 농도를 조절하여 목절한 혼화성뿐만 아니라, 혼입된 생활성 물질에 대한 목적한 방출 속도도 얻을 수 있다. 가장 바람직한 열가소성 중합체는 낮은 결정도, 낮은 수소 결합도, 물에 대한 낮은 용해도 및 유기 용매에 대한 높은 용해도와 같은 용해도 매개변수를 갖는 열가소성 중합체이다.
본 발명의 실시에 따라서, 열가소성 중합체, 용매, 속도 조절제 및 생활성 물질의 액체 조성물은 안정한 액체 물질이다. 유기 용매중의 생활성 물질의 균질 용액 또는 용매중의 생활성 물질의 현탁액 또는 분산액 중의 하나가 생활성 물질 및 용매에 따라 선택된다. 어느쪽의 경우에서, 열가소성 중합체는 사실상 유기 용매중에 가용성이다. 액체 조성물을 체내 또는 체외의 수성 매질속에 배치시킴에 따라, 용매는 소산되고 중합체는 고형화되어 고체 중합체성 매트릭스내에 생활성 물질을 갖는 중합체 시스템을 형성시킨다.
[유기 용매]
본 발명의 열가소성 조성물에 사용된 용매는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 수혼화성이고 생융화성이다. 바람직하게는, 이들은 주사 및 이식 부위에서 조직 자극 또는 괴사의 어느 것도 비교적 거의 일으키지 않는다. 용매는 수혼화성이기 때문에, 중합체성 조성물로부터 체액과 같은 수성 매질속으로 빠르게 분산될 수 있다. 용매의 분산과 동시에 열가소성 중합체는 고체 중합체 시스템속에서 응고된다. 열가소성 중합체가 응고됨에 따라, 용매 분산은 중합체 시스템내에 기공을 형성시킨다. 이 결과로서, 열가소성 중합체, 용매, 속도 조절제 및 생활성 물질을 함유하는 액체 조성물만이 기공성 고체 중합체 시스템을 형성시킨다.
적합한 용매는 전술한 특징에 부합하는 액체 유기 화합물이다. 예로는 하기와 같으며 이로 제한되지는 않는다 : N-메틸-2-피롤리돈(NMP) ; 2-피롤리돈(2-피롤) ; C2-C6알칸올 ; 2-에톡시에탄올 ; 알킬 에스테르(예 : 2-에톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 카보네이트, 에틸 락테이트) ; 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 ; 프로필렌 글리콜 ; 알킬 케톤(예 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤) ; 디메틸포름아미드 ; 디메틸 설폭사이드 ; 디메틸 설폰 ; 테트라하이드로푸란 ; 사이클릭 알킬 아미드(예 : 카프로락탐) ; 데실메틸 설폭사이드 ; 올레산 ; N,N-디메틸-m-톨루아미드 ; 및 1-도데실 아자사이클로헵탄-2-온. 이들의 용매화 능력 및 이들의 생융화성에 기인하는, 바람직한 용매는 부분적으로 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 카보네이트 및 에틸 락테이트이다.
본 발명의 열가소성 중합체 액체 조성물에 대한 용매는 중합체 및 용매의 융화성 및 적당한 가용성을 위해 선택된다. 보다 적은 분자량의 열가소성 중합체는 정상적으로는 분자량이 큰 중합체보다 용매에서 더욱 용이하게 용해된다. 이 결과로서, 다양한 용매에서 용해되는 열가소성 중합체의 농도도 중합체의 유형 및 이의 분자량에 따라 상이하다. 따라서, 분자량이 큰 열가소성 중합체가 분자량이 매우 작은 열가소성 중합체보다 빠르게 응고하거나 고형화될 수 있다. 또한, 분자량이 큰 중합체는 분자량이 작은 물질보다 보다 높은 용액 점도를 초래한다. 따라서, 유리한 주사 효율을 위해서 유리한 방출 속도 이외에, 용액중 중합체의 분자량 및 농도를 조절한다.
용매 혼합물을 사용하여 느린 응고 또는 침강 속도를 나타내는 열가소성 중합체의 응고 속도를 증가시킬 수 있다. 이러한 시스템에서, 혼합물의 한 성분은 전형적으로는 열가소성 중합체에 대해 양호한 용매이며 다른 성분은 보다 불량한 용매 또는 비용매이다. 두 액체를 여전히 가용성이지만 열가소성 중합체가 생리학적 환경중에서 물과 같은 비용매의 양을 증가시켜도 침전되는 비율에서 혼합한다. 필연적으로, 용매 시스템은 열가소성 중합체 및 물 둘다에 혼화성이어야만 한다. 이러한 2종 용매 시스템의 예는 저분자량의 DL-PLA에 대한 NMP 및 에탄올을 사용한다. 에탄올을 NMP/중합체 용액에 가하면 이의 응고 속도가 상당히 증가된다.
[중합체 분자량]
본 발명에 사용된 중합체의 분자량이 액체 조성물을 중간체로서 사용하는 한 생활성 물질의 방출 속도에 직접적으로 영향을 준다는 것을 발견하였다. 이러한 조건하에서, 중합체의 분자량을 증가시킴에 따라, 시스템으로부터 생활성 물질의 방출 속도가 감소하여 최소치를 지나서는 다시 증가한다. 이러한 현상은 유익하게는 다양한 생활성 물질의 조절된 방출을 위해 시스템의 형성에 이용할 수 있다. 생활성 물질의 비교적 빠른 방출 속도를 제공할 수 있다. 비교적 오랜 시간에 걸쳐 생활성 물질의 방출을 위해, 특정한 중합체에 대한 가장 근접하는 중합체 분자량을 선택할 수 있다.
본 발명에 앞서, 중합체성 조성물의 분자량이 크며, 생활성 물질의 방출 속도가 느린 중합체가 공지되었다. 이는 고분자량의 중합체에서의 연쇄 얽힘을 초래하며, 이로인해 중합체 매트릭스를 통해 약물 분자의 확산이 감속되는 것으로 여겨진다. 대조적으로는, 놀랍게도 본 발명의 액체 조성물의 중간체를 통해 형성된 중합체 매트릭스에 있어서, 생활성 물질의 방출 속도는 중합체의 분자량 증가에 따라 "U"자 형의 커브로 나타난다는 것을 발견하였다. 따라서, 중합체 시스템은 선택된 시간에 걸쳐 생활성 물질을 방출시키기 위해 최적의 분자량 범위의 중합체를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 중합체 시스템에 있어서, 혼입된 생활성 물질의 전형적인 최소 방출 속도는 고유 점도(I.V., dl/gm)가 약 2.0에서 나타나지만 조성물의 특정한 성분에 따라 변할 수 있다. 최상의 시스템에 있어서, 생활성 물질의 보다 지속된 방출을 위해 약 0.2 고유점도(폴리스티렌과 비교하여, 겔 투과 크로마토그래피하여 측정한 바와 같은 분자량 15,000) 이상으로 중합체의 분자량을 조절하는 것이 바람직하다. 전형적으로는, 허용되는 지속된 방출 속도는 분자량이 약 0.8 고유점도(분자량 100,000) 이하인 경우 수득된다. 보다 바람직하게는, 분자량을 효과적인 지속된 방출을 위해 약 0.2 내지 0.5 고유점도 범위내로 조절한다. 하기 논의될 바와 같이, 폴리(DL-락타이드) 또는 락타이드-코-글리콜라이드 시스템에 있어서, 목적한 분자량 범위는 약 0.2 내지 0.5 고유점도이다. 특이적 중합체의 분자량을 이들 매개변수로부터 선택하여 생활성 물질의 방출을 보다 느리게 또는 보다 빠르게 하는 경우에, 속도는 중합체에 대한 U 자형 커브에 따라 다소의 시험점을 측정하여 분자량을 상응하게 조절하여 단순히 변화시킬 수 있다.
중합체의 분자량은 다양한 방법에 따라 변화될 수 있다. 방법의 선택은 전형적으로는 중합체 조성물의 유형에 따라 결정한다. 예를 들어, 가수분해에 의해 생분해성인 열가소성 중합체가 사용되는 경우, 분자량은, 예를들어 증기 오토클레이브내에서 조절된 가수분해에 의해 변할 수 있다. 전형적으로는, 중합도는, 예를 들어, 반응 그룹의 수 및 유형 및 반응시간을 변화시켜 조절할 수 있다.
[속도 조절제]
본 발명의 조건하에서, 속도 조절제는 본 발명의 중합체 시스템의 지속된 방출 특성에 대한 현저하게 개선된 조절을 제공한다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따른 액체 조성물과 수성 매질과의 상호작용에 의해 영향받은 속도 조절제 및 매트릭스 중합체와의 배합물은 생활성 물질의 방출을 지연시키는 놀라운 효과를 갖는다. 이러한 효과를 당 분야에서의 지식 및 신념과 비교한다. 전형적인 공지된 상황하에서는, 액체 조성물 및 수성 매질과의 상호 작용을 기대할 수 없지만 방출 지속된 매트릭스내의 속도 조절제의 사용으로 매트릭스내의 약제학적 화합물의 방출 속도를 증가시킬 수 있다. 따라서, 최상의 공지된 상황하에서, 가능한 경우, 이식체로부터의 약제의 방출을 감소시키거나 지연시키는 것이 어렵다.
본 발명에 따라 실시된 바와 같이, 본 발명의 중합체 시스템에서 속도 조절제의 사용은 속도 조절제의 사용없이 동일한 중합체 매트릭스의 방출 속도와 비교하여 생활성 물질의 방출 속도에서 크기의 배수 범위 내의 감소(예를 들어, 1 내지 10 내지 100), 바람직하게는 10배 이하의 감소를 야기시키기 위해 적용될 수 있다. 예를 들어, 날트렉손 및 독시사이클린은 사실상 폴리(DL-락타이드)의 중합체 매트릭스로부터 생체내에서 약 2 또는 3일내에 완전히 방출된다. 속도 조절제(예를 들어, 에틸 헵타노에이트)를 가하여 액체 조성물 및 수성 매질과의 상호 작용을 통한 중합체 시스템의 형성은, 방출 속도는 낮추어서 사실상 약물의 방출을 약 7일내에 완결시킬 수 있다. 본 발명에 따른 과량의 속도 조절제의 사용으로, 시간을 약 14일로 증가시킬 수 있다. 속도 조절제와의 임의의 배합물(즉, 중요하지 않은 부분 내지 중요한 부분)중 적당한 분자량의 중합체를 선택하여, 중합체 시스템으로부터 생활성 물질의 방출 속도 및 정도를 매우 빠르게 부터 매우 느리게 까지 변화시킬 수 있다.
본 발명에 유용한 속도 조절제는 전형적으로는 중합체와 혼화성이다. 즉, 속도 조절제 및 중합체를 각각의 분자간력이 유사한 특정한 조성물을 위해 선택한다. 속도 조절제는 수용성이거나 수불용성일 수 있다. 바람직하게는, 이들은 수불용성, 즉 불혼화성이다. 중합체 시스템에 대해 선택된 특정 속도 조절제는 바람직하게는 중합체 시스템에 대해 선택한 유기 용매보다 소수성이다. 또한 바람직하게는 비등점이 높은 액체이다.
비록 본 발명을 제한하지 않을지라도, 속도 조절제는 이식체가 형성될 때 이식체의 스킨 및 코어에 지금까지는 공지되어 있지 않은 독특한 고분자 구조를 형성시켜 본 발명의 중합체 시스템의 방출 속도에 영향을 줄 것으로 생각된다. 독특한 구조는 생활성 물질 및 체액의 교차-확산을 감속시키는 것으로 생각된다. 속도 조절제의 사용없이 형성된 이식체 또는 속도 조절제를 함유하나 액체 조성물의 중간체를 통해 제조되지 않은 이식체는 결여되는 것으로 여겨진다. 작용 메카니즘에 관계없이, 이 효과는 본 발명의 중합체 시스템의 방출 특성을 조절한다.
선택된 속도 조절제는 전형적으로는 이식시키기 위해 유리 전이 온도(Tg)가 약 55℃ 미만, 바람직하게는 약 50℃ 미만, 보다 바람직하게는 37℃ 미만이며 이식체는 체내에서 연성이며 탄력성이 있으며 가요성이다.
본 발명에 사용된 속도 조절제는 약제학적으로 허용된다. 전형적으로는, 속도 조절제는 전형적으로 중합체 분자 사이에 생기는 제2 원자가 결합을 위해 상보분자로써 치환된 유기 화합물이다. 이러한 화합물은 중합체 분자의 유연성 및 능력을 증가시켜 각각을 걸쳐 움직인다. 이러한 화합물의 화학식은 제2 원자가 결합하는 소수성 및 친수성 영역을 나타낸다. 이러한 유기 화합물을 종종 "가소제"로 특징지운다. 그러나, 전형적인 "가소제"가 생활성 물질의 방출 속도를 조절하는 본 발명의 중합체 시스템에 속도 조절제로서 작용하는 화합물만은 아니다. 속도 조절제로 유용한 다른 물질은 지방산, 트리글리세라이드, 기타 소수성 화합물 및 일부 유기 용매이다.
속도 조절제의 특정 예는 하기와 같으며 이로써 제한되지는 않는다 : 모노-, 디- 및 트리카복실산의 에스테르(예 : 2-에톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디에틸 석시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트 및 디(n-부틸) 세베케이트 등); 폴리하이드록시 알콜(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨 등); 지방산; 글리세롤의 트리에스테르(예: 트리글리세라이드, 에폭시화 콩 오일 및 기타 에폭시화 식물성 오일); 스테롤(예: 콜레스테롤); 알콜(: C6-C12알칸올 및 2-에톡시에탄올 등). 본 발명의 중합체 시스템에서 속도 조절제의 혼합물, 에를 들어 글리세린/프로필렌 글리콜, 소르비톨/글리세린, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 및 부틸렌 글리콜/아디프산을 또한 사용할 수 있다.
사용된 속도 조절제의 선택은 열가소성 시스템에서 중합체와 용매와의 혼합물에 따른다. 바람직한 속도 조절제는 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 헵타노에이트, 글리세린 및 헥산디올이다.
시스템에서 속도 조절제의 양은 목적한 약제의 방출 속도에 의존하여 변할 수 있다. 전형적으로는, 속도 조절제는 시스템의 총량을 기준으로 하여 약 15% 이하, 바람직하게는 약 10% 이하의 양으로 존재한다.
[중합체 농도]
시스템에서 중합체의 농도는 또한 혼입된 생활성 물질의 방출 속도를 조절하기 위해 변화시킬 수 있다. 중합체 농도가 묽을수록, 생활성 물질이 보다 용이하게 방출된다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 5% 플루르비프로펜 및 55% 폴리(DL-락타이드)의 중합체 농도를 함유하는 시스템에서, 누적 방출은 1일째에는 약 11.4% 및 7일째에는 23%로 나타났다. 45%의 중합체 농도를 사용하면, 누적 방출은 1일째에는 23% 및 7일째에는 약 40%로 나타났다.
이러한 효과는 목적한 바와 같이 혼입된 약제의 방출을 보다 효율적으로 조절하기 위하여 다른 방법과 함께 사용할 수 있다. 예를 들어, 경우에 따라서는 분자량 및 속도 조절제의 양을 조절하면서 중합체의 농도를 조절함으로써 생활성 물질의 방출 속도를 넓은 범위로 수득할 수 있다.
[기공 형성제]
특정한 치료 방법에 대한 생활성 물질의 목적한 방출 속도를 추가로 조절하기 위해 다른 첨가제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 열가소성 중합체 액체 조성물이 물에 잘 스며들지 않는 경우에, 매트릭스 내에 추가의 기공을 생성시키기 위해 기공 형성제를 가할 수 있다. 기공 형성제로서 기타 생융화성 수용성 물질을 사용할 수 있다. 이들 제제는 액체 조성물에 가용성이거나 액체 조성물내에 간단히 분산될 수 있다. 이들 제제는 액체 조성물에 가용성이거나 액체 조성물내에 간단히 분산될 수 있다. 이들은 응고된 중합체 매트릭스 및 형성된 중합체 시스템 모두에서 용해, 확산 또는 분산이 가능하므로 기공 및 미공성 채널이 매트릭스 및 시스템 내에 생성된다. 조성물 내 기공 형성제의 양(및 경우에 따라, 이러한 기공 형성제의 분산된 입자 크기)는 중합체 시스템내 기공의 크기 및 수에 직접적인 영향을 준다.
다른 인자들이 또한 중합체 시스템내에 형성된 기공의 크기 및/또는 직경에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 유기 용매의 양 및 중합체 시스템이 고형화되는 속도 모두가 중합체 시스템의 다공성에 영향을 준다. 비록 일반적으로는 용해되지 않은 코어 및 스킨의 부재하의 미공성 매트릭스가 본 발명에 따라 제조될지라도, 전형적으로는 추가의 형성제의 사용없이 액체 조성물로부터 형성된 중합체 시스템은 표면 스킨 및 내부 코어로 이루어진다. 표면 스킨은 내부 코어와 비교할 때 전형적으로는 기공이 보다 적으며 심지어 상대적으로는 기공이 없다. 내부 코어는 직경이 약 10 내지 1000㎛인 기공을 함유할 수 있다. 추가의 기공 형성제의 사용으로, 스킨 및 코어의 기공 크기가 사실상 균일하게 되어 이들 모두는 10 내지 1000㎛ 범위내의 기공을 갖는다.
조성물중 열가소성 중합체에 대한 기공 형성제의 농도는 목적한 기공 형성도에 따라 변할 수 있다. 일반적으로는, 이 농도는 중합체 g당 기공 형성제 약 0.01 내지 1g 범위이다. 제제가 액체 조성물에 가용성인 경우, 열가소성 물질일 응고될 때 액체 조성물 및 집합물중 제제의 혼합 및 분포는 제제가 중합체 매트릭스 밖으로 용해되어 생성된 기공의 크기를 결정할 것이다.
기공 형성제는 사실상 물 및 체액에 혼화성이며 형성되며 형성된 매트릭스로부터 수성 매질 또는 체액 또는 수용성 기질로 용이하게 분해되는 수불혼화성 물질내로 소산되는 약제학적으로 허용되는 기타 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 기공 형성제는 본 발명의 중합체 액체 조성물에 가용성이거나 불용성일 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에서, 추가로 바람직한 기공 형성제는 유기 용매에 혼화성이거나 분산성이어서 균일한 혼합물을 형성한다. 적합한 기공 형성제는, 예를 들어, 당(예: 슈크로즈 및 덱스트로즈), 염(예: 염화나트륨 및 탄산나트륨) 및 중합체(예: 하이드록실프로필셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈)이다. 기공의 크기 및 정도는 중합체 시스템내에 혼입된 기공 형성제의 분자량 및 %를 변화시켜 넓은 범위로 변화시킬 수 있다.
[생활성 물질]
본원에서 사용된 용어 "약물", "약제" 또는 "생활성 물질"(즉, 생물학적으로 활성인 물질)은 사람 또는 동물체내에서 국부적으로 또는 전신으로 작용하는 생물학적으로, 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함한다. 약제 또는 생물학적으로 활성인 물질의 다양한 형태를 사용할 수 있으며 중합체 매트릭스로부터 인접한 조직 또는 체액으로 방출될 수 있다. 약제는 적어도 매우 약간은 수용성이며 바람직하게는 적당하게는 수용성이며 중합체성 조성물로 확산 가능하다. 이들은 산성, 염기성 또는 염일 수 있다. 이들은 중성 분자, 극성 분자 또는 수소 결합이 가능한 분자 복합체일 수 있다. 이들은 사람 또는 동물체내에 주사할 때 생물학적으로 활성화된 에테르, 에스테르 및 아미드 등의 형태일 수 있다.
일반적으로는, 수성 환경에 용해되거나 분산될 수 있는 기타 약물 또는 생활성 물질은 본 발명의 액체 조성물 및 중합체 시스템에 사용할 수 있다. 예를 들어, 생활성 물질은 페니실린 또는 세팔로스포린 항생 물질, 호르몬, 예를 들어, ACTH, 에스트로겐 또는 테스토스테론, 단백질, 예를 들어, 모노클로날 항체 또는 사람 또는 동물의 필수 효소, 인슐린 또는 인슐린 전구체, 바이러스성 질환의 치료에 유용한 백신 또는 혈청 물질, 특이적 효소의 활성화제 또는 억제제, 생리학적으로 활성인 물질용 방출 인자 또는 기타 다른 적합한 물질이다.
본 발명의 주사가능한 방출 지속된 조성물로 사용할 수 있는 대표적인 약물 또는 생활성 물질은 하기와 같으며 이로써 제한되지는 않는다: 펩타이드 약물, 단백질 약물, 예를 들어, 효소, 인슐인, 인터류킨, 혈소판 항응고제, 호르몬, 칼시토닌, 바소프레신, 감감제, 기관지확장제, 항감염제, 항생물질, 항균제, 항알레르기성제, 안드로겐 스테로이드, 충혈제거제, 수면제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제, 항콜린작용제, 교감신경흥분제, 진정제, 축동제, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 조절제, 신장염제, 정신흥분제, 신경 안정제, 백신, 에스트로겐, 월경전기제, 액소성제, 프로스타글란딘, 진통제, 진경제, 항말라리아제, 항히스타민제, 심장에 작용하는 제제, 숫컷 및 암컷 출생조절제, 조직 성장 인자, 항파킨슨제, 항고혈압제, α-아드레날린성 차단제, 영양제 및 알칼로이드 약제.
생활성 물질은 또한 세포 및 조직의 성장 및 생존을 증진시키거나, 예를 들어, 혈구, 뉴우론, 근육, 골수 및 골세포와 같은 작용성 세포 및 조직 등의 활성을 증대시킬 수 있는 물질 또는 이의 물질 대사 전구체일 수 있다. 예를 들어, 생활성 물질은 예를 들어, 강글리오사이드, 포스파티딜세린, 신경 성장 인자, 뇌-유도된 신경 영양 인자 및 섬유 아세포 성장 인자 등과 같은 신경 성장 증진 물질일 수 있다. 특히 동일계에서, 이식체는 노출된 기반면 사이의 물질 장애로서 작용하는 다공성을 갖는 외부 표면을 제공하고 상피 조직을 침해시켜 유도된 조직 신생을 증진시킴으로써 치근막의 신생을 증진시킴으로써 치근막의 신생을 고양시킬 수 있다.
조직 성장을 증진시키기 위해, 생물학적으로 활성인 물질은 조직 성장 인자 물질일 수 있다. 적합한 조직 성장 증진제는 예를 들어, 피브로넥틴(FN), 내피 세포 성장 인자(ECGF), 시멘트질 부착 추출물(CAE), 사람 성장 호르몬(HGH), 치근막 인대 세포 성장 인자, 동물 성장 호르몬, 섬유 아세포 성장 인자(FGF), 혈소판 유도된 성자 인자(PDGF), 표피 성장 인자(EGF), 단백질 성장 인자, 인터류키-1-(IL-1), 형질전환 성장 인자(TGF-α 또는 TGF-β), 인슐린-형 성장 인자II(IG-II), 사람 α트롬빈(HAT), 뼈유도 인자(OIF), 뼈 형태 발생 단백질(DMF) 또는 이로부터 유도된 단백질, 탈염화된 뼈 매트릭스 및 이의 방출 인자이다. 추가로, 제제는 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 디- 또는 폴리포스폰산, 항-에스트로겐, 나트륨 플루오라이드 제제 및 천연뼈와 유사한 포스페이트 대 칼슘 비율을 갖는 물질 등과 같은 뼈 성장 증진 물질일 수 있다. 뼈 성장 증진 물질은 예를 들어 뼈의 칩, 뼈 결정 또는 뼈 및/또는 이의 무기질 단편, 합성 하이드록시 아파타이트 또는 기타 적합물 형태일 수 있다. 제제는 추가로 정상이 아닌 칼슘 및 포스페이트 물질 대사와 같은 물질대사성 뼈 장애를 치료할 수 있으며, 이의 예는 뼈의 재흡수의 억제, 뼈의 광물화의 증진 또는 석회화의 억제이다.
생활성 물질은 중합체 및/또는 용매중에 혼화성이어서 중합체와 함께 균일한 혼합물을 제공하거나 중합체 및/또는 용매에 불용성이어서 중합체와 함께 현탁제 또는 분산제를 형성할 수 있다.
액체 조성물로부터의 중합체 시스템의 형성에 따라, 생물학적으로 활성인 물질은 중합체 매트릭스속으로 혼입된다. 외부적으로 형성된 중합체 시스템의 삽입 또는 동일 반응계에서 중합체 시스템을 형성시키기 위한 액체 조성물의 삽입후, 생활성 물질은 매트릭스로부터 인접한 조직 또는 체액으로 확산 및 중합체 분해 메카니즘에 의해 방출되어진다. 또한 이들 메카니즘의 조작은 조절된 속도에서 생활성 물질의 주위 환경으로의 방출에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 중합체 매트릭스를 생활성 물질의 효과적 및/또는 실질적 양이 매트릭스로부터 방출된 후 분해되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어 펩타이드 또는 단백질과 같은 물에 대한 가용성이 낮은 물질의 방출은 전형적으로는, 중합체 매트릭스의 사실상 일부가 분해되어 물질이 주위 조직의 체액에 직접 노출될 필요가 있다. 따라서, 매트릭스로부터 생물학적으로 활성인 물질의 방출은 예를 들어, 기타의 인자들중 물에 대한 생활성물질의 가용성, 매트릭스내의 생활성 물질의 분산 또는 중합체 매트릭스의 크기, 형태, 다공성, 가용성및 생분해성에 의해 변할 수 있다. 매트릭스로부터 생물학적으로 활성인 물질의 방출은 중합체 분자량을 변화시키며 속도 조절제를 가하여 이의 고유 속도에 관하여 조절하여 상기 기술한 바와 같은 목적한 방출의 지속 및 속도를 제공한다.
중합체 시스템을 유효량의 생활성 물질을 함유하도록 재형화시켜 목적한 생물학적, 생리학적 및/또는 치료학적 효과를 제공한다. 본 발명의 주사용 중합체성 조성물내 혼입된 생물학적 활성인 물질의 "유효량"은 목적한 방출 프로파일, 목적한 생물학적 효과를 위해 요구되는 생활성 물질의 농도 및 생활성 물질을 목적한 치료를 위해 방출되도록 요구되는 시간과 같은 다양한 인자에 의존하다. 결국, 이 양은 환자를 위해 치료에 제공된 적당한 생활성 물질의 종류 및 양의 처방시 사람 또는 동물 환자의 의사 또는 수의사 각각의 체험 및 지혜를 적용하여 결정된다. 이는 일반적으로 중합체 용액내에 혼입된 생활성 물질의 양의 상한치는 중요하지 않다. 유리한 적용을 위한 물리적 제한만이 존재하고, 즉, 생활성 물질은 용액 또는 분삭액의 점도가 주사하기 위해 매우 높은 것과 같은 고농도로 존재하지 말아야 한다. 중합체 시스템내에 혼입된 생활성 물질의 하한치는 생활성 물질의 활성 및 치료를 위해 바람직한 시간에 의존한다.
결국 본 발명의 액체 조성물 또는 외부적으로 형성된 중합체 시스템의 투여는 주치의 또는 경우에 따라서는 치과의사 또는 DVM과 같은 환자의 건강 간호 주치의 지혜 및 계획안에 따라 달성될 수 있다. 특정한 조성물의 선택은 처리할 상태에 의존하며, 선택은 건강 간호 주치의에 의해 선택되어진다. 액체 조성물을 방출 지속된 이식체를 제공하기 위해 연조직에 주사하는 경우, 생성된 중합체 시스템은 생활성 물질을 방출하고 지시된 바와 같은 생분해되어 잔여는 남지 않는다. 액체 조성물을 연조직 결여부위로 주사하고 콜라겐 형성에 조력하는 적합한 생활성 물질이 조성물중에 존재하는 경우, 생성된 중합체 시스템은 결여부위를 채우고 천연 콜라겐 조직이 성장할 수 있도록 지지체 구조를 제공한다. 이 콜라겐 조직은 점차로 생분해성 중합체를 대신한다. 뼈와같은 경조직에 있어서, 뼈 성장 인자를 함유하는 생분해성 중합체는 새로운 뼈 세포의 성장을 지탱한다. 이들 새로운 뼈 세포는 결국은 분해성 중합체를 대신한다.
하기의 실시예는 본 발명의 대표적인 상술 및 바람직한 양태로써 나타난다. 이들 실시예는 기타 방법으로 본 발명의 범주를 제한함이 없이 구성될 수 있다. 본 발명의 취지 및 범주내에서 많은 변화 및 변형을 행할 수 있다는 것은 이해될 수 있다.
[실시예 1]
속도 조절제의 효과
제제를 폴리(DL-락타이드), N-메틸피롤리돈 및 날트렉손 하이드로클로라이드(3.0%)를 사용하여 제조한다. 제제는 에틸 헵타노에이트(속도 조절제)의 양이 상이하다. 방출은 pH 7.2의 포스페이트 완충된 식염(PBS) 상태이다. 중합체 제제는 1ml 시린지로부터 이를 방출시켜 PBS로 침전시킨다. PBS 용액을 37℃ 진탕 욕에 위치시킨다. PBS 용액을 규칙적인 간격으로 제거하고 새로운 PBS로 대체시킨다. PBS 용액을 286nm에서 UV 흡수에 의해 분석하여 날트렉손 하이드로클로라이드의 농도를 측정한다. 방출된 누적 %를 표 1에 요약하였다.
[실시예 2]
독시사이클린 하이클레이트를 사용한 속도 조절제의 효과
제제를 폴리(DL-락타이드), N-메틸-2-피롤리돈 및 5% 독시사이클린 하이클레이트를 사용하여 제조한다. 한 제제는 속도 조절제로서 5% 에틸 헵타노에이트를 함유하며 대조군으로서 제공된 다른 제제는 에틸 헵타노에이트의 존재없이 사용한다. 제제로부터의 독시사이클린의 방출 및 방출 속도의 분석은 pH 6.85의 포스페이트 완충된 식염을 사용하는 것만 제외하고는 실시예 1에서와 같이 수행한다. 방출된 누적 %를 표 2에 요약하였다.
[실시예 3]
폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)를 사용한 분자량의 효과
제제는 다양한 분자량의 50:50 폴리(DL-락타이드-코-글리콜라이드)(PLG)를 사용하여 제조하다. 중합체의 분자량은 저분자량에 상응하는 낮은 I.V. 치를 사용하여 클로로포름중 고유점도(I.V.) 측정법에 의해 측정된다. 제제는 N-메틸-2-피롤리돈에 중합체를 용해시켜 제조하여 50% 용액을 수득한다. 이 용액에 날트렉손 유리 염기를 가하여 전체 조성물이 5% 날트렉손 유리 염기, 47.5% PLG 및 47.5% NMP인 제제를 수득한다.
제제의 조절된 크기 점적이 1ml 시린지로부터 pH 7.4의 포스페이트 완충된 식염(PBS)으로 방출된다. PBS를 교반하여 37℃에서 유지시킨다. PBS를 규칙적인 간격으로 제거하고 새로운 PBS로 대체한다. 제거된 방출 용액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)시켜 날트렉손 함량에 대해 분석한다. 누적 % 방출 데이타를 표 3에 나타내었다.
[실시예 4]
폴리(DL-락타이드)를 사용한 분자량의 효과
제제는 10% 날록손 하이드로클로라이드, 45% 폴리((DL-락타이드)(PLA) 및 45% NMP를 사용하여 제조한다. 이 실험에 있어서, 세종류의 PLA 분자량을 사용한다. 저 및 고 I.V. 중합체는 공업용 원료로부터 수득되는 반면에 분자량이 중간 정도인 중합체(I.V.=0.21)는 분자량이 큰 PLA를 오토클레이빙시켜 제조한다. 제제로부터 날록손의 방출 및 방출속도의 분석은 HPLC 대신에 자외선 분광기(UV)를 사용하여 날록손 함량에 대해 측정하는 것만 제외하고는 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행한다. 누적 % 방출 데이터를 표 4에 나타내었다.
[실시예 5]
중합체 오토클레이빙
폴리(DL-락타이드)는 가수분해에 의해 분해 가능하므로, 고분자량의 중합체 시료를 물과 반응시켜 저분자량의 시료를 제조한다. 이는 가장 편리하게는 중기 오토클레이브중 조절된 방법으로 수행된다.
분말 형태인 중합체를 테플론으로 선을 댄 유리 페트리 접시중에 얇게 펼친다. 중합체를 22psi에서 증기 오토클레이브중에 위치시킨다. 중합체를 오토클레이브중에 유지시켜 최종 분자량을 결정한다(오랜시간=저분자량). 시간의 결정은 기껏해야 반-경험적이다. 중합체를 오토클레이브로부터 제거하여 냉각하고 진공하에서 건조한다. 건조된 중합체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 생성된 용액을 메탄올에 침전시켜 정제할 수 있다.
진공하에서 건조를 완결시킨 후, 중합체 분자량을 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정하거나 고유 점도로 측정한다. 단량체 비율은 핵 자기 공명(NMR)에 의해 측정할 수 있다.

Claims (14)

  1. a) 사실상 물 또는 체액중에 불용성인 약제학적으로 허용되는 생분해성 열가소성 중합체;
    b) 물 또는 체액중에 혼화성이거나 분산가능한 유기 용매;
    c) 모노-, 디- 또는 트리카복실산의 에스테르, 폴리하이드록시 알콜, 지방산, 글리세롤의 에스테르, 스테롤, 고급 알킬 알콜, 에폭시화 식물성 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 속도 조절제; 및
    d) 생물학적으로 활성인 물질을 포함함을 특징으로 하여, 환자에게 사용하기 위한 방출 조절된 이식체의 형성에 적합한 액체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 속도 조절제가 유기 용매보다 더 소수성인 액체 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 중합체의 분자량이 약 0.8 고유점도 이하인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 중합체가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(메틸비닐에테르), 키틴, 키토산 및 이의 공중합체, 3원 공중합체 및 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 중합체의 분자량이 약 0.2 내지 0.5 고유점도인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 용매가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 아세톤, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에틸 럭테이트, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 설폰, 테트라하이드로푸란, 프로필렌 카보네이트, 카프로락탐, 데실메틸설폭사이드, 올레산, N,N-디메틸-m-톨루아미드, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 속도 조절제가 에틸 헵타노에이트, 글리세린, 디에틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 열가소성 중합체가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤 또는 이의 공중합체인 조성물.
  9. 물 또는 체액중에 불혼화성인 약제학적으로 허용되는 생분해성 열가소성 중합체, 모노-, 디- 또는 트리카복실산의 에스테르, 폴리하이드록시 알콜, 지방산, 글리세롤의 에스테르, 스테롤, 고급 알킬 알콜, 에폭시화 식물성 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 속도 조절제; 및 생활성 물질의 고체 미공성 매트릭스를 포함하고, 여기서 매트릭스가 수성 매질 또는 체액을 열가소성 중합체, 속도 조절제, 생활성 물질 및 물 또는 체액 중에 혼화성이거나 분산가능한 유기 용매의 액체 조성물과 접촉시켜 제조함을 특징으로 하는, 방출 조절된 이식체로서 적합한 열가소성 중합체 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 속도 조절제의 농도 증가가 이식체로부터의 생활성 물질의 방출 속도의 감소를 초래하는 관련성에 따라 중합체, 생활성 물질 및 속도 조절제의 합한 중량에 대한 속도 조절제의 중량 농도가 선택되는 중합체 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 열가소성 중합체의 분자량의 증가가 이식체로부터 생활성 물질의 방출 속도를 U자 형의 커브를 나타내도록 하는 관련성에 따라 열가소성 중합체의 분자량이 선택되는 중합체 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 생활성 물질이 조절된 속도 및 정도로 방출되도록 열가소성 중합체의 분자량 및 속도 조절제의 중량 농도가 선택되는 중합체 시스템.
  13. 제11항에 있어서, 매트릭스가 미공성인 코어(core)와 코어에 비해 상대적으로 비미공성인 스킨(skin)을 포함함을 특징으로 하는 중합체 시스템.
  14. 제11항에 있어서, 열가소성 중합체가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤 또는 락타이드, 글리콜라이드 및 카프로락톤의 배합물의 공중합체인 중합체 시스템.
KR1019920018868A 1991-10-15 1992-10-14 방출 조절된 이식체로서 유용한 중합체성 조성물 KR100260672B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77681691A 1991-10-15 1991-10-15
US07/776,816 1991-10-15
US7/776,816 1991-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930007454A KR930007454A (ko) 1993-05-20
KR100260672B1 true KR100260672B1 (ko) 2000-08-01

Family

ID=25108453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920018868A KR100260672B1 (ko) 1991-10-15 1992-10-14 방출 조절된 이식체로서 유용한 중합체성 조성물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5945115A (ko)
EP (1) EP0537559B1 (ko)
JP (1) JPH05286850A (ko)
KR (1) KR100260672B1 (ko)
AT (1) ATE162398T1 (ko)
AU (1) AU2605592A (ko)
CA (1) CA2079830A1 (ko)
DE (1) DE69224131T2 (ko)
ES (1) ES2113906T3 (ko)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4191989A (en) 1988-08-24 1990-03-23 Marvin J. Slepian Biodegradable polymeric endoluminal sealing
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5632727A (en) * 1988-10-03 1997-05-27 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
US5487897A (en) 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
USRE37950E1 (en) 1990-04-24 2002-12-31 Atrix Laboratories Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same
US5912015A (en) * 1992-03-12 1999-06-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Modulated release from biocompatible polymers
EP0560014A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-15 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
US5674534A (en) * 1992-06-11 1997-10-07 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
US5716644A (en) * 1992-06-11 1998-02-10 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
ES2151541T3 (es) 1992-12-02 2001-01-01 Alkermes Inc Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada.
US5681873A (en) * 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
US6361526B1 (en) * 1993-11-01 2002-03-26 Medtronic Xomed, Inc. Antimicrobial tympanostomy tube
BR9507313B8 (pt) * 1994-04-08 2016-06-07 Atrix Lab Inc composição líquida de liberação adequada para a formação de um implante de liberação controlada, sistema polimérico, curativo fílmico microporoso biodegradável, e, precursor de um implante de liberação controlada para a implantação em um indivíduo
AU1999995A (en) * 1994-04-08 1995-11-10 Atrix Laboratories, Inc. An adjunctive polymer system for use with medical device
US5498650A (en) * 1995-02-24 1996-03-12 Ecological Chemical Products Poly(lactic acid) composition having improved physical properties
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5722950A (en) * 1995-06-07 1998-03-03 Atrix Laboratories, Inc. Method for remote delivery of an aerosolized liquid
WO1997007788A2 (en) * 1995-08-31 1997-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition for sustained release of an agent
US6265389B1 (en) 1995-08-31 2001-07-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of oligonucleotides
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
GB9522403D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
DE69705746T2 (de) * 1996-12-20 2001-10-31 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
CN1108149C (zh) 1997-03-18 2003-05-14 新时代株式会社 固体微粒形成用组合物
EP0996426B1 (de) * 1997-06-05 2007-03-07 Roland Bodmeier Multiphasensystem
US6177282B1 (en) * 1997-08-12 2001-01-23 Mcintyre John A. Antigens embedded in thermoplastic
US20050121815A1 (en) * 1997-09-05 2005-06-09 Graf Enterprises, Llc Method for blending and fabricating personalized lipstick
AUPO907697A0 (en) 1997-09-09 1997-10-02 Day, Robert Edward Chemical supplementation of bone
US5989463A (en) * 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
US6417247B1 (en) * 1997-10-14 2002-07-09 Beth L. Armstrong Polymer/ceramic composites
US20020164374A1 (en) * 1997-10-29 2002-11-07 John Jackson Polymeric systems for drug delivery and uses thereof
DK1063942T3 (da) * 1998-03-19 2005-11-07 Merck & Co Inc Flydende polymere præparater til kontrolleret frigivelse af bioaktive stoffer
US6733767B2 (en) 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
GB9810236D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
US6245345B1 (en) * 1998-07-07 2001-06-12 Atrix Laboratories, Inc. Filamentous porous films and methods for producing the same
US6261583B1 (en) 1998-07-28 2001-07-17 Atrix Laboratories, Inc. Moldable solid delivery system
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6884427B1 (en) * 1999-02-08 2005-04-26 Aderans Research Institute, Inc. Filamentary means for introducing agents into tissue of a living host
US6416776B1 (en) * 1999-02-18 2002-07-09 St. Francis Medical Technologies, Inc. Biological disk replacement, bone morphogenic protein (BMP) carriers, and anti-adhesion materials
US6306425B1 (en) 1999-04-09 2001-10-23 Southern Research Institute Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol
US6554851B1 (en) 1999-05-07 2003-04-29 Scimed Life Systems, Inc. Methods of sealing an injection site
US6258121B1 (en) * 1999-07-02 2001-07-10 Scimed Life Systems, Inc. Stent coating
DE60015370T2 (de) * 1999-08-27 2006-03-09 Southern Research Institute, Birmingham Injizierbare buprenorphinhaltige mikrosphärenzusammensetzungen und ihre verwendung zur reduktion von heroin- und alkoholkonsum
EP1555023A3 (en) * 1999-08-27 2005-09-28 Southern Research Institute Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use
US8226598B2 (en) 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
ATE355824T1 (de) 2000-01-11 2007-03-15 Roland Bodmeier Kit zur implantation enthaltend eine trägerphase und ein lösungsmittel
US6992065B2 (en) 2000-04-19 2006-01-31 Genentech, Inc. Sustained release formulations
JP2001303434A (ja) * 2000-04-24 2001-10-31 Lion Corp 光触媒含有スラリー
WO2001091553A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Demegen, Inc. Composite wafer for controlled drug delivery
WO2002000137A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Shukla Atul J Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances
MXPA03001278A (es) * 2000-08-08 2004-07-30 Aderans Res Inst Inc Anclajes para cabello producido mediante bioingenieria.
DE10044545A1 (de) * 2000-09-05 2002-04-04 Roland Bodmeier Retardpartikeldispersion
AU2001288829A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 Ap Pharma, Inc. Degradable polyacetal polymers
CA2325842C (en) * 2000-11-02 2007-08-07 Lisa Mckerracher Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
EP1372729B1 (en) * 2001-02-23 2009-04-08 Genentech, Inc. Erodible polymers for injection
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US7455657B2 (en) * 2001-06-19 2008-11-25 Boston Scientific Scimed, Inc Method and apparatus to modify a fluid using a selectively permeable membrane
AU2002320122B2 (en) * 2001-06-21 2007-07-26 Genentech, Inc. Sustained release formulation
US6753071B1 (en) * 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
US6537985B1 (en) 2001-11-30 2003-03-25 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic formulation and a method of making this formulation
US20040068284A1 (en) * 2002-01-29 2004-04-08 Barrows Thomas H. Method for stimulating hair growth and kit for carrying out said method
US8685427B2 (en) * 2002-07-31 2014-04-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled drug delivery
US8133501B2 (en) 2002-02-08 2012-03-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices for controlled drug delivery
US7479535B2 (en) * 2002-02-25 2009-01-20 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous-containing compounds with polymeric chains, and methods of making and using the same
US20030228365A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Fortuna Haviv Pharmaceutical formulation
US7432245B2 (en) * 2002-06-07 2008-10-07 Abbott Laboratories Inc. Pharmaceutical formulation comprising a peptide angiogenesis inhibitor
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
US8920826B2 (en) 2002-07-31 2014-12-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical imaging reference devices
US7425620B2 (en) * 2002-08-14 2008-09-16 Scott Koenig FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof
US8044180B2 (en) * 2002-08-14 2011-10-25 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8530627B2 (en) * 2002-08-14 2013-09-10 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8968730B2 (en) * 2002-08-14 2015-03-03 Macrogenics Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8193318B2 (en) * 2002-08-14 2012-06-05 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8187593B2 (en) * 2002-08-14 2012-05-29 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8946387B2 (en) * 2002-08-14 2015-02-03 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US7846141B2 (en) 2002-09-03 2010-12-07 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
GB0224986D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Smith & Nephew Apparatus
CN100453066C (zh) * 2002-12-04 2009-01-21 参天制药株式会社 利用结膜下储存库的药物释放系统
ES2350689T3 (es) 2002-12-13 2011-01-26 Durect Corporation Sistema de suministro de fármacos oral que comprende materiales vehículo líquidos de alta viscosidad.
US7960512B2 (en) * 2003-01-09 2011-06-14 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
WO2004081196A2 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
WO2004108792A2 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 Vinod Chintamani Malshe Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof
US8791171B2 (en) 2003-05-01 2014-07-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Biodegradable coatings for implantable medical devices
US7955616B2 (en) 2003-09-23 2011-06-07 Orthocon, Inc. Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects
CN101052360B (zh) * 2003-09-23 2012-05-16 奥索康公司 可吸收的植入体和它们用于止血和治疗骨缺损的方法
AU2004279320A1 (en) 2003-09-23 2005-04-21 Ortho Therapeutics, Llc. Bioabsorbable putty-like hemostatic implants
US7691146B2 (en) 2003-11-21 2010-04-06 Kyphon Sarl Method of laterally inserting an artificial vertebral disk replacement implant with curved spacer
US7597885B2 (en) * 2004-03-26 2009-10-06 Aderans Research Institute, Inc. Tissue engineered biomimetic hair follicle graft
US7909805B2 (en) 2004-04-05 2011-03-22 Bluesky Medical Group Incorporated Flexible reduced pressure treatment appliance
US10058642B2 (en) 2004-04-05 2018-08-28 Bluesky Medical Group Incorporated Reduced pressure treatment system
US8062272B2 (en) 2004-05-21 2011-11-22 Bluesky Medical Group Incorporated Flexible reduced pressure treatment appliance
SG173322A1 (en) * 2004-04-16 2011-08-29 Macrogenics Inc Dw Us Fc gammad riib - specific antibodies and methods of use thereof
GB0409446D0 (en) 2004-04-28 2004-06-02 Smith & Nephew Apparatus
AU2005244058B2 (en) * 2004-05-10 2011-07-28 Macrogenics, Inc. Humanized FcgammaRIIB specific antibodies and methods of use thereof
EP1604693A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Scil Technology GmbH In situ forming scaffold, its manufacturing and use
WO2006078320A2 (en) 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
AR050212A1 (es) * 2004-08-13 2006-10-04 Aderans Res Inst Inc Organogenesis a partir de celulas disociadas
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8603528B2 (en) 2004-09-16 2013-12-10 Abyrx, Inc. Compositions and method for the reduction of post-operative pain
KR101492361B1 (ko) 2004-09-17 2015-02-11 듀렉트 코퍼레이션 바람직하게 ｓａｉｂ와 같은 당 에스테르를 포함하는 지속적인 국소 마취제 조성물
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
US8541413B2 (en) * 2004-10-01 2013-09-24 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
JP5682991B2 (ja) * 2004-10-01 2015-03-11 ラムズコア， インコーポレイテッド 便利に移植可能な徐放性薬物処方物
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
GB2419818A (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Univ Sheffield Thermally responsive therapeutic compositions
US8173148B2 (en) * 2004-11-10 2012-05-08 Tolmar Therapeutics, Inc. Stabilized polymeric delivery system comprising a water-insoluble polymer and an organic liquid
US7632497B2 (en) 2004-11-10 2009-12-15 Macrogenics, Inc. Engineering Fc Antibody regions to confer effector function
US20060121087A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-08 Williams Michael S Polymeric endoprostheses with modified erosion rates and methods of manufacture
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
CA2618681C (en) 2005-08-10 2015-10-27 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US20070122387A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Aderans Research Institute, Inc. Hair grafts derived from plucked hair
TW200800240A (en) * 2005-11-22 2008-01-01 Aderans Res Inst Inc Hair follicle graft from tissue engineered skin
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080210748A1 (en) 2005-11-30 2008-09-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
EP1984009B1 (en) 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
WO2007106707A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant heavy chains and methods of using same
US7786270B2 (en) * 2006-05-26 2010-08-31 Macrogenics, Inc. Humanized FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof
SI2029173T1 (sl) 2006-06-26 2016-12-30 Macrogenics, Inc. Protitelesa, specifična za Fc RIIB, in postopki za njihovo uporabo
CA2656224C (en) 2006-06-26 2018-01-09 Macrogenics, Inc. Combination of fc.gamma.riib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
MX2009000434A (es) 2006-07-11 2009-01-29 Qps Llc Composiciones farmaceuticas para la distribucion de liberacion sostenida de peptidos.
US20080112961A1 (en) * 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
ZA200902587B (en) * 2006-11-09 2010-06-30 Alcon Res Ltd Water insoluble polymer matrix for drug delivery
US8652466B2 (en) 2006-12-08 2014-02-18 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting
ES2956244T3 (es) 2007-02-15 2023-12-15 Tolmar International Ltd Poli(lactida/glicolida) de descarga lenta
WO2008153611A2 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
US7985537B2 (en) * 2007-06-12 2011-07-26 Aderans Research Institute, Inc. Methods for determining the hair follicle inductive properties of a composition
US20080319247A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University College Of Medicine Method of local therapy using magnetizable thermoplastic implant
CA2705520C (en) * 2007-11-13 2016-06-28 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Viscous terpolymers as drug delivery platform
GB0722820D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Smith & Nephew Vacuum assisted wound dressing
EP2217298B1 (en) 2007-11-21 2015-11-11 T.J. Smith & Nephew Limited Suction device and dressing
EP3254650B1 (en) 2007-11-21 2020-01-08 Smith & Nephew plc Wound dressing
GB0723875D0 (en) 2007-12-06 2008-01-16 Smith & Nephew Wound management
JP2011506318A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 経口医薬製剤
US11253399B2 (en) 2007-12-06 2022-02-22 Smith & Nephew Plc Wound filling apparatuses and methods
WO2009085952A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
GB0803564D0 (en) 2008-02-27 2008-04-02 Smith & Nephew Fluid collection
CA2720365C (en) 2008-04-02 2019-01-15 Macrogenics, Inc. Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same
CN102046195A (zh) 2008-04-02 2011-05-04 宏观基因有限公司 HER2/neu-特异性抗体和其使用方法
ES2569556T3 (es) 2008-06-03 2016-05-11 Indivior Uk Limited Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento
WO2009148580A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
WO2010033279A2 (en) * 2008-06-04 2010-03-25 Macrogenics, Inc. Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US20100168807A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Burton Kevin W Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same
US9480643B2 (en) 2008-12-23 2016-11-01 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Implantable composites and implants comprising same
US8974808B2 (en) 2008-12-23 2015-03-10 Surmodics, Inc. Elastic implantable composites and implants comprising same
US8951546B2 (en) * 2008-12-23 2015-02-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Flexible implantable composites and implants comprising same
US9415197B2 (en) * 2008-12-23 2016-08-16 Surmodics, Inc. Implantable suction cup composites and implants comprising same
US9096877B2 (en) 2009-10-07 2015-08-04 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
US8802091B2 (en) 2010-03-04 2014-08-12 Macrogenics, Inc. Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof
SG183847A1 (en) 2010-03-04 2012-10-30 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
US9061095B2 (en) 2010-04-27 2015-06-23 Smith & Nephew Plc Wound dressing and method of use
GB201011173D0 (en) 2010-07-02 2010-08-18 Smith & Nephew Provision of wound filler
EP2611868B1 (en) 2010-08-30 2020-01-08 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable terpolymers and terpolymer blends as pressure-sensitive adhesives
MX337627B (es) 2010-11-25 2016-03-10 Smith & Nephew Composiciones i-ii y productos y usos de la misma.
GB201020005D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Smith & Nephew Composition 1-1
US20150159066A1 (en) 2011-11-25 2015-06-11 Smith & Nephew Plc Composition, apparatus, kit and method and uses thereof
US9487587B2 (en) 2013-03-05 2016-11-08 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof
US20160120706A1 (en) 2013-03-15 2016-05-05 Smith & Nephew Plc Wound dressing sealant and use thereof
WO2014144975A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
UA116479C2 (uk) 2013-08-09 2018-03-26 Макродженікс, Інк. БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
US11384149B2 (en) 2013-08-09 2022-07-12 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof
EP2839842A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof
EP2840091A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof
JP2015093854A (ja) * 2013-11-12 2015-05-18 株式会社クレハ 水性組成物および加水分解抑制方法
CA2962603A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding cd19 and cd3, and uses thereof
US20160106804A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
WO2017180813A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Macrogenics, Inc. Novel b7-h3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof
EP3518896A4 (en) 2016-09-29 2020-08-05 Gesea Biosciences Inc. BIOERODABLE IMPLANT FOR LONG-TERM DRUG DELIVERY AND RELATED MANUFACTURING AND USE PROCEDURES
WO2019050259A1 (ko) * 2017-09-06 2019-03-14 (주)인벤티지랩 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102101969B1 (ko) 2017-09-06 2020-04-22 (주)인벤티지랩 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102567885B1 (ko) 2017-12-18 2023-08-17 포시 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 선택된 방출 기간을 갖는 약제학적 조성물
KR102579651B1 (ko) * 2018-09-05 2023-09-15 한화오션 주식회사 모듈형 무장 저장장치
US11911499B2 (en) 2019-11-07 2024-02-27 Resurge Therapeutics, Inc. System and method for prostate treatment
EP4051238A1 (en) * 2019-11-27 2022-09-07 Oak Crest Institute of Science Sustained release drug delivery device
BR112022013784A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Durect Corp Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados
US11602516B1 (en) * 2022-01-29 2023-03-14 Resurge Therapeutics Inc. Treating benign prostatic hyperplasia
US11957654B2 (en) 2022-01-29 2024-04-16 Resurge Therapeutics, Inc. Treating benign prostatic hyperplasia

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2155658A (en) * 1936-01-08 1939-04-25 Chemische Forschungs Gmbh Surgical and medical preparations
BE565269A (ko) * 1957-03-27
US3328246A (en) * 1957-08-20 1967-06-27 Bicrex Lab Ltd Dental compositions and methods of making same
US3219527A (en) * 1963-06-17 1965-11-23 Loyola University Peridontal pack or dressing composition
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US3767784A (en) * 1970-12-01 1973-10-23 S Gluck Composition for the protection and treatment of injured body tissue and method of utilizing the same
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US3931678A (en) * 1974-09-24 1976-01-13 Loctite (Ireland) Limited Dental filling method and composition formed thereby
US4088798A (en) * 1975-11-11 1978-05-09 Sandoz, Inc. Methods for the preparation of controlled gastric residence time medicament formulations
CH625702A5 (ko) * 1977-01-18 1981-10-15 Delalande Sa
US4127127A (en) 1977-05-23 1978-11-28 Alza Corporation Therapeutic systems made from certain segmented copolyesters
JPS57110254A (en) * 1980-12-29 1982-07-09 Teijin Ltd Coating agent of injured membrane part of oral cavity
US4447562A (en) * 1981-07-15 1984-05-08 Ivani Edward J Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions
US4582640A (en) * 1982-03-08 1986-04-15 Collagen Corporation Injectable cross-linked collagen implant material
US4570629A (en) * 1982-03-17 1986-02-18 University Of Illinois Foundation Hydrophilic biopolymeric copolyelectrolytes, and biodegradable wound dressing comprising same
EP0092329B1 (en) * 1982-04-07 1988-07-27 Bernard Paul Philippe Feinmann Improved material and method for dentistry
CA1211266A (en) * 1982-11-12 1986-09-16 Alfred E. Lauchenauer Shaped semi-solid articles
US4631188A (en) * 1983-08-31 1986-12-23 S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) Injectable physiologically-acceptable polymeric composition
GR80494B (en) * 1983-10-07 1985-02-04 Forsyth Dental Infirmary Intra-pocket drug delivery devices for treatment of periodontal diseases
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US4614787A (en) * 1984-11-13 1986-09-30 Thermedics, Inc. Drug dispensing wound dressing
US4650665A (en) * 1985-02-08 1987-03-17 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
US4568536A (en) * 1985-02-08 1986-02-04 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
EP0200508B1 (en) * 1985-04-27 1991-10-02 Nitto Denko Corporation Adhesive oral bandages and oral pharmaceutical preparations
US4767627A (en) * 1985-05-29 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time
US4774227A (en) * 1986-02-14 1988-09-27 Collagen Corporation Collagen compositions for bone repair containing autogeneic marrow
JPS62223112A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
DE3734223A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
US4920203A (en) * 1987-12-17 1990-04-24 Allied-Signal Inc. Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5077049A (en) * 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
US5198220A (en) 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05286850A (ja) 1993-11-02
EP0537559A1 (en) 1993-04-21
AU2605592A (en) 1993-04-22
DE69224131D1 (de) 1998-02-26
DE69224131T2 (de) 1998-04-30
ES2113906T3 (es) 1998-05-16
EP0537559B1 (en) 1998-01-21
ATE162398T1 (de) 1998-02-15
US5945115A (en) 1999-08-31
KR930007454A (ko) 1993-05-20
CA2079830A1 (en) 1993-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100260672B1 (ko) 방출 조절된 이식체로서 유용한 중합체성 조성물
US5702716A (en) Polymeric compositions useful as controlled release implants
DE60017956T2 (de) Biodegradierbare polymerzusammensetzung
JP4599498B2 (ja) 非ポリマー持続性解離供給システム
AU704943B2 (en) Device for delivery of substances and methods of use thereof
JP3451259B2 (ja) 生分解性インプラント前駆体
EP0539751B1 (en) Biodegradable polymer composition
EP1100460B1 (en) A moldable solid delivery system
DE69530919T2 (de) Beigeordnetes polymersystem zur verwendung mit einer medizinischen vorrichtung
AU653498B2 (en) Biodegradable system for regenerating the periodontium
KR20040048382A (ko) 생분해성 주사가능한 이식제 및 관련된 제조방법과 용도
CN101094650A (zh) 减少瘢痕组织形成的组合物和方法
JP2001131086A (ja) エンドセリンを含む結合組織修復促進組成物および該組成物の調製におけるエンドセリンの使用
US9474767B2 (en) Compositions and methods for inhibiting bone growth
KR20010091721A (ko) 생리활성물질을 서방화하는 다공성·생분해성 인공장기의제조방법
KR100263443B1 (ko) 생물분해성 이식제 전구체 형성용 키트
JP2001316282A (ja) 生理活性ペプチド含有コラーゲン成形体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120322

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term