KR102331856B1 - 결정 형태의 5-클로로-n4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-n2-｛2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민 - Google Patents

결정 형태의 5-클로로-n4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-n2-｛2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민 Download PDF

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Abstract

신규 결정 형태의 브리가티닙, 이것을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그것의 제조 방법 및 그것의 용도가 본 명세서에서 개시되어 있다.

Description

결정 형태의 5-클로로-N4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-N2-｛2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민{CRYSTALLINE FORMS OF 5-CHLORO-N4-[2-(DIMETHYLPHOSPHORYL)PHENYL]-N2-｛2-METHOXY-4-[4-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)PIPERIDIN-1-YL]PYRIMIDINE-2,4-DIAMINE}
본원은 신규 결정 형태의 5-클로로-N4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-N2-{2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민 (또한 일명, "AP26113" 및 "브리가티닙"), 그와 같은 결정 형태를 포함하는 조성물, 및 그것의 제조 방법 및 용도를 지향한다.
브리가티닙은 584.09 g/mol의 식량에 대응하는 화학식 C29H39ClN7O2P를 보유한다. 그것의 화학 구조는 하기에서 나타낸다:
Figure 112017044343213-pct00001
브리가티닙은 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 다른 질환의 치료에 유용한 다중-표적화된 티로신-키나제 저해제다. 이것은 ALK (역형성 림프종 키나제)의 강력한 저해제이며, 알크-유도된 NSCLC을 가진 성인 환자의 치료용으로 임상 개발중에 있다. 크리조티닙 (XALKORI®)은 알크-양성 NSCLC의 1차 치료용으로 FDA 승인된 의약품이다. "크리조티닙에 대한 초기 반응에도 불구하고, 대다수의 환자는 내성 발달로 인하여 12 개월 안에 재발된다" Shaw 등, New Eng . J. Med . 370:1189-97 2014. 따라서, 더 많은 집단의 암 환자들은 알크-양성 암에 대한 신규한 그리고 유효한 요법을 필요로 한다.
브리가티닙은 브리가티닙에 의해 저해된 ALK 또는 다른 단백질 키나제가 연루된 다른 질환 또는 병태를 치료하는데 또한 잠재적으로 유용하다. 그와 같은 키나제 및 그것의 관련된 장애 또는 병태는 WO 2009/143389에서 개시되며, 이들 모두는 이로써 모든 목적을 위하여 본 명세서에 편입된다.
활성 약제학적 성분 (API), 예컨대 브리가티닙의 잠재적 다형태의 이해는 이들 다형체의 특징을 이해하는 것이기 때문에 약물 개발에 유용할 것이다. API에 존재하는 또는 바람직한 특이적인 다형태를 모른다면 일관성없는 API가 제조될 수 있으며, 따라서 이 약물로 인하여 API의 다양한 로트(lots) 사이들 간에 잠재적인 변화를 가져올 것이다. 또한, API의 다형태에 관한 지식으로 API의 체계적인 장기간 안정성 확인에 영향을 미치고 체계적인 장기간 안정성 확인이 허용된다. 일단 약제학적 개발을 위한 특이적 다형태가 선택되면, 그 다형태를 재생가능하도록 제조하는 방법이 유용할 것이다. APIs, 예컨대 브리가티닙을 명시된 수준의 화학적 및/또는 다형성 순도에서 또는 그 이상으로 만드는 과정이 또한 유용하다.
브리가티닙의 화학 구조는 WO 2009/143389에서 처음 개시되었으며, 이것은 출원인 (ARIAD Pharmaceuticals, Inc.)의 소유이며, 그리고 이로써 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로 편입된다. WO 2009/143389의 실시예 122는 브리가티닙의 합성을 기술하며, 이 생성물은 황백색 고형물로써 수득된다고 진술하지만, 더 이상의 특성규명, 예컨대 화학 순도 또는 고체 형태는 제공되지 않았다. 실시예 122는 만일 그것의 생성물이 결정성이었다면 그 결정 정도는 진술하지 않는다.
본 명세서에서 브리가티닙의 특정 결정성 및 다른 다형태가 제공되며, 이들 중 특정의 것은 약제학적 제형 개발에 적합하다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 결정성 브리가티닙에 관계한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 순수한 결정성 브리가티닙에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 다형체에 지향된다. 브리가티닙의 다형체는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 J, 및 형태 K로써 본 명세서에서 명시된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 순수한 결정 형태의 브리가티닙에 지향된다. 본 명세서에서 실질적으로 순수한 결정 형태의 브리가티닙은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 J, 및 형태 K로써 명시된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 본질적으로 본 명세서에서 개시된 결정 형태의 브리가티닙과 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 구성요소로 구성된 약제학적 조성물에 지향된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 개시된 브리가티닙의 적어도 1종의 다형체와 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 구성요소로 구성된 약제학적 조성물에 지향된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 단백질 키나제의 저해에 반응하는 대상체에서 장애 및/또는 병태를 치료하는 방법에 지향되며, 이 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 개시된 브리가티닙의 다형체를 투여하는 것이다. 특정 구현예에서, 장애 및/또는 병태들중 적어도 1종은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 단백질 키나제의 저해에 반응하는 대상체의 장애 및/또는 병태를 치료하는 방법에 지향되며, 이 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에서 개시된 실질적으로 순수한 결정 형태의 브리가티닙을 투여하는 것이다. 특정 구현예에서, 이 단백질 키나제가 ALK 또는 이의 돌연변이체 형태일 때, 이장애 및/또는 병태중 적어도 1종은 NSCLC이다.
도면의 간단한 설명
하기 도면은 본 명세서의 일부를 구성하며, 그리고 본 개시내용의 특정 구현예를 더 입증하기 위하여 포함된다. 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 구현애의 상세한 설명과 복합되어, 이들 도면 중 1종 이상을 참고함으로써 이해될 수 있다.
도1은 브리가티닙의 합성식이다.
도2는 브리가티닙 형태 A의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도3은 브리가티닙 형태 A의 샘플의 동적 증기 흡수 (DVS) 실험의 흡수-탈착 플롯이다. 질량에서의 변화(%)는 수직축상에 나타내며, 및 목표 RH (%)는 가로축상에 나타낸다.
도4는 브리가티닙의 형태 A의 샘플로부터 수득된 시차주사열량계 (DSC) 스캔이다. 열류 (mW)는 수직축상에 나타내며, 온도 ( ℃)는 가로축상에 나타낸다.
도5a는 브리가티닙 형태 A의 샘플의 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 온도기록도 (TGA/SDTA)이다.
도5b는 브리가티닙 형태 A의 샘플의 열중량측정 질량 분광분석법 (TGMS) 온도기록도이다.
도6은 CD3OD에 용해된 브리가티닙 샘플에 대하여 수득된 1H-NMR 스펙트럼이다. 정규화된 세기는 수직축상에 나타내고, 화학적 이동 (ppm)은 가로축상에 나타낸다.
도7은 CDCl3에 용해된 브리가티닙 샘플에 대하여 수득된 13C-NMR 스펙트럼이다. 정규화된 세기는 수직축상에 나타내고, 화학적 이동 (ppm)은 가로축상에 나타낸다.
도8은 브리가티닙 형태 A의 샘플의 질량 스펙트럼 단편화 패턴이다. 상대 존재비는 수직축상에 나타내며, 원자량 (m/z)은 가로축상에 나타낸다.
도 9a-9e는 전기분무 비과시간 질량 분광분석기를 이용하여 측정된 충돌 활성화를 이용하여 브리가티닙 형태 A의 샘플의 이온의 단편화 패턴을 묘사한다. 상대 존재비는 수직축상에 나타내며, 원자량 (m/z)은 가로축상에 나타낸다.
도10은 단일 결정 X-선 회절에 의해 결정된 브리가티닙 형태 A의 결정 구조다.
도11은 브리가티닙 형태 B의 샘플로부터 수득된 시차주사열량계 (DSC) 스캔이다. 열류 (mW)는 수직축상에 나타내며, 온도 ( ℃)는 가로축상에 나타낸다.
도12는 브리가티닙 형태 B의 샘플의 사이클릭 시차주사열량계 (DSC) 스캔이다; 10 ℃/분에서 190 ℃까지 가열시키고, 그리고 동일한 속도에서 25 ℃로 냉각시킨다. 열류 (mW)는 수직축상에 나타내며, 온도 ( ℃)는 가로축상에 나타낸다.
도13a는 브리가티닙 형태 B의 샘플의 사이클릭 시차주사열량계 (DSC) 스캔이다; 10 ℃/분에서 190 ℃까지 가열시키고, 동일한 속도에서 25 ℃로 냉각시키고, 그 다음 동일한 속도에서 300 ℃까지 2차 가열시킨다. 열류 (mW)는 수직축상에 플롯되며, 온도 ( ℃)는 가로축상에 플롯된다.
도13b는 브리가티닙 형태 B의 샘플의 사이클릭 시차주사열량계 (DSC) 스캔이다; 10 ℃/분에서 190 ℃까지 가열시키고, 동일한 속도에서 25 ℃로 냉각시키고, 그 다음 동일한 속도에서 300 ℃까지 2차 가열시킨다. 열류 (mW)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도13c는 브리가티닙 형태 B의 샘플의 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 온도기록도 (TGA/SDTA)이다.
도13d는 브리가티닙 형태 B의 샘플의 열중량측정 질량 분광분석법 (TGMS) 온도기록도이다.
도14는 브리가티닙 형태 B의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도15는 브리가티닙 형태 C의 샘플로부터 수득된 시차주사열량계 (DSC) 스캔이다. 열류 (mW)는 수직축상에 나타내며, 온도 ( ℃)는 가로축상에 나타낸다.
도16a는 브리가티닙 형태 C의 샘플의 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 (TGA/SDTA) 온도기록도이다. 최대 약 75 ℃까지 4.25%의 물 질량 손실이 관측되었고, 이는 상응하는 1.44 물 분자에 상응한다.
도16b는 브리가티닙 형태 C의 샘플의 열중량측정 질량 분광분석법 (TGMS) 온도기록도이다. 최대 약 75 ℃까지 4.25%의 물 질량 손실이 관측되었고, 이는 상응하는 1.44 물 분자에 상응한다.
도17a는 브리가티닙 형태 C의 샘플의 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 (TGA/SDTA) 온도기록도이다. 최대 약 75 ℃까지 6.14%의 물 질량 손실이 관측되었고, 이는 상응하는 2.12 물 분자에 상응한다.
도17b는 브리가티닙 형태 C의 샘플의 열중량측정 질량 분광분석법 (TGMS) 온도기록도이다. 최대 약 75 ℃까지 6.14%의 물 질량 손실이 관측되었고, 이는 상응하는 2.12 물 분자에 상응한다.
도18은 브리가티닙 형태 C의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도19는 브리가티닙 형태 D의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도19a는 브리가티닙 형태 D의 샘플의 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 온도기록도 (TGA/SDTA)이다.
도19b는 브리가티닙 형태 D의 샘플의 열중량측정 질량 분광분석법 (TGMS) 온도기록도이다.
도20a는 브리가티닙 형태 E의 샘플의 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 (TGA/SDTA)이다.
도20b는 브리가티닙 형태 E의 샘플의 열중량측정 질량 분광분석법 (TGMS) 온도기록도이다. 도21는 브리가티닙 형태 E의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도22는 브리가티닙 형태 F의 샘플의 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 (TGA/SDTA)이다.
도23은 브리가티닙 형태 F의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도24는 브리가티닙 형태 G의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도25는 브리가티닙 형태 H의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도26은 브리가티닙 형태 A 및 형태 J의 샘플의 혼합물로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도27a는 브리가티닙 형태 A 및 형태 K의 혼합물의 샘플, 브리가티닙 형태 A 및 형태 L의 혼합물의 샘플, 그리고 브리가티닙 형태 A의 샘플로부터 수득된 X-선 분말 회절 (XRPD) 오버레이 패턴이다. 상대 세기 (카운트 단위로)는 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도27b는 도27a의 확대도이다.
도28은 다양한 길이의 분쇄 실험을 거쳤던 브리가티닙 형태 A의 오버레이드(overlaid) X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 포함한다. 상대 세기 (카운트 단위로)은 수직축상에 나타내며, 각 (도 2 쎄타 (°2θ))은 가로축상에 나타낸다.
도29는 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 값을 변화시키면서, 브리가티닙 형태 A 및 형태 B에 대한 용해도 데이터를 도시한다.
도30a는 도30b의 확대 그래프로써, 고유 용해 속도 (IDR) 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 B의 농도를 나타내며, 여기에서 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도30b는 고유 용해 속도 (IDR) 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 B의 농도의 플롯이며, 여기에서 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도31은 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 1.0 HCl 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 나타내며, 시간 (분)은 가로축상에 나타낸다.
도32a는 도32b의 확대 그래프로써, 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도32b는 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도33a는 도33b의 확대 그래프로써, 25 ℃ 및 37 ℃에서 SGF 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 B의 농도를 나타낸다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도33b는 25 ℃ 및 37 ℃에서 SGF 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도34는 25 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A의 농도의 플롯이다.
도35는 37 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A의 농도의 플롯이다.
도36은 25 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 B의 농도의 플롯이다.
도37은 37 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 B의 농도의 플롯이다.
도38a는 도38b의 확대 그래프로써, 25 ℃ 및 37 ℃에서 물 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A의 농도를 나타낸다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도38b는 25 ℃ 및 37 ℃에서 물 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도39a는 도39b의 확대 그래프로써, 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A의 농도를 나타낸다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도39b는 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도40a는 도40b의 확대 그래프로써, 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 B의 농도를 나타낸다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도40b는 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도41a는 도41b의 확대 그래프로써, 25 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 형태 B의 농도를 나타낸다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도41b는 25 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 형태 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도42a는 도42b의 확대 그래프로써, 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 형태 B의 농도를 나타낸다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도42b는 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 형태 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도43a는 37 ℃에서 물 안에서 용해 속도 (IDR) 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 형태 B의 농도의 플롯이다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도43b는 도43a의 확대 그래프로써, 37 ℃에서 물 안에서 용해 속도 (IDR) 실험으로부터 수득된 시간에 대한 브리가티닙 형태 A 및 형태 B의 농도를 나타낸다. 농도 (mg/mL)는 수직축상에 플롯되며, 시간 (분)은 가로축상에 플롯된다.
도44는 형태 B의 DVS 플롯이며, 여기서 95% RH에서 질량의 총 증가는 2.26 물 분자에 상응한다.
도45는 형태 B의 DVS 플롯이며, 여기서 85% RH에서 질량의 총 증가는 5.6 물 분자에 상응한다.
도46은 형태 B의 DVS 플롯이며, 여기서 95% RH에서 질량의 총 증가는 5.15 물 분자에 상응한다.
도47은 형태 B의 DVS 플롯이며, 여기서 95% RH에서 질량의 총 증가는 7.2 물 분자에 상응한다.
도48은 형태 A, B, C 및 D의 XRPD 패턴의 오버레이다.
도49는 혼합된 형태 A, B, C, D, E, F, G, H, 그리고 형태 J와 혼합된 A의 XRPD 패턴의 오버레이다.
도50은 실험에 기반된 형태 A, B, C 및 D에 대한 상호-전환 반응식이다. 점선으로 된 박스는 30 ℃에서, 습도를 증가시키면 형태 B가 형태 C로 수화되고, 그리고 결국 형태 D로 수화되는 것을 보여준다. 습도 감소될 때, 이런 변화들은 가역적이다. 직선 박스는 주위 습도에서 온도의 증가는 형태 C 및 형태 D가 형태 B (약 40 ℃에서)로 탈수되며, 그리고 약 150 ℃에서 고체-고체 전이를 통하여 형태 A로 탈수되는 것을 보여준다. 이들 전환은 가역적이지 않다: 형태 A는 온도가 낮아질 때 안정한 항태로 유지된다
본 명세서에서 다양한 결정 형태의 브리가티닙이 개시된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "결정 형태," "다형태," 및 "다형체"는 상호교환적으로 사용되며, 그리고 브리가티닙의 비정질 형태와는 상이하며, 그리고 브리가티닙의 다른 고체 형태(들)과도 상이한 브리가티닙의 고체 형태를 지칭하며, 이는 특정 특성 예컨대, 예를 들면, 동력학 및/또는 열역학적 안정성, 특정 물리적 파라미터, X-선 결정 구조, DSC, 및/또는 제조 공정에 의해 입증된다. 화합물의 다형태는 상이한 화학 및/또는 물리적 특성, 예를 들면, 안정성, 용해도, 용해 속도, 광학적 특성, 용융점, 화학 반응성, 기계적 특성, 증기압, 및/또는 밀도가 포함된, 상이한 화학 및/또는 물리적 특성을 가질 수 있다. 이들 특성은 예를 들면, 약물 서브스턴스 및 의약품을 가공 및/또는 제작하는 능력, 안정성, 용해, 및/또는 생체이용률에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 다형성은 비제한적으로, 품질, 안전성, 및/또는 효능이 포함된 약물의 적어도 1종의 특성에 영향을 줄 수 있다.
다형성은 1개 이상의 결정 형태 (동일한 화학 구조를 가지는)로 결정화되는 화합물의 능력을 고전적으로 지칭하지만, 용어 "부정규다형성"는 전형적으로 용매화물 및 수화물 결정 형태에 적용된다. 그러나, 본 개시내용의 목적을 위하여, 그러나, 다형체 뿐만 아니라 유사다형체 (즉, 수화물 및 용매화물 형태들) 모두다 용어 "결정 형태" 및 "다형태"의 범위 안에 포함된다. 또한, "비정질"은 비-결정성 고체 상태를 지칭한다.
XRPD 회절분석도에서 피크의 각에서 변화 (XRPD 최대치 값)가 있을 수 있어야 한다. 당해 분야의 숙련가는 2-θ 피크 위치에서 변동은 예컨대 예를 들면 ±0.2°2θ 의 변동 또는 ±0.3°2θ의 변동으로 관측될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는 피크의 상대적 세기 (카운트 단위로 표현됨)는 예를 들면, 선호되는 배향으로 인하여 샘플간에 변화될 수 있음을 인지할 것이다. 참고, 예를 들면, U.S. 약전 <941> X-선 회절 참고. 따라서, 본 명세서에서 개시된 결정 형태는 특정 도면에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 X-선 분말 회절 패턴을 가지는데, 예를 들면, 형태 A - H는 각각 도 2, 14, 18, 19, 및 21-25에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 물론, XRPD 샘플에서 임의의 추가의 구성요소(들)은 이 샘플에서 관측되는 XRPD 패턴에 피크의 원인이 될 수 있으며, 이들 피크는 XRPD 샘플에서 브리가티닙의 결정 형태(들)에 기인된 피크를 차단 또는 중첩(부분적으로 또는 완전히)시킬 수 있다는 것을 당해 분야의 숙련가는 인지할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "단리된" 및 "실질적으로 순수한"이란 샘플에 존재하는 브리가티닙의 50% 이상, 예컨대 60% 이상, 예컨대 70% 이상, 예컨대 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 99% 이상, 예컨대 99.5% 이상, 예컨대 99.8% 이상, 또는 예컨대 99.9% 이상이 단일 결정 형태 (기술분야에 따른 방법에 의해 결정될 수 있다)임을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 일부 구현예는 실질적으로 순수한 결정성 브리가티닙 형태 A이다. 일부 구현예에서, 실질적으로 순수한 결정 형태의 브리가티닙은 브리가티닙의 임의의 다른 고체 형태를 5% 미만, 예컨대 1% 미만, 예컨대 0.5% 미만, 예컨대 0.2% 미만, 또는 예컨대 0.1% 미만 포함한다 (기술분야에 따른 방법, 예를 들면, 예컨대 XPRD 분석에 의해 결정될 수 있다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물, 예컨대 브리가티닙의 화학 순도 관련 사용될 때, "순수한"이란 선택된 물질, 예를 들면, API의 샘플 안에 존재하는 모든 화학물(들) 합의 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 99% 이상, 예컨대 99.5% 이상, 예컨대 99.8% 이상, 또는 예컨대 99.9% 이상이 브리가티닙 분자라는 것을 의미한다 (기술분야에 따른 방법에 의해 결정될 수 있다).
용매에 관한 하기 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다:
● DCM 디클로로메탄
● DMA N,N-디메틸아세트아미드
● DMF N,N-디메틸포름아미드
● DMSO 디메틸설폭사이드
● EtOAc 에틸 아세테이트
● EtOH 에탄올
● IPA 이소프로필 알코올
● LiHDMS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
● MeCN 아세토니트릴
● MeOH 메탄올
● NMP N-메틸피롤리딘
● TFE 2,2,2-트리플루오로에탄올
● THF 테트라하이드로푸란
● 2-메틸THF2-메틸테트라하이드로푸란
본 명세서에서 사용될 수 있는 다른 약어들 (알파벳 순서)은 하기를 포함한다:
● Am 비정질
● API 활성 약제학적 성분
● AS 항-용매
● DSC 시차주사열량계
● DVS 동적 증기 흡수
● HPLC 고-성능 액체 크로마토그래피
● IDR 고유 용해 속도
● MS 질량 분광법
● NSCLC 비-소세포 폐암
● psi 제곱 인치당 파운드
● QSA 정량적 용해도 평가
● RH 상대 습도
● S 용매
● SDTA 단일 차별적인 열적 분석
● SGF 모사 위액
● SM 개시 물질
● TGA 열중량측정 분석
● TGMS 질량 분광법과 커플링된 열중량측정 분석
● VH-XRPD 가변 습도 X-선 분말 회절
● VT-XRPD 가변 온도 X-선 분말 회절
● Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
● XRPD X-선 분말 회절
투여가 고려되는 "대상체"는 비제한적으로, 인간 (즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들면, 소아 대상체 (예를 들면, 영아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들면, 청소년, 중년 성인 또는 노년 성인)), 또 다른 영장류 (예를 들면, 사이노몰구스 원숭이, 붉은털원숭이), 비제한적으로, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 및/또는 개가 포함된 포유 동물; 및/또는 비제한적으로, 닭, 오리, 거위, 메추라기, 및/또는 칠면조가 포함된 새를 포함한다.
본 명세서에서 개시된 XRPD 패턴은 Crystallics T2 높은-처리량 XRPD 설정을 이용하여 수득되었다. 플레이트는 Hi-Star 영역 검출기가 구비된 Bruker GADDS 회절분석기에 탑재되었다. XRPD 플랫폼은 d-간격이 긴 경우는 베헤네이트를 이용하고, 그리고 d-간격이 짧은 경우는 커런덤(Corundum)을 이용하여 보정되었다.
데이터 수집은 1.5°내지 41.5°사이의 2θ 영역에서 단색의 CuKα 방사선을 이용하여 실온에서 수행되었다. 각 웰의 회절 패턴은 각 프레임에서 90초의 노출 시간으로, 2가지 2θ 범위 (제1 프레임의 경우 1.5°≤ 2θ ≤ 21.5°, 그리고 제2 프레임의 경우 19.5°≤ 2θ ≤ 41.5°)에서 수집되었다. 도면들의 XRPD 패턴에 배경 차분화 또는 곡선 정비는 적용되지 않았다.
XRPD 분석 동안 사용된 캐리어 물질은 X-선에 투명하였다.
본 명세서에서 개시된 고해상도 X-선 분말 회절 패턴은 LynxEye 고체 상태 검출기가 구비된 Brag-Brentano 기하학에서 D8 Advance 시스템상에서 수집되었다. 데이터 수집용으로 사용된 방사선은 게르마늄 결정에 의해 단색화된 CuKα1 (λ = 1.54056 Å)이었다. 이 패턴은 4 - 41.5°2θ 범위에서 수집되었으며, 추가 가공없이 0.016°2θ의 범위가 한 단계이다. 모든 패턴은 실온, 대략 295 K에서 취해졌다. 이 물질은 직경이 0.3 mm인 붕소 유리 모세관 안에 배치되었다. 본 명세서에서개시된 가변 습도 및 가변 온도 실험을 위하여, ANSYCO HT 챔버가 사용되었다. 이 물질은 쳄버 내부에 탑재된 고정된 샘플 홀더 상에 배치되었다. 습도는 국소적으로 적용되었으며, 10% 내지 80%(이슬점)까지 가변되었다. 온도 변화율은 10 ℃/분이었다.
실험 동안 사용된 단계는 0.016, 0.017 또는 0.064°2θ/sec이었다.
본 명세서에서 개시된 용융 특성은 DSC 온도기록도로부터 수득되었고, 열 유동 DSC822e 기기 (Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)로 기록되었다. DSC822e는 온도 및 엔탈피에 대하여 작은 피스의 인듐(m.p. 하기 조건)으로 보정되었다(= 156.6 ℃; Hf = 28.45 J. g-1). 샘플은 표준 40 μL 알루미늄 팬에 밀봉되었고, 아주 작은 구멍을 내었고, DSC에서 10 ℃ 분-1의 가열 속도로 25 ℃에서 300 ℃까지 가열되었다. 건조 N2 가스는 50 mL 분-1의 유량으로 측정하는 동안 DSC 장비를 퍼징하기 위하여 사용되었다.
본 명세서에서 개시된 다양한 결정 샘플로부터 용매 또는 물 손실로 인한 질량 손실은 TGA/SDTA에 의해 결정되었다. TGA/SDTA851e 기기 (Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)에서 가열하는 동안 샘플 중량을 모니터링함으로써 중량 vs. 온도 곡선을 얻었다. TGA/SDTA851e는 인듐 및 알루미늄으로 온도에 대하여 보정되었다. 샘플은 100 μL 알루미늄 도가니에서 칭량되고, 그리고 밀봉되었다. 밀봉에 아주 작은 바늘구멍을 내었고, 도가니는 TGA 안에서 10 ℃ 분-1의 가열 속도로 25에서 300 ℃로 가열되었다. 건조 N2 가스가 퍼징용으로 이용되었다.
TGA 샘플로부터 방출된 가스는 사중극자 질량 분광분석기 Omnistar GSD 301 T2 (Pfeiffer Vacuum GmbH, Germany)에 의해 분석되었고, 이것은 0-200 amu 범위의 질량을 분석한다.
Avantium Photoslider 소프트웨어에 의해 제어되는 Philips PCVC 840K CCD 카메라를 이용하여, 각 웰-플레이트의 모든 웰에 대하여 본 명세서에서 개시된 디지털 이미지는 자동으로 수집되었다.
본 명세서에서 개시된 HPLC 분석은 하기에서 제시되는 조건들에 따라, UV 및 MS 검출기가 구비된 Agilent 1200SL HPLC 시스템을 이용하여 수행되었다:
HPLC 장비: LC -MS
제조자: Agilent
HPLC: Agilent 1200
UV-검출기: Agilent DAD
MS-검출기: Agilent 1100 API-ES MSD VL-유형
칼럼: Waters Sunfire C18 ( 100 x 4.6mm; 3.5μm ).
칼럼 온도: 30 ℃
이동상: 구배 방식
이동상 A: 1000/1; H2O/TFA (v/v)
이동상 B: 1000/5/1; ACN/MeOH/TFA (v/v)
흐름: 1.0 mL/분
구배 프로그램: 시간 [ 분]: A%: B% :
0 98 2
5 98 2
9 86 14
22 73 27
30 50 50
30.10 98 2
포스트타임: 7
UV-검출기: DAD
범위: 200 - 400 nm
파장: 244 nm
슬릿(Slit) 폭: 4 nm
시간: 0-30 분
MS-검출기: MSD
스캔: 양성
질량 범위: 70 - 1000 amu
단편화기: 70
시간: 0-30 분
자동시료주입기:
온도: 제어안됨
주사 방식: 루프
주입 용량: 5 μL
바늘 세척: 2/3; ACN/H2O (v/v)
희석 용매: 0.1% TFA 물/CAN
본 명세서에서 개시된 화합물 완전성은 각 피크에 대한 "피크-영역 %"로 표현되며 (주사로 인한 피크와 다름), 이것은 아래와 같이, 크로마토그램에서 각 피크의 영역 ("피크-영역")을 총 피크-영역 ("총-영역")으로 나누고, 100%를 곱하여 계산된다:
Figure 112017044343213-pct00002
관심 대상 화합물의 피크-영역 백분율은 샘플에서 구성요소의 순도 표시로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 질량 분광분석법은 Finnigan 이온-트랩 질량 분광분석기 모델 LTQ XL을 이용하여 수행되었다. 샘플은 주사기 펌프를 통하여 대기압 전기분무 이온화 (ESI) 프로브 안으로 주입되었다. 이온의 단편화는 충돌성 활성화를 이용하여 달성되었으며, 질량 스펙트럼 데이터는 풀 스캔 (MS1) 및 다단계 MS 방식 (MS2 및 MS3)에서 수집되었다. 생성물 이온의 구조는 확립된 단편화 규칙을이용하고, 그리고 Mass Frontier 소프트웨어 (High Chem Ltd., Slovak Republic, 버전 5.1.0.3)의 사용을 통하여 추론되었다.
I. 브리가티닙의 다형태
본 명세서에서 개시된 분석을 통하여, 브리가티닙의 10가지 다형태가 확인되었다. 10가지 신규 다형태는 본 명세서에서 일명, 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 J, 및 형태 K로 지칭된다. 일반적으로, 결정 형태의 브리가티닙은 비정질 브리가티닙과 비교하였을 때, 고체 복용 형태의 상업적 조제에 유리한 물리적 특성 (예컨대 높은 안정성, 등)을 갖는다. 결정성 브리가티닙과 비정질 브리가티닙 간의 차이는 동일한 유형의 물리적 화학 데이터 (예를 들면, DSC, XRPD, 열적 분석)로 용이하게 파악할 수 있으며, 이것은 본 명세서에서 개시된 개별적인 결정 형태의 브리가티닙를 구별하는데 사용된다.
형태 A:
형태 A는 본 명세서에서 개시된 실험에서 확인된 주도적인 결정 형태이다. 형태 A는 도 1에서 나타낸 것과 같이 브리가티닙의 합성에서 최종 합성 단계로부터, 예를 들면, 결정화 온도를 60 ℃로 상승시키고, 느린 속도로 NaOH 용액을 첨가함으로써, 수득될 수 있다. 형태 A는 무수이며, 흡습성이 아니다. 본 명세서에서 개시된 바와 같이, 형태 A는 용매-매개된 또는 고체-고체 전이 또는 고온, 상승된 습도, 기계적 압력에 노출, 또는 분쇄를 통하여 다른 형태들로 전환되지 않았다.
형태 A의 화학 및 결정 구조는 핵자기 공명 분광법 (NMR), 질량 분광분석법 (MS), 및 X-선 분말 회절 (XRPD), 원소 분석 (EA) 및 그리고 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 분광법의 확증 데이터와 함께 단일 결정 X-선 결정학의 조합에 의해 명확하게 확립되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 A에 관계한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 A에 관계되며, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 A는 실질적으로 순수하다. 일부 구현예에서, 상기 결정 형태 A는 무수이다.
형태 A의 샘플은 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석되었다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 도 2에서 나타낸 바와 같이, 실질적으로 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 A에 관계한다.
일부 구현예에서, 결정 형태 A의 XRPD 패턴은 6.1, 8.6, 9.6, 10.8, 11.3, 13.5, 14.3, 15.9, 17.2, 18.9, 19.4, 20.1, 21.8, 22.6, 23.1, 23.9, 및 27.7로부터 선택된 도 2-쎄타에서 표현된 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 또는 적어도 17개의 피크를 갖는다. 이전에 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 A의 XRPD 패턴은 6.1, 8.58, 9.58, 10.78, 11.34, 13.46, 14.34, 15.9, 17.22, 18.86, 19.38, 20.1, 21.82, 22.58, 23.14, 23.86, 및 27.66로부터 선택된 도 2-쎄타에서 표현된 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 또는 적어도 17개의 피크를 갖는다. 일부 구현예에서 ±0.30°2θ 의 변동이 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 9.6, 17.2, 19.4, 20.1, 23.1, 및 27.7로부터 선택된 도 2-쎄타에서 표현된 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 또는 적어도 6개의 피크가 있는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 A에 관계한다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 9.58, 17.22, 19.38, 20.1, 23.14, 및 27.66으로부터 선택된 도 2-쎄타에서 표현된 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 또는 적어도 6개의 피크가 있는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 A에 관계한다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 A의 차별적인 증기 흡수 (DVS) 실험에서, 이 샘플은 0% RH에서 6시간 동안 우선 건조되었다. 그 다음, 상대 습도는 25 ℃의 일정 온도와 단계별 60 분의 대기 시간을 가지면서, RH를 5%에서 95%까지로(흡수), 그 다음 RH를 5% (탈착)로 순환시켰다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 이들 결과는 형태 A가 흡습성이 아님을 입증한다.
도 4를 참조하면, 형태 A의 용융점은 시차주사열량계 (DSC)에 의해 결정되었다. 형태 A의 샘플은 25 ℃ 내지 300 ℃의 온도 범위 안에서 10 ℃/분의 가열 속도로 아주 가는 바늘 구멍이 난 40 μL 알루미늄 팬 안에서 분석되었다. 214.5 ℃에서 흡열 피크가 관측되었다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 214.5 ℃의 개시 용융 온도를 갖는 결정 형태 A에 관계한다. 일부 구현예에서, 결정 형태 A의 개시 용융 온도는 214 ℃다. 일부 구현예에서, 결정 형태 A의 개시 용융 온도는 215 ℃다.
도 5를 참조하면, 형태 A 에서 열중량측정 분석/단일 차별적인 열적 분석 (TGA/SDTA) 및 열중량측정 질량 분광분석법 (TGMS)이 수행되었다. 아주 가는 바늘구멍이 난 도가니안에 함유된 샘플은 퍼징에 이용된 건조 N2 가스와 함께, TGA 기기 안에서 10 ℃ 분-1의 가열 속도에서 25 ℃에서 300 ℃까지 가열되었다. TGA로부터 방출된 가스는 사중극자 질량 분광분석기를 이용하여 분석되었다. TGA/TGMS 실험은 0.23% (물)의 질량 손실이 30 ℃-100 ℃y의 온도 범위에 걸쳐 관측되었음을 나타내었다.
형태 A 샘플에서 수소, 탄소, 질소, 염소, 아인산 및 산소에 대한 원소 분석이 수행되었다. 결과는 표 1에 나타내며, 그리고 브리가티닙의 분자식은 C29H40ClN7O2P으로 확인된다. 결정된 원소 조성물은 브리가티닙의 분자식과 일치된다.
표 1: 원소 분석 결과
Figure 112017044343213-pct00003
형태 A에서 용액상 NMR 연구가 수행되어, 1H, 13C 및 31P 공명의 완벽한 배정이 획득되었으며, 이로써 브리가티닙의 화학식이 확인된다. 1H NMR 분석은 CD3OD 용매에 용해된 형태 A의 샘플에서 수행되었으며, 한편 13C NMR 분석은 CDCl3 용매에 용해된 형태 A의 샘플에서 수행되었다. 도 6은 형태 A의 1D 1H-NMR 스펙트럼을 제공한다. 도 73은 형태 A의 1D 13C-NMR 스펙트럼을 보여준다.
표 2는 1H, 및 13C-NMR 실험으로부터 수득된 형태 A의 관련된 화학적 이동 데이터를 요약한다. 브리가티닙의 형태 A 구조에서 신호의 수 및 그것의 상대 세기 (integrals)에 의해 양성자 및 탄소 수가 확정된다. 브리가티닙에서 단일 아인산 원자의 31P-NMR 화학적 이동은 43.6 ppm이었다. 이들 1H 및 13C-NMR 화학적 이동 데이터는 바로 아래 나타낸 원자 넘버링 반응식에 따라 보고된다:
Figure 112017044343213-pct00004
1H-NMR 배정 13C-NMR 배정
표 2: 브리가티닙의 형태 A의 1H 및 13C 화학적 이동 데이터 ( ppm)
Figure 112017044343213-pct00005
도 8을 참조하면, 형태 A의 질량 스펙트럼 실험 은 유동 주사 샘플 도입을 이용하는 양이온 방식에서 작동하는 Agilient 전기분무 비과시간 질량 분광분석기 (모델 6210)를 이용하여 수행되었다. 형태 A의 샘플은 용해시키고 메탄올/물에 용해되었고, 분석되었으며, 그리고 관측된 질량은 m/z 584.263 (M+H+)이었고, 계산된 정확한 질량은 584.2664 (M+H+)이다. 이 관측된 분자량은 브리가티닙의 분자식으로부터 계산된 원소 조성물과 일치된다.
상기에 기재된 Finnigan 이온-트랩 질량 분광분석기를 이용하여, 이온의 단편화는 충돌성 활성화를 이용한 달성되었으며, 그리고 질량 스펙트럼 데이터는 도 9에 나타낸 바와 같이, 풀 스캔 (MS1) 및 다단계 MS 방식 (MS2 및 MS3)에서 수집되었다. 생성물 이온의 구조는 확립된 단편화 규칙을이용하고, 그리고 Mass Frontier 소프트웨어 (High Chem Ltd., Slovak Republic, 버전 5.1.0.3)를 통하여 표 3에 나타낸 바와 같이 추론되었다. 주요 생성물 이온의 제안된 구조는 표 4에서 나타낸 바와 같이 브리가티닙의 구조와 일치되었다.
표 3: 브리가티닙의 질량 스펙트럼 생성물 이온
Figure 112017044343213-pct00006
표 4: 브리가티닙의 생성물 이온의 질량 스펙트럼 데이터
Figure 112017044343213-pct00007
Figure 112017044343213-pct00008
Figure 112017044343213-pct00009
Figure 112017044343213-pct00010
Figure 112017044343213-pct00011
Figure 112017044343213-pct00012
Figure 112017044343213-pct00013
Figure 112017044343213-pct00014
단일 결정 X-선 회절이 브리가티닙의 형태 A의 결정 구조를 알아내는데 이용되었다. 브리가티닙 형태 A의 결정은 MeOH-톨루엔으로부터 수득되었으며, 형태 A 브리가티닙의 구조는 도 10에 나타내며, 그리고 결정 파라미터는 표 5에 요약되어 있다. 이 구조는 수소-결합된 이량체로 구성된다. 이 구조 용액에 근거하여, 형태 A는 불용매화된 것으로 결정되었다. 이 결정에서 일부 무질서는 브리가티닙의 말단 N-메틸 피페리딘 모이어티와 연관이 있다.
표 5: 브리가티닙 형태 A에 대한 결정 데이터 및 구조 개량
Figure 112017044343213-pct00015
Figure 112017044343213-pct00016
표 6에 제공된 선택된 IR 밴드 배정의 요약과 함께, 브리가티닙 형태 A의 % 투과율 FT-IR 스펙트럼은 표 6에 나타낸다. 칼륨 브로마이드 염 플레이트 안에서 형태 A 샘플에서 데이터가 수집되었다.
표 6: 브리가티닙의 선택된 IR 밴드 배정
Figure 112017044343213-pct00017
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 빈도 밴드중 임의의 중 적어도 1종과 함께, FT-IR 스펙트럼을 갖는 결정 형태 A에 관계한다:
Figure 112017044343213-pct00018
형태 B:
형태 B는 흡습성이다. 형태 B는 예를 들면, 수화된 형태 C 및 D의 탈수로부터 간접적으로 수득될 수 있다. 형태 A, B, 및 C의 혼합물은 고형물 상에서 물을 용매로 이용하여 증기 확산을 통하여 형성될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 직접적인 결정화 실험중 어느 것도 형태 B를 공급하지는 못하였다.
형태 B는 예를 들면, 습도 수준 (예를 들면, 30 ℃에서 60% 이상의 RH)에 의존적으로 수화된 형태 C 및 D로 전환될 수 있다. 이 전환은 가역적인 것으로 결정되었다. 형태 B는 XRPD에 의해 입증된 바와 같이, 주위 습도에서 약 150 ℃에서 고체-고체 전이를 통하여 형태 A로 비가역적으로 전환된다. 형태 B는 수성 매질 고온에서, 예를 들면, 적어도 37 ℃에서 슬러리화될 때 형태 A로 또한 변형된다. 형태 B의 용해도는 형태 B가 형태 D 및/또는 C (25 ℃에서)로 또는 형태 A (37 ℃에서)로 전환되었기 때문에 슬러리를 통하여 결정될 수 없다.
도 11에 나타낸 DSC 온도기록도에서, 미미한 흡열이 최대 대략 50 ℃까지 관측되었는데, 이는 샘플 안에 존재하는 형태 C의 일부 소량의 물 손실에 상응한다. 그 후에, 형태 B는 고체-고체 전이 (171.8 ℃에서 나타난 발열)를 통하여 형태 A로 변형되었고, 그 다음 용융되었다 (214.3 ℃에서 나타난 흡열). 이러한 일련의 사례는 형태 B에서 VT-XRPD 실험에 의해 확인되었다.
형태 B를 이용한 2 사이클릭 DSC 실험이 수행되었다. 제1 실험에서, 온도는 도 12에서 나타낸 바와 같이, 10 ℃/분으로 190 ℃까지 상승되었고, 그 뒤에 10 ℃/분으로 25 ℃까지 감소되었다. 도 12에서 70 ℃ 주변에서 흡열은 소량의 형태 C의 존재와 그것의 물 손실의 원인이 될 수 있다. 161 ℃에서 발현은 형태 B가 형태 A로의 고체-고체 전환의 원인이 될 수 있다. 사이클릭 DSC 실험의 끝에 고형물의 XRPD 분석으로 이 고체는 형태 A로 전환되었음이 확증되었다.
제2 사이클릭 DSC 실험은 하기 열적 프로파일과 함께 실행되었다: 10 ℃/분으로 190 ℃까지 가열시키고, 10 ℃/분으로 25 ℃까지 냉각시키고; 10 ℃/분으로 300 ℃까지 2차 가열시킨다. 수득된 온도기록도는 도 13에 나타낸다. 최상부 온도기록도는 시간에 대하여 플롯되며, 최하부 온도기록도는 온도에 대하여 플롯된다. 제1 가열 및 냉각 세그먼트를 위하여, 행동은 제1 사이클릭 DSC 실험용으로 상기에서 기재된 바와 같다. 제2 가열 시, 오직 형태 A의 용융만 T피크=214.0 ℃에서 관측되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 B에 관계한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 B에 관계하며, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 B는 실질적으로 순수하다.
형태 B의 샘플은 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석되었다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 도 14에서 나타낸 바와 같이, x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 B에 관계한다.
일부 구현예에서, 결정 형태 B의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 피크 (이 피크는 5.7, 9.2, 11.5, 12.8, 14.5, 15.5, 16.9, 17.7, 19.2, 20.4, 21.8, 23.2, 및 29.5로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)를 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 B의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 피크 (이 피크는 5.74, 9.22, 11.46, 12.82, 14.5, 15.46, 16.94, 17.66, 19.22, 20.38, 21.78, 23.18, 및 29.54로부터 선택됨 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현된 적어도 2개의 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 A에 관한 것이다: 11.5, 14.5, 16.9, 19.2 및 23.2. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현된 적어도 2개의 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 A에 관한 것이다: 11.46, 14.5, 16.94, 19.22 및 23.18.특정 구현예에서, 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 C:
형태 C은 예를 들면, 헵타-수화된 형태 D의 부분 탈수로부터 또는 형태 B의 수화에 의해로부터 수득될 수 있다. 형태 C는 30 ℃에서 25% RH 미만의 상대 습도 수준에 노출시 형태 B로 탈수된 수화물이다. 형태 C는 30 ℃에서 90% RH에 노출시 형태 D로 전환된다. 이들 전환은 이력현상과 함께 가역적이다. 주위 습도에서 온동 상승시, 형태 C는 형태 B로 탈수되고, 이것은 XRPD로 측정시 고체-고체 전이를 통해 비가역적으로 형태 A로 전환된다. 본원에서 기재된 직접적인 결정화 실험은 형태 C를 얻지 못했다.
도 15의 DSC 온도기록도는, 고체 형태가 형태 B로 전환되는 물 손실 (TGMS로 확인)에 상응하는 흡열을 보여준다. 형태 B는 고체-고체 전이를 통해 (159.6 ℃에서 발열) 형태 A로 전환되고, 이것은 다시 용융된다 (214.3 ℃에서 흡열). 그러한 시리즈의 사건은 형태 C에 대한 VT-XRPD 실험에 의해 확인되었다.
형태 C의 상이한 샘플로부터의 2개의 TGMS 온도기록도는 도 16A/B 및 도 17A/B에서 보여지고, 이들 각각은 최상부 상에 TGA/SDTA 플롯 및 최하부에서 TGMS 플롯을 갖는다. 이들 온도기록도 는 4.25% 및 6.14% 각각의 물 질량 손실을 보여준다. 상응하는 수의 물 분자 1.44 및 2.12인데, 이것은, 2의 수화도를 시사한다.
형태 C은 물을 용매로서 사용하여 고체 상으로의 증기 확산을 통해 형태 A, B, 및 C 의 혼합물로서 수득될 수 있다. 형태 A 및 C의 혼합물은 용매계로서 아세톤/물 (50/50), 물/메탄올 (50/50), 및 물/1,4-디옥산 (50/50) 중 임의의 하나를 사용하여 뜨거운 여과와 함께 냉각 결정화에 의해 수득될 수 있다. 형태 C의 형성에 대한 또 다른 경로는 아세톤/물 (50/50) 용매으로부터 증발된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 C에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 C에 관한 것이고, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 C는 실질적으로 순수하다.
형태 C의 샘플을 X-선 분말 회절 (XRPD)로 분석했다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 도 18에서 실질적으로 나타낸 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 C에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 결정 형태 C의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16개의 피크 (이 피크는 2.1, 2.5, 5.4, 9.9, 10.9, 12.9, 14.9, 15.9, 16.6, 17.3, 17.9, 19.2, 20.6, 23.9, 26.8, 및 27.4로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 이전에 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 C의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16개의 피크 (이 피크는 하기로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다:
2.1, 2.54, 5.42, 9.9, 10.9, 12.86, 14.86, 15.94, 16.62, 17.26, 17.9, 19.18, 20.58, 23.94, 26.82, 및 27.42. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 C의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6개의 피크 (이 피크는 5.4, 14.9, 15.9, 17.3, 19.2, 및 23.9로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 D:
형태 D는 용매로서 메탄올 그리고 항-용매로서 물로 결정화로부터 직접적으로 수득될 수 있는 헵타히드레이트이다. 형태 D는 또한, 수성 매질 중 슬러리 및 노출 to 높은 상대 습도 (90% 이상, 30 ℃에서)에의 노출 시 형태 C를 통해 형태 B로부터 수득될 수 있다. 형태 D는 30 ℃에서 약 80% RH에서 형태 C로 (부분적으로) 탈수된다. 주위 습도에서 온동 상승시, 형태 D는 XRPD로 측정시 형태 C로 탈수된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 D에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 D에 관한 것이고, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 D는 실질적으로 순수하다.
형태 D의 샘플을 X-선 분말 회절 (XRPD)로 분석했다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 도 19에서 실질적으로 나타낸 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 D에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 결정 형태 D의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9개의 피크 (이 피크는 4.7, 9.2, 9.7, 11.1, 14.5, 17.4, 18.9, 22.4, 및 23.7로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 이전에 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 D의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9개의 피크 (이 피크는 4.66, 9.22, 9.74, 11.06, 14.54, 17.38, 18.94, 22.42, 및 23.66로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 이전에 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 D의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개의 피크 (이 피크는 9.7, 11.1, 17.4, 18.9, 및 23.7로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 이전에 언급한 바와 같이, 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 D의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개의 피크 (이 피크는 9.74, 11.06, 17.38, 18.94, 및 23.66로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 A의 D로의 전환:
형태 A가 수득되면, 본 명세서에서 개시된 종래의 방법은 이러한 형태를 또 다른 형태로 전환하는 것을 발견하지 못했다. 형태 B, C 및 D, 그러나, 모두는 온도 및 상대 습도 조건에 따라 상호전환된다.
30 ℃에서, 습도의 증가는 형태 B 형태 C로의 수화 및 결국 형태 D로의 수화로 이어진다. 변화는 습도 감소시에 가역적이고 이력현상와 함께 일어났다: 형태 B는 약 65% RH에서 형태 C로 전환되었고 한편 형태 C는 25% RH에서 형태 B로 탈수되었다. 유사하게, 형태 C는 약 90% RH에서 형태 D로 전환되었고 한편 형태 D는 80% RH에서 형태 C로 부분적으로 탈수되었다.
주위 습도에서, 온도의 상승은 형태 C 및 D의 무수 형태 B로의 탈수 (약 40 ℃에서) 그리고 약 150 ℃에서 고체-고체 전이를 통해 형태 A로의 탈수로 이어진다. 이들 전환은 가역적이지 않았다: 형태 A는 온도 하강시 안정한 채로 있었다.
수분 하에서의 열적 안정성 및 안정성은 50 ℃, 75 ℃ (형태 A에 대해) 및 40 ℃/75% 상대 습도 (형태 A 및 B 둘 모두에 대해)에서 최대 5 주 동안 보관 다음에 평가되었다. 이러한 기간 내에 샘플은 XRPD 및 HPLC에 의해 아래와 같이 분석되었다: 1 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주 및 5 주 후. 형태 A는 모든 시험 조건 하에서 물리적 및 화학적으로 안정했다. 그러나 형태 B는, 기후 챔버에서 1일 후에 수화된 형태 C로 전환되었고 그 뒤에 형태 A로 (부분적으로) 전환되었다 (데이터 최대 3 주).
형태 E:
형태 E은 클로로포름 용매화물로부터 냉동-건조로부터 수득될 수 있고, 클로로포름이다. 형태 E은 또한, 클로로포름으로 슬러리화하여 형태 A와의 혼합물로서 수득될 수 있다. 주위 온도에서 몇 주 후에, 형태 E는 XRPD로 측정시 형태 A로 전환된다. TGA/SDTA에 의한 분석 (도 20A)은, 40-120 ℃의 온도 범위에서 23.4%의 질량 손실을 나타내는데, 이것은 브리가티닙 분자 당 1.5개의 클로로포름 분자에 상응한다. SDTA 신호 및 지시된 용융점에 따르면, 탈용매화 시 생기는고체는 형태 A이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 E에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 E에 관한 것이고, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 E는 실질적으로 순수하다.
형태 E의 샘플을 X-선 분말 회절 (XRPD)로 분석했다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 도 21에서 실질적으로 나타낸 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 E에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 결정 형태 E의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 피크 (이 피크는 9.1, 10.2, 11.2, 12.0, 13.7, 14.4, 15.8, 16.5, 17.4, 18.3, 19.2, 21.6, 22.3, 23.1, 23.9, 26.0, 26.4, 25.8, 및 29.3로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 E의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19 피크 (이 피크는 9.06, 10.22, 11.18, 11.98, 13.66, 14.42, 15.82, 16.54, 17.42, 18.34, 19.22, 21.62, 22.3, 23.14, 23.9, 26.02, 26.42, 25.78, 및 29.34로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 E의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개의 피크 (이 피크는 9.1, 10.2, 15.8, 19.2, 및 23.9로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 E의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개의 피크 (이 피크는 9.06, 10.22, 15.82, 19.22, 및 23.9로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 F:
형태 F는 TFE/물, 및는 TFE 용매화물을 사용하여 냉동-건조 실험으로부터 수득되었다. 형태 F는 탈용매화되어, XRPD로 측정시 8 주 동안 주위 온도에서 가열 또는 보관시 형태 A를 얻었다. TGA/SDTA에 의한 분석 (도 22)은, 40-160 ℃의 온도 범위에서 17.5%의 질량 손실을 나타내는데, 이것은 브리가티닙 분자 당 1.24개의 트리플루오로에탄올 분자에 해당한다. SDTA 신호 및 지시된 용융점에 따르면, 탈용매화 시 생기는고체는 형태 A이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 F에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 F에 관한 것이고, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 F는 실질적으로 순수하다.
형태 F의 샘플을 X-선 분말 회절 (XRPD)로 분석했다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 도 22에서 실질적으로 나타낸 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 F를 관한 것이다.
일부 구현예에서, 결정 형태 F의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13개의 피크 (이 피크는 8.5, 9.8, 11.1, 16.3, 17.0, 17.6, 18.7, 19.4, 20.3, 22.0, 23.2, 23.9, 및 27.1로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 F의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13개의 피크 (이 8.46, 9.78, 11.14, 16.34, 17.02, 17.58, 18.74, 19.38, 20.34, 22.02, 23.22, 23.86, 및 27.1 피크는로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 F의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개의 피크 (이 피크는 9.8, 17.0, 19.4, 20.3, 및 27.1로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 F의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5개의 피크 (이 피크는 9.78, 17.02, 19.38, 20.34 및 27.1로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 G:
형태 G는 용매로서 클로로포름으로 그리고 항-용매로서 아세토니트릴로 충돌 결정화 실험으로부터 수득되었다. 형태 A를 갖는 혼합물 중 형태 G는 또한 클로로포름을 사용하는 2종의 다른 실험 (항-용매 부가 및 열순환)으로부터 수득되었다. 형태 G의 XRPD에 의한 재측정은, 주위 조건에서 5 주 동안 측정 플레이트의 보관 후, 형태 G가 형태 A로 전환되었다는 것을 나타내었다. 형태 G는 불안정한 형태일 수 있고, 그리고 예를 들면, 주위 조건에서 보관시 탈용매화되고 형태 A로 전환된 클로로포름 용매화물일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 G에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 G에 관한 것이고, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 G는 실질적으로 순수하다.
형태 G의 샘플을 X-선 분말 회절 (XRPD)로 분석했다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 도 24에서 실질적으로 나타낸 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 G에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 결정 형태 G의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 피크 (이 피크는 7.2, 8.3, 9.7, 10.4, 12.9, 15.8, 18.1, 18.7, 20.7, 21.5, 22.8, 23.5, 24.5, 및 26.8로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 G의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14 피크 (이 피크는 7.22, 8.34, 9.7, 10.38, 12.86, 15.78, 18.1, 18.7, 20.74, 21.46, 22.82, 23.54, 24.5, 및 26.82로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 G의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 피크 (이 피크는 8.3, 9.7, 12.9, 15.8, 18.1, 20.7, 22.8, 및 26.8로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 G의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 피크 (이 피크는 8.34, 9.7, 12.86, 15.78, 18.1, 20.74, 22.82 및 26.82로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 H:
형태 H는 순수한 형태로서, 다양한 용매, 예컨대 에탄올/물, 1,4 디옥산/물, 메탄올, 메탄올/클로로포름, 및 메탄올/아세토니트릴로부터 냉각-증발 방법을 통해 형태 A 와의 혼합물로서 수득될 수 있다. 형태 H는 작은 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 1,4-디옥산을 수용하는 용매화물일 수 있다. 주위 조건에서 1 내지 3 주 동안 보관 후, 형태 H는 XRPD에 의해 결정된 바와 같이 형태 A로 부분적으로 전환되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 H에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 결정 형태 H에 관한 것이고, 여기서 상기 브리가티닙의 결정 형태 H는 실질적으로 순수하다.
형태 H의 샘플을 X-선 분말 회절 (XRPD)로 분석했다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 도 25에서 실질적으로 나타낸 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태 H에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 결정 형태 H의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12 피크 (이 피크는 4.2, 5.2, 8.4, 10.9, 12.7, 15.0, 15.7, 16.5, 17.2, 18.4, 19.5, 및 21.3로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 H의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12 피크 (이 피크는 4.22, 5.22, 8.38, 10.86, 12.66, 14.98, 15.74, 16.5, 17.18, 18.42, 19.5, 및 21.3로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 H의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6개의 피크 (이 피크는 4.2, 5.2, 8.4, 10.9, 12.7, 및 21.3로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.3°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
일부 구현예에서, 결정 형태 H의 XRPD 패턴은 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6개의 피크 (이 피크는 4.22, 5.22, 8.38, 10.86, 12.66, 및 21.30로부터 선택된 도 2-쎄타로 표현됨)을 갖는다. 일부 구현예에서, ±0.30°2θ 의 변동은 1종 이상의 2-θ 피크 위치에서 관측될 수 있다.
형태 J:
형태 J는 μL 규모로서 냉각 증발 실험 에서 2-메톡시에탄올로부터 형태 A와의 혼합물로서 수득되었다. 형태 A+J의 혼합물의 XRPD에 의해 의한 재측정은, 주위 조건에서 3 주 동안 측정 플레이트의 보관 후에, 물질이 여전히 형태 A+J의 혼합물이라는 것을 나타내었고; 그러나, 형태 A의 구성요소는 명확히 더 컸다.
형태 A 및 형태 J의 혼합물은 X-선 분말 회절 (XRPD)에 의해 분석되었고 패턴은 도 26에서 보여진다. XRPD 패턴은 형태 A+J에 대해 보여진 도 2 쎄타 (2θ)에서 하기 피크 중 적어도 1개 이상 또는 모두를 갖는다: 5.3, 7.6, 11.2, 17.6, 18.5, 19.8, 및 21.3.특정 구현예에서, 형태 A+J의 혼합물은 도 2 쎄타 (2θ)에서 하기의 피크 중 1개 이상을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다: 7.6, 17.6, 및 21.3.특정 구현예에서, 형태 A+J의 혼합물의 XRPD 패턴은 상기-열거된 피크의 2개의 피크 또는 3개의 피크를 가질 수 있다.
형태 K 및 L:
형태 K 및 L은 형태 A와의 혼합물로 수득되었으며, 및 그것들의 XRPD 패턴은 형태 A의 패턴과 오직 미미한 차이만을 나타낸다. 형태 K는 냉각 증발 실험에서 THF/NMP 혼합물로부터 μL 규모로 형태 A와의 혼합물로 수득되었다. 3 주 동안 주위 조건에서 측정 플레이트를 보관 후 형태 A+K의 혼합물을 XRPD로 재측정에서 이 물질은 여전히 형태 A+K의 혼합물임을 보여주었다.
형태 L은 n-헵탄, 헥산 또는 메틸사이클로헥산과 함께 슬러리 실험으로부터 형태 A와의 혼합물로 또한 수득되었다. 3 주 동안 주위 조건에서 측정 플레이트를 보관 후 형태 A+L의 혼합물을 XRPD로 재측정에서 이 물질은 여전히 형태 A+L의 혼합물임을 보여주었다.
도 27a 및 27b는 혼합물 A+K 및 A+L에서 관측된 XRPD 패턴을 보여준다. 마커는 2θ 위치를 표시하며, 여기에서 추가의 세기 피크가 나타난다. 형태 K의 경우, 상기에서 기재된 바와 같이, 형태 A에 추가적인 피크는 도 2 쎄타 (2θ)에서 다음을 포함한다: 5.5, 7.7, 및 12.3. 형태 L의 경우, 상기에서 기재된 바와 같이, 형태 A에 추가적인 피크는 도 2 쎄타 (2θ)에서 다음을 포함한다: 18.2.특정 구현예에서, 형태 K 또는 형태 L의 XRPD 패턴은 상기-열거된 피크의 2개 피크 또는 3개 피크를 보여줄 수 있다.
브리가티닙의 비정질 형태
비정질 브리가티닙을 획득하기 위하여 분쇄 실험이 수행되었다. 형태 A의 샘플을 30분 및 60 분 동안 분쇄한 후, XRPD 연구에서 도 28에서 나타낸 바와 같이 비정질 함량이 증가되었음이 나타났다. 순도는 HPLC에 의해 평가되었으며, 분쇄 공정 동안 화학 분해가 일어나지 않음이 확인되었다. 분쇄를 통한 기계적 스트레스 시험에서, 형태 A의 샘플은 2, 3, 4 및 5 시간 동안 분쇄되었다. 회수된 고형물은 XRPD 및 HPLC에 의해 분석되었다. 5 시간 즈음, 이 샘플은 거의 완전히 비정질이었다.
II. 브리가티닙 다형태 확인 실험
브리가티닙의 다형태를 확인하기 위한 초기 시도는 2 단계로 나뉘었다. 단계 1은 개시-물질 특성규명, 실행성 테스트, 용해도 연구, 압축 연구, 그리고 단계 2를 위한 용매 선택용 데이터를 제공하기 위한 고유 용해 속도를 포함하였다. 단계 2는 밀리리터 (mL) 및 마이크로리터 (μL) 규모에서 다형체 스크리닝 실험을 포함하였다. 이러한 시도에 의해 10가지 다형태가 확인되었다: 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 J, 및 형태 K.
단계 1: 개시 물질 특성규명
개시 물질, 브리가티닙은 황백색 고형물로 제공되었으며, 그것의 화학 순도는 HPLC에 의해 99.9%로 평가되었다. 질량 스펙트럼 데이터에서 브리가티닙의 분자량은 584 g/mol로 확인되었다. TGA 및 TGMS 분석에서 30 ℃-100 ℃ 온도 구간에서 0.23%의 질량 손실 (형태 A 분자당 약 0.08 물 분자에 상응함)이 나타났다. DSC 분석에서 화합물, 브리가티닙의 용융과 관련된 T피크 = 214.5 ℃의 흡열 사건이 나타났다. 형태 A의 수분 함량은 전기량 칼 피셔 방법에 의해 측정되었다. 2가지 측정으로부터 평균 수분 함량은 0.32%인 것으로 밝혀졌다. 브리가티닙 형태 A에서 대표적인 잔류 중금속은 ICP-MS에 의해 결정되었다. 검출된 요소에는 카드뮴 (0.02 ppm), 구리 (0.14 ppm), 몰리브데늄 (0.10 ppm), 팔라듐 (0.087 ppm) 및 은 (0.03 ppm)이 포함되어 있었다. 하기 금속은 검출되지 않았다: 안티몬, 비소, 비스무트, 납, 수은 및 주석.
NaOH 부가 속도 및 결정화 온도가 단리된 결정 형태에 끼치는 영향을 조사하기 위하여 NaOH 적정 실험이 수행되었다. 브리가티닙 형태 A의 모액은 450 mg의 형태 A를 칭량하고, 9 mL 물 안에 10분 동안 슬러리화시켜, 준비되었다. 1M HCl의 4.5 mL 양이 부가되어 브리가티닙 (최종 API 농도 33.3 mg/mL)를 용해시켰다. 각 실험의 경우, 3 mL의 모액은 교반 바, pH 프로브 및 적정기 (Titrino)에 연결된 튜우빙이 포함되어 있는 8 mL 바이알 안에 부가되었다. 이 바이알은 Crystalline 안에 배치되었고, NaOH 적정 개시에 앞서 온도로 가져갔다. 0.1M NaOH 용액의 3 mL 용적이 사전규정된 속도에서 적정되었다. 실험하는 동안, 최하부는 500 rpm에서 교반되었다. 적정하는 동안 갈색 고형물이 나타났고; 교반 시(10 분) 이 색상은 분홍색으로 변화되었다. 그 뒤에, 원심분리에 의해 용액으로부터 모든 고형물이 분리되었고, 5 mL의 물로 2회 세척되었으며, 그 다음 건조되었다.
4 세트의 NaOH 부가율 (mL/분) 및 온도 ℃ 조건이 평가되었다: 25 ℃에서 0.02 mL/분, 60 ℃ 에서 20 mL/분, 25 ℃에서 0.05 mL/분, 그리고 60 ℃에서 20 mL/분에서 공정이 일어나고, NaOH의 느린 부가가 적용될 때, 수성 매질로부터 형태 A가 직접적으로 형성될 가능성이 있다. NaOH의 빠른 부가는 형태 A와 헵타-수화된 형태 D의 혼합물의 형성으로 이어졌으며, 한편 25 ℃에서 결정화된 형태는 NaOH 부가율과 무관한 헵타히드레이트였다.
단계 1: 용해도 연구
정량적 용해도 테스트는 24개 용매 세트 (DMSO, 헵탄 및 물은 트리플리케이트로 실행되었다)를 이용하여 브리가티닙 개시 물질에서 수행되었다. 바이알 안에 약 40 mg의 개시 물질, 400 μL의 용매 그리고 교반 바가 부가되었다. 24시간 동안 20 ℃에서 24시간 동안 교반된 후, 액체는 회수되었으며, 여과되었고, 그리고 HPLC에 의해 API 함량에 대하여 분석되었다. 잔류 고형물은 XRPD에 의해 특징화되었으며, 형태 A임이 밝혀졌다. 그 결과는 표 7에 요약되어 있다.
표 7: 브리가티닙의 용해도
Figure 112017044343213-pct00019
Figure 112017044343213-pct00020
형태 A의 용해도는 모사 위액에서 또한 평가되었고, 52 mg/ml으로 관측되었다. 37 ℃, 수성 버퍼 안에서 형태 A의 용해도는 70 mg/mL (pH 1.0에서), 26 mg/mL (pH 4.5에서) 및 6 mg/mL (pH 6.5에서)인 것으로 관측되었다.
제2 용해도 연구에서, 형태 A 및 B의 용해도는 25 ℃ 및 37 ℃에서 물, pH 1.0 버퍼 (0.1 N HCl), pH 4.5 아세테이트 버퍼, pH 6.5 인산염 버퍼 그리고 37 ℃ 에서 모사 위액 SGF에서 트리플리케이트로 결정되었다. 각 매질의 경우, 표준 1.8 mL 스크류 마개 바이알 안에 약 40 mg의 개시 물질, 400 μl의 용매가 충전되었고(클로로포름 및 디클로로메탄의 경우 200 μl의 용매가 사용되었다), 그리고 자석 교반 바가 추가되었다. 그 다음 이 바이알은 닫고, 교반시키면서 상응하는 온도에서 24시간 동안 평형화되었다. 액체 파트는 주사기로 빼내었고, 여과되었고 (0.5 마이크론 필터); 단리된 모액은 보정 곡선에 따라 선택된 2가지 희석으로 희석되었다. 희석된 용액에서 API의 양은 HPLC 분석 (DAD)을 통하여 결정되었다. 50% 물 / 50% 아세토니트릴 / 0.1% TFA에서 화합물 브리가티닙의 독립적으로 준비된 모액으로부터 보정 곡선이 수득되었다. 그 뒤에, 분리된 고형물은 XRPD에 의해 습식 측정되어, 용해도가 측정된 고체 형태임이 확인되었다.
표 8에 분리된 슬러리의 고체 형태가 열거되어 있다. 형태 A는 모든 매질에서 안정적으로 남아있었고, 한편 형태 B는 25 ℃에서의 실험에서는 수화된 형태 D 및/또는 C로 전환되었으며, 그리고 37 ℃에서의 실험에서는 형태 A로 전환되었다. 후자의 온도 및 물에서, 형태 B는 수화물 C 및 D로 전환되었지만, 그러나 나머지 매질에서와 같이 A로 전환되지는 않았다. 형태 B의 용해도는 이것이 다른 고체 형태들로 전환되었기 때문에 측정될 수 없었다. 동일한 표에 나타낸 평균 용해도 값은 초기에 배치된 형태 B가 전환된 고체 형태와 관련된다. 그러므로, 형태 C (및 C+D)의 용해도 측정보다, 형태 B의 용해도를 측정하는 것이 불가능하였다. 용해도 값은 도 29에 플롯된다. 용해도는 염기성 매질과 비교하여 산성 매질에서 더 크다.
표 8. 용해도 연구 결론에서 획득된 형태
Figure 112017044343213-pct00021
제3 용해도 연구에서, 형태 A는 표 9에서 나타낸 바와 같이, 상이한 완충 용액에서 측정되었다.
표 9: 버퍼에서 형태 A의 용해도 측정
Figure 112017044343213-pct00022
단계 1: 실행성 연구
실행성 시험은 연구의 단계 2 부분의 일부 결정화 기술에서 이용될 수 있는 비정질 개시 물질을 획득하기 위한 시도로 수행되었다. 2 가지 기술, 즉 파쇄와 냉동-건조가 이용되었다. 이 결과는 아래에 제시된다.
파쇄. 형태 A의 샘플에서 30 Hz의 진동수에서 2개의 상이한 지속시간 (30 및 60 분)에서 2가지 파쇄 실험이 수행되었다. 그것의 비정질 함량은 시간에 따라 증가되었지만, 그것의 순도는 약 100% 안정적이었다. 파쇄 실험을 통한 기계적 스트레스는 2, 3, 4, 및 5 시간의 파쇄 시간으로 또한 수행되었다. 유사하게, 비정질 함량은 화학 순도의 저하없이 증가되었다.
냉동-건조. 표 10에 기재된 바와 같이 형태 A의 샘플로 6가지 냉동-건조 실험이 수행되었다. 샘플 1, 2, 및 4은 거의 결정성으로 남아있었지만, 샘플 3 및 5는 비정질이었고, 그리고 약 15-16% 잔류 용매를 함유하였다. 샘플 6은 비정질이었으며, 약 7% 잔류 용매를 함유하였다. 형태 E 및 F는 이 방법을 이용하여 생산되었다. 그러나, 가변 형태 및 용매화로 인하여, 비정질 브리가티닙을 획득하기 위하여 냉동-건조는 더 이상 이용되지 않았다.
표 10: 브리가티닙, 형태 A의 냉동-건조 실행성 연구
Figure 112017044343213-pct00023
단계 1: 압축
압력-유도된 상 전환 또는 결정도 손실이 발생되는 지를 판단하기 위하여 브리가티닙 형태 A에서 압축 시험이 수행되었다. 사용된 프레스는 Atlas Manual 25 Ton 유압 프레스 (SPECAC의)이었다. 각 경우에 있어서 실험은 1분 동안 3 및 6 ton/cm2에서 수행되었다. 프레싱된 고형물은 XRPD에 의해 측정되었으며, XRPD 패턴에서 상 전이 또는 피크 이동은 나타나지 않았다. 압축 시험을 받은 2개 샘플의 HPLC에 의해 측정된 순도는 모두 개시 물질의 순도와 필적되는 수준으로 측정되었다.
단계 1: 고유 용해 속도
고유 용해 속도 (IDR)를 측정하기 위하여, 개시 물질은 mini-IDR 압축 시스템 (pION/Heath Scientific)을 이용하여 정제로 만들었다. 정제의 제조를 위하여, 대략 11 mg의 물질은 부동태화된 스테인레스강 다이의 원통형 구멍 안으로 0.072 cm2의 노출 영역을 갖는 균일하고, 평평한 표면으로 프레싱된다. 가해진 압력은 3-5 분 동안 대략 50 bar이었다. 샘플 다이는 캐리어 바닥에 매립된 자석 교반 바가 포함된 원통형 테플론 회전 디스크 캐리어 안에 삽입되었다. 다이/교반기 어셈블리는 용해 분석을 위하여 준비된 편평한 바닥 유리 바이알 안에 배치되었다.
용해 속도는 20 mL의 용매 (매질) 안에서 측정되었으며, UV 계량기의 경로 길이는 2 mm이었다. 측정 동안 적용되는 교반 속도는 100 rpm이었다. 측정은 20 ℃ 및 37 ℃에서 수행되었다.
분말화된 샘플의 용해 속도를 결정하기 위하여, 대략 5 mg의 브리가티닙 (형태 A 또는 B)이 5 mL 용해 바이알 안에 칭량되었고, 용해 프로브가 이 바이알 안으로 삽입되었다. 그 뒤에, 측정이 개시되는 동시에 4 mL의 물이 부가되었다. 농도는 20시간 동안 기록되었다.
제1 시리즈에서 형태 A 및 B의 IDR은 모노플리케이트로 결정되었다. 측정은 25 ℃ 및 37 ℃에서 물, pH 1.0 (0.1 N HCl) 버퍼, pH 6.8 인산염 버퍼 및 모사 위액 SGF에서 수행되었다. 도 30-37에서, 형태들과 동일한 매질 간에, 또는 다양한 매질과 동일한 형태 간의 비교를 위하여 IDRs이 플롯되었다. 다양한 매질에서 형태 A 및 B의 각각의 IDR은 산성 매질이 증가될수록 증가되었다 (도 34-37 참고).
pH 1.0 및 SGF에서 형태 A의 고유 용해 속도 측정에서 5 분 안에 거의 0.25 mg/ml의 농도에 도달될 수 있다는 것을 보여준다. 이것은 위 안에서 200 ml의 한 잔의 물에 약 50 mg의 형태 A가 용해될 수 있다는 것을 나타낸다(숫자는 단지 제시용이다).
더욱이, IDR 실험에서 형태 A는 물, SGF, 및 pH 1.0 수성 버퍼에서 슬러리화될 때 안정적으로 유지된다는 것을 보여준다. 이들 결과를 바탕으로, 위(stomach) 안에서는 전환이 일어나지 않을 것으로 예측된다.
몇 가지 사례들에 있어서, 결과는 반직관적이었다. 이들 결과는 다음과 관련된다: (1) 25 ℃에서 화합물의 용해 속도는 37 ℃에서의 것과 비교하여 더 높고 (물 및 pH 6.5 버퍼에서 형태 A의 사례들의 경우에 있어서 - 처음 3-4 분 동안 - 그리고 pH 6.5 버퍼에서 형태 B의 사례들의 경우에 있어서 - 전체의 범위에서), 한편, 37 ℃에서 IDR은 최고일 것으로 예상되며; 및 (2) pH 6.5 버퍼에서 형태 A의 IDR은 형태 B와 비교하여 더 높고, 한편 형태 A 및 B의 상대적인 안정성에 근거하면 그 반대를 예상할 것이다. 이들 결과를 더 연구하기 위하여, 2가지 추가적인 일련의 실험이 수행되었다: (a) 형태 A 및 B의 IDR은 25 ℃에서 물, 그리고 25 ℃ 및 37 ℃에서 pH 6.5 버퍼에서 측정되었고(모노플리케이트); 그리고 (b) 형태 A의 IDR은 25 ℃에서 물 및 pH 6.5 버퍼에서 트리플리케이트로 측정되었다. 이들 추가 실험의 결과들은 도 38-42에 플롯된다.
제1 관찰 (형태 A의 IDR은 37 ℃에서의 것과 비교하여 25 ℃에서 더 높다)에 관하여, 하기 코멘트가 있을 수 있다:
도 30: 25 ℃, 물에서 형태 A의 IDR은 처음 3분 동안 더 높은 것으로 보인다. 이 결과에 대한 한 가지 가능성은 그 농도에 추가된 정제 그레인의 탈착이다. 그 후에, 형태 A 및 B 둘의 농도는 모두 예상대로 37 ℃에서 더 높다. 그러나, 이 두 온도에서 물에서의 형태 A의 IDR의 재측정은 상당한 가변성을 보였다 (도 38a/b). 이 결과에 대한 한 가지 가능성은 저농도이며, 이것은 측정을 측정 조건에 더 민감하게 한다.
도 31: 유사하게, pH 1.0 버퍼에서 25 ℃에서 형태 A와 B 둘의 IDR은 더 높은 것으로 보이는데, 한 가지 가능성은 정제 알갱이의 탈착인데, 그 이유는 두 사례에서 농도의 큰 증가(약 1 분 시점에서)가 나타났기 때문이다. 0.25 mg/mL 이상의 농도는 검출기가 대략 이들 농도에서 포화에 이르기 때문에 이들 이상의 농도는 플롯되지 않는다.
도 32a/b: pH 6.5 버퍼 안에서 25 ℃에서 형태 A의 IDR은 처음 4분 동안 37 ℃에서의 것보다 더 높은 것으로 보이며, 한 가지 가능성은 정제 알갱이의 탈착이고; 4 분 후, 37 ℃에서 IDR은 더 높아지게 된다. 그러나, pH 6.5 버퍼에서 형태 A의 IDR의 재측정에서 속도는 25 ℃에서의 것과 비교하여 37 ℃에서 더 높았던 것으로 나타났다 (도 39a/b). 형태 B의 IDR은 25 ℃에서 더 높은 것으로 나타나지만, 그러나, 이들 두 가지 온도 모두에서 형태 B의 농도는 안정적인 것으로 보인다. 실험의 제2 시리즈에서 pH 6.5 버퍼 안에서 형태 B의 IDR 측정 반복시, 이 결과는 37 ℃에서 IDR은 25 ℃에서의 것보다 더 높았다는 것을 나타낸다 (도 40a/b). 그러나, 측정에서 아마도 다시 저농도로 인하여 가변성이 있었을 가능성이 있고, 이것은 이 측정이 측정 조건에 더 민감하게 만든다. .
형태 A가 형태 B 보다 더 빠르게 용해된 것으로 나타난 관찰(도 32a/b)는 IDR 측정의 제2 시리즈에서 조사되었다. 도 41에서, 25 ℃에서 형태 A 및 B의 모든 IDR 측정은 플롯된다: 실험의 제2 시리즈는 3 분 후, 형태 B의 농도가 최고임을 보여주었으며, 이는 예상된 것이다. 몇 가지 사례에서 3 분 전 시점에서 큰 농도의 증가가 관측되었는데, 이는 정제로부터 그레인 탈착을 나타낸다. 도 42a/b에서 37 ℃에서 형태 A 및 B의 모든 IDR 측정은 플롯된다: 실험의 제2 시리즈는 1 분 후, 형태 B의 농도가 최고임을 보여주었다.
25 및 37 ℃ 모두에서 물 및 pH 6.5 버퍼 안에서 형태 A 및 B의 IDR의 경우에서, 이 농도 값은 매우 낮고, 이것은 기록된 값들이 측정 조건에 매우 민감하다는 것을 나타낸다. 이들 농도에서 측정은 더 높은 농도에서의 측정과 비교하여 더 큰 정도로 가변성이 될 경향이 있다. 이들 IDR 값은 절대값으로 간주하기 보다는 제안값으로 간주되어야 한다.
도 33 a/b: 25 ℃에서 SGF 안에서 형태 A의 IDR은 첫 5 분 동안 37 ℃에서의 것보다 더 높은 것으로 나타나는데, 이 측정의 시작 시 농도에 추가되는 정제 그레인의 탈착으로 인한 가능성이 있다. 그 후에, 25 및 37 ℃ 모두에서 형태 A의 IDR은 유사한 것으로 나타난다. 형태 B의 IDR은 예상대로 25 ℃보다는 37 ℃에서 더 높다. pH 1.0 버퍼 및 SGF에서 이들 두 온도에서 형태 A 및 B의 IDR은 모두 비슷하다(도 31 및 도 33a/b 참고). 0.3 mg/mL 주변 농도에서, 이 검출기는 거의 포화 수준이다.
도 34: 25 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 형태 A의 농도 증가를 시간에 대하여 플롯한 것이다.
도 35: 37 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 형태 A의 농도 증가를 시간에 대하여 플롯한 것이다.
도 36: 25 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 형태 B의 농도 증가를 시간에 대하여 플롯한 것이다.
도 37: 37 ℃에서 물과 pH 1.0, 4.5 및 6.5의 수성 버퍼 안에서 IDR 실험으로부터 형태 B의 농도 증가를 시간에 대하여 플롯한 것이다.
분말로부터 용해 속도를 측정하기 위하여, 형태 A 및 B의 경우 형태 A 및 B의 용해도가 검출을 허용하는데 충분히 낮기 때문에, 이 시험은 37 ℃ 물에서만 수행되었다.
도 43 a/b에서 시간에 대하여 형태 A 및 B의 농도가 플롯된다. 두 경우 모두에서 약 10 분 안에 농도는 "최대"에 도달되며, 그 후에 용해는 둔화되었다. 10 분 내지 20 h 사이에 형태 A의 농도는 거의 두 배가 되었다(0.07에서 0.14 mg/mL로). 형태 B의 경우, 10 분 내지 260 분 사이에 농도 감소가 관측되었고; 그 후에, 다시 농도가 증가되어 실험 종료시 10분 시점의 농도와 비교하여 약간 더 높은 값에 이른다. 농도 증가는 형태 B가 형태 D로의 전환과 연계될 수 있으며, 이는 재-용해되었다. 약 0.3 mg/mL에서 검출기 포화로 인하여, 형태 B의 최대 농도가 확정적으로 결정되지 않았다.
단계 2: 다형체 확인
브리가티닙의 다형체 스크리닝 실험은 밀리리터 (mL) 규모에서 거의 300가지 상이한 조건과, 마이크로리터 규모에서 거의 200가지 상이한 조건에서 수행되었다. 6가지 상이한 결정화 절차가 적용되었다: (1) 냉각-증발; (2) 증발 결정화; (3) 증기 노출; (4) 고온 여과와 함께 냉각 결정화; (5) 항-용매 부가와 함께 크래쉬 결정화; (6) 슬러리; (7) 용액 안으로 증기 확산; (8) 고형물 상에 증기 확산; (9) 파쇄; (10) 열순환; (11) VT-XRPD; (12) VH-XRPD; (13) DVS; 및 (14) 탈수. 스크리닝 실험이 완료된 후, 이 물질은 수집되었으며, 그리고 XRPD 및 디지털 영상화에 의해 분석되었다.
냉각-증발 결정화 실험
표 11-14에서 μL 규모에서 나타낸 냉각-증발 실험은 96-웰 플레이트에서 24가지 상이한 용매 및 용매 혼합물, 2가지 농도, 및 2가지 온도 프로파일을 이용하여 수행되었다. 각 웰에서, 4 mg의 형태 A가 칭량되었다. 그 다음, 약 40 mg/mL 또는 80 mg/mL의 농도에 이르도록 스크리닝 용매가 부가되었다. 각 웰이 개별적으로 밀봉된 플레이트는 CrystalBreederTM에 배치되어 하기 표 10에 기재된 바와 같은 온도 프로파일을 겪도록 하였다. 그 다음 이 플레이트를 진공 하에 두었으며, 200 mbar 및/또는 5 mbar 하에서 며칠동안 증발되도록 하였고, 그 다음 XRPD 및 디지털 영상화에 의해 분석되었다. 수득된 최종 형태는 표 12-14에 제공된다.
표 11: 냉각-증발 결정화 파라미터
Figure 112017044343213-pct00024
표 12: 냉각-증발 결정화 실험적인 결과:T1 및 T2 프로파일
Figure 112017044343213-pct00025
Figure 112017044343213-pct00026
표 13: 냉각-증발 결정화 실험적인 결과: T 프로파일 3
Figure 112017044343213-pct00027
Figure 112017044343213-pct00028
표 14: 냉각-증발 결정화 실험적인 결과:T 프로파일 4
Figure 112017044343213-pct00029
Figure 112017044343213-pct00030
증발 결정화 실험
브리가티닙 형태 A 및 30 상이한 용액을 이용했다. 바이알에서, 20 mg의 물질을 칭량하고 1000 μL의 주어진 용매를 부가했다. RT에서 최대 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 RT에서 증발시켰다 (120 h 동안 200 mbar에서, 그 다음 48시간 동안 5 mbar에서). 수득된 고체를 표 15에서 나타낸 바와 같이 XRPD 및 디지털 영상화로 건조 분석했다.
표 15: 증발 결정화 실험
Figure 112017044343213-pct00031
Figure 112017044343213-pct00032
증기 노출 실험
용매 증기에의 노출 시의 형태 A의 안정성을 표 16에서 나타낸 바와 같이 20 가지 용매에서 조사했다. 대략 20 mg의 브리가티닙 형태 A를 1.8 mL 바이알에서 칭량했다. 바이알을 개방된 채로 두고 2 mL의 용매를 수용하는 폐쇄된 40 mL 바이알 에 두엇다. 물질을 실온에서 2 주 동안 용매 증기에 노출했다. 시험 시간의 끝에서, 고체를 습성 및 건성으로 수확하고 XRPD 및 디지털 영상화로 분석했다.
표 16: 증기 노출 실험
Figure 112017044343213-pct00033
뜨거운 여과 실험에 의한 냉각 결정화
뜨거운 여과에 의한 냉각 결정화 방법은 34 가지의 용매 및 용매 혼합물을 포함했다. 과포화된 용액을, 60 ℃에서 1시간 동안 1300 μL의 주어진 용매 또는 혼합물에서 브리가티닙 의 슬러지를 교반하여 제조했다. 그 뒤에, 액체를 여과에 의해 고체로부터 분리했다. 용액을, 하기 냉각 프로파일을 위해 Crystal16™ 기기에 두었다. 샘플을 60 ℃로 가온하고 60 min 동안 유지하고, 그 다음 5 ℃에 도달할 때까지 1 ℃/hr의 속도로 냉각했다. 그 다음 샘플을 그 온도에서 48시간 동안 유지했다. 각 실험에서, 침전은 열적 프로파일의 끝에서 관측되지 않았다. 용매를 200 mbar에서 104 시간 동안 및 5 mbar에서 70 시간 동안 증발시켰다. 몇 개의 경우에서, 5 mbar에서의 증발을 약 400 시간 동안 계속하고 한편, 일부 다른 경우에서, 수율을 용매의 증발 후에 수득하지 못했다. 모든 수득된 고체를 XRPD 및 디지털 영상화로 분석했다. 표 17은 적용된 결정화 조건 및 상응하는 수득된 고체 형태를 제공한다.
표 17: 뜨거운 여과 실험에 의한 냉각 결정화
Figure 112017044343213-pct00034
Figure 112017044343213-pct00035
항-용매 부가에 의한 충돌 결정화
충돌-결정화 실험에서, 34 상이한 결정화 조건을 6종의 상이한 용매 및 24종 상이한 항-용매를 사용여 적용했다 (참고 표 17). 항-용매 부가 실험을 앞으로 수행했다. 각 용매에 대해, 모액을 제조하고, 각 경우에 브리가티닙의 농도는 여과 전에 24 시간 동안 평형시킨 후 주위 온도에서 포화 상태에 도달한다.
각 실험에 대해, 항-용매를 1:0.25의 용매 대 항-용매 비로 각 용매 바이알에 부가했다. 침전이 일어나지 않는 경우에서, 이러한 1:1로 증가되었고, 다시 침전이 일어나지 않으면, 부가 (최대 제3 부가) 사의 60 분 및 제3 부가와 제4 부가 사이의 35 분의 대기 시간과 함께 상기 비는 1:4로 증가되었다. 결정화이 일어나지 않거나 분리를 위해 침전된 충분한 고체가 없을 때, 샘플을 5 ℃에서 17시간 동안 유지했다. 침전된 고체를 원심분리 및 경사분리로 액체로부터 분리했다. 경사분리가 적용될 수 없었을 때, 액체를 파스퇴르 피펫을 사용하여 주의하여 제거했다. 고체를 200 mbar에서 17시간 동안 건조시키고 XRPD 및 디지털 영상화로 분석했다. 침전이 일어나지 않는 경우에서, 용매를 200 mbar에서 17시간 동안 증발시킨 후, 진공을 5 mbar로 낮게 했다. 모든 수득된 고체를 XRPD 및 디지털 영상화로 분석했다. 최종 고체를 수용하는 측정 플레이트를 주위 온도에서 5 주 동안 보관했다. 고체 형태를 XRPD로 다시 평가했다. 표 18의 화살표는, 형태가 보관 동안에 변화되었는 지를 나타낸다.
표 18. 항-용매 부가 실험에 의한 충돌 결정화
Figure 112017044343213-pct00036
Figure 112017044343213-pct00037
Figure 112017044343213-pct00038
슬러리 실험
총 68 슬러리 실험을, 34 종의 용매를 사용하여 실온 (20 ℃) 및 40 ℃ 둘 모두의 온도에서 브리가티닙으로 수행했다. 모든 경우에, 250 μL의 용매 용적을 사용했다. 슬러리를 2 주 동안 교반했다. 슬러리 시간의 끝에, 바이알을 원심분리하고 고체 및 모액을 분리했다. 고체를 XRPD 및 디지털 영상화로 흡성 및 건성 분석했다. 측정 플레이트를 그 다음 주위 조건에서 3-4 주 동안 보관하고 또 다른 XRPD로 고체를 수득했고, 변화로부터의 임의의 것은 화살표로 나타낸다. 표 19a 및 19b는 실험 조건 및 수득된 고체 형태를 요약한다
표 19a: 20 ℃에서 슬리리 실험
Figure 112017044343213-pct00039
Figure 112017044343213-pct00040
표 19b: 40 ℃에서의 슬러리 실험
Figure 112017044343213-pct00041
Figure 112017044343213-pct00042
슬러리 실험의 제2 세트에서, 동일한 양의 형태 A 및 형태 B를 1.8 mL 바이알로 칭량하고, 교반 바로 충전했다. 용매의 부가 후, 슬러리를 25 ℃ 및 50 ℃에서, 교반 하에 두었다. 슬러리로부터의 물질을 2, 4 및 14 일의 시점에서 샘플링했다 (용매 및 온도 동일한 바이알로부터의 샘플링). 이들 물질을 XRPD 및 디지털 영상화로 습성 분석했다. 표 20 에서 나타낸 바와 같이, 형태 B는 모든 유기 용매 및 물에서 37 ℃에서 형태 A로 전화되었다. 물 25 ℃에서 물 중 2 및 4일 후의 샘플링은, 형태 A 및 헵타-수화된 형태 D의 혼합물이라는 것을 나타내었다. 이러한 관찰은, 형태 B는 수성 환경에서 형태 D로 전환되고 형태 A는 안정한 채로 있다는 것을 나타낸다. 14일 째의 샘플링에서, 형태 A만이 존재하는데, 이것은 형태 D와 비교하여 물 중 더 높은 안정성을 나타낸다.
표 20: 슬러리 실험
Figure 112017044343213-pct00043
용액 실험으로의 증기 확산
용액 실험으로의 증기 확산에 대해, 포화된 용액의 브리가티닙을 항-용매 증기에 실온에서 2 주 동안 노출시켰다. 분취량의 포화된 용액을 바이알로 이동시키고, 이것을 개방된 채로 두고 항 용매을 가지고 있는 폐쇄된 용기에 넣었다 (참고 표 20). 2 주 후에, 샘플을 고체 형성에 대해 평가했다. 고체가 존재하는 경우에, 액체를 고체로부터 분리하고, 그 다음 이것을 완전 진공에서 건조시켰다. 침전이 관측되지 않는 경우에서, 용매를 침전되도록 밤새 5 ℃에서 두었다. 고체가 존재하지 않으면, 액체를 200 mbar에서 75 시간 동안 증발시키거나, 여전히 고체가 존재하지 않으면, 액체를 10 mbar에서 최대 10 일 동안 추가로 증발시켰다. 모든 수득된 고체를 XRPD 및 디지털 영상화로 건조 분석했다. 표 21은 실험 조건 및 수득된 상응하는 고체 형태를 제공한다.
표 21: 용액 실험으로의 증기 확산
Figure 112017044343213-pct00044
Figure 112017044343213-pct00045
고체 상으로의 증기 확산 실험
고체 실험에의 34 종의 증기 확산에 대해, 비정질 브리가티닙을, 개시 물질을 4시간 동안 연삭하여 제조했다. 비정질 브리가티닙을 수용하는 바이알을 개방된 채로 두었고 2 mL의 용매를 수용하는 폐쇄된 40 mL 바이알에 넣었다 (참고 표 21). 비정질 브리가티닙을 용매 증기에 실온에서 2 주 동안 노출했다. 시험 시간의 끝에서, 고체를 습성 및 건성으로 수확하고 XRPD 및 디지털 영상화로 분석했다. 적용된 결정화 조건 및 상응하는 수득된 고체 형태에 대해 표 22를 참고한다.
표 22. 고체 상으로의 증기 확산
Figure 112017044343213-pct00046
Figure 112017044343213-pct00047
용매 보조 연삭 실험
용매 보조 연삭 실험에서, 소량의 용매를, 2 스테인레스강 연삭 볼을 수용하는 스테인레스강 바이알 에서 기계적으로 연삭된 고체 고체 브리가티닙 에 부가했다. 이런 식으로, 17 상이한 용매를 조사했다. 전형적으로, 30 mg의 개시 물질을 연삭 바이알로 칭량하고 10 μl의 용매를 바이알에 부가했다. 연삭 실험을 30 Hz에서 60 min 동안 수행했다. 그 뒤에, 샘플을 수집하고 XRPD 및 디지털 영상화로 (습성) 분석했다. 적용된 결정화 조건 및 상응하는 수득된 고체 형태에 대해, 표 23 참고.
표 23: 용매 보조 연삭 실험
Figure 112017044343213-pct00048
열순환 실험
용매 중 개시 물질의 총 33 종의 슬러리 및 1 종의 용액 (클로로포름)를 실온에서 제조했다. 혼합물을, 하기 온도 프로파일 겪도록 Crystal16™ 에 넣었다:
1. 교반하면서 (500 rpm), 40 ℃에 도달할 때까지 5 ℃/h 의 속도로로 가열했다.
2. 교반하면서 (200 rpm), 5 ℃에 도달할 때까지 의 속도로 냉각했다.
3. 30분 동안 5 ℃에서 숙성시킨다
4. 8개의 사이클을 반복한다
사이클링 프로그램의 완료 후, 고체를 원심분리로 모액으로부터 분리하고, 200 mbar 하에서 48시간 동안 (2-에톡시에탄올은 283 시간 동안) 건조시키고 XRPD 및 디지털 영상화로 분석했다. 적용된 결정화 조건 및 상응하는 수득된 고체 형태에 대해, 참고 표 24. 화살표 (→) 다음의 고체 형태 (또는 혼합물)을 주위 조건에서 5 주 동안 측정 플레이트의 보관 후에 XRPD로 재측정 시에 수득했다.
표 24: 열순환 실험
Figure 112017044343213-pct00049
Figure 112017044343213-pct00050
가변 온도 XRPD 실험
목표 온도에 도달되자 마자(대략 10 분 이내), 형태 A, B, C, 및 D에 대하여 데이터가 수집되었다.
형태 A의 경우, 실험에 사용된 온도는 25, 40, 60, 100, 120, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 및 200 ℃이었다. 데이터 수집은 각 온도당 20 분 동안 지속되었으며, 이들 간의 안정화 시간은 10 분이었다. 형태 A에 대하여 수집된 가변 온도 XRPD 데이터에서는 임의의 상 전환이 드러나지 않았다. 유일하게 관측된 피크 이동은 열적 팽창에 기인된 것이었다.
형태 B의 경우, 실험에 사용된 온도는 25, 40, 60, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 180, 및 190 ℃이었다. 데이터 수집은 각 온도당 45 분 동안 지속되었으며, 이들 간의 안정화 시간은 10 분이었다. 150 ℃에서, 형태 A로의 부분 전환이 관측되었으며, 155 ℃에서 전환이 완료되었다. 그 후에, 형태 A는 나머지 온도 프로파일에서 안정적으로 남아있었다.
형태 C의 경우, 실험에서 사용된 온도는 25, 40, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 190, 및 200 ℃이었다. 데이터 수집은 각 온도당 40 분 동안 지속되었으며, 이들 간의 안정화 시간은 10 분이었다. 형태 C는 25 ℃이상의 온도에서 불안정하다. 제1 측정 시점에 이 물질은 이미 부분적으로 탈수된 형태 B로 전환되었다. 그 후에, 고체 형태 전환은 형태 B의 VT-XRPD 실험에서 관측된 것과 유사하였으며, 차이점은 형태 B에서 형태 A로의 전환은 이미 120 ℃에서 시작된다는 것이다. 그렇지만, 이 전환은 동일한 온도(155 ℃)에서 완료되었다. 다시, 냉각 시, 상 전이가 관측되지 않았다.
형태 D의 경우, 실험에 사용된 온도는 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 190, 및 200 ℃이었다. 데이터 수집은 온도 25-85 ℃에서 10 분 동안 지속되었고, 안정화 시간은 1 분이었으며, 온도 100-25 ℃에서 데이터 수집은 40분 동안 지속되었고, 안정화 시간은 10 분이었다. 가변 온도 XRPD에서 헵타-수화된 형태 D는 25 ℃ 이상의 온도에서 불안정하다는 것이 확인되었다. 사실상, 제1 측정이후, 형태 D는 수화된 형태 C (35 ℃에서)로, 그리고 45 ℃에서 탈수된 형태 B로 이미 전환되었다(부분적으로). 그 후에, 고체 형태 전환은 형태 C의 VT-XRPD 실험에서 관측된 것과 유사하였다: 형태 B은 120 ℃에서 형태 A로 전환(부분적으로)되었다. 이 전환은 150 ℃에서 완료되었다. 냉각 시, 상 전이가 관측되지 않았다.
가변 습도-XRPD 실험
상대 습도는 개시 양으로부터 최대치까지 증가되었고, 그 다음 다시 최소값으로 건조되었다. 데이터 수집 시간은 각 단계에서 41 분이었으며, 그 시간은 상대 습도의 평형 후 시작된다.
형태 A의 경우, 형태 A의 수집된 XRPD 패턴은 30 또는 60 ℃에서도 임의의 상 전이를 보이지 않았다. 단지 일부 소수의, 그러나 0.03°2θ 순서의 명백한 피크 이동이 약 60% RH에서 시작되는 특정 피크에서 관측되었다. 이 피크 이동은 약 30%의 RH에서 가역적이었다. 그 다음 A 형태 A의 샘플은 80% RH에 15시간 동안 노출되었다. 피크 이동은 90 분 후에 발생되었으며, 이 이동의 크기는 80% RH에서 15시간 동안 노출내내 일정하게 유지되었다. 10% RH로 복귀될 때, 이 피크는 이 피크의 최초 위치로 이동되었다. 흡착된 물의 양을 조사하기 위하여, 형태 A의 신규 샘플은 80%에서 2시간 동안 노출되었고, 이 샘플의 TGMS가 측정되었다. TGMS 온도기록도에서 0.1 물 분자에 상응하는 0.35%의 질량 손실이 나타났다.
형태 B의 경우, 상대 습도는 30 ℃에서 측정되었다. 측정된 RH% 값은 10, 30, 50, 60, 65, 70, 75, 및 80%이었다. 흡수 시, 형태 B는 수화된 형태 C로 전환되며, 약 65% RH에서 시작된다. 80% RH에서 형태 C로의 전환이 완료되었다. 탈착 시, 형태 C는 형태 B로 탈수화되는데, 약 30% RH에서 시작된다. 10% RH에서 형태 B로의 전환이 완료되었다.
형태 C, 수화물의 경우, 상대 습도는 30 ℃에서 측정되었다. 이 실험은 최대 RH에서 시작되어 수행되며, 탈수되었고, 그 다음 최대 값으로까지 역 재수화되었다. 측정된 RH% 값은 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 및 80%이었다. 탈착 시, 형태 C는 약 25% RH에서 형태 B로 탈수가 시작되었다. 10% RH에서 형태 B로의 전환이 완료되었다. 흡수 시, 형태 B는 약 60% RH에서 형태 C로의 전환이 시작되었다. 80% RH에서 형태 C로의 전환이 완료되었다. 이 결과는 형태 B의 상응하는 실험과 일치된다.
형태 D, 수화물의 경우, 상대 습도는 30 ℃에서 측정되었다. 이 실험은 최대 RH에서 시작되어 수행되며, 탈수되었고, 그 다음 최대 값으로까지 역 재수화되었다. 측정된 RH% 값은 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 및 80%이었다. 새롭게 제조된 형태 D를 보유하려는 시도에도 불구하고, 80% RH에서의 제1 측정에서 조차 이 고체는 이미 부분적으로 형태 C로 이미 부분적으로 전환되었음이 나타났다. 그 후에, 이 고체는 형태 B 및 C의 VH-XRPD 측정에서 이미 관측되된 바와 같이, 수화된 형태 C로 전환되었고, 궁극적으로 무수 형태 B로 전환되었다. 탈착 시, 헵타-수화된 형태 D는 수화된 형태 C로 전환되었다. 형태 C는 약 20% RH에서 형태 B로의 탈수가 시작되었다. 10% RH에서 형태 B로의 전환이 완료되었다. 흡수 시, 형태 B는 약 40% RH에서 형태 C로의 전환이 시작되었다. 80% RH에서 형태 C로의 전환이 완료되었다. 이 고체는 80%의 상대 습도가 충분하지 않기 때문에 형태 D로 수화되지 않았고; 형태 D로의 전환을 위하여 95%의 상대 습도에 노출이 이용될 수 있다.
동적 증기 흡수 실험
3가지 DVS 실험에서 상대 습도는 아래와 같이 변화되었다:
실험 1: 5% → 95% → 65% RH
실험 2: 5% → 95% → 5% RH
실험 3: 5% → 95% RH
실험 4: 6시간 동안 0% → 1시간 동안 5% → 1시간 동안 15% → 2 h에 걸쳐 25-85% 구배 → 5시간 동안 95 RH
실험 1의 경우, 흡수 동안 형태 B는 도 44에서 나타낸 바와 같이, 45 - 95% RH에서 2.26 분자 물에 상응하는 물 질량을 흡착하였다. 65% RH로 탈착 시, 획득된 물 질량은 거의 일정하게 유지되었다. 이 고체의 XRPD 측정에서 이것은 수화된 형태 C임이 나타났다. 추가로 획득된 물 질량은 이 물질의 표면 상에 흡착으로 기인될 수 있다.
실험 2의 경우, 흡수 동안, 도 45에서 나타낸 바와 같이 2-단계 물 질량 획득이 관측되었다. 제1 단계에서 45 - 85% RH에서 6.45%의 질량 변화는 2.1 물 분자에 상응하는 것으로 관측되었다. 이 데이터는 이 단계에서 형성된 수화된 형태 C와 일치된다. 제2 단계에서 85% 내지 95% RH 사이에서 16.7%의 총 질량 변화에 도달되었다. 17.4%의 추가 질량 증가는 탈착 동안 85% RH에서 관측되었다. 탈착 동안 증가되는 질량 획득은 95% RH에서 한 시간 안에 평형에 도달되지 않았으며, 그리고 물 흡착은 습도가 감소되는 동안 85% RH까지 지속되었음을 나타낸다. 질량의 최대 변화는 5.6 물 분자에 상응하였다. 데이터는 최대 RH에서 형성된(부분적으로) 헵타-수화된 형태 D와 일치한다. 2-단계 탈착 동안, 질량에서 변화는 최대 약 75% RH까지 거의 안정적이었으며, 그 후에 약 5.2%로 감소되었다. 질량에서 후자의 변화는 약 1.7 물 분자에 상응하였다. 이 단계에서, 데이터는 형성된 수화된 형태 C와 일치하였다. 그 후에, 그리고 약 25% RH까지 획득된 질량은 4.2%로 감소되었으며, 이는 1.4 물 분자에 상응한다. 이 데이터는 형성된 수화된 형태 C와 함께 무수 형태 B의 혼합물과 일치된다. 그 후에, 획득된 물은 1 단계에서 25% 내지 15% RH 사이에서 상실되었다. 흡수-탈착 사이클의 종료시 물질의 XRPD에서 이것이 형태 B 및 C의 혼합물이었음을 보여주었다.
실험 3의 경우, DVS에서 도 46에서 나타낸 바와 같이 2-단계 물 흡착을 나타내었다. 제1 단계 (45-85% RH 사이에서) 동안 질량 변화는 1.8 물 분자에 상응하는 5.59%이었다. 95% RH에서 질량의 총 변화는 5.15 물 분자에 상응하는 15.88%이었다. 이 사이클 이후 고체의 XRPD 측정에서 이것은 형태 B+C임을 보여주었다.
실험 4의 경우, 물 질량 획득 또는 상실의 측정된 값과 예상된 상응하는 물 분자 사이의 편차는 이 측정이 평형 사건 도달하기 전 수행되었다는 사실에 기인될 수 있다. 따라서, 이 실험에서 상대 습도 프로파일은 각 단계에서 더 긴 평형 시간의 영향을 조사하기 위하여 변형되었다. 도 47에 나타낸 바와 같이, 질량에서의 최대 변화는 7.2 물 분자에 상응하는 22.2%이었다. 이 사이클 이후 이 물질의 XRPD 패턴은 형태 C+D이었다.
형태 A 및 B의 수화 연구
형태 A 및 B의 슬러리화(별도로)는 실온에서 물, pH 1.0의 HCl 버퍼 (0.1N HCl) 및 SGF (형태 A의 경우) 실행되었다. 고형물은 수확되었고, 그리고 45 분, 1.5 h, 15 h, 48 h 및 10 일 (SGF에서는 아님) 후 XRPD에 의해 습식 측정되었다. 형태 A는 물 및 HCl 버퍼에서 슬러리 후 10일, 또는 SGF에서 1.5 h 후에 조차도 안정적으로 유지되었다. 형태 B는 45 분 후 헵타히드레이트 형태 D로 전환되었으며, 이것은 적어도 10일 동안 안정적으로 남아있었다. 형태 B가 1일 동안 90% RH까지 노출되었던 별도 실험에서, 이 물질은 형태 C 및 D의 혼합물로 전환되었다.
형태 C 및 D의 탈수
표 25에서 형태 C를 위한 건조 조건들의 목록은 최종 고체 형태와 함께 제시된다. 주위 압력에서 형태 C는 30 ℃에서 1.5 시간 후 안정적인 것으로 보이지만, 한편 40 ℃에서 한 시간 안에 형태 B로 전환되었다.
표 26에서 형태 D의 건조 공정 목록이 제시된다. 5 mbar 압력 및 60 ℃ 하에서 형태 D는 24시간 후에 형태 B의 형성으로 이어졌다. 일부 사례에서, 소량의 형태 C는 5일간의 건조 후에 조차도 XRPD 패턴에서 볼 수 있었다. 이 관찰은 상이한 입자 형태학 (미세 입자 대 응집체/집합체)에 기인될 수 있다. 60 ℃ 및 50 mbar 압력에서 형태 D는 86 h 후 형태 B+C의 혼합물로, 그리고 110 h 후 형태 B로 전환되었다. 일반적으로, 시간 및 압력에 따라, 형태 B 및 C가 발생된다.
표 25. 형태 C의 탈수.
Figure 112017044343213-pct00051
표 26. 형태 D의 탈수
Figure 112017044343213-pct00052
표 27에서, 고체 형태의 브리가티닙의 생성이 결정화되는 결정화 방법 및 관련된 용매와 함께 주어졌다. 상기 표는 XRPD 습성 및/또는 건성에 의해 측정된 고체 형태를 갖는600 회 초과 실험의 결과를 제공한다 (습성 및 건성은 별개의 실험으로서 카운트된다). 8개의 경우에, 저수율로 인해 양식 할당이 이루어지지 않았다. 화살표 다음의 고체 형태(들)을 주위 조건에서 몇 주 (2-5 주) 동안 측정 플레이트의 보관 후에 XRPD에 의해 재측정시 수득했다.
표 27: 브리가티닙 고체 형태의 요약
Figure 112017044343213-pct00053
Figure 112017044343213-pct00054
III. 약제학적 조성물
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 적어도 1종의 결정 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 구성요소를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 브리가티닙의 적어도 1종의 결정 형태는 치료적으로 유효한 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 브리가티닙의 적어도 1종의 결정 형태는 실질적으로 순수하다. 일부 구현예에서, 브리가티닙의 적어도 1종의 결정 형태는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 및 형태 H로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 결정성 브리가티닙은 형태 A이다.
일부 구현예에서, 단위 복용 형태의 약제학적 조성물은 단일 결정 형태의 브리가티닙을 API로서 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 하나의 결정 형태의 브리가티닙로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 하나의 결정 형태의 브리가티닙 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 구성요소로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 하나의 결정 형태의 브리가티닙 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 구성요소로 본질적으로 구성된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 브리가티닙의 적어도 1종의 결정 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 구성요소를 조합하여 생산된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 단위 복용 형태의 약제학적 조성물은 1 종 초과의 결정 형태의 브리가티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물 중 브리가티닙의 50% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95%, 또는 99% 초과는 단일 결정 형태이다. 일부 구현예에서, 단일 결정 형태의 브리가티닙는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 및 형태 H로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 단일 결정 형태의 브리가티닙은 형태 A이다.
일부 구현예에서, 하나 또는 모든 결정 형태는 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 브리가티닙의 실질적으로 순수한 형태 A 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 구성요소를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 브리가티닙의 형태 A 및 형태 B 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 구성요소를 포함한다. 다른 구현예은 본 개시 내용을 읽는 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 명백할 이러한 주제의 변화이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 형태 A 및 적어도 1종의 추가의 결정 형태의 형태 B, C, D, E, F, G, H, J, 및 K로부터 선택된 브리가티닙, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 선택된 적어도 1종의 구성요소를 포함할 수 있다.
적어도 1종의 구성요소는 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있고 투여 방식에 의해 결정될 수 있다. 적합한 투여 방식의 예증적 및 비-제한적인 예는 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피, 및 직장을 포함한다. 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물은 적합한 것으로 숙련가에게 인식가능한 임의의 약제학적 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적 형태의 비-제한적인 예는 고체, 반고체, 액체, 및 동결건조된 제형, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 현탁액, 리포좀, 및 에어로졸을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 선택적으로 적어도 1종의 추가의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 대상체 하기를 겪는 대상체에게 투여될 수 있다: 1종 이상의 다른 치료 중재 (예를 들면크리조티닙 또는 다른 키나제 저해제, 인터페론, 골수 이식, 파르네실 전달효소 저해제, 비스포스포네이트, 탈리도마이드, 암 백신, 호르몬 요법, 항체, 방사선, 등). 예를 들면, 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 적어도 1종의 추가의 치료제 (예컨대, 예를 들면, 항암제)와의 병용 요법의 구성요소로서 사용될 수 있고, 적어도 1종의 추가의 치료제는 본 명세서에서 개시된 화합물와 함께 제형화되거나 그것으로부터 분리된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "본 명세서에서 개시된 화합물"는 본 명세서에서 개시된 것으로부터 선택된 브리가티닙의 적어도 1종의 결정 형태, 즉 형태 A, B, C, D, E, F, G, H, J, 및 K, 및 비정질 브리가티닙을 지칭한다. 본 명세서에서 개시된 화합물은 단일 활성제로서 에서 존재할 수 있거나 또 다른 형태일 수 있는 적어도 1종의 추가의 활성제 또는 비정질 브리가티닙, 또는 또 다른 비-브리가티닙 화합물과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물은 비-제한적 예로서 하기 적용된 것들을 포함하는 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들면, 드렌치 (수성 또는 비-수용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들면, 구강, 설하, 및 전신 흡수를 위해 표적화되 것들), 캡슐, 볼러스, 분말, 과립, 페이스트 (혀, 및 십이지장내 경로에 적용하기 위한 것); 예를 들면, 멸균된 용액, 멸균된 현탁액, 또는 지속-방출 제형으로서 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입을 포함하는 비경구 투여; 국소 적용, (예를 들면, 피부에 도포되는 크림, 연고, 조절-방출 패치, 또는 분무로서); 질내로 또는 직장내로 (예를 들면, 페서리, 크림, 스텐트 또는 포옴으로서); 설하로; 안구로; 폐로; 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달; 척추강내로, 또는 비강으로.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물에서 시용될 수 있는 적합한 담체의 비-제한적인 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일), 주사가능 유기 에스테르 (예컨대 에틸 올레이트) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 유체성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 유구된 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 윤활제, 항산화제, 항균제, 항진균제 (예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 등), 등장제 (예를 들면, 당, 염화나트륨, 등)으로부터 선택된 적어도 1종의 아쥬반트, 및 흡수를 지연할 수 있는 제제 (예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴, 등)을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 조성물을 제조하는 방법은, 예를 들면, 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및 다른 구성요소(들), 예컨대, 예를 들면, 화학치료제(들) 및/또는 담체(들)을 조합하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 본 명세서에서 개시된 화합물을 액체 담체 및 미분된 고형 담체로부터 선택된 적어도 1종의 담체와 균일하게 및 친밀하게 조합하고, 및 그 다음, 필요하면, 생성물을 형상화하여 제조될 수 있다.
그와 같은 약제학적 조성물의 제조는 당해 기술에서 공지되어 있다. 참고, 예를 들면, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, 제10 판, McGraw-Hill, 2002; Pratt 및 Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third 판, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic 및 Clinical Pharmacology, 제9 판, McGraw Hill, 2003; Goodman 및 Gilman, eds., Pharmacological Basis of Therapeutics, 제10 판, McGraw Hill, 2001; Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); (이들 모두는 전체적으로 본 명세서에세 참고로 편입됨). 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 구성요소(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 명세서에서 제공된 화합물과는 불양립성인 경우를 제외하고, 부형제의 사용은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물 중 브리가티닙의 농도는 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008%, 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004%, 약 0.0003%, 약 0.0002%, 또는 약 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"는 변형된 값의 ±10%를 의미한다.
일부 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물 중 브리가티닙의 농도는 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 19.75%, 약 19.50%, 약 19.25% 약 19%, 약 18.75%, 약 18.50%, 약 18.25%, 약 18%, 약 17.75%, 약 17.50%, 약 17.25%, 약 17%, 약 16.75%, 약 16.50%, 약 16.25%, 약 16%, 약 15.75%, 약 15.50%, 약 15.25%, 약 15%, 약 14.75%, 약 14.50%, 약 14.25%, 약 14%, 약 13.75%, 약 13.50%, 약 13.25%, 약 13%, 약 12.75%, 약 12.50%, 약 12.25%, 약 12%, 약 11.75%, 약 11.50%, 약 11.25%, 약 11%, 약 10.75%, 약 10.50%, 약 10.25%, 약 10%, 약 9.75%, 약 9.50%, 약 9.25%, 약 9%, 약 8.75%, 약 8.50%, 약 8.25%, 약 8%, 약 7.75%, 약 7.50%, 약 7.25%, 약 7%, 약 6.75%, 약 6.50%, 약 6.25%, 약 6%, 약 5.75%, 약 5.50%, 약 5.25%, 약 5%, 약 4.75%, 약 4.50%, 약 4.25%, 약 4%, 약 3.75%, 약 3.50%, 약 3.25%, 약 3%, 약 2.75%, 약 2.50%, 약 2.25%, 약 2%, 약 1.75%, 약 1.50%, 약 1.25%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 약 0.009%, 약 0.008%, 약 0.007%, 약 0.006%, 약 0.005%, 약 0.004%, 약 0.003%, 약 0.002%, 약 0.001%, 약 0.0009%, 약 0.0008%, 약 0.0007%, 약 0.0006%, 약 0.0005%, 약 0.0004%, 약 0.0003%, 약 0.0002%, 또는 약 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"는 변형된 값의 ±10%를 의미한다.
일부 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물 중 브리가티닙의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v, v/v의 범위이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대략"는 변형된 값의 ±10%를 의미한다.
일부 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물 중 브리가티닙의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대략"는 변형된 값의 ±10%를 의미한다.
일부 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물 중 브리가티닙의 양은 약 10 g, 약 9.5 g, 약 9.0 g, 약 8.5 g, 약 8.0 g, 약 7.5 g, 약 7.0 g, 약 6.5 g, 약 6.0 g, 약 5.5 g, 약 5.0 g, 약 4.5 g, 약 4.0 g, 약 3.5 g, 약 3.0 g, 약 2.5 g, 약 2.0 g, 약 1.5 g, 약 1.0 g, 약 0.95 g, 약 0.9 g, 약 0.85 g, 약 0.8 g, 약 0.75 g, 약 0.7 g, 약 0.65 g, 약 0.6 g, 약 0.55 g, 약 0.5 g, 약 0.45 g, 약 0.4 g, 약 0.35 g, 약 0.3 g, 약 0.25 g, 약 0.2 g, 약 0.15 g, 약 0.1 g, 약 0.09 g, 약 0.08 g, 약 0.07 g, 약 0.06 g, 약 0.05 g, 약 0.04 g, 약 0.03 g, 약 0.02 g, 약 0.01 g, 약 0.009 g, 약 0.008 g, 약 0.007 g, 약 0.006 g, 약 0.005 g, 약 0.004 g, 약 0.003 g, 약 0.002 g, 약 0.001 g, 약 0.0009 g, 약 0.0008 g, 약 0.0007 g, 약 0.0006 g, 약 0.0005 g, 약 0.0004 g, 약 0.0003 g, 약 0.0002 g, 또는 약 0.0001 g 이하이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 화합물 중 1종 이상의 양은 약 0.0001 g, 약 0.0002 g, 약 0.0003 g, 약 0.0004 g, 약 0.0005 g, 약 0.0006 g, 약 0.0007 g, 약 0.0008 g, 약 0.0009 g, 약 0.001 g, 약 0.0015 g, 약 0.002 g, 약 0.0025 g, 약 0.003 g, 약 0.0035 g. 약 0.004 g, 약 0.0045 g, 약 0.005 g, 약 0.0055 g, 약 0.006 g, 약 0.0065 g, 약 0.007 g, 약 0.0075 g, 약 0.008 g, 약 0.0085 g, 약 0.009 g, 약 0.0095 g, 약 0.01 g, 약 0.015 g, 약 0.02 g, 약 0.025 g, 약 0.03 g, 약 0.035 g, 약 0.04 g, 약 0.045 g, 약 0.05 g, 약 0.055 g, 약 0.06 g, 약 0.065 g, 약 0.07 g, 약 0.075 g, 약 0.08 g, 약 0.085 g, 약 0.09 g, 약 0.095 g, 약 0.1 g, 약 0.15 g, 약 0.2 g, 약 0.25 g, 약 0.3 g, 약 0.35 g, 약 0.4 g, 약 0.45 g, 약 0.5 g, 약 0.55 g, 약 0.6 g, 약 0.65 g, 약 0.7 g, 약 0.75 g, 약 0.8 g, 약 0.85 g, 약 0.9 g, 약 0.95 g, 약 1 g, 약 1.5 g, 약 2 g, 약 2.5, 약 3 g, 약 3.5, 약 4 g, 약 4.5 g, 약 5 g, 약 5.5 g, 약 6 g, 약 6.5 g, 약 7 g, 약 7.5 g, 약 8 g, 약 8.5 g, 약 9 g, 약 9.5 g, 또는 약 10 g 초과일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"는 변형된 값의 ±10%를 의미한다.
일부 구현예에서, 개시된 약제학적 조성물 중 브리가티닙의 양은 약 0.0001 내지 약 10 g, 약 0.0005 g 내지 약 9 g, 약 0.001 g 내지 약 0.5 g, 약 0.001 g 내지 약 2 g, 약 0.001 g 내지 약 8 g, 약 0.005 g 내지 약 2 g, 약 0.005 g 내지 약 7 g, 약 0.01 g 내지 약 6 g, 약 0.05 g 내지 약 5 g, 약 0.1 g 내지 약 4 g, 약 0.5 g 내지 약 4 g, 또는 약 1 g 내지 약 3 g의 범위이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"는 변형된 값의 ±10%를 의미한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 이 조성물은 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및 경구 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공하고, 이 조성물은 하기를 포함한다: (i) 치료적 유효량의 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 적어도 1종의 제2 제제; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로, (iv) 유효량의 적어도 1종의 제3 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약제학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들면, 별개의 복용 형태, 예컨대 캡슐, 카셰, 또는 정제, 또는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서 제공될 수 있고, 이들 각각은 예정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 수성 또는 비-수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼 중 과립, 용액, 또는 현탁액에서 함유한다. 그와 같은 복용 형태는 조제실의 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을, 1종 이상의 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 혼합하고, 그 다음, 필요하면, 생성물을 원하는 제시로 형성화하여 제조된다. 예를 들면, 정제는, 선택적으로 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 예컨대, 비제한적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 자유 흐름 형태 예컨대 분말 또는 과립, 부형제에서 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 적합한 기계 혼합물에서 성형하여 만들어질 수 있다.
정제는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하기 위해 공지된 기술에 의해 미코팅 또는 코팅될 수 있거및 그렇게 함으로써 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구용 제형은 또한, 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서 상기 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탈산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합될 수 있거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 상기 활성 성분은 물 또는 오일 미디엄, 예를 들면, 땅콩 오일, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있다.
본 개시내용은 추가로, 일부 구현예에서 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 복용 형태를 포함한다. 물은 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있다. 예를 들면, 물은 특징 예컨대 저장수명 또는 제형의 경시적 안정성을 결정하기 위해 장기간 보관을 자극하는 수단으로서 약제학적 기술에서 부가될 수 있다(예를 들면, 약 5%). 무수 약제학적 조성물 및 복용 형태는 성분을 함유하는 무수 또는 낮은 수분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 락토오스를 함유하는 약제학적 조성물 및 복용 형태는 제조, 포장, 및/또는 보관 동안에 수분 및/또는 습도와 실질적인 접촉이 예상되면 무수로 만들어질 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 제조 및 보관될 수 있고, 이로써 그것의 무수 본성이 유지된다. 따라서, 무수 약제학적 조성물은 적합한 처방서 키트 내에서 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 용융밀봉 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 수포 팩, 및 스트립 팩.
활성 성분은 종래의 약제학적 화합 기술에 따라 약제학적 담체와의 친밀한 혼합물 내에 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 필요한 제제의 형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 복용 형태의 약제학적 조성물을 제조할 때, 통상적인 약제학적 매질 중 임의의 것은 경구 액상 제제 (예컨대 현탁액, 용액, 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에 담체, 예컨대, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제, 등으로서 이용될 수 있고; 또는 담체 예컨대 전분, 당, 마이크로-결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제는 일부 구현예에서 락토오스의 사용을 이용하지 않고 경구 고형 제제의 경우에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 후속의 제형을 위해 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있다. 예를 들면, 적합한 담체는 분말, 캡슐, 및 정제를, 고체 경구 제제와 함께 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 및 복용 형태에서 사용하는데 적합한 결합제의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 옥수수 전분, 감자 전분, 및 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸쓰, 구아르 검, 셀룰로오스 및 그것의 유도체 (예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 및 복용 형태에서 사용하는데 적합한 충전제의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 탈크, 탈산칼슘 (예를 들면, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해하는 정제를 제공하기 위해 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 및 복용 형태에서 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 병에서 붕해할 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적으면 붕해에 불충분할 수 있고 따라서 복용 형태로부터 활성 성분(들)의 방출의 속도 및 정도를 변경할 수 있다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출을 해롭게 변경하는데 너무 적지도 너무 많지도 않은 붕해제의 양이 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 및 복용 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 변할 수 있고, 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 인식될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 약 0.5 내지 약 15 총 중량 퍼센트의 적어도 1종의 붕해제가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 1 내지 약 5 총 중량 퍼센트의 적어도 붕해제는 약제학적 조성물 내에서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 붕해제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 한천, 알긴산, 탈산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검, 및 이들의 혼합물.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 및 복용 형태에서 사용될 수 있는 윤활제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레이트, 에틸아우레이트, 한천, 사일로이드 실리카겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 및 이들의 혼합물. 윤활제는 약제학적 조성물의 약 1 총 중량 퍼센트 미만의 양으로 선택적으로 부가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 선택될 때, 약제학적 조성물은 감미제, 풍미제, 착색 물질, 염료, 유화제, 현탁화제, 및 희석제 (예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 등)로부터 선택된 적어도 1종의 추가 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 및 복용 형태 내에 포함될 수 있는 계면활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물.즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있고, 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있거나, 적어도 1종의 친수성 계면활성제 및 적어도 1종의 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 친수성 계면활성제(들)는 적어도 약 10의 HLB 값을 가지며, 한편 친유성 계면활성제(들)는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는다. 비-이온성 양친매성 화합물의 상대 친수성 및 소수성을 특성화하기 위해 사용된 경험적 파라미터는 친수성-친유성 밸런스 ("HLB" 값)이다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 많은 친유성 또는 소수성이고, 오일 중 더 큰 용해도를 가지며, 한편 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 많은 친수성이고, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 10 초과의 HLB을 갖는 화합물, 뿐만 아니라 HLB 규모가 일반적으로 적용되지 않는 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터이온 화합물인 것으로 일반적으로 고려된다. 유사하게, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업, 약제학적 및 미용 에멀젼의 제형화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용된 대략적인 지침일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알킬암모늄 염; 후시딘산성 염; 아미노산, 올리고펩타이드, 및 폴리펩타이드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩타이드, 및 폴리펩타이드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화된 레시틴; 라이소레시틴 및 수소화된 라이소레시틴; 인지질 및 그것의 유도체; 라이소인지질 및 그것의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸화된 타르타르산 에스테르; 석시닐화된 모노- 및 디-글리세라이드; 모노- 및 디-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물.
상기 언급된 그룹 내에서, 이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 레시틴, 라이소레시틴, 인지질, 라이소인지질 및 그것의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸화된 타르타르산 에스테르; 모노- 및 디-글리세라이드의 석시닐화된 모노- 및 디-글리세라이드; 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물.
이온성 계면활성제의 다른 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 이온화 형태의 레시틴, 라이소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 라이소포스파티딜콜린, 라이소포스파티딜에탄올아민, 라이소포스파티딜글리세롤, 라이소포스파티드산, 라이소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-1악틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 석시닐화된 모노글리세라이드, 모노/디글리세라이드의 모노/디아세틸화된 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세라이드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레이트, 라이시놀레이트, 리놀레이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 염 및 이들의 혼합물.
친수성 비-이온성 계면활성제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 매크로골글리세라이드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤 중 과의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그것의 유도체, 및 유사체; 폴리옥시에틸레이트화된 비타민 및 그것의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리올과 트리글리세라이드, 식물성 오일, 및 수소화된 식물성 오일 중 과의 친수성 에스테르교환 생성물.폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성-비-이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 딜라우레이트, PEG-12 올레이트, PEG-15 올레이트.PEG-20 올레이트, PEG-20 디올레이트, PEG-32 올레이트, PEG-200 올레이트, PEG-400 올레이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 딜라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 올레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 야자핵 오일, PEG-50 수소화된 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화된 피마자유, PEG-60 수소화된 피마자유, PEG-60 옥수수 오일, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 파이토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10올레이트, Tween 40, Tween 60, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 모노라우레이트, 수크로오스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머.
적합한 친유성 계면활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸레이트화된 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세라이드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 지방산 및 스테롤 중 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물; 오일용해성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물. 이러한 그룹 내에서, 친유성 계면활성제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물, 또는 폴리올과 식물성 오일, 수소화된 식물성 오일, 및 트리글리세라이드 중 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물 및 복용 형태는 본 명세서에서 개시된 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고, 화합물의 침전을 최소화하기 위해 적어도 1종의 가용화제를 포함할 수 있다. 비경구용 약제학적 조성물, 예를 들면, 주사용 약제학적 조성물에 유용할 수 있다. 가용화제는 또한, 친수성 약물 및/또는 다른 구성요소, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나 약제학적 조성물을 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산로서 유지하기 위해 부가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이것의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 디메틸 이소소르바이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르 (글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε -카프로락톤 및 이것의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이것의 이성질체, β-부티로락톤 및 이것의 이성질체; 및 당해 기술에서 공지된 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르바이드, N-메틸피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르바이드. 일부 구현예에서, 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 조성물에 따라 변할 수 있다. 주어진 가용화제의 양은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있는 생체허용가능한 양으로 제한될 수 있다. 일부 상황에서, 종래의 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 약제학적 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 제거된 과잉의 가용화제로, 예들 들면 약물의 농도를 최대화하기 위해 생체허용가능한 양을 훨씬 초과하는 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 존재한다면, 가용화제는 본 조성물의 의 총 중량을 기준으로 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 100%, 또는 최대 약 200중량 % 의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 가용화제는 약 5%, 약 2%, 약 1% 또는 심지어 그 미만 의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 가용화제는 약 1% 내지 약 100%, 예컨대 약 5% 내지 약 25중량 % 의 양으로 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 탈착제, 발포방지제, 완충제, 폴리머, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절제, 등장화제, 풍미제, 착색제, 오일, 착취제, 불투명체, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물.
보존제의 비-제한적인 예는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제를 포함한다. 예시적인 항산화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 중아황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 및 아황산나트륨.킬레이트제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산 1수화물, 디나트륨 에데테이트, 이칼륨 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 나트륨 에데테이트, 타르타르산, 및 트리나트륨 에데테이트.예시적인 항미생물 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살.예시적인 항진균 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 및 소르브산.예시적인 알코올 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알코올.예시적인 산성 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산.다른 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리마이드, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 칼륨 설파이트, 칼륨 메타바이설파이트, Glydant Plus, 페노닙, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, 및 Euxyl.특정 구현예에서, 보존제는 항산화제일 수 있다. 다른 구현예에서, 보존제는 킬레이트제일 수 있다.
예시적인 오일은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아몬드, 살구 알맹이, 아보카도, 바바수, 버가모트, 까막까치밥나무 종자, 보리지, 향나무속, 카밀레, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 캐스터, 신나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달?Ю牽?, 물고기, 아마씨, 게라니올, 박, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 요요바, 쿠쿠이 넛, 라반딘, 라벤다, 레몬, 릿세아 쿠베바, 마카다미아 넛, 아욱, 망고씨, 메도우폼 종자, 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 야자나무, 야자나무 알맹이, 복숭아 알맹이, 땅콩, 양귀비 종자, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 잇꽃, 백단유, 사스쿠아나, 세이버리, 산자나무, 참께, 시어버터 나무, 실리콘, 대두, 해바라기, 차 나무, 엉겅퀴, 동백, 베티베르, 호두, 및 밀 배아 오일.예시적인 오일은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세라이드, 카프르산 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 조성물은 오일/수성 제형일 수 잉ㅆ다. 오일/수성 에멀젼 제형은 적어도 1종의 유화제를, 선택적으로 적어도 1종의 지방 및/ 오일을와 함께 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 친수성 유화제는 안정제로서 작용할 수 있는 적어도 1종의 친유성 유화제와 함께 선택적으로, 본 명세서에서 개시된 조성물 내에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 오일 및 지방 둘 모두가 사용될 수 있다. 적어도 1종의 안정제를 선택적으로 갖는 적어도 1종의 유화제는 에멀전화 연고 베이스틀 형성할 수 있는 적어도 1종의 에멀젼화 왁스를 만들 수 있다. 이러한 연고 베이스는 크림 제형의 유성 분산상을 형성할 수 있다. 개시된 제형에서 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정제는, 비제한적으로, Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 및 다른 물질 당해 기술에서 잘 알려진 다른 물질과 함께 포함한다. 일부 경우에서, 약제학적 에멀젼 제형에서 사용될 것 같은 오일(들) 중 활성 화합물의 용해도는 낮을 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄 사슬, 모노- 또는 이염기성 알킬 에스테르는 용해도에 도움이 될 수 있고, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 요구된 특성에 따라 병용하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 높은 용융점 지질 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 유동 파라핀 또는 다른 광유이 사용될 수 있다.
또한, 산 또는 염기는 용이하게 하다 가공 용이하게 하고, 안정성을 향상시키기 위해, 또는 다른 이유로 약제학적 조성물 에 편입될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기의 예는 하기를 포함한다: 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 수소 카보네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 탈산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 하이드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 하이드록사이드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등.또한 약제학적으로 허용가능한 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 카본산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜 산, 톨루엔설폰산, 요산, 등의 염이 적합한 염기이다. 다양성자 산, 예컨대 인산나트륨, 디나트륨 수소 포스페이트, 및 나트륨 2수소 포스페이트의 염이 또한 사용될 수 있다. 상기 염기가 염일 때, 양이온은 임의의 편리한 및 약제학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 등일 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄.
적합한 산의 비-제한적인 예는 약제학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산이다. 적합한 무기 산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산, 등. 적합한 유기 산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 카본산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라 브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜 산, 톨루엔설폰산, 요산, 등.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및 비경구 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 비경구 투여용 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 비경구 투여용 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: (i) 유효량의 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 적어도 1종의 제2 제제; 및 (iii) 비경구 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로, (iv) 유효량의 적어도 1종의 제3 제제를 포함한다.
개시된 약제학적 조성물이 투여 주사로 투여하기 위해 편입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 서스펜션, 또는 에멀젼을, 참께 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스, 또는 멸균된 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클와 함께 포함한다. 염수 중 수용액은 또한 종래에 주사용으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 등 (및 적합한 이들의 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 염화나트륨, 트라가칸쓰 검, 버퍼, 및 식물성 오일이 또한, 이용될 수 있다.
염수 중 수용액은 또한 종래에 주사용으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등 (및 적합한 이들의 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한, 이용될 수 있다. 적절한 유체성은, 예를 들면, 분산물의 경우에 요구된 입자 크기의 유지를 위해 코팅물, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살, 등에 의해 초래될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 또한, 염수, 덱스트로오스, 또는 물을 비제한적으로 포함하는 적합한 담체, 또는 하기를 갖는 조성물로서 주사로 투여될 수 있다: 사이클로덱스트린 (예를 들면, 캡티솔), 공용매 가용화 (예를 들면, 프로필렌 글리콜) 또는 교질입자 가용화 (예를 들면, Tween 80).
멸균된 주사가능 용액은 적절하게 상기에서 열거된 다양한 다른 성분을 갖는 적절한 용매에서 본 명세서에서 개시된 화합물을 요구 양으로 편입하고, 그 다음 여과된 멸균으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산매 및 상기에서 열거된 것들로부터의 적절한 다른 성분을 함유하는 멸균된 비히클에 편입하여 제조된다. 멸균된 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균된 분말의 경우에, 특정 제조 방법은 활성 성분 플러스 임의의 추가 성분의 분말을 그것의 이전에 멸균된-여과된 용액으로부터 얻는 진공-건조 및 냉동-건조 기술이다.
멸균된 주사가능 제제는 또한, , 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액으로서 무독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는, 물, 링거액, 및 등장의 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균된, 고정유은 종래에 용매로서 또는 분산매로서 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 무자극 고정유가 이용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매질에서 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태로 살균제를 편입시켜서 멸균될 수 있다. 주사가능 조성물은 약 0.1% 내지 약 5% w/w의 본 명세서에서 개시된 화합물을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및 국소 투여에 적당한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소 (예를 들면, 경피) 투여용 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, (i) 유효량의 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 적어도 1종의 제2 제제; 및 (iii) 국소 투여에 적당한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 국소 투여용 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 추가로, (iv) 유효량의 적어도 1종의 제3 제제를 포함한다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반-고형, 또는 액체 형태, 예컨대 겔, 수용성 젤리, 도포제, 크림, 로션, 현탁액, 포옴, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌약, 스프레이, 에멀젼, 염수 용액, 디메틸설폭사이드 (DMSO)-기반 용액으로 제제로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 밀도를 갖는 담체는 그 면에 활성 성분에 대한 장기적인 노출을 제공할 수 있다. 그에 반해서, 용액 제형은 선택된 면에 대한 활성 성분의 더 많은 즉각적인 노출을 제공할 수 있다. 예를 들면, 연고 제형은 파라핀성 또는 수-혼화성 베이스를 가질수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 갖는 크림으로 제형화될 수 있다. 크림 베이스의 수성상은, 예를 들면 적어도 약 30% w/w의 다가 알코올 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로지르는 치료 분자의 증가된 치무를 허용하고, 그 분자의 전달에 도움이 되는 화합물인 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 국소 제형의 분야에서 훈련된 사람들에게 공지된 많은 이들 침투-향상시키는 분자가 있다. 그와 같은 담체 및 부형제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 휴멕턴트 (예를 들면, 우레아), 글리콜 (예를 들면, 프로필렌 글리콜), 알코올 (예를 들면, 에탄올), 지방산 (예를 들면, 올레산), 계면활성제 (예를 들면, 이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜 (예를 들면, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탈산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머 예컨대 폴리에틸렌 글리콜.
개시된 방법에서 사용되는 또 다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 그와 같은 경피 패치는 또 다른 제제 유무에 관계없이 제어된 양의 본 명세서에서 제공된 화합물의 을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 패치는 고체 매트릭스 종류의 저장기 및 다공성 막 유형일 수 있다. 어느 경우에나, 활성제는 막을 통해 저장기 또는 마이크로캡슐로부터, 수령체의 피부 또는 점막과 접촉되는 활성제 투과성 접착제로 연속적으로 전달될 수 있다. 활성제가 피부를 통해 흡수되면, 활성제의 제어된 및 예정된 흐름은 수령체에 투여될 수 있다. 마이크로캡슐의 경우에, 캡슐화 제제는 또한 막으로서 기능할 수 있다.
약제의 전달용 경피 패치의 구성 및 사용은 당해 분야에 공지되어 있다. 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139.그와 같은 패치는 약제의 계속되는, 박동성, 또는 요구시 전달을 위해 구성될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 진피내 약제학적으로 허용가능한 조성물을 전달하는데 사용되는 적합한 디바이스는 짧은 바늘 디바이스 예컨대 하기에서 기재된 것들을 포함한다: 미국 특허 번호 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; 및 5,417,662. 진피내 조성물은 바늘의 피부에의 유효한 침투 길이를 제한하는 디바이스, 예컨대 PCT 공개 WO 99/34850에서 기재된 것 및 그것의 기능적 등가물에 의해 투여될 수 있다. 각질층을 찌르는 액체 제트 주사기를 통해 그리고 및/또는 바늘을 통해 액체 백신을 진피에 전달하고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 분사 주입 디바이스가 적합하다. 분사 주입 디바이스는 예를 들면 하기에서 기재된다: 미국 특허 번호 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; 및 PCT 공개 WO97/37705 및 WO 97/13537. 피부의 외층을 통해서부터 진피로 분말 중 백신을 촉징하기 위해 압축된 가스를 사용하는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다. 대안적으로 또는 추가로, 종래의 주사기는 진피내 투여의 고전적 망투 방법으로 사용될 수 있다.
국소로-투여가능한 제형은, 예를 들면, 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 개시된 화합물을 포함할 수 있지만, 식 I의 화합물의 농도는 용매 중 화합물의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 일부 구현예에서, 국소로-투여가능한 제형은 예를 들면 하기를 포함할 수 있다: 약 0.001% 내지 약 10% (w/w)의 화합물, 약 1% 내지 약 9% (w/w)의 화합물, 예컨대 약 1% 내지 약 8% (w/w), 추가로 예컨대 약 1% 내지 약 7% (w/w), 추가로 예컨대 약 1% 내지 약 6% (w/w), 추가로 예컨대 약 1% 내지 약 5% (w/w), 추가로 예컨대 약 1% 내지 약 4% (w/w), 추가로 예컨대 약 1% 내지 약 3% (w/w), 추가로 예컨대 약 1% 내지 약 2% (w/w), 및 추가로 예컨대 약 0.1% 내지 약 1% (w/w)의 화합물. 일부 구현예에서, 국소 제형은 매일 1 내지 4, 예컨대 1 또는 2 회 투여된 약 0.1 mg 내지 약 150 mg을 포함한다. 국소 투여용 제형은 본 명세서에서 기재된 추가의 약제학적으로 허용가능한 부형제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및 국소 투여에 적당한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 흡입 투여용 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 흡입 투여용 약제학적 조성물이 제공된다: (i) 유효량의 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 적어도 1종의 제2 제제; 및 (iii) 흡입 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로, 하기를 포함한다: (iv) 유효량의 적어도 1종의 제3 제제.
흡입 또는 취입용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 약제학적 조성물은 본원에서 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 적합한 부형제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염수, 벤질 알코올 및 플루오로카본. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 약제학적으로 허용가능한 용매 중 약제학적 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 상기 분무 장치는 안면 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 약제학적 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 디바이스로부터 예를 들면, 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및 안과 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안과 투여용 약제학적 조성물이 제공된다. 안구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 별개의 복용 형태, 예컨대 드롭스 또는 스프레이로서 제공되고, 이들 각각은 수성 또는 비-수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼 중 예정된 양의 활성 성분, 용액, 또는 현탁액을 함유한다. 다른 투여 형태는 안구내 주사, 초자체내 주사, 국소로, 또는 약물 용출 디바이스, 마이크로캡슐, 임플란트, 또는 미세유체 디바이스의 사용을 통하는 것을 포함한다. 일부 경우에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화합물 예컨대 계면 필름에 의해 둘러싸인 유성 코어를 갖는 콜로이드 입자를 갖는 오일 및 물 에멀젼의 안구내 투여를 증가시키는 담체 또는 부형제 와 함께 투여된다. 눈에 대한 모든 국부 투여가 사용될 수 있고, 국소, 결막하, 눈주위, 안구뒤, 테논낭하, 전방내, 초자체내, 안구내, 망막하, 공막주변 및 맥락막위 투여를 포함하는 것으로 고려된다. 전신 또는 비경구 투여가 실행가능할 수 있고, 비제한적으로, 정맥내, 피하, 및 경구 전달을 포함한다. 투여의 예시적인 방법은 용액 또는 현탁액의 초자체내 또는 테논낭하 주사, 또는 생체붕괴성 또는 비-생체붕괴성 디바이스의 초자체내 또는 테논낭하 배치, 또는 용액 또는 현탁액의 국소 안구 투여, 또는 겔 또는 크림 제형의 후측 공막주변 투여에 의해 투여될 수 있다.
안약은 활성 성분을 멸균된 수용액 예컨대 생리적 염수, 완충 용액, 등에서 용해시키거나, 사용 전에 용해될 분말 조성물을 조합하여 제조될 수 있다. 다른 비히클은 당해기술에서 공지된 바와 같이 선택될 수 있고 비제한적으로 하기를 포함한다: 밸런스 염 용액, 염수 용액, 수용성 폴리에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 예컨대 폴리비닐 알코올 및 포비돈, 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 석유 유도체 예컨대 광유 및 백색 바셀린, 동물성 지방 예컨대 라놀린, 아크릴산 예컨대 카복시폴리메틸렌 겔의 폴리머, 식물성 지방 예컨대 땅콩 오일 및 다당류 예컨대 덱스트란, 및 글리코사미노글리칸 예컨대 나트륨 하이알루로네이트. 일부 구현예에서, 안약에서 통상적으로 사용된 첨가제가 부가될 수 있다. 그와 같은 첨가제는 등장화제 (예를 들면, 염화나트륨, 등), 버퍼 제제 (예를 들면, 붕산, 나트륨 모노하이드로젼 포스페이트, 나트륨 2수소 포스페이트, 등), 보존제 (예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 등), 증점제 (예를 들면, 사카라이드 예컨대 락토오스, 만니톨, 말토오스, 등; 예를 들면, 하이알루론산 또는 그것의 염 예컨대 나트륨 하이알루로네이트, 칼륨 하이알루로네이트, 등; 예를 들면, 점액다당류 예컨대 콘드리틴 설페이트, 등; 예를 들면, 나트륨 폴리아크릴레이트, 카복시비닐 폴리머, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 제제)를 포함한다.
일부 경우에서, 콜로이드 입자는 적어도 1종의 양이온성 제제 및 적어도 1종의 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴록사머, 틸옥사폴, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄 에스테르, 또는 폴리옥실 스테아레이트를 포함한다. 일부 경우에서, 양이온성 제제는 알킬아민, 3차 알킬 아민, 4급 암모늄 화합물, 양이온성 지질, 아미노 알코올, 바이구아니딘 염, 양이온성 화합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에서, 양이온성 제제는 바이구아니딘 염 예컨대 클로르헥시딘, 폴리아미노프로필 바이구아니딘, 펜포르민, 알킬바이구아니딘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 경우에서, 4차 암모늄 화합물은 벤즈알코늄 할라이드, 라우르알코늄 할라이드, 세트리마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 할라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 할라이드, 도데실트리메틸암모늄 할라이드, 세트리모늄 할라이드, 벤즈에토늄 할라이드, 베헨알코늄 할라이드, 세트알코늄 할라이드, 세테틸디모늄 할라이드, 세틸피리디늄 할라이드, 벤조도데시늄 할라이드, 치오랄릴 메텐아민 할라이드, 미리스틸알코늄 할라이드, 스테아르알코늄 할라이드 또는 그것의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 일부 경우에서, 양이온성 제제는 벤즈알코늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 벤즈에테늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리메틸암모늄 브로마이드 또는 그것의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 일부 경우에서, 오일상은 하기일 수 있다: 광유 및 경질 미네랄 오일, 중간 사슬 트리글리세라이드 (MCT), 코코넛 오일; 수소화된 목화씨 오일을 포함하는 수소화된 오일, 수소화된 야자 오일, 하이드로게네이트 피마자유 또는 수소화된 대두 오일; 폴루옥실-40 수소화된 피마자유, 폴리옥실- 60 수소화된 피마자유 또는 폴리옥실-100 수소화된 피마자유를 포함하는 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 유도체.
일부 구현예에서, 제형 중 본 명세서에서 개시된 화합물의 양은 약 0.5% 내지 약 20%, 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 1.5% w/w일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및 조절 방출 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조절 방출 투여용 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 하기를 포함하는 조절 방출 투여용 약제학적 조성물이 본 명세서에서 제공된다: (i) 유효량의 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물; 선택적으로 (ii) 유효량의 적어도 1종의 제2 제제; 및 (iii) 조절 방출 투여에 적합한 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로, 하기를 포함한다: (iv) 유효량의 적어도 1종의 제3 제제.
활성제 예컨대 본 명세서에서 제공된 화합물은 당해 기술의 통상적인 기술로 잘 알려진 조절 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 하기에서 기재된 것들을 포함한다: 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6,699,500 (이들 각각은 본 명세서에 참조로 편입됨). 그와 같은 복용 형태는 원하는 방출 프로파일을 가변 비율로 제공하기 위해 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 극미립자, 리포좀, 마이크로구형체, 또는 이들의 조합를 사용하는 1종 이상의 활성제의 느린 또는 조절 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다 . 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는, 에게 공지된 적합한 조절 방출 제형은 본 명세서에서 제공된 활성제와 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 단일 단위 복용 형태 예컨대, 비제한적으로, 조절 방출에 적응된 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 타원형 당의정을 포함한다.
모든 조절 방출 의약품은 그것의 비 제어된 대응물에 의해 달성되는 것보다 약물 요법을 개선하는 공통의 목표를 갖는다. 일부 구현예에서, 의료 치료에서 조절 방출 제제의 사용은 최소 시간 내에 질환, 장애, 또는 병태를 치료 또는 제어하기 위해 이용된 최소의 약물 서브스턴스를 특징으로 할 수 있다. 조절 방출 제형의 이점는 약물의 확장된 활성, 감소된 복용 빈도, 및 증가된 대상체 순응도를 포함한다. 또한, 조절 방출 제형은 작용 또는 다른 특징의 개시의 시간, 예컨대 약물의 혈중 농도에 영향을 주기 위해 사용될 수 있고, 따라서 부수적인 (예를 들면, 부정적인) 효과의 발행에 영향을 줄 수 있다.
일부 구현예에서, 조절 방출 제형은 원하는 치료 효과를 신속하게 얻고, 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 장시간에 걸쳐 유지하기 위해 다른 양의 화합물을 서서히 및 계속해서 방출하는 본 명세서에서 개시된 화합물의 양을 초기에 방출하기 위해 설계된다. 신체에서 화합물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 화합물은 신체로부터 대사작용되고 배출된 약물의 양을 대체하는 속도로 복용 형태로부터 방출되어야 한다. 활성제의 조절 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 비제한적으로 포함하는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주입, 이식가능 삼투 펌프, 경피 패치, 리포좀, 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (참고, Sefton, CRC Crit . Ref BioMed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald 등, Surgery 88:507 (1980); Sandek 등, N. Engl . J. Med . 321:574 (1989)). 또 다른 구현예에서, 폴리머성 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 기술의 종사에 의해 결정된 저절한 부위에서 대상체 내에 위치할 수 있고, 즉, 따라서 단지 전신 용량의 분획을 필요로 한다 (참고, 예를 들면, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984). 다른 조절 방출 시스템은 Langer, Science 249:1527-1533 (1990)에 의한 검토에서 논의된다. 적어도 1종의 활성제는 하기 내에서 분산될 수 있다: 고체 내부 매트릭스, 예를 들면, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 불가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 코폴리머, 친수성 폴리머 예컨대 아크릴 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐알코올 및 가교결합된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 (이것은 외부 폴리머성 막에 의해 둘러싸임), 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 에틸렌/비닐아세테이트 코폴리머, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌와의 비닐클로라이드 코폴리머, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 코폴리머, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 코폴리머 (이것은 체액에서 불용성임). 적어도 1종의 활성제는 그 다음 방출 속도 조절 단계에서 외부 폴리머성 막 을 통해 확산된다. 그와 같은 비경구 조성물 중 적어도 1종의 활성제의 백분율은 그것의 특정 본성, 뿐만 아니라 대상체의 필요에 좌우될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 치료적 유효량의 본 명세서에서 개시된 적어도 1종의 화합물 및/또는 적어도 1종의 추가의 치료제, 예컨대 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화된 화학치료제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제 없는 본 명세서에서 제공된 유일한 화합물은 복용 형태 내에 포함될 수 있다. 일부 경우에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 및 추가의 치료제는 별개의 약제학적 조성물에서 투여되고 (예를 들면, 상이한 물리적 및/또는 화학 특징 때문에) 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다 (예를 들면, 하나의 치료제는 투여된 경구로 투여될 수 있고, 한편 다른 것은 정맥내로 투여될 수 있다). 다른 경우에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 및 추가의 치료제는 분리하여, 하지만 동일한 경로를 통해 투여될 수 있다 (예를 들면, 경구로 또는 정맥내로 둘 모두). 또 다른 경우에서, 본 명세서에서 기재된 화합물 및 추가의 치료제는 동일한 약제학적 조성물에서 투여될 수 있다.
선택된 복용량 수준은 예를 들면, 이용된 특정한 화합물의 활성, 병태의 중증도, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정 화합물의 배출 속도 또는 대사, 속도 및 흡수도, 치료의 지속시간, 이용된 특정한 화합물과 함께 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질의 투여, 치료되는 대상체의 연령, 성별, 중량, 병태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의술에서 잘 알려진 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
복용량 수준은 또한, 최적의 복용량 범위를 확인하는데 도움되도록 선택적으로 이용될 수 있는 시험관내 또는 생체내 검정에 의해 공지될 수 있다. 유효한 용량에 대한 하나의 안내는 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 더욱이, 원하는 복용량으로 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체로 제형한 후, 본 명세서에서 개시된 조성물은 하기로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다: 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (경피 패치, 분말, 연고, 또는 드롭스에 의한 것으로서), 설하로, 구강으로, 경구 또는 비강 스프레이로서, 등.
일반적으로, 본 명세서에서 기재된 화합물 및/또는 화학요법제의 적합한 1일 용량은, 일부 구현예에서, 치료 효과를 생성하는데 유효한 최적 용량일 수 있는 화합물의 양일 것이다. 그와 같은 유효한 용량은 일반적으로 상기에서 기재된 인자에 좌우될 것이다. 일부 구현예에서, 환자에 대한 본 명세서에서 기재된 화합물의 용량은, 지시된 효과를 위해 사용될 때, 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg/1일, 또는 약 0.001 mg 내지 약 100 mg/1일, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/1일, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg/1일, 또는 약 0.1 mg 내지 약 125 mg/1일, 또는 약 0.0001 mg 내지 약 500 mg/1일, 또는 약 0.001 mg 내지 약 500 mg/1일, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg/1일, 또는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg/1일, 또는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg/1일, 또는 약 1 mg 내지 약 25 mg/1일, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg/1일, 또는 약 5 mg 내지 약 40 mg/1일의 범위일 것이다. 예시적인 복용량은 약 10 내지 약 30 mg/1일일 수 있다. 일부 구현예에서, 70 kg 인간에 대해, 적합한 용량은 약 0.05 내지 약 7 g/1일, 예컨대 약 0.05 내지 약 2 g/1일이다. 일부 구현예에서, 매일 경구 용량은 약 30 mg, 약 90 mg, 약 150 mg, 또는 약 180 mg이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"란 이 값 ±5%가 변형될 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물중 활성 성분의 실제의 복용량 수준은, 환자에 대한 독성 없이 특정한 환자에 대한 원하는 치료 반응을 달성하는데 유효한 활성 성분의 양, 조성물, 및 투여 방식을 얻을 수 있도록 변할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 범위의 하한 미만의 복용량 수준은 적절한 것 초과일 수 있고, 한편 다른 경우에서 더욱 더 큰 용량은 하루 동안 투여하기 위해 예를 들면, 그와 같은 더 큰 용량을 몇 개의 작은 용량으로 나누어서 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않고 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 매일, 하루 걸러, 3회 주, 매주 2회, 매주, 격주, 또는 또 다른 간헐적 계획으로 투여될 수 있다. 복용 계획는 "휴약"을 포함할 수 있고, 즉, 약물은 2 주 온, 1 주 오프, 또는 3 주 온, 1 주 온, 또는 4 주 온, 1 주 오프 동안, 등, 또는 연속적으로, 휴약없이 연속적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 다중 용량으로 투여될 수 있다. 투약은 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과 / 1일일 수 있다. 투약은 1 개월 약 1회, 매 2 주 약 1회, 1주 약 1회, 또는 하루 걸러 약 1회일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 화합물 및 또 다른 제제는 약 1회/1일 내지 약 6회/1일 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 규정되지 않게 일주일 단위로 (예를 들면, 월요일마다) 1회 이상 / 1일 또는 하기 동안 투여될 수 있다: 몇 주, 예를 들면, 4 - 10 주. 대안적으로, 투여된 하기 동안 매일 투여될 수 있다: 며칠 (예를 들면, 2 - 10 일) 그 다음 며칠 (예를 들면, 1 - 30 일), 화합물의 투여 엾이, 규정되지 않게 반복된 사이클로 또는 주어진 수의 반복 동안, 예를 들면, 4 - 10 사이클.예로서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 5 일 동안 매일 투여되고, 그 다음 9 일 동안 중단되고, 그 다음 또 다른 5 일 기간 동안 매일 투여되고, 그 다음 9 일 동안 중단되고, 등, 사이클 규정되지 않게 사이클을 반복하거나, 총 4 - 10회 동안,.또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물 및 제제의 투여는 약 7 일 미만 동안 계속된다. 또 다른 구현예에서, 투여는 약 6, 약 10, 약 14, 약 28 일, 약 2 개월, 약 6 개월, 또는 약 1 년 초과 계속된다. 일부 경우에서, 계속되는 투약은 필요한만큼 달성 및 유지될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물의 투여는 필요한만큼 계속될수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 제제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 14, 또는 약 28 일 초과 동안 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 제제는 약 28, 약 14, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 일 미만 동안 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 제제는 만성적으로 지속적으로, 예를 들면, 만성적 효과의 치료 동안에 투여될 수 있다.
특정한 질환 상태 또는 장애의 치료 또는 억제를 위해 투여될 때, 본 명세서에서 개시된 화합물의 유효한 복용량은 이용된 특정 화합물, 투여 방식, 병태, 및 중증도, 치료될 병태, 뿐만 아니라 치료될 개체와 관련된 다양한 물리적 인자에 따라 변할 것이다. 일부 구현예에서, 화합물의 유효한 전신 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 500 mg의 화합물 / 환자 체중 kg, 예컨대 약 0.1 내지 약 125 mg/kg, 및 일부 경우에서 약 1 내지 약 25 mg/kg의 범위일 수 있고, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 예상된 1일 복용량은 투여 경로에 따라 변하는 것으로 예상된다. 따라서, 비경구 투약은 종종 경구 복용 수준의 약 10% 내지 약 20%의 수준일 수 있다. 일반적으로, 화합물은 환자 당 약 50 내지 약 2000 mg의 매일 용량 범위로 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 매일 1회 또는 여러 번, 매주 (또는 일부 다른 다중-일 간격으로) 또는 간헐적 계획일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 화합물의 용량은 can be 선택된 from 30, 60, 90, 120, 180, 및 240 mg 투여된 경구로 1일 1회.또 다른 투약 레지멘은 1일 1회 경구로 투여된 90 mg, 또는7 일 동안 매일 경구 90 mg 용량 그 다음 매일 180 mg 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 복용될 화합물은 브리가티닙 형태 A이다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 다른 치료 (예컨대 추가의 화학치료제, 방사선 또는 수술)과 함께 투여될 수 있기 때문에, 각 제제 또는 요법의 용량은 단일-제제 요법에 대해 상응하는 용량 미만일 수 있다. 단일 제제 요법에 대한 용량은, 예를 들면, 약 0.0001 내지 약 200 mg, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg, 또는 약 0.01 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg, 또는 약 1 내지 약 50 mg /체중 킬로그램/1일의 범위일 수 있다.
본 명세서에서 제공된 화합물이 1종 이상의 제제, 및 본 명세서에서 제공된 화합물보다 더 짧은 반감기를 갖는 제제 중 1종 이상을 포함하는 약제학적 조성물에서 투여될 때, 단위 용량 형태의 제제(들) 및 본 명세서에서 제공된 화합물이 따라서 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트가 본 명세서에서 제공된다. 키트는 적합한 포장 내에 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물, 및 사용 지침, 임상 연구의 논의, 부작용의 목록, 등을 포함하는 문자 자료를 포함할 수 있다. 키트는 고체 경구 복용 형태 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 그와 같은 키트는 또한 정보, 예컨대 이들의 과학적 문헌 참조, 포장 삽입물 물질, 임상시험 결과, 및/또는 요약 등을 포함하고, 이것들은 약제학적 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 확립하고/거나 투약, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리 제공자에게 유용한 다른 정보를 기재한다. 그와 같은 정보는 다양한 연구, 예를 들면, 인간 임상시험을 기반으로 하는 생체내 모델 및 연구를 수반하는 실험적인 동물을 사용하는 연구의 결과를 기반으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 기억 지원은 예를 들면, 정제 또는 캡슐 다음에 숫자의 형태로 키트와 함께 제공되고, 이로써 상기 그렇게 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취된 요법의 날과 일치한다. 그와 같은 기억 지원의 또 다른 예는, 예를 들면, 아래와 같이 카드 상에 인쇄된 달력일 수 있다: "제1 주, 월요일, 화요일,... 등 제2 주, 월요일, 화요일,..."등기억 지원의 다른 변화는 쉽게 명백할 것이다. "1일 용량"은 주어진 날에 취해진 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트는 또 다른 제제를 추가로 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 화합물 및 제제는 키트 내의 별개의 용기 내에 별개의 약제학적 조성물로서 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 화합물 및 제제는 키트 중 용기 내의 단일 약제학적 조성물로서 제공된다. 사용하기 위한 적합한 포장 및 추가의 물품 (예를 들면, 액상 제제용 측정 컵, 공기에의 노출을 최소화하기 위해 감싸는 포일, 등)은 당해 기술에 공지되어 있고 키트 내에 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 키트는 활성제를 투여하기 위해 사용된 디바이스를 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 디바이스의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 주사기, 드립 백, 패치, 및 흡입기. 본 명세서에서 기재된 의사, 간호사, 약사, 처방서 관리, 등을 포함하는 건강 제공자에게 제공, 시판 및또는 촉진될 수 있다. 키트는 또한, 일부 구현예에서, 소비자에게 직접 시판될 수 있다.
그와 같은 키트의 예는 소위 수포 팩이다. 수포 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고 약제학적 단위 복용 형태 (정제, 캡슐, 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 수포 팩은 일반적으로 보통 투명한 플라스틱 재료의 포일로 덮힌 상대적으로 딱딱한 재료의 시트로 구성된다. 포장 공정 동안에, 요홈은 플라스틱 포일 내에 형성된다. 요홈은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 형상을 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 요홈 내에 위치하고 상대적으로 딱딱한 재료의 시트는, 요홈이 형성된 방향으로부터 반대편인 포일의 면에서 플라스틱 포일에 대항하여 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이의 요홈 내에 밀봉된다. 시트의 강도는, 정제 또는 캡슐이 요홈 상에 압력을 손으로 가하여 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하고, 이로써 개구는 요부 대신에 시트 내에서 형성된다. 정제 또는 캡슐은 그 다음 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트는 추가로, 1종 이상의 활성제를 투여하기 위해 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함한다. 예를 들면, 활성제가 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되면, 키트는 적합한 비히클의 밀봉되니 용기를 포함할 수 있고, 여기서 상기 활성제는 비경구 투여에 적합한 미립자 없는 멸균된 용액을 형성하기 위해 용해될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 비히클의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 주사용 물 USP; 수성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로오스 주사, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화된 링거 주사; 수-혼화성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참께 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트.
본 개시내용은 추가로, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 복용 형태를 포함한다. 예를 들면, 물은 특징 예컨대 저장수명 또는 제형의 경시적 안정성을 결정하기 위해 장기간 보관을 자극하는 수단으로서 약제학적 기술에서 부가될 수 있다(예를 들면, 약 5%). 무수 약제학적 조성물 및 복용 형태는 성분을 함유하는 무수 또는 낮은 수분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 락토오스를 함유하는 약제학적 조성물 및 복용 형태는 제조, 포장, 및/또는 보관 동안에 수분 및/또는 습도와 실질적인 접촉이 예상되면 무수로 만들어질 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 제조 및 보관될 수 있고, 이로써 그것의 무수 본성이 유지된다. 따라서, 무수 약제학적 조성물은 적합한 처방서 키트 내에서 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 용융밀봉 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 수포 팩, 및 스트립 팩.
IV.치료 방법
일부 구현예에서, 브리가티닙의 적어도 1종의 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 ALK+-유도된 암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다.
"치료적으로 유효한 양"는 암 세포의 성장 또는 퍼짐의 검출가능한 사멸 또는 저해에 유용한 양; 종양의 크기 또는 수; 또는 암의 수준, 단계, 진행 또는 중증도의 다른 측정이다. 요구된 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 질환의 중증도, 특정한 항암제, 그것의 투여 방식, 다른 요법과의 병용 치료, 등에 따라 대상체 별로 변할 수 있다.
키나제가 관여될 수 있는 질환, 그와 같은 질환의 증상, 또는 키나제에 의해 매개된 다른 생리적 경우의 효과를 치료 또는 조절하기 위한 관심의 대상이 되는 생물학적 특성을 갖는 화합물이 본 명세서에서 개시된다. 예를 들면, 본 명세서에서 개시된 수많은 화합물은 암의 성장, 발달 및/또는 전이를 매개하는 것으로 믿어지는 다른 티로신 키나제 중에서 ALK, fak 및 c-met의 티로신 키나제 활성을 억제하는 것으로 보여졌다. 본 명세서에서 개시된 수많은 화합물은 또한, 다른 것 중에서 karpas 299 세포를 포함하는 암 세포주에 대항하여 강력한 시험관내 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 관심있는 그와 같은 화합물은 고형 종양 뿐만 아니라 림프종을 포함하는 암 및 다른 요법에 내성있는 암을 포함하는 암의 치료를 위한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 ALK+-유도된 암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 알크-양성 NSCLC이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 국소로 진전된 또는 전이성 알크-양성 NSCLC이다. 일부 구현예에서, 암/환자는 크리조티닙 또는 또 다른 티로신 키나제 저해제로 이전에 치료되었다. 일부 구현예에서, 암/환자은 ALK 저해제로 이전에 치료되지 않았다.
그와 같은 암은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 다른 것 중에서 유방의 암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 신경 종양 예컨대 교모세포종 및 신경교세포종; 식도 암종, 연조직 암 예컨대 횡문근육종; 다양한 형태의 림프종 예컨대 역형성 대세포 림프종 (ALCL)로서 공지된 비-호지킨 림프종 (NHL), 다양한 형태의 백혈병; 및 ALK이거나 c-met 매개된 암 포함.
역형성 림프종 키나제 (알크)는, 인슐린 수용체 서브패밀리에 속하는 세포막-스패닝 수용체 티로신 키나제이다. ALK 수용체 티로신 키나제 (RTK)을 역형성 대세포 림프종 (ALCL)으로서 공지된 인간 비-호지킨 림프종 하위유형 에서 그것의 관여로 인해 초기에 확인된다. ALK은 보통, 배아 발생 동안에 신경계에서만 유의미한 수준으로 발견되는 포유동물 세포에서 제한된 분포를 가지며, 이것은 뇌 발달에서 ALK에 대한 가능한 역할을 시사한다 (Duyster, J. 등, Oncogene, 2001, 20, 5623-5637).
정상 발달에서의 그것의 역할에 추가하여, 전장 정상 ALK의 발현은 다양한 종양 예컨대 신경교세포종, 신경외배엽성 종양로부터 유도된 세포주에서 또한 검출되었다 (Lamant L. 등, Am. J. Pathol., 2000, 156, 1711-1721; Osajima-Hakomori Y., 등, Am. J. Pathol . 2005, 167, 213-222) 및 교모세포종 (Powers C. 등, J. Biol . Chem . 2002, 277, 14153-14158; Grzelinski M. 등, Int . J. Cancer, 2005, 117, 942-951; Mentlein, R. 등, J. Neurochem., 2002, 83, 747-753) 뿐만 아니라 유방암 및 흑색종 계열 (Dirk WG. 등, Int. J. Cancer, 2002, 100, 49-56).
다른 RTK와 마찬가지로, 전좌는 ALK 유전자에 영향을 주고, 이로써 종양발생 융합 키나제이 발현되고, 그것의 가장 흔한 것은 NPM-ALK이다. 예를 들면, 역형성 대세포 림프종 (ALCL)의 대략 60 퍼센트는 뉴클레오포스민 (NMP) 및 ALK의 세포내 도메인으로 구성된 융합 단백질을 행성하는 염색체 돌연변이와 관련된다. (Armitage, J. O. 등, Cancer: principle and practice of oncology, 제6 판, 2001, 2256-2316; kutok, J. L.& Aster J. C., J. Clin . Oncol., 2002, 20, 3691-3702; Wan, W. 등, Blood, 2006, 107, 1617-1623. 이러한 돌연변이체 단백질, NPM-ALK는, 다운스트림 효과기의 활성화를 통해 그것의 종양발생 특성에 책임있는 구성적으로 활성 티로신 키나제 도메인을 보유한다 (Falini, B 및 등, Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris, S.W. 등, Brit. J. Haematol., 2001, 113, 275-295). 실험적인 데이터는, 구성적 활성 ALK의 비정상적인 발현이 ALCL의 발병과 직접적으로 연루되고 ALK의 저해가 ALK 양성 림프종 세포의 성장을 현저히 손상시킬 수 있다는 것을 입증했다 (Kuefer, Mu 등, Blood, 1997, 90, 2901-2910; Bai, R.Y. 등, Exp . Hematol ., 2001, 29, 1082-1090; Slupianek, A. 등, Cancer Res., 2001, 61, 2194-2199; Turturro, F. 등, Clin . Cancer. Res., 2002, 8, 240-245). 구성적으로 활성화된 키메라성 ALK는 또한, 염증성 근섬유아세포 종양 (IMTs)의 약 60%에서, 소아 및 청소년에 주로 영향을 주는 느린 성장 육종을 입증했다 (Lawrence, B. 등, Am. J. Pathol., 2000, 157, 377-384). 더욱이, 최근 보고서는 식도의 편평상피 세포 암종 (SCC)의 경우에 변이체 ALK 융합, TPM4-ALK를 발생을 또한 기재했다 (Jazzi fr., 등, World J. Gastroenterol ., 2006, 12, 7104-7112; Du X., 등, J. Mol . Med . ,2007, 85, 863-875; Aklilu M., Semin . Radiat . Oncol ., 2007, 17, 62-69). 따라서, ALK는 비-조혈 및 조혈 악성종양 둘 모두에서 종양형성에 연루된 RTK의 몇 개의 예 중의 하나이다. 더욱 최근에, 염색체 2p내의 작은 역전으로 비-소세포 폐암 (NSCLC) 세포에서 극피동물 미세소관-관련된 단백질-유사 4 (EML4) 유전자 및 역형성 림프종 키나제 (알크) 유전자의 일부를 포함하는 융합 유전자가 형성되는 것으로 나타났다 (Soda M., 등, Nature, 2007, 448, 561-567).
일부 구현예에서, ALK 저해제는 단일 치료제로서 사용될 때 내구성 치료법을 만들 수 있거나, ALCL, IMT, 증식성 장애, 교모세포종 및 본 명세서에서 인용된 다른 가능한 고형 종양에 대한 현재의 화학요법과 조합되거나, 단일 치료제로서, 그와 같은 치료가 필요한 환자에서 재발을 방지하는 유지 역할에서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 화합물은, 본 화합물 유일한 활성 약제인 치료 레지멘의 일부로서 투여될 수 있거나, 또는 병용 요법의 일부로서 1종 이상의 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 병용 요법의 하나의 구성요소로서 투여될 때, 투여되는 치료제는 동시에 또는 순차적으로 상이한 시간에 (예를 들면, 서로 72 시간, 48 시간, 또는 24 시간 내에) 투여된 별개의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 약제학적 조성물에서 함께 제형화되고 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 본 명세서에서 개시된 형태의 브리가티닙의 투여는 암의 예방 또는 치료에서 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적어도 1종의 추가의 치료제, 예컨대 방사선 요법 또는 세포증식억제제, 세포독성 약물, 다른 항암제 및 암의 증상 또는 약물 중 임의의 것의 부작용을 완화시키는 다른 약물과 함께일 수 있다. 비-제한적인 예 추가의 치료제는 면역요법 (예컨대, 예를 들면, PD-1 및 PDL-1 저해제), 항혈관신생 (예컨대, 예를 들면, 베바시주맙), 및/또는 화학요법에 적합한 제제를 포함한다.
고정 용량으로서 제형화되면, 그와 같은 복합 생성물은 허용된 복용량 범위 내의 본 명세서에서 개시된 화합물을 이용한다. 본 명세서에서 개시된 화합물은 또한, 조합 제형이 부적절할 때 다른 항암 또는 세포독성 약물과 순차적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 화합물은 다른 항암 또는 세포독성 약물의 투여 전, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
현재, 원발성 종양의 표준 치료는 외과 절개, 적절할 때, 그 다음 방사선 또는 화학요법, 및 전형적으로 투여된 정맥내로 (IV)로 구성된다. 전형적인 화학요법 레지멘은 DNA 알킬화제, DNA 개재 약물, CDK 저해제, 또는 미세소관 독으로 구성된다. 사용된 화학요법 용량은 최대 내성 용량 미만이고 따라서 용량 제한 독성은 전형적으로는, 메스꺼움, 구토, 설사, 탈모, 호중구감소증 등을 포함한다.
복합 약물 화학요법에 의한 암의 치료를 위해 선택된, 전-임상 평가 및 전-임상 발달에서 상업적 사용에 이용가능한 많은 항신생물성 제제가 있다. 그와 같은 항신생물성 제제, 즉, 항생제-유형 제제, 알킬화제, 항대사물질 제제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론-형 제제의 몇 개의 주요 카테고리 및 여러 종류의 제제의 카테고리가 있다.
본 명세서에서 개시된 화합물와 함께 사용될 수 있는 항신생물성 제제의 제1 패밀리는 항대사물질-유형/타이미딜레이트 합성효소 저해제 항신생물성 제제를 포함한다. 적합한 항대사물질 항신생물성 제제는 하기로부터 비제한적으로 선택될 수 있다: 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴릭산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카모푸르, CibaGeigy CGP-30694, 사이클로펜틸 시토신, 사이타라빈 포스페이트 스테아레이트, 사이타라빈 콘주게이트, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, 독시플루리딘, Wellcome EHNA, Merck & Co., EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5플루오로우라실, N-(21-푸라니딜) 플루오로우라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 이소프로필 피롤리진, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Wellcome MZPES, nor스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC788, 티오구아닌, 티아조퓨린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 저해제, Taiho UFT 및 유리사이틴.
본 명세서에서 개시된 화합물와 함께 사용될 수 있는 항신생물성 제제의 제2 패밀리는 알킬화-유형 항신생물성 제제로 구성된다. 적합한 알킬화-유형 항신생물성 제제는 하기로부터 비제한적으로 선택될 수 있다: Shionogi 254-S, 알도-포스파마이드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, Boehringer Mannheim BBR-2207, 베스트라부실, 부도티테인, Wakunaga CA-102, 카보플라틴, 카르무스틴, Chinoin-139, Chinoin-153, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 사이플라테이트, Degussa D 384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플래티넘 세포증식억제성, Erba 디스타마이신 유도체, Chugai DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, 유니메드 G M, Chinoin GYKI-17230, 헵설팜, 이포스파마이드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파마이드, 미토락톨프 Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스틴, Tanabe Seiyaku TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로마이드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰.
본 명세서에서 개시된 화합물와 함께 사용될 수 있는 항신생물성 제제의 제3 패밀리는 항생제-유형 항신생물성 제제를 포함한다. 적합한 항생제-유형 항신생물성 제제는 하기로부터 비제한적으로 선택될 수 있다: Taiho 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, Erbamont ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, Ajinomoto AN II, Ajinomoto AN3, Nippon Soda 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노마이신-A, 비수카베린, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY-25551, Bristol-Myers BNY-26605 IBristolMyers BNY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, Taiho C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko, DC89-Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라마이신-Al, 에스페라마이신-Alb, Erbamont FCE21954, Fujisawa FK-973, 포스트리에신, Fujisawa FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 허비마이신, 이다루비신, 일루딘, 카주사마이신, 케사리로딘스, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, SmithKline M-TAG, 네오에낙틴, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 옥살리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피리다나이신 A, Tobishi RA-I, 라파마이신, 라이족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬마이신, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, 소란지신-A, 스파르소마이신, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 스테피마이신 B, Taiho 4181-2, 탈리소마이신, Takeda TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 및 조루비신.
본 명세서에서 개시된 화합물와 함께 사용될 수 있는 항신생물성 제제의 제4 패밀리는 하기를 포함한다: 여러 종류의 패밀리의 항신생물성 제제, 예컨대 튜불린 상호작용제, 토포이소머라제 II 저해제, 토포이소머라제 I 저해제 및 하기로부터 비제한적으로 선택된 호르몬제: 카로텐, X-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 알스토닌, 아모나파이드, 암페티나일, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 항-네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1F Henkel APD, 아파이디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤, 바카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, Ipsen-Beau4 BIM-23015, 비스안트렌, BristoMyers BNY-40481, Vestar 붕소-10, 브로모포스파마이드, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 카라세마이드, 카메티졸 하이드로클로라이드, Ajinomoto CDAF, 클로르설파퀴녹살론, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, 크리스나톨, 쿠라데름, 사이코칼라신 B. 사이타라빈, 사이토사이틴, Merz D-609, DABIS 말레에이트, 다카바진, 다텔립티늄, 디뎀닌-B, 디하에마토포르피린 에테르, 디하이드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, Tsumura EPMTC, 에포틸론, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티나이드, Fujisawa FR-57704t 갈륨 니트레이트, 겐과다프닌, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 그리폴란 NMF5N, 헥사데실포스포콜린, Green Cross HO-221, 호모하링토닌, 하이드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 류코레굴린, 로니다민, Lundbeck LU 1121 Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, 마리신, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, Molecular Genetics MGI136, 미낙티빈, 미토나파이드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티나이드, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(레티노일)아미노산, Nisshin Flour Milling N-021, N-아실화된-데하이드로알라닌, 나파자트롬, Taisho NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모생, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오타이드, Ono ONO-112, 오퀴자노신, Akzo Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤립틴, WarnerLambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 펩타이드 D, 파이록산트론, 폴리하에마토포르피린, 폴리프레익산, 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카바진, 프로글루마이드, 인비트론 프로테아제 넥신 I, Tobishi RA-700, 라족산, Sapporo Breweries RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노산, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP10094, 스파톨, 스피로사이클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드, SS Pharmaceutical SS-554, 스트리폴디논, 스타이폴디온, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, 슈퍼옥사이드 디스무타제, Toyama T-506, Toyama T-680, 탁솔, Teijin TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, Eastman Kodak TJB-29, 토코트리엔올, 토포테칸, Topostin, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, 우크라인, Eastman Kodak USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라마이드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위탄올라이드 및 Yamanouchi YM.
대안적으로, 본 화합물은 또한 하기와 공-요법으로 사용될 수 있다: 다른 항-신생물성 제제, 예컨대 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레벌린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐라이드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, 아르글라빈, 삼산화 비소, BAM 002 (Novelos), 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 사이타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (Dong-A), 다클리주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라젭, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 사이타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙 에플로니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시서린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 젬시타빈, 젬투주맙 조가마이신, 기메라실/오테라실/테가푸르 조합, 글라이코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모성 성선자극호르몬, 인간 태아 알파 태아단백, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-NI, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-la, 인터페론 베타-lb, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-la, 인터페론 감마-lb, 인터류킨-I 베타, 아이오벤구안, 이리노테칸, 아이르소글라딘, 란레오타이드, LC 9018 (Yakult), 레플루노마이드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라마이드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 불인치된 이중가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타마이드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오타이드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드론산, 페가스파르가스, 페그인터페론알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포성 다클론성 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레틴아미드, 리툭시맙, 로무르타이드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도마이드, 티말파신, 타이로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-요오드 131, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마. 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 빌루리진, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941 (Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), 세툭시맙, 데시타빈, 덱스아미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), 에닐루라실, 에타니다졸, 펜레티니델 필그라스팀 SDO1 (Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (Vical), 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로라이드, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (Cytran), 인터류킨 이프록시펜, LDI 200 (Milkhaus), 레리디스팀, 린투주맙, CA 125 MAb (Biomira), 암 MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb (Medarex), 이디오타입 105AD7 MAb (CRC 기술), 이디오타입 CEA MAb (Trilex), LYM 요오드 131 MAb (Techniclone), 다형성 상피성 뮤신-이트륨 90 MAb (Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀, 가돌리늄, MX 6 (Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피머, 프리노마스타트, RL 0903 (Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포스산, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN)y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오퓨르퓨린, 티라파자민, 암 백신 (Biomira), 흑색종 백신 (New York University), 흑색종 백신 (Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양세포용해질 백신 (New York Medical College), 바이러스 흑색종 세포 용해물 백신 (Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르.
V. 브리가티닙 FORM A의 합성
브리가티닙 형태 A의 다음의 대표적 합성은 이의 다양한 구현예 및 이의 등가물에서 본 발명의 실시에 적용될 수 있는 추가 정보, 실례 및 지침을 포함한다.
실시예들은 본 발명의 설명을 돕기 위한 것이며, 실시예들이 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아니며, 그렇게 간주되어서는 안된다. 사실상, 본 명세서에서 나타내고 기재된 것에 추가하여, 본 발명의 다양한 변형, 및 많은 추가적인 구현예들은 다음의 실시예들과 본 명세서에서 인용된 과학 문헌 및 특허 문헌의 인용이 포함된, 이 문서의 검토시 당업자들에게 자명할 것이다.
인용된 참조의 내용은 본 기술 상태를 설명하는 것을 돕기 위하여 본 명세서에 참조로 편입된다. 또한, 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 표지 뒷면.추가로, 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특이적 기능성 모이어티 및 반응성은 다음에 기재된다: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, 및 "Organic Chemistry", Morrison & Boyd (3d Ed), 이들 두 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 편입된다.
단계 1: (2- 아미노펜일 )디메틸포스핀 옥사이드
Figure 112017044343213-pct00055
DMF (700 mL) 중 2-아이오도아닐린 (86 g, 0.393 mol, 1.0 eq.), 디메틸 포스핀 옥사이드 (36.4 g, 0.466 mol, 1.19 eq.), 인산칼륨 (92.4 g, 0.423 mol, 1.1 eq.), 팔라듐(II) 아세테이트 (4.56 g, 0.02 mol, 0.05 eq.), 및 크산트포스 (11.6g, 0.02 mol, 0.05 eq.)의 혼합물을 ~120 ℃에서 ~6 h 동안 교반했다. 혼합물의 색상은 암갈색으로 변했다. rt로 냉각시, 셀라이트 (30 g)을 혼합물에 부가했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (2 x 250 mL)로 린스했다. 그 다음 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다.
또 다른 배치의 (2-아미노펜일)디메틸포스핀 옥사이드를 상기에서 수행된 것과 동일한 규모로 합성하고, 둘 모두의 배치로부터 수득된 잔류물을 조합하고 정제된 이하에서 논의된 바와 같이.
조합된 잔류물에 EtOAc (1 L)을 부가하고, 수득한 혼합물을 RT에서 ~1 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 그리고 수집된 잔류물을 EtOAc (2 x 250 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 수득한 오일을 RT에서 진탕하면서 물 / 농축된 염산의 혼합물 (1.2 L / 300 mL)에서 용해시키고, 교반된 30분 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 여과하고, 그리고 수집된 잔류물을 수성 염산 (10%, 300 mL)으로 세정했다. 조합된 수성 여과물을 EtOAc (2 x 1 L 세정물, 그 다음 500 mL 세정물)로 세정했다. 수성 층을 빙욕 (10 ℃ 미만의 내부 혼합물 온도)에서 냉각하고 용액의 Ph를 수성 수산화나트륨 (30% w/w)을 부가하여 ~12 (pH 종이로 결정함)로 조정하고, 한편 부가를 20 ℃ 미만의 내부 용액 온도를 유지했다. 수득한 용액을 IPA/DCM (1/3 v/v, 4 x 1 L)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 점성 오일을 얻었고, 이것은 RT에서 정치시 결정화되었다. 수득한 고체를로 연삭하고 EtOAc/헵탄 (1/10 v/v, 2 x 150 mL)로 정제하여 (2-아미노펜일)디메틸포스핀 옥사이드를 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2: (2-((2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드
Figure 112017044343213-pct00056
2,4,5-트리클로로피리미딘 (54.2 g, 0.296 mol, 1.0 eq.), (2-아미노펜일)디메틸-포스핀 옥사이드 (50.0g, 0.296 몰, 1.0 eq.), 탄산칼륨 (49.1g, 0.355 mol, 1.2 eq.) 및 테트라부틸암모늄 바이설페이트 (10.2 g, 0.03 몰, 0.1 eq.)을 DMF (1050 mL)에서 조합하고, 65 ℃에서 ~8.0-8.5 h 동안 가열했다. 가열의 과정 동안에, 황백색 현탁액이 형성되었다. 냉각 시, 혼합물을 rt로 냉각하고 여과했다. 수집된 고체를 DMF (2 x 50 mL)로 린스하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 EtOAc (1.3 L) 및 물 (350 mL) 에서 용해시켰다. 수성 층을 단리하고 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (20% w/w, 500 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 (2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드를 황백색 고체로서 얻었다.
(2-((2,5- 디클로로피리미딘 -4-일)아미노)페닐)-디메틸포스핀 옥사이드의 대안적인 합성
(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드는 이전에 기재된 절차에 따라 표 28의 조건을 사용하여 합성될 수 있다.
표 28. (2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드의 합성에 대한 반응 조건
Figure 112017044343213-pct00057
Figure 112017044343213-pct00058
단계 3: 1 -(1-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )피페리딘-4-일)-4- 메틸피페라진
Figure 112017044343213-pct00059
MeCN (500 mL) 중 5-플루오로-2-니트로아니솔 (85.6 g, 0.5 mol, 1.0 eq.), 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (91.7 g, 0.5 mol, 1.0 eq.), 및 탄산칼륨 (138.5 g, 1.0 mol, 2.0 eq.)의 혼합물을 환류에서 ~13 h 동안 교반했다. rt로 냉각시, DCM (1 L)을 혼합물에 부가하고 수득한 혼합물을 여과했다. 수집된 잔류물을 DCM (500 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 물 (400 mL) 및 염수 (20% w/w, 300 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축하여 1-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 2 - 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure 112017044343213-pct00060
EtOH (800 mL) 중 1-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진 (78 g, 0.233 mol) 및 Pd/C (10% loading, 50% 습성, 4g, ~2.5 wt-%)의 혼합물을 수소 분위기 (~20 p.s.i.) 하에서 ~2.5 h 동안 교반했다. 그 뒤에, 혼합물을 셀라이트의 패드 (50 g)를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 EtOH (2 x 50 mL)로 린스했다.
조합된 여과물을 진공에서 농축하여 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린을 자주색 고체로서 얻었다.
단계 5:(2-((5-클로로-2-( (2- 메톡시 -4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드
Figure 112017044343213-pct00061
2-메톡시에탄올 (750 mL) 중 EtOH (2.5 M, 175 mL) 중 (2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-디메틸포스핀 옥사이드 (55 g, 0.174 mol, 1.0 eq.), 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 (74.2 g, 0.244 mol, 1.4 eq.), 및 HCl의 혼합물을 120 ℃에서 ~6 h 동안 교반했다. rt로 냉각시, 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득한 잔류물을 물 (400 mL) 에서 용해시키고, EtOAc (500 mL)로 세정했다. 수성 수산화나트륨 (20% w/w)을 pH가 ~12 (pH 종이로 결정함)일 때까지 수성 층에 부가했다. 수성 층을 DCM (3 x 500 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층들을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc/MeOH (9/1 v/v, 250 mL) 및 EtOAc/헵탄 (1/2 v/v, 300 mL)로, 순차적으로, RT에서 ~1 h 동안 연삭하고, 그 다음 여과하여 밝은 색상 고체 (배치 A)를 얻었다.
또 다른 배치의 (2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸-포스핀 옥사이드를2-메톡시에탄올 (650 mL) 중 EtOH (2.5 M, 160 mL) 중 (2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드 (50.8 g, 0.161 mol, 1.0 eq.), 2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린 (68.4 g, 0.225 mol, 1.4 eq.), 및 HCl를 사용하여 제조했다. 이전에 기재된 워크업한 후, 고체를 수득했다 (배치 B).
2개의 배치 (배치 A 및 배치 B)을 조합하고 MeOH/EtOAc (1% v/v, 500 mL) 및 MeOH/EtOAc (2.5% v/v, 500 mL)로 RT에서 ~30 min 동안 연삭하고, 그 다음 여과했다. 그 다음, 단리된 고체를 뜨거운 EtOAc (500 mL)로 15분 동안 연삭하고, 그 다음 rt로 냉각하고, 그 다음 여과했다. 그 다음, 단리된 고체를 뜨거운 MeOH/EtOAc (2% v/v, 500 mL)에서 15분 동안 연삭하고, 그 다음 실온으로 냉각하고 여과했다. 그 다음 단리된 고체를 DCM (750 mL)에서 실온에서 연삭했다. 수득한 용액을 여과하고 수집된 고체를 진공에서 건조하여 (2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드를 베이지색 고체로서 얻었다. 127 g, 65% 수율. 1H NMR:표 2를 참조함.ESI-MS m/s:584.2 [M+H]+.
VI. 약제학적 조성물 예
인간에서 치료적 또는 예방적 용도를 위한 본 명세서에서 개시된 화합물 (활성 성분은 "화합물"로 칭함)의 대표적인 약제학적 조성물 및 복용 형태는 아래와 같을 수 있다:
(a) 정제 I mg /정제
화합물 100
락토오스 Ph.Eur 182.75
크로스카르멜로오스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II mg /정제
화합물 50
락토오스 Ph.Eur 223.75
크로스카르멜로오스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈 (5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III mg /정제
화합물 1.0
락토오스 Ph.Eur 93.25
크로스카르멜로오스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0 - 76
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 10
락토오스 Ph.Eur 488.5
마그네슘 1.5
(e) 주사 I (50 mg /mL)
화합물 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH를 7.6으로 조정함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 100%로
(f) 주사 II (10 mg /mL)
화합물 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용 물 100%로
(g) 주사 III (1 mg /mL, pH 6로 완충됨 )
화합물 0.1 % w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 물 100%로
(h) 에어로졸 I mg /mL
화합물 10.0
소르비탄 트리올레에이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i) 에어로졸 II mg /mL
화합물 0.2
소르비탄 트리올레에이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
에어로졸 III mg /mL
화합물 2.5
소르비탄 트리올레에이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
에어로졸 IV mg /mL
화합물 2.5
대두 레시틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
연고 단위 /mL
화합물 40 mg
에탄올 300 μL
물 300 μL
1-도데실아자사이클로헵타논 50 μL
프로필렌 글리콜 1 mL로
이들 제형은 약제학적 기술에 잘 알려진 통상적인 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하는 것이 바람직하다면, 정제 (a)-(c)는 통상적인 수단에 의해 장용 코팅될 수 있다. 특정 구현예에서, 경구 투여에 적합한 정제는 약 30 mg, 약 90 mg, 약 150 mg, 또는 약 180 mg의 브리가티닙의 실질적으로 순수한 형태 A, 그리고 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 본 명세서에 기재되어 있는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"란 이 값 ±5%가 변형될 수 있음을 의미한다. 에어로졸 제형 (h)-(k)은 표준, 정량 에어로졸 분배기와 병합 사용될 수 있고, 현탁화제 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴은 대안적인 현탁화제, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산에 의해 대체될 수 있다.
VII. 키나제 저해
본원에서 기재된 바와 같은 화합물은 다음과 같이 키나제 저해 활성에 대하여 스크리닝되었다. 하기 프로토콜에 사용이 적합한 키나제는 비제한적으로 다음을 포함한다: ALK, Jak2, b-Raf, c-Met, Tie-2, FLT3, Abl, Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, FLT1, Tek, InsR, 및 AKT.
키나제는 E. 콜리 또는 배큘로바이러스-높은 5 발현 시스템에서 글루타티온 S-전달효소 (GST) 또는 폴리히스티딘 태그된 융합 단백질에 융합된 키나제 도메인 또는 전장 구조체로 발현된다. 이들은 기존에 설명된 바와 같이, 친화성 크로마토그래피에 의해 균질성에 가깝도록 정제된다(Lehr 등, 1996; Gish 등, 1995). 일부 사례에서, 키나제는 활성 측정에 앞서 정제된 또는 부분적으로 정제된 조절 폴리펩타이드와 함께 공동-발현되거나 혼합된다.
키나제 활성 및 저해는 확립된 프로토콜에 의해 측정될 수 있다 (예를 들면, Braunwalder 등, 1996 참고) 그와 같은 경우에, ATP로부터33PO4를 미량적정 플레이트의 생물활성 표면에 부착된 합성 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 또는 폴리(Arg, Ser) 3:1로 전달은 효소 활성의 척도로 삼는다. 인큐베이션 기간 이후, 포스페이트의 이동된 양은 우선 이 플레이트를 0.5% 인산으로 세척하고, 액체 섬광기를 추가하고, 그리고 그 다음 액체 섬광 검출기에서 계수함으로써 측정된다. IC50는 이 플레이트에 결합된 기질상에 편입된 33P의 양을 50% 감소 시키는 화합물의 농도로 결정된다.
티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘 단독으로 또는 서로 조합되어, 또는 용액 안에 또는 고정된(가령, 고형 상)에 있는 다른 아미노산과 조합되어 포함된 펩타이드 또는 폴리펩타이드로 포스페이트의 전달에 의존하는 다른 방법들 또한 유용하다.
예를 들면, 포스페이트를 펩타이드 또는 폴리펩타이드로 전달하는 것은 섬광 근접, 형광 국소 분극화 및 균질한 시간-분해 형광을 이용하여 또한 검출될 수 있다. 대안적으로, 키나제 활성은 항체-기반 방법을 이용하여 측정될 수 있는데, 여기에서 항체 또는 폴리펩타이드는 인산화된 표적 폴리펩타이드를 탐지하는 시약으로 사용될 수 있다.
이러한 분석 방법론에 대한 추가 배경 정보는 가령, Braunwalder 등, 1996, Anal. Biochem. 234(l): 23; Cleaveland 등, 1990, Anal Biochem.190(2): 249; Gish 등(1995). Protein Eng. 8(6): 609; Kolb 등(1998). Drug Discov. Toda V.3: 333; Lehr 등(1996). Gene 169(2): 27527 - 87; Seethala 등(1998). Anal Biochem. 255(2): 257; Wu 등(2000)을 참조한다.
ALK 티로신 키나제 활성의 저해는 공지된 방법을 이용하여 입증될 수 있다. 예를 들면, 하나의 방법에서 화합물은 다음의 trkA에 대하여 보고된 ELISA 프로토콜의 변형을 이용하여 배큘로바이러스-발현된 ALK의 키나제 활성을 저해하는 능력에 대하여 테스트될 수 있다: Angeles, T.S. 등, Anal. Biochem.1996, 236, 49-55, 이는 본 명세서에 참조로 표입된다. 글루타티온-S-전달효소 (GST)과의 융합 단백질로 생성된 기질, 포스포리파제 C-감마 (PLC-γ)의 인산화(rotin, D. 등., EMBO J. 1992, 11, 559-567에서 보고됨)는 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체에 의해 검출되고, 시간-분해 형광 (TRF)에 의해 측정될 수 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 편입된다. 이 검정에서, 96-웰 플레이트는 트리스-완충된 염수 (TBS)에서 10μg/mL 기질 (포스포리파제 C-γ의 100μL/웰로 코팅된다. 20nM HEPES (pH 7.2, 1 μM ATP (Km 수준), 5nM MnCl2, 0.1% BSA, 2.5% DMSO, 및 다양한 농도의 시험 화합물로 구성된 검정 혼합물 (총 용적 = 100μL/웰)은 그 다음 검정 플레이트에 부가된다. 이 효소 (30 ng/mL ALK)를 부가함으로써 상기 반응이 개시되며, 37 ℃에서 15분 동안 진행되도록 한다. 인산화된 생성물의 검출은 100μL/웰의 Eu-N1 표지된 PT66 항체 (Perkim Elmer # AD0041)를 추가함으로써 수행될 수 있다. 그 다음 37도C에서 인큐베이션은 1시간 동안 진행되며, 그 다음 100μL 향상 용액 (예를 들면 Wallac# 1244-105)이 부가된다. 이 플레이트는 가볍게 진탕되며, 30분 후 수득한 용액의 형광은 측정될 수 있다 (예를 들면 Perkin Elmer의 EnVision 2100 (또는 2102) 다표지 플레이트 리더 이용).
데이터 분석이 그 다음 수행될 수 있다. IC50 값은 log10화합물의 농도에 대한 저해 퍼센트를 플롯팅함으로써 계산될 수 있다.
ALK 티로신 키나제 활성의 저해 또한 하기에 기재된 VEDG-R 키나제 검정과 유사하게 ALK의 재조합 키나제 도메인을 이용하여 측정될 수 있다: J. Wood 등, Cancer Res 2000, 60, 2178-2189.GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 이용한 시험관내 효소 검정은 20mM Tris.HCl, pH 7.5, 3mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1nM DTT, 0.1 μCi/검정 (=30μL) [γ-33P]-ATP, 2μM ATP, 3μg/mL 폴리 (Glu, tyr 4:1) 폴리-EY (시그마 P-0275), 1% DMSO, 25 ng ALK 효소에서 필터 결합 검정으로써 96-웰 플레이트에서 수행될 수 있다. 검정은 10분 동안, 주위 온도에서 인큐베이션될 수 있다. 반응은 50μL의 125 mM EDTA를 부가함으로써 종료될 수 있고, 그리고 반응 혼합물은 미리 메탄올로 가습된 MAIP 멀티스크린 플레이트 (Millipore, Bedford, MA) 상으로 이동될 수 있고, 그리고 5분 동안 물로 재수화될 수 있다. 세척 후 (0.5% H3PO4), 플레이트는 액체 섬광 계수기에서 카운트될 수 있다. IC50 값은 저해 백분율의 선형회귀 분석에 의해 계산된다.
본 명세서에서 개시된 바와 같은 특정 화합물은 종양 및 다른 암 세포주 상에 세포 독성 또는 성장 저해 효과가 또한 입증되었고, 따라서 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 생체내 및 시험관내 검정을 이용하여 항종양 활성에 대하여 분석된다. 일반적으로, 항암 약물 후보자를 식별하기 위하여 화합물의 초기 스크린이 세포성 검정에서 수행된다. 그와 같은 세포 기반 검정에서 항-증식성 활성을 가진 것으로 확인된 화합물은 그 다음 항종양 활성 및 독성에 대하여 전체 유기체에서 후속적으로 분석될 수 있다. 일반적으로 말하자면, 세포 기반 스크린은 전체 유기체를 이용하는 검정과 비교할 때 더 신속하게, 그리고 비용-효과적으로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 바와 같이, 용어들 "항종양" 및 "항암" 활성은 상호교환적으로 사용된다.
항증식성 활성을 측정하는 세포 기반 방법은 잘 알려져 있고, 그리고 본 명세서에서 개시된 바와 같이 화합물의 비교 특성 규명에 이용될 수 있다. 일반적으로, 세포 증식 및 세포 생존력 검정은 세포가 대사작용으로 활성이 있을 때 검출가능한 신호를 제공하도록 설계된다. 화합물은 이 세포를 화합물에 노출시킨 후 세포의 대사성 활성의 임의의 관측된 감소를 측정함으로써 항증식성 활성에 대하여 시험될 수 있다. 통상적으로 사용된 방법은 예를 들면, 막 완전성의 측정 (세포 생존력의 척도로써)(예를 들면 트립판 블루 배제를 이용) 또는 DNA 합성의 측정 (예를 들면 BrdU 또는 3H-티미딘의 편입을 측정함으로써)을 포함한다.
세포 증식을 검증하는 일부 방법은 세포 증식 동안 검출가능한 화합물로 전환되는 시약을 이용한다. 그와 같은 시약은 테트라졸륨 염이며, 그리고 비제한적으로 다음을 포함한다: MTT (3-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)- 2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨), XTT (2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카복사닐라이드), INT, NBT, 및 NTV (Bernas 등Biochim Biophys Acta 1451(1): 73-81, 1999). 테트라졸륨 염을 이용하는 더욱 통상적으로 사용된 검정은 테트라졸륨 염이 청색 포르마잔 유도체로의 효소 전환 생성물을 탐지함으로써 세포 증식을 탐지하는데, 이러한 탐지는 분광 방법에 의해 쉽게 탐지된다 (Mosman. J. Immunol. Methods. 65:55-63, 1983).
세포 증식을 검정하는 다른 방법은 시험되는 화합물과 함께, 그리고 이 화합물 없이 주어진 성장 배지에서 세포를 인큐베이팅하는 것과 관련된다. 다양한 원핵 및 진핵 세포를 위한 성장 조건은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다 (Ausubel 등 Current Protocols in Molecular Biology. Wiley 및 Sons.1999; Bonifacino 등Current Protocols in Molecular Biology. Wiley 및 Sons. 1999, 이 둘 모두 본 명세서에 참조로 편입된다). 세포 증식을 탐지하기 위하여, 테트라졸륨 염이 인큐베이션된 배양 세포에 추가되어, 활성 세포에 의해 검출가능한 생성물로 효소 전환이 허용된다. 세포는 가공되고, 포르마잔 유도체의 양을 측정하기 위하여 세포의 광학 밀도가 측정된다. 더욱이, 시약 및 프로토콜이 포함된 상업적으로 이용가능한 키트가 이용될 수 있는데, 예를 들면 Promega Corporation (Madison, WI), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), 및 Trevigen (Gaithersburg, MD)이 있다.
또한, 항증식성 활성에 대한 화합물을 스크린하는데 다른 것 중에서 하기 세포주가 포함된 다양한 세포 유형이 이용될 수 있다: COLO 205 (결장암), DLD-1 (결장암), HCT-15 (결장암), HT29 (결장암), HEP G2 (간종양), K-562 (백혈병), A549 (폐), NCI-H249 (폐), MCF7 (유선), MDA-MB-231 (유선), SAOS-2 (골육종), OVCAR-3 (난소), PANC-1 (췌장), DU-145 (전립선), PC-3 (전립선), ACHN (신장), CAKI-1 (신장), MG-63 (육종).
이 세포주는 포유동물일 수 있고, 더 하등의 진핵 세포, 예컨대 효모가 화합물을 스크린하는데 또한 사용될 수 있다. 포유동물 세포주는 인간, 랫트, 마우스, 토끼, 원숭이, 햄스터, 및 기니아 피그로부터 유도되는데, 그 이유는 이들 유기체로부터 얻은 세포주들이 잘-연구되어 있고, 특징화되어 있기 때문이다. 그러나, 물론 다른 것들이 사용될 수 있다.
적합한 포유동물 세포주는 대개 종양으로부터 유도된다. 예를 들면, 하기 종양 세포-유형은 세포를 배양하기 위한 세포 공급원이 될 수 있다: 흑색종, 골수 백혈병, 폐, 유방, 난소, 결장, 신장, 전립선, 췌장 및 고환의 암종), 심근세포, 내피 세포, 상피 세포, 림프구 (T-세포 및 B 세포), 비만 세포, 호산구, 혈관 내막 세포, 간세포, 단핵 백혈구가 포함된 백혈구, 줄기세포 예컨대 조혈, 신경, 피부, 폐, 신장, 간 및 근세포 줄기세포 (분화 및 탈-분화 인자에 대한 스크리닝에 사용하기 위한 용도), 파골세포, 연골세포 및 다른 결합 조직 세포, 케라틴생성세포, 멜라닌세포, 간 세포, 신장 세포, 및 지방세포.연구자들에 의해 널리 사용된 포유동물 세포주의 비-제한적인 예는 HeLa, NIH/3T3, HT1080, CHO, COS-1, 293T, WI-38 및 CV1/EBNA-1를 포함한다.
대사작용으로 활성 세포를 탐지하기 위한 리포터 유전자에 따라 다른 세포성 검정이 사용될 수 있다. 리포터 유전자 발현 시스템의 비-제한적인 예로는 녹색 형광 단백질 (GFP), 및 루시퍼라아제가 포함된다. 잠재적 항종양 약물을 스크린하기 위한 GFP의 사용 예로써, Sandman 등(Chem Biol. 6:541-51; 본 명세서에 참조로 편입된)은 GFP의 발현을 저해시키고, 따라서 세포 증식이 저해시킨 화합물을 탐지하기 위하여 GFP의 유도성 변이체가 포함된 HeLa 세포를 사용하였다.
세포 기반 검정의 예시는 하기에서 제시된다. 이 검정에 사용될 수 있는 세포주는 Ba/F3, 쥣과 pro-B 세포주이며, 이는 발현 벡터, pClneoTM (Promega Corp., Madison WI)로 안정적으로 형질감염되었으며, 이때 이 발현 벡터는 NPM-ALK 및 G418 내성있는 세포의 후속적 선택을 코딩한다. 비-형질감염된 Ba/F3 세포는 세포 생존을 위하여 IL-3에 의존한다. 대조적으로, NPM-ALK 발현 Ba/F3 세포 (Ba/F3-NPM-ALK로 명명됨)는 IL-3 부재하에서 증식할 수 있는데, 그 이유는 이들 세포는 NPM-ALK 키나제를 통하여 증식성 신호를 얻기 때문이다. 따라서 NPM-ALK 키나제의 추정 저해제는 성장 신호를 폐기하고, 그리고 항증식성 활성을 초래한다. 그러나, NPM-ALK 키나제의 저해제의 항증식성 활성은 NPM-ALK 독립적인 기전을 통하여 성장 신호를 제공하는 IL-3의 부가에 의해 극복될 수 있다. FLT3 키나제를 이용하는 비슷한 세포 시스템의 경우는 E. Weisberg 등 Cancer cell, 2002, 1, 433-443를 참조한다. 본 명세서에서 개시된 바와 같이 화합물의 억제 활성은 아래와 같이 결정될 수 있다: BaF3-NPM-ALK 세포 (15,000/미세적정 플레이트 웰)는 96-웰 미세적정 플레이트로 이용될 수 있다. 그 다음 시험 화합물 (DMSO에서 용해시키고)은 DMSO의 최종 농도가 1% (v/v)보다 크지 않도록 하는 방식으로 일련의 농도(희석 시리즈)로 부가된다. 부가 후, 이 플레이트는 2일 동안 인큐베이션될 수 있고, 그 동안 시험 화합물이없는 대조군 배양물은 2회 세포-분할 사이클을 겪을 수 있다. BaF3-NPM-ALK 세포의 성장은 YoproTM 염색 (T Idziorek 등, J. Immunol . Methods 1995, 185, 249-258)에 의해 측정될 수 있다. 그 다음, 20 mM 나트륨 시트레이트, pH 4.0, 26.8 nM 염화나트륨, 0.4% NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM로 구성된 세포용해 버퍼 25 μL가 각 웰에 부가된다. 세포 용해는 실온에서 60 분 안에 완료되며, DNA에 결합된 Yopro의 총량은 예를 들면 CytoFluor II 96-웰 판독기 (PerSeptive Biosystems)를 이용한 측정에 의해 결정된다. IC50는 다음 식을 이용한 컴퓨터 지원된 시스템에 의해 결정될 수 있다:
IC50= [(ABS시험-ABS개시)/(ABS대조군-ABS개시)]x100
여기에서 ABS는 흡수이다. 이 실험에서 IC50 값은 저해제 없이 대조를 이용하여 수득된 것보다 세포 수를 50% 더 낮추는 결과를 초래하는 문제의 시험 화합물의 농도로 제공된다.
본 명세서에서 개시된 바와 같이 화합물의 항증식성 작용은 하기 문헌에서 기재된 바와 같이 BaF3-NPM-ALK 세포주에 대해서 설명된 방법을 이용하여 면역블랏 수단으로 인간 KARPAS-299 림프종 세포주에서 결정될 수 있다: WG Dirks 등Int . J. Cancer 2002, 100, 49-56.,
또 다른 예에서, 항증식성 활성은 다음 절차에서 KARPAS-299 림프종 세포주를 이용하여 결정될 수 있다: 본 명세서에서 개시된 바와 같은 화합물은 3 일 동안 이 세포와 함께 인큐베이션되었고, 각 웰에서 생존 세포의 수는 MTS 테트라졸륨 검정 (Promega)을 이용하여 간접적으로 측정되었다. 이 검정은 생존 세포의 대사성 활성 측정을 통하여 생존 세포의 수를 결정하는 비색 방법이다. 예를 들면, 플레이트 리더를 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정함으로써 테트라졸륨 염의 청색 포르마잔 유도체로의 효소 전환 생성물의 검출이 이루어진다. 모서리 웰들을 제외한 모든 웰에 40 μL의 MTS 시약이 부가되었고, 그 다음 이 플레이트는 인큐베이터로 되돌려 넣고 37 ℃에서 2시간 동안 둔다. 각 웰에서 흡광도는 Wallac Victor2V 플레이트 리더를 이용하여 490nm에서 측정되었다. IC50은 Microsoft XLfit 소프트웨어를 이용하여 최적화 곡선에서 0% 저해인 기준선, DMSO 대조군과 비교함으로써, MTS 신호를 50% 감소시키는데 요구되는 화합물의 농도를 결정하여 계산되었다.
세포성 검사에서 항-세포 증식 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물은 그 다음 전체의 유기체, 예컨대 포유동물 종에서 항종양 활성에 대하여 시험될 수 있다. 암을 연구하는데 잘-특징화된 포유동물 시스템은 설치류, 예컨대 랫트 및 마우스를 포함한다. 전형적으로, 거부 가능성을 줄이기 위하여, 종양에 대한 면역 반응을 시작하는 능력이 감소된 마우스 안으로 관심 대상 종양이 이식된다. 그와 같은 마우스는 예를 들면, 누드 마우스 (무흉선) 및 SCID (중증 복합성 면역결핍) 마우스를 포함한다. 다른 트랜스제닉 마우스, 예컨대 종양유전자를 포함하는 마우스가 본 검정에 사용될 수 있다 (예를 들면 USP 4,736,866 및 USP 5,175,383 참고). 항종양 약물 테스트를 위한 설치류 모델의 사용에 대한 검토 및 논의를 위하여, Kerbel (Cancer Metastasis Rev. 17:301-304, 1998-99)를 참조한다.
일반적으로, 관심대상 종양은 시험 유기체의 피하로 이식된다. 종양을 갖는 유기체는 항종양 후보 화합물의 용량으로 처리된다. 이 종양의 크기는 주기적으로 측정되어, 이 종양에 대한 이 시험 화합물의 효과가 결정된다. 일부 종양 유형은 피하 부위 이외의 다른 부위(예를 들면 복강내 부위)로 이식되며, 그리고 종료점에서 생존이 측정된다. 일상적인 스크리닝으로 분석되는 파라미터는 상이한 종양 모델, 다양한 종양 및 약물 경로, 및 용량 및 계획을 포함한다. 항종양 화합물을 탐지하는데 마우스의 사용을 검토하기 위하여, Corbett 등(Invest New Drugs. 15: 207-218, 1997; 본 명세서에 참조로 편입됨)을 참조한다.
본 명세서에서 개시된 화합물은 야생형 또는 돌연변이체 (특히 임상적으로 관련된 돌연변이체) 키나제, 특히 키나제 예컨대 ALK, Met, Jak2 , bRaf, EGFR, Tie-2, FLT3 또는 또 다른 관심대상의 키나제에 대항하여 억제 활성을 가지는데, 이 활성은 1 μM 또는 그 미만의 IC50 값 (임의의 과학적으로 허용가능한 키나제 억제 검정을 이용하여 결정됨), 예컨대 500 nM 또는 더 나은 IC50, 그리고 더 나아가 예컨대 250 nM 또는 더 나은 IC50 값이거나; 또는
● 주어진 키나제에 대한 IC50 값이 다른 관심 대상의 키나제의 IC50 값보다 적어도 100-배 낮은 값으로 주어진 키나제에 대한 억제 활성을 가지거나; 또는
● ALK, Met, Jak2 또는 B-Raf 각각에 대항하여 1 μM 또는 더 나은 IC50 값으로 이들에 대한 억제 활성을 가지거나; 또는
● 시험관내 유지된 암 세포주, 또는 과학적으로 허용가능한 암 세포 이종이식 모델(예컨대 Ba/F3 NPM-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299 및/또는 SU-DHL-1 세포를 이용한 동물 연구에서 유지된 암 세포주에 세포독성 또는 성장 저해된 효과, 그 효력은 비교 연구에 의해 결정된 공지된 ALK 저해제 예컨대 다른 것 중에서 NVP-TAE684 및 PF2341066의 공지된 효력 만큼의 효력, 또는 공지된 ALK 저해제의 효력보다 최대 2배의 효력, 또는 공지된 ALK 저해제의 적어도 10배의 효력이다.
본 명세서에서 개신된 화합물은 수많은 중요한 키나제 표적들을 강력하게 저해시키는 것으로 밝혀졌다. 화합물은 예를 들면, 키나제, ALK의 저해제로서 테스트될 때, 100nM 하에서, 그리고 많은 사례의 경우 10nM 하에서 그리고 일부 경우에서 1 nM 하에서 IC50를 나타내었다. 일부 화합물은 ALK, FER, FLT3, FES/FPS, FAK/PTK2, BRK와 같은 키나제 및 다른 것들이 포함된 키나제 패널의 한 자리 나노몰 저해제들이었다.

Claims (54)

  1. 하기 구조를 갖는 브리가티닙의 결정 형태로서,
    Figure 112021034645593-pct00147
    ,
    ±0.3 °2θ의 변동을 갖는, 9.6, 17.2, 19.4, 20.1, 23.1, 및 27.7 °2θ에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 갖는 결정 형태 A인 결정 형태.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 x-선 분말 회절 패턴에서 나타난 것과 같은 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 갖는 결정 형태:
    Figure 112021034645593-pct00148
    .
  3. 청구항 1에 있어서, 무수인 결정 형태.
  4. 청구항 1에 있어서, 214.5 ℃의 개시 용융 온도를 갖는 결정 형태.
  5. 청구항 1에 있어서, 하기 주파수 밴드 중 적어도 하나를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 갖는 결정 형태:
    Figure 112021034645593-pct00149
  6. 청구항 1에 있어서, 흡습성이 아닌 결정 형태.
  7. 청구항 1에 있어서, 30 ℃ 내지 100 ℃에서 가열시 0.23%의 질량 손실을 나타내는 결정 형태.
  8. 청구항 1에 있어서, a = 9.6 Å, b = 10.8 Å, c = 15.0 Å, α = 76°, β = 80°, 및 γ = 74°의 단위 셀 치수(unit cell dimensions)를 갖는 결정 형태.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항의 브리가티닙의 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 비히클, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 비-소세포 폐암 치료용 약제학적 조성물.
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