UA119794C2 - Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну - Google Patents

Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну Download PDF

Info

Publication number
UA119794C2
UA119794C2 UAA201704816A UAA201704816A UA119794C2 UA 119794 C2 UA119794 C2 UA 119794C2 UA A201704816 A UAA201704816 A UA A201704816A UA A201704816 A UAA201704816 A UA A201704816A UA 119794 C2 UA119794 C2 UA 119794C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
shi
brigatinib
crystalline form
acid
water
Prior art date
Application number
UAA201704816A
Other languages
English (en)
Inventor
Леонард В. Розамус
Прадип Шарма
Original Assignee
Аріад Фармасьютикалз, Інк.
Ариад Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54365447&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119794(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аріад Фармасьютикалз, Інк., Ариад Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аріад Фармасьютикалз, Інк.
Publication of UA119794C2 publication Critical patent/UA119794C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/025—Purification; Separation; Stabilisation; Desodorisation of organo-phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

У даному документі описані кристалічні форми бригатинібу, фармацевтичні композиції, які їх містять, та способи їх одержання і застосування.

Description

ЇОО1| Даний винахід спрямований на нові кристалічні форми 5-хлор-Ма4- (|2- (диметилфосфорил)феніл|-М2-(2-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)-піперидин- 1- іл|Іпіримідин-2,4-діаміну (також згадуваного як "АР26113" і "бригатиніб"), композиції, що містять такі кристалічні форми, і способи їх одержання і застосування. (002) Бригатиніб має хімічну формулу С29НЗ39СІМ7О2Р, яка відповідає молекулярній масі 584,09 г/моль. Його хімічна структура представлена нижче:
А і х ШИ. М о що тує с си мч
І
І0О3| Бригатиніб являє собою багатоспрямований інгібітор тирозинкінази, придатний для лікування немілкоклітинного раку легені (НМКРЛ) та інших захворювань. Він є високоактивним інгібітором КАЛ (кіназа анапластичної лімфоми) і знаходиться у клінічній розробці для лікування дорослих пацієнтів з керованим КАЛ НМКРЛ. Кризотиніб (ХАІ КОВІ) являє собою схвалений
Управлінням санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (ЕБА) лікарський засіб першої лінії для лікування КАЛ-позитивного НМКРЛ. "Незважаючи на початкову відповідь на кризотиніб, у більшості пацієнтів протягом 12 місяців виникає рецидив, через розвиток резистентності." Зпам/ еї аїЇ.,, Мем/ Епд. У. Мей. 370: 1189-97 2014. Таким чином, зростаюча популяція онкологічних пацієнтів потребує нових і ефективних способів лікування КАЛ- позитивних пухлин.
І004| Крім того, бригатиніб також потенційно придатний для лікування інших захворювань або патологічних станів, до розвитку яких залучені КАЛ або інші протеїнкінази, що інгібуються бригатинібом. Такі кінази і пов'язані з ними порушення або патологічні стани розкриті у УУО 2009/143389, обидва з яких включені до даного документу шляхом посилання для всіх цілей.
І005) Знання потенційних поліморфних форм активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ), таких як бригатиніб, може бути корисним при розробці лікарських засобів, як обізнаність щодо характеристик таких поліморфів. Незнання конкретної поліморфної форми, присутньої або бажаної в АФІ, може призвести до нестабільності при виробництві АФІ, наступним чином, даючи лікарський засіб, властивості якого потенційно можуть варіювати в різних серіях АФІ. Крім того, знання поліморфних форм АФІ інформує і забезпечує систематичне визначення довгострокової стабільності АФІ. Як тільки конкретна поліморфна форма вибрана для фармацевтичної розробки, відтворюваний спосіб одержання вказаної поліморфної форми може бути корисним.
Ко) Крім того, корисно передбачити спосіб одержання АФІ, такого як бригатиніб, із заданим рівнем хімічної та/або поліморфної чистоти або вище.
І0О6Ї Хімічна структура бригатинібу вперше була розкрита у УМО 2009/143389, що також належить Заявнику (АКІАЮО РПагтасешіісаІ5, пс) і включена до даного документу шляхом посилання в повному обсязі для всіх цілей. У Прикладі 122 МО 2009/143389 описаний синтез бригатинібу і стверджується, що продукт був одержаний у вигляді майже білої твердої речовини, але не наведено додаткових характеристик, таких як хімічна чистота або тверда форма. У Прикладі 122 не вказано, до якого ступеня продукт є кристалічним, якщо взагалі є.
І007| У даному документі наведені деякі кристалічні та інші поліморфні форми бригатинібу, причому деякі з яких є придатними для розробки фармацевтичної композиції. 008) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічного бригатинібу.
У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до по суті чистого кристалічного бригатинібу.
І009)| В одному варіанті реалізації даний винахід спрямований на поліморфи бригатинібу.
Поліморфи бригатинібу в даному документі позначені як Форма А, Форма В, Форма С, Форма 0,
Форма Е, Форма Е, Форма С, Форма Н, Форма У і Форма К.
І0010) У іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до по суті чистих кристалічних форм бригатинібу. По суті чисті кристалічні форми бригатинібу позначені в даному документі як
Форма А, Форма В, Форма С, Форма 0, Форма Е, Форма Е, Форма с, Форма Н, Форма .) і Форма
К.
ІЇО0О11| В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що по суті складається з кристалічної форми бригатинібу, розкритої у даному документі, і щонайменше одного додаткового компоненту, вибраного з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних наповнювачів і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять щонайменше один поліморф бригатинібу, розкритий у даному документі, і щонайменше один компонент, вибраний з додаткових фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних наповнювачів і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. 00121 У іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу лікування розладу та/або патологічного стану у суб'єкта, який відповідає на інгібування протеїнкінази, шляхом введення суб'єкту поліморфа бригатинібу, описаного в даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один з розладів та/або патологічних станів є немілкоклітинним раком легені (НМКРЛ). 0013) У іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу лікування розладу та/або патологічного стану у суб'єкта, який відповідає на інгібування протеїнкінази, шляхом введення суб'єкту по суті чистої кристалічної форми бригатинібу, описаної у даному документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один з розладів та/або патологічних станів являє собою НМКРЛ, при якому протеїнкіназа являє собою КАЛ або її мутантну форму.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
(0014) Наступні графічні матеріали складають частину даного документа і включені для додаткової демонстрації деяких варіантів реалізації даного винаходу. Винахід можна зрозуміти з посиланням на один або декілька із цих графічних матеріалів, в поєднанні з детальним описом варіантів реалізації винаходу, розкритих у даному документі. 0015) Фіг. 1 являє собою схему синтезу бригатинібу. 0016) Фіг. 2 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму (РГДГ), одержану для зразка
Форми А бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у
Зо градусах кута два тета ( 26) наведений на горизонтальній осі. 00171 Фіг. З являє собою графік сороції-десорбції для експерименту з динамічною сорбцією пари (ДСП) зразком Форми А бригатинібу. Зміна маси ( 95) наведена на вертикальній осі, а ВВ мішені ( 95) наведена на горизонтальній осі. 0018) Фіг. 4 являє собою відскановану копію диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), одержаної для зразка Форми А бригатинібу. Тепловий потік (мВт) наведений на вертикальній осі, а температура ("С) наведена на горизонтальній осі.
ІЇ0019| Фіг. БА являє собою термограму термогравіметричного аналізу/одноразового диференціального термічного аналізу (ТГА/ОДТА) для зразка Форми А бригатинібу. 0020) Фіг. 58 являє собою термограму термогравіметричної мас-спектрометрії (ТГМС) для зразка Форми А бригатинібу. 00211 Фіг. 6 являє собою ТН-яЯМР спектр, одержаний для зразка бригатинібу, розчиненого у
СОЗ3О0. Нормалізована інтенсивність наведена на вертикальній осі, а хімічний зсув (мля" 7) наведений на горизонтальній осі. 00221 Фіг. 7 являє собою 1З-ЯМР спектр, одержаний для зразка бригатинібу, розчиненого
У СОСІЗ. Нормалізована інтенсивність наведена на вертикальній осі, а хімічний зсув (мля" 7) наведений на горизонтальній осі. 0023) Фіг. 8 ілюструє характер мас-спектральної фрагментації зразка Форми А бригатинібу.
Відносний надлишок наведений на вертикальній осі, а атомна маса (м/3з) наведена на горизонтальній осі. (00241 Фіг. ЗА-9Е ілюструють характер фрагментації іонів зразка Форми А бригатинібу із застосуванням активації зіткненням, виміряної за допомогою часопролітного мас-спектрометру в режимі електророзпилювання. Відносний надлишок наведений на вертикальній осі, а атомна маса (м/з) наведена на горизонтальній осі. 0025) Фіг. 10 ілюструє кристалічну структуру Форми А бригатинібу, визначену за допомогою рентгеноструктурного аналізу монокристалу. (00261) Фіг. 11 являє собою відскановану копію диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), одержаної для зразка Форми В бригатинібу. Тепловий потік (мВт) наведений на вертикальній осі, а температура ("С) наведена на горизонтальній осі.
І0027| Фіг. 12 являє собою відскановану копію циклічної диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) для зразка Форми В бригатинібу; нагрівання до 190 "С із швидкістю 10 "С/хв і охолодження до 25 "С із такою же швидкістю. Тепловий потік (мВт) наведений на вертикальній осі, а температура ("С) наведена на горизонтальній осі.
І0028| Фіг. 13А являє собою відскановану копію циклічної диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) сканування зразка Форми В бригатинібу; нагрівання до 190 "С із швидкістю "С/хв, охолодження до 25 "С із такою же швидкістю, з подальшим другим нагріванням до 300 С із такою же швидкістю. Тепловий потік (мВт) наведений на вертикальній осі, і температура ("С) наведена на горизонтальній осі.
І0029| Фіг. 138 являє собою відскановану копію циклічної диференціальної скануючої 10 калориметрії (ДСК) Форми В бригатинібу; нагрівання до 190" із швидкістю 10 "С/хв, охолодження до 25 "С із такою же швидкістю, з подальшим другим нагріванням до 300 "С з тією самою швидкістю. Тепловий потік (мВт) наведений на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
І0О30| Фіг.13С являє собою термограму термогравіметричного аналізу/одноразового диференціального термічного аналізу (ТГА/ОДТА) для зразка Форми В бригатинібу. 00311) Фіг. 130 являє собою термограму термогравіметричної мас-спектрометрії (ТГМС) для зразка Форми В бригатинібу.
І0ООЗ2І Фіг. 14 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для зразка Форми В бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут «у градусах два тета ( 29)) наведений на горизонтальній осі.
Ї0ООЗЗІ| Фіг. 15 являє собою відскановану копію диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), одержаної для зразка Форми С бригатинібу. Тепловий потік (мВт) наведений на вертикальній осі, а температура ("С) наведена на горизонтальній осі.
Ї0О34| Фіг. 16А являє собою термограму термогравіметричного аналізу/одноразового диференціального термічного аналізу (ТГА/ОДТА) зразка Форми С бригатинібу. Втрата маси води 4,25 95 спостерігалася аж до близько 75 "С, що відповідало 1,44 молекули води.
Ї0ООЗ5І Фіг. 168 являє собою термограму термогравіметричної мас-спектрометрії (ТГМС) для зразка Форми С бригатинібу. Втрата маси води 4,25 95 спостерігалася аж до близько 75 "С, що відповідало 1,44 молекули води.
Зо ЇООЗб| Фіг.17А являє собою термограму термогравіметричного аналізу/одноразового диференціального термічного аналізу (ТТА/ОДТА) зразка Форми С бригатинібу. Втрата маси води 6,14 95 спостерігалася аж до близько 75 "С, що відповідало 2,12 молекули води.
Ї0ООЗ7| Фіг. 178 являє собою термограму термогравіметричної мас-спектрометрії (ТГМС) зразка Форми С бригатинібу. Втрата маси води 6,14 95 спостерігалася аж до близько 75 "С, що відповідало 2,12 молекули води.
І0ООЗ8І Фіг. 18 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для зразка Форми С бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 29)) наведений на горизонтальній осі.
Ї0ОЗ9І Фіг. 19 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для зразка Форми О бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 29)) наведений на горизонтальній осі.
І0040| Фіг. 19А являє собою термограму термогравіметричного аналізу/одноразового термічного аналізу (ТГТА/ОДТА) для зразка Форми О бригатинібу. 0041) Фіг. 198 являє собою термограму термогравіметричної мас-спектрометрії (ТГМС) для зразка Форми О бригатинібу.
І0042| Фіг 20А являє собою термограму термогравіметричного аналізу/одноразового диференціального термічного аналізу (ТГА/ОДТА) зразка Форми Е бригатинібу. 0043) Фіг. 208 являє собою термограму термогравіметричної мас-спектрометрії (ТГМС) для зразка Форми Е бригатинібу. Фіг. 21 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для зразка Форми Е бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 298)) наведений на горизонтальній осі.
І0044| Фіг.22 являє собою термограму термогравіметричного аналізу/одноразового диференціального термічного аналізу (ТГА/ОДТА) зразка Форми Е бригатинібу. 00451 Фіг. 23 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для зразка Форми Е бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 29)) наведений на горизонтальній осі. 00461 Фіг. 24 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для зразка Форми С бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 29)) наведений на горизонтальній осі. бо 00471 Фіг. 25 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для зразка Форми Н бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 29)) наведений на горизонтальній осі. 00481 Фіг. 26 являє собою рентгеноструктурну дифрактограму порошку (РГДГ), одержану для суміші зразків Форми А і Форми У бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 26)) наведений на горизонтальній осі. 0049) Фіг. 27А ілюструє характер накладання рентгеноструктурної дифрактограми (РГДГ), одержаної для суміші зразків Форми А і Форми К бригатинібу, зразка суміші Форми А і Форми Ї. бригатинібу і зразка Форми А бригатинібу. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут «у градусах два тета ( 298)) наведений на горизонтальній осі.
І0О501| Фіг. 278 являє собою розширення Фіг. 27А.
ІООБ51| Фіг. 28 ілюструє суміщені рентгеноструктурні дифрактограми порошку (РГДГ) Форми А бригатинібу, яку обробляли помелом різної тривалості. Відносна інтенсивність (імпульси) наведена на вертикальній осі, а кут (у градусах кута два тета ( 28)) наведений на горизонтальній осі. 00521 Фіг. 29 ілюструє дані розчинності для Форми А і Форми В бригатинібу при 25 С і 37 "С, при різних значеннях рН.
ІЇ0053| Фіг. ЗОА являє собою розширення графіка з Фіг. ЗОВ, що ілюструє залежність концентрацій Форми А і В бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі справжньої швидкості розчинення (СШР), де концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі. 0054) Фіг. ЗОВ являє собою графік залежності концентрації Форми А і В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі справжньої швидкості розчинення (СШР), де концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, в час (хв) наведений на горизонтальній осі. 0055) Фіг. 31 являє собою графік залежності концентрації Форми А і В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 25 "С і 37 "С в буфері НОСІ, рН 1,0. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
Ї0056| Фіг. 32А являє собою розширення графіка з Фіг. 328, яке ілюструє залежність концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі СШР при 25 С і 37 "С в буфері з рН 6,5. Концентрація (мг/мл) нанесена на вертикальній осі, а час
Зо (хв) наведений на горизонтальній осі. 0057 Фіг. 328 являє собою графік залежності концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 25"С і 37 "С в буфері з рН 6,5.
Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
Ї0058| Фіг. З3ЗА являє собою розширення графіка з Фіг. 33В, яке ілюструє залежність концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі СШР при 25"С ї 37"С в ШШС. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі. 00591 Фіг. 338 являє собою графік залежності концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 25 С і 37 "С в ШШС. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній обі.
ІОО6ОІ Фіг. 34 являє собою графік залежності концентрації Форми А бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 25 "С у воді і водних буферах з рН 1,0, 4,5 1 6,5. 0061 Фіг. 35 являє собою графік залежності концентрації Форми А бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 37 "С у воді і водних буферах з рН 1,0, 4,5 1 6,5. 00621 Фіг. 36 являє собою графік залежності концентрації Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 25 "С у воді і водних буферах при рН 1,0,4,51і 6,5.
ІОО6ЗІ Фіг. 37 являє собою графік залежності концентрації Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 37 "С у воді і водних буферах з рН 1,0, 4,5 1 6,5.
І0064| Фіг. ЗВА являє собою розширення графіка з Фіг. 38В, яке ілюструє залежність концентрації Форми А бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР у воді при 25 С ї 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі. 0065) Фіг. 38В являє собою графік залежності концентрації Форми А бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР у воді при 25"С і 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
Ї0О6б| Фіг. З9А являє собою розширення графіка з Фіг. 398, яке ілюструє залежність концентрації Форми А бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі СШР в буфері рН 6,5 при 25"С ї 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) 60 наведений на горизонтальній осі.
0067 Фіг. 398 являє собою графік залежності концентрації Форми А бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР в буфері з рН 6,5 при 25 С і 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
Ї0О68| Фіг. 40А являє собою розширення графіка з Фіг. 408, яке ілюструє залежність концентрації Форми В бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі СШР в буфері з рН 6,5 при 25"С ї 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
І0О69| Фіг. 40В являє собою графік залежності концентрації Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР в буфері з рН 6,5 при 25 С і 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
Ї00О70О| Фіг. 41А являє собою розширення графіка з Фіг. 418, яке ілюструє залежність концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі СШР при 25 "С в буфері з рН 6,5. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі. 00711 Фіг. 418 являє собою графік залежності концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 25 "С в буфері з рН 6,5. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
ІЇ0072| Фіг. 42А являє собою розширення графіка з Фіг. 428, яке ілюструє залежність концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі СШР при 37 "С в буфері з рН 6,5. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
ІОО7З| Фіг. 428 являє собою графік залежності концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі СШР при 37 "С в буфері з рН 6,5. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі. 00741 Фіг. 43А являє собою графік залежності концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержаної експериментально на базі справжньої швидкості розчинення (СШР) у воді при 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі.
Ї0075| Фіг. 438 являє собою розширення графіка з Фіг. 43А, яке ілюструє залежність
Зо концентрації Форми А і Форми В бригатинібу від часу, одержану експериментально на базі справжньої швидкості розчинення (СШР) у воді при 37 "С. Концентрація (мг/мл) наведена на вертикальній осі, а час (хв) наведений на горизонтальній осі. 0076) Фіг. 44 являє собою графік ДСП Форми В, при цьому загальний набір маси при 95 95
ВВ відповідає 2,26 молекули води.
І0077| Фіг. 45 являє собою графік ДСП Форми В, при цьому загальний набір маси при 85 95
ВВ відповідав 5,6 молекули води. 0078) Фіг. 46 являє собою графік ДСП Форми В, при цьому загальний набір маси при 95 95
ВВ відповідав 5,15 молекули води. 00791 Фіг. 47 являє собою графік ДСП Форми В, при цьому загальний набір маси при 95 95
ВВ відповідав 7,2 молекули води. 0080) Фіг. 48 являє собою накладення РГДГ ФормА, В, Сію.
І0О81| Фіг. 49 являє собою накладення РГДГ ФормА, В, С, О, Е, Е, С, Н, і А в суміші з 3. (00821 Фіг. 50 являє собою схему взаємного перетворення для Форм А, В, С і О на базі експериментальних даних. Пунктирний прямокутник вказує на те, що при 30 "С збільшення вологості приводить до гідратації Форми В до Форми С і, в результаті, до Форми 0. Дана зміна є оборотною після зниження вологості. Суцільний прямокутник вказує на те, що при вологості навколишнього середовища підвищення температури приводить до дегідратації Форми С і
Форми О до Форми В (при близько 40 С), і далі до Форми А шляхом твердофазного переходу при близько 150 "С. Дані перетворення є необоротними: Форма А залишається стабільною при зниженні температури. 0083) У даному документі описані різні кристалічні форми бригатинібу. У даному документі терміни "кристалічна форма", "поліморфна форма" і "поліморф" використовуються взаємозамінним чином і відносяться до твердої форми бригатинібу, яка відрізняється від аморфної форми бригатинібу та іншої(их) твердої(их) форм(и) бригатинібу, що підтверджується деякими властивостями, наприклад, такими як кінетична та/або термодинамічна стабільність, певні фізичні параметри, структура за даними рентгеноструктурного аналізу, ДСК та/або способами одержання. Поліморфні форми сполуки можуть володіти різними хімічними та/або фізичними властивостями, зокрема, наприклад, стабільністю, розчинністю, швидкістю розчинення, оптичними властивостями, температурою плавлення, хімічною реакційною 60 здатністю, механічними властивостями, тиском пари та/або щільністю. Вказані властивості можуть впливати, наприклад, на можливості обробки та/або одержання лікарської речовини і лікарського продукту, стабільність, розчинність та/або біодоступність. Таким чином, поліморфізм може впливати щонайменше на одну властивість лікарського засобу, зокрема, але не обмежуючись цим, якість, безпеку та/або ефективність.
І0084| Хоча поліморфізм класично відноситься до здатності сполуки кристалізуватися в більш ніж одній кристалічній формі (що мають ідентичну хімічну структуру), термін "псевдополіморфізм"" звичайно застосовується до сольвату і гідрату кристалічної форми. Для цілей даного винаходу, однак, як справжні поліморфи, так і псевдополіморфні форми (тобто, форми гідратів і сольватів) включені до терміну "кристалічні форми" і "поліморфні форми". Крім того, "аморфний" відноситься до некристалічного стану твердої речовини. 0085) Необхідно розуміти, що можливою є варіація кута піків (максимальних значень на
РГДГ) на дифрактограмах РГДГ. Звичайним фахівцям в даній галузі відомо, що може спостерігатися дисперсія положення піку 2-8, наприклад, дисперсія 20,2 728 або дисперсія 50,3 "28. Крім того, звичайним фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що відносна інтенсивність (виражена в імпульсах) піків може варіювати в різних зразках, наприклад, за рахунок переважної орієнтації. Див., наприклад, Фарм. США «941» Рентгеноструктурний аналіз.
Відповідно, кристалічні форми, розкриті у даному документі, демонструють по суті такий же характер рентгеноструктурної дифрактограми, як проілюстровано на деяких фігурах, наприклад,
Формам А-Н, відповідно, властивий по суті такий же характер рентгеноструктурної дифрактограми порошку, як наведено на Фіг. 2, 14, 18, 19 і 21-25. Звичайно, фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що будь-який(ї) додатковий(ї) компонент(и) зразка РГДГ можуть давати додаткові піки на дифрактограмі РГДГ зразка, причому такі піки можуть маскувати або перекриватися (частково або повністю) з піками, що відносяться до кристалічної(их) форми) бригатинібу у зразку РГДГ. 0086) У даному документі терміни "виділений" і "по суті чистий" означають, що більш ніж 50 95, наприклад, більш ніж 60 95, наприклад, більш ніж 70 95, наприклад, більш ніж 80 95, наприклад, більш ніж 85 95, наприклад, більше 90 95, наприклад, більш ніж 95 95, наприклад, більш ніж 99 95, наприклад, більше 99,5 95, наприклад, більш ніж 99,8 95, або, наприклад, більш ніж 99,9 95 присутнього в зразку бригатинібу знаходиться в єдиній кристалічній формі (що може
Зо бути визначено відповідно до способу з рівня техніки). Наприклад, деякі варіанти реалізації винаходу являють собою по суті чисту кристалічну Форму А. У деяких варіантах реалізації винаходу по суті чиста кристалічна форма бригатинібу містить менш ніж 5 95, наприклад, менш ніж 1 95, наприклад, менш ніж 0,5 95, наприклад, менш ніж 0,2 95 або менш ніж 0,1 95 будь-якої іншої твердої форми бригатинібу, що може бути визначено відповідно до рівня техніки, наприклад, такими способами, як аналіз РГДГ.
ІЇ0087| У даному документі, при посиланні на хімічну чистоту сполуки, такої як бригатиніб, "чистий" означає, що більш ніж 90 95, наприклад, більш ніж 95 95, наприклад, більш ніж 99 95, наприклад, більш ніж 99,5 95, наприклад, більш ніж 99,8 95, або, наприклад, більш ніж 99,9 95 від сумарної кількості всього(їх) реактиву(ів), присутнього у вибраному матеріалі, наприклад, у зразку АФІ, складає молекула бригатинібу (що може бути визначено відповідно до способу з рівня техніки). (0088) Наступні скорочення можуть застосовуватися для розчинників: дхмМ Дихлорметан
ДМА М,М-Диметилацетамід дМФ М,М-Диметилформамід дев) Диметилсульфоксид
ЕОАс Етилацетат
ЕЮН Етанол
ІПС Ізопропіловий спирт
ПнОоМ5 Літій біс(триметилсиліл)амід месм Ацетонітрил меон Метанол
ММ М-Метилпіролідин
ТФЕ 2,2,2- ТГрифлуоретанол тгФ Тетрагідрофуран 2-метилТГФ 2-Метилтетрагідрофуран
Інші скорочення (в алфавітному порядку), які можуть застосовуватися в даному документі, включають:
Ам Аморфний
АФІ Активний фармацевтичний інгредієнт
АР Антирозчинник дек Диференціальна скануюча калориметрія деп Динамічна сорбція пари
ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія
СШР Справжня швидкість розчинення
Мо Мас-спектроскопія
НМКРЛ Немілкоклітинний рак легені фунт/кв. дюйм Фунт на квадратний дюйм
КОР Кількісна оцінка розчинності вв Відносна вологість
Р Розчинник
ОДТА Одноразовий диференціальний термічний аналіз шШшс Штучний шлунковий сік
ПМ Початковий матеріал
ТГА Термогравіметричний аналіз тгМс Термогравіметричний аналіз в поєднанні із мас-спектроскопією
ПВ-РГДГ Рентгеноструктурна дифрактограма при змінній вологості
ПТ-РГДГ Рентгеноструктурна дифрактограма при змінній температурі
Хапірнов 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметил)ксантен
РГДГ Рентгеноструктурна дифрактограма порошку (00891 "Суб'єкт", в організм якого/якому передбачається здійснювати введення, включає, але не обмежуючись цим, людину (тобто, чоловічої або жіночої статі з будь-якої вікової групи, наприклад педіатричний суб'єкт (наприклад, немовля, дитина, підліток) або дорослий суб'єкт (наприклад, молода людина, людина середнього віку або людина похилого віку)), інших приматів (наприклад, яванський макак, макак-резус), ссавця, зокрема, але не обмежуючись цим, теля, свині, коні, вівці, кози, кішки та/або собаки; та/або птахів, зокрема, але не обмежуючись цим, курчат, качок, гусаків, перепела та/або індиків. 0090) РГДГ, описані у даному документі, одержані із застосуванням високопродуктивної установки РГДГ Сгуєаййс5 72. Пластини встановлювали на дифрактометр ВгиКег ЗАБОБ, обладнаний детектором Ні-Зіаг. Платформу РГДГ калібрували із застосуванням бегенату срібла для великих відстаней 4 і корунду для маленьких відстаней 4.
ЇО091| Реєстрацію даних здійснювали при кімнатній температурі із застосуванням монохроматичного СиКа-випромінювання в діапазоні 28 від 1,57 до 41,57. Характер дифракції для кожної лунки реєстрували в двох діапазонах 29 (1,57х28:21,57 для першого кадру і 19,57:28:41,57 для другого) з експозицією 90 секунд для кожного кадру. Дані РГДГ наносили на фігури без віднімання фону або згладжування кривої.
І0092| Матеріал-носій, застосовуваний в процесі РГДГ аналізу, був прозорим для рентгенівського випромінювання.
ІЇ0093| Рентгеноструктурні дифрактограми з високим розрізненням, розкриті у даному документі, зареєстровані в системі Ю8 Адмапсе, обладнаній твердофазним детектором І упхЕуеє, в геометрії Вгад-Вгепіапо. Випромінювання, застосовуване для реєстрації даних, являло собою
Сикат (А - 1,54056 А), монохроматизоване кристалом германію. Дифрактограми реєстрували в діапазоні 4- 41,57 28 з кроком в діапазоні 0,016" 26, без додаткової обробки. Всі дифрактограми одержані при кімнатній температурі, близько 295 К. Матеріал вміщували до капіляру з борного скла діаметром 0,3 мм. Для експериментів із змінною вологістю і змінною температурою, описаних у даному документі, застосовували камеру АМЗУСО НТ. Матеріал вміщували на нерухомий утримувач зразка, який був встановлений усередині камери. Вологу наносили локально з варіацією від 10 95 до 80 95 (точка роси). Швидкість зміни температури становила 10 "С/хв.
Ко) 00941 Стадії, застосовувані в ході експериментів, являли собою 0,016, 0,017 або 0,064" 28/секунду. 00951) Характеристики плавлення, описані у даному документі, одержані на базі термограм
ДСК, зареєстрованих на приладі з тепловим потоком 05С822е (Мешег-Тоїєдо Стрьн,
Швейцарія). 05С0822е калібрували з урахуванням температури і ентальпії за допомогою невеликого шматка індію (Т. пл.-156,6 "С; ДНІЕ28,45 Дж.г-1). Стандартні зразки герметизували в алюмінієвих лотках ємністю 40 мкл, які перфорували і нагрівали в ДСК від близько 25 "С до 300 "С при швидкості нагрівання 10 "С хв". Сухий газоподібний М2, із швидкістю потоку 50 мл хв" застосовували для продування ДСК устаткування в процесі вимірювання. 0096) Втрату маси в результаті втрати розчинника або води для різних кристалічних зразків, описаних у даному документі, визначали за допомогою ТГА/ОДТА. Контроль маси зразка під час нагрівання в приладі ТОА/5ОТАВ851е (МешШег-Тоїєдо СтрН, Швейцарія) давав криву залежності маси від температури. ТСА/5О0ОТАВ851е калібрували за температурою за допомогою індію та алюмінію. Наважки зразків переносили в алюмінієві тиглі ємністю 100 мкл і герметизували.
Ущільнювачі перфорували, і тиглі нагрівали у приладі для ТГА від 25 до 300 "С при швидкості нагрівання 10 "С хв". Сухий газоподібний М2 застосовували для продування.
І0097| Гази, що виділяються із зразків ТГА, аналізували за допомогою квадрупольного мас- спектрометра Отпібїаг 550 301 Т2 (РіешШег Масишт ОтрнН, Німеччина), що аналізує масу в діапазоні 0-200 аом. (00981) Цифрові зображення, описані у даному документі, були автоматично зареєстровані для всіх лунок кожного планшета із застосуванням камери РПпйрзх РСМС 840К ССО під контролем програмного забезпечення Амапіїшт РПого5іїдег.
І0099| Аналіз методом ВЕРХ, описаний у даному документі, здійснювали за допомогою системи ВЕРХ Адіепі 120051, обладнаної УФ і МС детекторами, дотримуючись наведених нижче умов:
Устаткування ВЕРХ РХ-МС
Виробник: Адіїепі
ВЕРХ: Адіепі 1200
УФ - детектор: Адіепі ОАО
МС детектор: Адіїепі 1100 АРІ-Е5 МСО Мі-типу
Колонка: Умаїег5 Зиуипіїге С18 (100х4,6 мм; 3,5 мкм)
Температура колонки: 30"
Рухома фаза: Режим градієнта
Рухома фаза А: 1000/1; Н2О/ТФО (об./о6.)
Рухома фаза В: 1000/5117; АСМ/МеОНн/ТФО (об./о6..)
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв
Програма градієнта: Час (хві: Фо А: Фо В: (0) 98 2 5 98 2 9 86 14 22 73 27 зо 50 50 30,10 98 2
Час після аналізу: 7
УФ -детектор: рАО
Діапазон: 200-400 нм
Довжина хвилі: 244 нм
Ширина щілини: 4 нм
Час: 0-30 хвилин
МС -детектор: Мо
Режим сканування: позитивний
Діапазон маси: 70-1000 аом
Фрагментація: 70
Час: 0-30 хвилин
Аутосемплер:
Температура: не контролюється
Режим інжекції: петлевий
Об'єм інжекції: 5 мкл
Промивання голки: 2/3; АСМ/Н2гО (о6./о6.)
Розчинник для розведення: 0,1 96 ТФУ у воді/"АСМ 00100) Збереження структури сполук, описаних у даному документі, виражається як "пік ( 95 площі)" для кожного піку (окрім піку, що є результатом інжекції), який обчислюють шляхом розподілу площі кожного піку на хроматограмі ("площа піку") на сумарну площу піків ("сумарна площа піків") і помноження на 100 95, як указано нижче:
пік(беплощ)--- - 5 Ол А ЛІКУ «1008 сумарнаплоца піків 00101) Відсоток площі піку для цільової сполуки може використовуватися як показник чистоти компоненту в зразку.
І00102| Мас-спектри, описані у даному документі, зареєстровані за допомогою мас- спектрометра з іонною пасткою Ріппідап моделі ГТО ХГ. Зразки інфузували за допомогою шприцевого насоса в зонд для іонізації електророзпилюванням (ЕР) при атмосферному тиску.
Фрагментація іонів була досягнута за допомогою активації зіткненням, причому дані мас- спектроскопії одержували в режимах повного сканування (МС) і багаторівневої МС (МС2 і
МОЗ). Структуру іонних продуктів виводили із застосуванням встановлених правил фрагментації, а також із застосуванням програмного забезпечення Маз55 Егопііег (Нідп Спет да., Словацька Республіка, версія 5.1.0.3).
І. ПО ЛІМОР ФНІ Ф ОРМИ БР ИГА ТИНІ БУ 00103) За допомогою аналізів, описаних у даному документі, були ідентифіковані десять поліморфних форм бригатинібу. Десять нових поліморфних форм, згадуються у даному документі як Форма А, Форма В, Форма С, Форма 0, Форма Е, Форма Е, Форма С, Форма Н,
Форма 39) і Форма К. Загалом, кристалічні форми бригатинібу володіють фізичними властивостями (такими як висока стабільність і т.д.-), що є переважними для комерційного виготовлення твердих лікарських форм, у порівнянні з аморфним бригатинібом. Відмінність між кристалічним бригатинібом і аморфним бригатинібом можна легко знайти, використовуючи один і той же тип фізико-хімічних даних (наприклад, ДСК, РГДГ, термічний аналіз), який використовується, щоб розрізнити окремі кристалічні форми бригатинібу, описані у даному документі.
Форма А:
ЇО0О104| Форма А була переважаючою кристалічною формою, ідентифікованою в експериментах, описаних у даному документі. Форма А може бути одержана на кінцевій стадії в ході синтезу бригатинібу, наведеного на Фіг. 1, наприклад, шляхом підвищення температури кристалізації до 60 С і повільного додавання розчину МаоОН. Форма А є безводною і негігроскопічною. Форма А не перетворюється на інші форми шляхом опосередкованого
Зо розчинником або твердофазного переходу або під впливом підвищеної температури, підвищеної вологості, механічного тиску або подрібнення, як описано у даному документі.
ІЇ0010О5| Хімічна і кристалічна структура Форми А була однозначно встановлена за допомогою комбінації спектроскопії ядерного магнітного резонансу (ЯМР), мас-спектрометрії (МС) і рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ), рентгеноструктурного аналізу монокристалу, з підтверджуючими даними елементного аналізу (ЕА) та ІЧ-спектроскопії з Фур'є- перетворенням (ФП-ІЧ. 00106) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А бригатинібу, де кристалічна Форма А бригатинібу є по суті чистою. У деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна Форма А є безводною.
І00107| Зразки Форми А проаналізовані за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ). У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої є по суті такою ж, як наведена на Фіг. 2. 00108) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми А містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, щонайменше чотирнадцять, щонайменше п'ятнадцять, щонайменше шістнадцять або щонайменше сімнадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 6,1, 8,6, 9,6, 10,8, 11,3, 13,5, 14,3, 15,9, 17,2, 18,9, 19,4, 20,1, 21,8, 22,6, 23,1, 23,9 і 27,7. Як наголошувалося раніше, у деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,3 "26 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00109) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми А містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, принаймні чотирнадцять, щонайменше п'ятнадцять, щонайменше шістнадцять або щонайменше сімнадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 6,1, 8,58, 9,58, 10,78, 11,34, 13,46, 14,34, 15,9, 17,22, 18,86, 19,38, 20,1, 21,82, 22,58, 23,14, 23,86 і 27,66. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,30 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2- 8 піків. 00110) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, або щонайменше шість піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,6, 17,2, 19,4, 20,1, 23,1 і 27,7. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,3 "29 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2- 8 піків.
ЇО0О111)| У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять або щонайменше шість піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,58, 17,22, 19,38, 20,1, 23,14 і 27,66. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,30 728 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-98 піків.
ІЇ00112| У експерименті з диференціальною сорбцією пари (ДСП) для Форми А, зразок спочатку сушать при 0 95 ВВ протягом 6 годин. Далі проводять циклічні зміни відносної вологості від 5 95 до 95 95 ВВ (сорбція), потім до 5 95 ВВ (десорбція) при постійній температурі 25 "С, при тривалості стадії 60 хвилин. Як проілюстровано на Фіг. 3, одержані результати вказують на те, що Форма А не є гігроскопічною.
ЇО0113| Як проілюстровано на Фіг. 4, температуру плавлення Форми А визначали за методом диференціальної скануючої калориметрії (ДСК). Зразок Форми А аналізували в перфорованому алюмінієвому лотку ємністю 40 мкл в діапазоні температури від 25 "С до 300" із швидкістю нагрівання 10 "С/хв. Ендотермічний пік спостерігається при 214,5 "С. Відповідно, у деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А з температурою початку плавлення 214,5"С. У деяких варіантах реалізації винаходу температура початку плавлення кристалічної Форми А складає 214 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу температура початку плавлення кристалічної Форми А становить 215 "С.
Ї00114| Як проілюстровано на Фіг.5, для Форми А проводили термогравіметричний аналіз/одноразовий диференціальний термічний аналіз (ТГА/ОДТА) і термогравіметричну мас-
Зо спектрометрію (ТМ). Зразок, вміщений до перфорованого тигля, нагрівали у приладі ТГА від 252 до 300 "С при швидкості нагрівання 107 хв'ї, використовуючи для продування сухий газоподібний Мао. Гази, що виділяються з приладу ТГА, аналізували із застосуванням квадрупольного мас-спектрометра. Експеримент ТГА/ТГМС показав, що втрата маси 0,23 95 (вода) спостерігається в температурному діапазоні 30-100 "С. 00115) Елементний аналіз проводили на зразку Форми А для гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору і хлору. Результати наведені у Табл. 1 і підтверджують молекулярну формулу бригатинібу. С29Н40СІМ7О2Р. Встановлений елементний склад узгоджується із молекулярною формулою бригатинібу.
Таблиця 1
Результати елементного аналізу 00116 Для Форми А проводили ЯМР дослідження у фазі розчину з метою одержання повного віднесення резонансу Ін, 13с і ЗУр, а, отже, підтвердження хімічної формули бригатинібу. Аналіз Ін ЯМР проводили на зразку Форми А, розчиненому в розчиннику СОЗООЮ, тоді як аналіз 136 ЯМР проводили на зразку Форми А, розчиненому у розчиннику СОСІЗ. На
Фіг. 6 наведені 0 Н-ЯМР спектри Форми А. На Фіг. 73 наведені 10 ЗС-ЯМР спектри Форми А. 00117) У Табл. 2 представлені відповідні дані хімічного зсуву для Форми А, одержані в експериментах Ін і 1ЗО-ЯМР. Кількість сигналів та їх відносна інтенсивність (інтеграли) підтверджують кількість протонів і атомів карбону в структурі Форми А бригатинібу. Хімічний зсув З Р-ЯМР для одинарного атома фосфору в бригатинібі становив 43,6 млн". Вказані дані
Ін і 1З-яМР хімічного зсуву наведені відповідно до схеми нумерації атомів нижче: 1 сі Е с г в ра в в нм м ми о ня мн о к-т І Н Л з з т в но н н о
Б н
А
2 в чо т Нн н н г Нн нн
М М а р в'я. ов 11 14
М М у ін) о р в) о 4 їн)
ТНАЯМР віднесення 13 ЯМР віднесення
Таблиця 2
Дані хімічного зсуву Ін і 13с (мля" для Форми А бригатинібу
Літерне позначення й тн, во т8-19 1Н, 6,65 нн жинишише ши
ЗН, 3,8
Зн,23 нини п 16-56 вн, 1,8-1,9 157,7 76 (| 2Н, 3,66-3,70 154,8
ІН. 83 155,8 8 | 1н. 65 101-149 758 (| 1н.72 нн
ЗН, 75-77 нн 17Н,1,0-3,0,невідневений | :///- 7777/7771 00118) Як проілюстровано на Фіг. 8, для Форми А проводили мас-спектральні експерименти за допомогою часопролітного мас-спектрометра Адійепі (модель 6210) в режимі іонізації електророзпилюванням з детектуванням позитивно заряджених іонів, із введенням зразка проточною інжекцією. Зразки Форми А розчиняли у метанолі/воді і аналізували, причому спостережувана маса становила м/з 584,263 (МА-Н"), а обчислене точне значення маси становило 584,2664 (МАН. Спостережувана молекулярна маса узгоджується з елементним складом, обчисленим на базі молекулярної формули бригатинібу.
ІЇ00119| За допомогою мас-спектрометра з іонною пасткою Ріппідап, описаного вище, фрагментація іонів була досягнута із застосуванням активації зіткненням, і мас-спектральні дані зареєстровані в режимах повного сканування (МС1) і багаторівневої МС (МС2 і МОЗ), як проілюстровано на Фіг. 9. Структуру іонних продуктів виводили із застосуванням встановлених правил фрагментації, а також із застосуванням програмного забезпечення Ма55 Егопііег (Нідй
Спет Ца., Словацька Республіка, версія 5.1.0.3), як проілюстровано у Табл. 3. Запропонована структура ключових іонних продуктів узгоджується із структурою бригатинібу, як проілюстровано у Табл. 4.
Таблиця З
Мас-спектральні іонні продукти бригатинібу
Іон, вибраний для Ключові іонні продукти (м/3) активації зіткненням молекулярний іон 584 (МЕНУ
Ме? (Мс/Мс) 484, 456, 452
З 467, 456, 452, 448, 430, 416, 315, 297,
Ме? (МС/МС/МС) 484 219
З 424, 420, 406, 388, 379, 297, 262, 185,
Ме? (МС/МС/МС) 456 160
Ме (мс/МС/Мс) 435, 416, 387, 340, 299
Таблиця 4
Мас-спектральні дані іонних продуктів бригатинібу
В ОННОГО Т узпнаннннннннння Зібн Жінка гру Бірачені продукту І і прекюсором (ам) ї ононм-прекурсором .
Експеримент МС - м/з молекулярного іону ав4 ї зка ве ще и ' й "МН" молекулярного іону. : : Д з. М | Обчислення базується у р ве ГЕ і (наномінальній моно- ох шу ' " ізотопній молекулярній |: : ЩІ ' : масі з атомом 5СІ :
ШТ ТТ ТТ ТТ нн ро Експеримент МС мі молекулярного іону ВА С
ЗА ; С. ся 1 | М-метилпіперазин і ї міз іонного . і і Й ї Хінічні п
Запропонована структура іону Візниця з іоном | Хімічні групи, втрачені ії продукту прекурсором її юночм-преврсором І; в. інн пін іні іні мні ніна інн нн
Я т-во зо К - ї
Е 36 КЗ 1295 / М-метилпіперазин з М та етилен ! і Ще Ме Е : і і» Кк . !
З : пе о З ін хо " М-метилпіперазин та І : : - у ясно : : не веж | : ще
Енн ння пон ооо оо оо ор нд нов о од о дм о ни нн , Експеримент МС іонні продукти іону-прекувсора н/з 484 Н і 4057 Го ан їх і «М :
Е | ки мое | і о дня па пи Пеня М па Ідентичні одержаним 25 ОС !
Е в експерименті МС м/з 584 -- ! ; (52 Ідентичні одержаним 32 'сноН
Е в експерименті МС? м/з 584 - | ; 448 ктх З 36 НС
Її я і «ЛА й ба ! -- ре
С у нізіонного - П і - І Хімічні П
Запропонована структура іону Різниця з іононі | Кінічні грдли, втрачені продукту | прекурсором (ам) / юном-прекурсором 45 | о, : Зх Мк АН ше -
Е ше суб яв, і і 1 ї - Ї
Р ях ' х ! 415 | ПТ ще Ї БЕЗЕ сто. НС ши:
Н зе і
Сх15 і пед і155 і 2-динмнетилфосфорил- ! | Ж І | ї анілін ! 7 ЦО | Е
НЕ аж шо ен них г. дея чи зд чачуаачЧнннннннштннни ок | ї хх 157 Ол ощО і Н и | і і Н в і НІ
Я Н - КУ З Ї ! і - М. і і етан фр птн тт квт няття я ут кн тт нн с ня нн с нн сп нн Дн нс нн с нн с ня с нс я с нене ня с нн с нн сс нн ст нс нн : : Експеримент МС: - іонні продукти іона-прекурсора м/з 456 Н
Ку КУ КК У і Е С УК КБ М Ї ; І 1 Н Н й Ї : Н ва х Н Н ї . о мк мі: іонного - В Різниця з іоном- Хімічні групи, втрачені
Запропонована структура іо ї - у : продукту р ну : прекурсором (аом) іонон-прекурсором Н зе БМ ї й : 36 неї ; шия У са : ! о - ! 406 ше: оз "нка
Ше ех ; : їх пф (з ВЕ носно н с рок р - 175 ки и 77 ЯНІВ»
ДЛ й ЗЕ ЗА і р ей ся свй ж
Кк 252 лей фі 194 СинНоМмОСі ся Мо як міз ІОННОГО Запропонована структура іону : Різниця з іпном- : Хінічні гли, втрачені продукту | і прекурсором (асом) : іоном-прекурсором ік5 | І я : ЄСтінеМо. НОЇ, 150 ! З Тло оСенЬищоОВсі одна А А ААУ ААУ ААУ ААУ КАК КУА ААУ УААУ ААУ ААУ ААУ АНА АКА ААУ ААУ ААУ ААУ ААУ ААУ ААУ КАНА КАНА КУА ААУ ААУ ААУ ААУ ААААА АЛАНА А АКУЛА ААУ АНА АКА АКА ААУ нн ЕАСперинент МС? іонні продукти іону прекурсора ні Ява
Я вч ІТ І і : (З М
Б: ! п г 35 неї пек ке що
ІЗ І С
Е ї ще щих і і І» ря 387 Жлтве их 055 УСЮ че щш вх х му я з я
Ж
Б
З од ще фе й: нСБ(СНнІЬРО» вия
І»
У з мівівнного 5000000 Різницязіоном- | Хімічні групи, втрачені і Запропонована структура І і А продукту і р НУ і прекурсорон (аом) ююнон-прекурсором
Б Ї т зах о : її | 15 2-динетилфосфорил- : що де ь ку | феніл
С
І00120| Рентгеноструктурний аналіз монокристалу застосовували для з'ясування кристалічної структури Форми А бригатинібу. Кристали Форми А бригатинібу були одержані з
МеОН-толуену, структура Форми А бригатинібу наведена на Ффіг.10, а кристалографічні параметри наведені у Табл. 5. Структура складається з димерів, об'єднаних гідрогеновими зв'язками. На базі такого структурного рішення, було визначено, що Форма А є несольватованою. Деякий безлад у кристалі пов'язаний з кінцевим М-метилпіперидиновим фрагментом бригатинібу.
Таблиця 5
Дані кристалу і уточнення структури для Форми А бригатинібу
Мем. 11111151
Розмірикоміркиїїд 77771111 ар 1111111111111111111111111756856)771
ПЕУХ ПИНН КО: ЖК ТТ НО максимальний - (Го---2ЕстуЗ обчислень К-фактору оо (Найбільший зсув/'єсдвзавершальномуциклі | г 00077711.) (в) 001211) 96 Пропускання ФП-ІЧ спектру Форми А бригатинібу наведений у Табл. 6, причому узагальнені результати віднесення вибраних ІК-діапазонів наведені у Табл. 6. Дані одержані для зразка Форми А в пластині із солі калій броміду.
Таблиця 6
Віднесення вибраних ІЧ-діапазонів бригатинібу 00122) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А,
ФП-ІЧ-спектр якої містить щонайменше один з наступних діапазонів частот.
Форма В:
І00123| Форма В є гігроскопічною. Форма В може бути одержана, наприклад, непрямим способом, в результаті зневоднення гідратованих Форм С і О0. Суміш Форм А, В ї С може утворюватися за допомогою дифузії пари на твердих частинках із застосуванням води як розчинника. Жоден з описаних у даному документі експериментів із прямою кристалізацією не давав Форми В.
ІЇ00124| Форма В може перетворюватися на гідратовані Форми С і О, в залежності, наприклад, від рівня вологості (наприклад, більше 60 95 ВВ при 30 "С). Було визначено, що дане перетворення є оборотним. Необоротне перетворення Форми В на Форму А здійснюється шляхом твердофазного переходу при близько 150 "С і вологості навколишнього середовища, що підтверджується РГДГ. Крім того, Форма В перетворюється на Форму А шляхом суспендування у водному середовищі при високій температурі, наприклад, щонайменше 37 "С.
Розчинність Форми В не може бути визначена за допомогою суспензій, оскільки Форма В перетворюється на Форму О та/або С (при 25 "С) або на Форму А (при 37 "С). 00125) На ДСК термограмі, наведеній на Фіг. 11, спостерігається незначна ендотерма аж до близько 50 "С, що відповідає втраті води деякою невеликою кількістю Форми С, присутньої у зразку. Після цього, Форма В перетворюється, шляхом твердофазного переходу (екзотерма при 171,8 7"С) на Форму А, яка далі плавиться (ендотерма при 214,3 "С). Вказана послідовність подій підтверджена за допомогою ПТ-РГДГ експериментів із Формою В. (00126) Проведені два циклічні ДСК експерименти з використанням Форми
В. У першому експерименті температуру підвищували на 10 "С/хв до 190 "С, а потім знижували на 10 "С/хв до 25 "С, як проілюстровано на Фіг. 12. Ендотерма при близько 70 "С на
Фіг. 12 може бути віднесена на рахунок присутності невеликої кількості Форми С і втрати нею
Зо води. Екзотерму при 161 "С можна віднести на рахунок твердофазного перетворення Форми В на Форму А. РГДГ аналіз твердої речовини в кінці циклічних ДСК експериментів підтвердив, що тверда речовина перетворилася на Форму А.
ІЇ00127| Другий циклічний ДСК експеримент проводили із застосуванням наступного термічного профілю: нагрівання на 10 "С/хв до 190 "С, охолодження на 10 "С/хв до 25 "С; друге нагрівання на 10 "С/хв до 300 "С. Одержані термограми наведені на Фіг. 13. Верхня термограма являє собою залежність від часу, а нижня термограма - залежність від температури. Для сегментів першого нагрівання і охолодження, поведінка була такою, як описано для першого циклічного ДСК експерименту вище. Після другого нагрівання спостерігалося тільки плавлення
Форми А при Тпіку - 214,0 76. 00128) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми В бригатинібу. У деяких варіантах реалізації винаходу даний винахід відноситься до кристалічної
Форми В бригатинібу, де кристалічна Форма В бригатинібу є по суті чистою.
І00129| Зразки Форми В аналізували методом рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ).
У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми В, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої є по суті такою ж, як наведено на Фіг. 14.
ІЇ00130| У деяких варіантах реалізації винаходу РГДГ кристалічної Форми В містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять або щонайменше тринадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 5,7, 9,2, 11,5, 12,8, 14,5, 15,5, 16,9, 17,7, 19,2, 20,4, 21,8, 23,2 і 29,5. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,3 "29 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Ї00131| У деяких варіантах реалізації винаходу РГДГ кристалічної Форми В містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять або щонайменше тринадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 5,74, 9,22, 11,46, 12,82, 14,5, 15,46, 16,94, 17,66, 19,22, 20,38, 21,78, 23,18 і 29,54. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,30 "268 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00132) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої містить щонайменше два піки, виражені у градусах два-тета, вибрані з 11,5, 14,5, 16,9, 19,2 і 23,2. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00133) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми А, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої містить два піки, виражені у градусах два- тета, вибрані з 11,46, 14,5, 16,94, 19,22 і 23,18. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,30 "268 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Форма С:
ЇО0О134| Форма С може бути одержана, наприклад, частковою дегідратацією гепта- гідратованої Форми О або гідратацією Форми В. Форма С є гідратом, що дегідратується до
Форми В під впливом рівнів відносної вологості нижче 2595 ВВ при 30"С. Форма С перетворюється на Форму О під впливом 9095 ВВ при 30 "С. Вказані перетворення є оборотними з гістерезисом. Після підвищення температури при вологості навколишнього середовища, Форма С дегідратується до Форми В, яка, за даними РГДГ, зазнає необоротного перетворення на Форму А шляхом твердофазного переходу. Жоден з експериментів із прямою кристалізацією, описаних у даному документі, не дає Форми С.
І00135| ДСК термограма на Фіг. 15 ілюструє ендотерму, яка відповідає втраті води (що підтверджується ТГМС), шляхом чого тверда форма перетворюється на Форму В. Форма В перетворюється шляхом твердофазного переходу (екзотерма при 159,6 "С) на Форму А, яка, у свою чергу, плавиться (ендотерма при 214,3 "С). Вказана послідовність подій підтверджена за допомогою ПТ-РГДГ експериментів із Формою С.
І00136) Дві термограми ТГМС для різних зразків Форми С наведені на Фіг. 16А/В і Фіг. 17А/В, кожна з яких містить графік ТГА/ОДТА у верхній частині і ТГМС в нижній. Вказані термограми демонструють втрату маси води 4,25 95 і 6,14 95 відповідно. Відповідна кількість молекул води становить 1,44 і 2,12, наводячи на думку про ступінь гідратації 2.
І00137| Форма С може бути одержана у вигляді суміші Форм А, В, і С за допомогою дифузії пари на твердих частинках із застосуванням води як розчинника. Суміш Форм А і С може бути одержана шляхом кристалізації при охолодженні з гарячою фільтрацією, із застосуванням як системи розчинників будь-якої з ацетону/води (50/50), води/метанолу (50/50) і води/1,4-діоксану (50/50). Інший шлях утворення Форми С полягає у випаровуванні розчинника з ацетону/води (50/50). 00138) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми С бо бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми С бригатинібу, де кристалічна Форма С бригатинібу є по суті чистою. 001391 Зразки Форми С аналізували методом рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ).
У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми С, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої є по суті такою, як наведено на Фіг. 18. 00140) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми С містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, принаймні чотирнадцять, щонайменше п'ятнадцять, щонайменше шістнадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 2,1 2,5, 5,4, 9,9, 10,9, 12,9, 14,9, 15,9, 16,6, 17,3, 17,9, 19,2, 20,6, 23,9, 26,81 27,4. Як наголошувалося раніше, в деяких варіантах реалізації дисперсія 0,3 729 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00141) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми С містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, принаймні чотирнадцять, принаймні п'ятнадцять, щонайменше шістнадцять піків, виражених у градусах два тета, вибраних із
І00142| 2,1, 2,54, 5,42, 9,9, 10,9, 12,86, 14,86, 15,94, 16,62, 17,26, 17,9, 19,18, 20,58, 23,94, 26,82 і 27,42. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,30 729 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00143) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми С містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 5,4, 14,9, 15,9, 17,3, 19,2 і 23,9. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 10,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-98 піків.
Форма 0:
І00144| Форма ОО являє собою гептагідрат, що може бути одержаний безпосередньо в результаті кристалізації з метанолу як розчинника і води як антирозчинника. Крім того, Форма Ю
Зо може бути одержана з Форми В, через Форму С, шляхом суспендування у водних середовищах і впливу високої відносної вологості (90
Фо або вище при 30 "С). Форма О дегідратується (частково) з утворенням Форми С при близько 8095 ВВ і 30"С. За даними РГДГ, при підвищенні температури і вологості навколишнього середовища, форма О дегідратується з утворенням Форми С. 00145) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми О бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Ю бригатинібу, де кристалічна Форма О бригатинібу є по суті чистою.
І00146| Зразки Форми О аналізували рентгеноструктурним аналізом порошку (РГДГ). У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми 0, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої є по суті такою, як наведено на Фіг. 19.
ЇО0147| У деяких варіантах реалізації винаходу РГДГ кристалічної Форми О містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 4,7, 9,2, 9,7, 11,1, 14,5, 17,4, 18,9, 22,4 і 23,7. Як наголошувалося раніше, в деяких варіантах реалізації дисперсія 50,3 "29 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2- 8 піків. 00148) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми О містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 4,66, 9,22, 9,74, 11,06, 14,54, 17,38, 18,94, 22,42 і 2366. Як наголошувалося раніше, в деяких варіантах реалізації дисперсія ж0,30 "268 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00149) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми О містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,7, 11,1, 17,4, 18,9 їі 23,7. Як наголошувалося раніше, в деяких варіантах реалізації дисперсія 50,3 726 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2- 8 піків. 00150) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми О містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять піків, виражених у 60 градусах два-тета, вибраних із 9,74, 11,06, 17,38, 18,94 і 23,66. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Перетворення Форм А-0: 00151) Після одержання Форми А не було знайдено звичайних способів для перетворення цієї форми на іншу форму, таких як розкриті у даному документі. Однак, всі Форми В,) Сіюр взаємоперетворюються, в залежності від температури і відносної вологості. 00152) При 30 "С, підвищення вологості приводить до гідратації Форми В до Форми С і, кінець кінцем, до Форми 0. Дані зміни є оборотними при зниженні вологості і відбуваються з гістерезисом: Форма В перетворюється на Форму С при близько 65 95 ВВ, тоді як Форма С дегідратується до Форми В при 25 95 ВВ. Аналогічно, Форма С перетворюється на Форму О при 90 95 ВВ, тоді як Форма О частково дегідратується до Форми С при 80 95 ВВ. 00153) При вологості навколишнього середовища, підвищення температури приводить до дегідратації Форм С і Ю до безводної Форми В (при близько 40 С) і до Форми А шляхом твердофазного переходу при близько 150 "С. Вказані перетворення були необоротними: Форма
А залишалася стабільною при зниженні температури. 00154) Термічна стабільність і стабільність в умовах вологості оцінювали після зберігання протягом максимум 5 тижнів при 50 "С, 75 С (для Форми А) і 40 "С/75 95 відносної вологості (для обох Форм А і В). В межах цього періоду зразки аналізували методами РГДГ і ВЕРХ наступним чином: через 1 день, З дні, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів. Форма А була фізично і хімічно стабільною за всіх вивчених умов. Однак, Форма В перетворюється на гідратовану Форму С через 1 день у кліматичній камері, а потім на Форму А (частково) (дані до З тижнів).
Форма Е:
ЇО0155| Форма Е може бути одержана шляхом ліофілізації з хлороформу і являє собою хлороформний сольват. Крім того, Форма Е може бути одержана у вигляді суміші із Формою А шляхом суспендування у хлороформі. За даними РГДГ, через декілька тижнів при температурі навколишнього середовища Форма Е може повернутися до Форми А. Аналіз методом
ТГА/ДТА (Фіг. 20А) продемонстрував втрату маси 23,4 95 при температурі в діапазоні 40- 120 С, що відповідає 1,5 молекули хлороформу на молекулу бригатинібу. Відповідно до сигналу ОДТА і вказаної температури плавлення, виникаюча при десольватації тверда
Зо речовина є Формою А. 00156) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Е бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Е бригатинібу, де кристалічна форма Е бригатинібу є по суті чистою.
І00157| Зразки Форми Е аналізували методом рентгеноструктурного аналізу (РГДГ). У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Е, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої є по суті такою, як наведено на Фіг. 21. 00158) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Е містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, щонайменше чотирнадцять, щонайменше п'ятнадцять, щонайменше шістнадцять, щонайменше сімнадцять, щонайменше вісімнадцять, щонайменше дев'ятнадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,1, 10,2, 11,2, 12,0, 13,7, 14,4, 15,8, 16,5, 17,4, 18,3, 19,2, 21,6, 22,3, 231, 23,9, 26,0, 26,4, 25,8 і 29,3. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00159) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Е містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, щонайменше чотирнадцять, щонайменше п'ятнадцять, щонайменше шістнадцять, щонайменше сімнадцять, щонайменше вісімнадцять, щонайменше дев'ятнадцять піки, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,06, 10,22, 11,18, 11,98, 13,66, 14,42, 15,82, 16,54, 17,42, 18,34, 19,22, 21,62, 22.3, 23,14, 23,9, 26,02, 26,42, 25,78 і 29,34. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,30 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00160) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Е містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,1, 10,2, 15,8, 19,2 і 23,9. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Ї00161| У деяких варіантах РГДГ кристалічної Форми ЄЕ містить щонайменше один, бо щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,06, 10,22, 15,82, 19,22 і 23,9. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія х0,30 728 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Форма Е: 00162) Форма Е була одержана в результаті експерименту з ліофілізацією із застосуванням ТФЕ/води і являє собою сольват ТФЕ. За даними РГДГ, при нагріванні або в умовах зберігання при температурі навколишнього середовища протягом 8 тижнів Форма Е десольватувалася з утворенням Форми А. Аналіз методом ТГА/ОДТА (Фіг. 22) показав втрату маси 17,55965 у температурному діапазоні 40- 160 С, що відповідає 1,24 молекули трифлуоретанолу на молекулу бригатинібу.
Відповідно до сигналу ОДТА і вказаної температури плавлення, виникаюча при десольватації тверда речовина є Формою А. 00163) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми ЕЕ бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Е бригатинібу, де кристалічна Форма Е бригатинібу є по суті чистою.
І00164| Зразки Форми Е проаналізували методом рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ). У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми БЕ, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої є по суті такою, як наведено на Фіг. 22. 00165) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Е містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 8,5, 9,8, 11,1, 16,3, 17,0, 17,6, 18,7, 19,4, 20,3, 22,0, 23,2, 23,91 27,1. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків. 00166) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Е містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 8,46, 9,78, 11,14, 16,34, 17,02, 17,58, 18,74, 19,38, 20,34, 22,02, 23,22, 23,86 і 27,1. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 0,30 729 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Ї00167| У деяких варіантах реалізації винаходу РГДГ кристалічної Форми Е містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,8, 17,0, 19,4, 20,3 і 27,1. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 10,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-98 піків. 00168) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Е містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 9,78, 17,02, 19,38, 20,34 і 27,1. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія х0,30 728 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Форма 0:
І00169| Форма со була одержана в результаті експерименту з обвальною кристалізацією, із застосуванням хлороформу як розчинника і ацетонітрилу як антирозчинника. Крім того, Форма б в суміші з Формою А була одержана в двох інших експериментах із застосуванням хлороформу (додавання антирозчинника і термоциклізація). Повторна реєстрація РГДГ Форми
С, після зберігання вимірювальної пластини за кімнатних умов протягом 5 тижнів, показала, що форма С перетворилася на Форму А. Форма С може бути нестабільною формою, і може бути, наприклад, хлороформним сольватом, який при зберіганні за умов навколишнього середовища десольватується і перетворюється на Форму А. 00170) У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми о бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми С бригатинібу, де кристалічна Форма с бригатинібу є по суті чистою.
І00171| Зразки Форми С аналізували методом рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ). У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми о, рентгеноструктурна дифрактограма порошку якої є по суті такою, як наведено на Фіг. 24. 00172) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми СО містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, щонайменше 60 чотирнадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 7,2, 8,3, 9,7, 10,4, 12,9, 15,8,
18,1, 18,7, 20,7, 21,5, 22,8, 23,5, 24,5 і 26,68. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія т-0,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
І00173| У деяких варіантах реалізації винаходу РГДГ кристалічної Форми с містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять, щонайменше тринадцять, щонайменше чотирнадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 7,22, 8,34, 9,7, 10,38, 12,86, 15,78, 18,1, 18,7, 20,74, 21,46, 22,82, 23,54, 24,5 і 26,82. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,307268 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-98 піків. 00174) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми С містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 8,3, 9,7, 12,9, 15,8, 18,1, 20,7, 22,8 і 26,8. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 0,3 "28 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
ЇО01 75) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми С містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 8,34, 9,7, 12,86, 15,78, 18,1, 20,74, 22,82 і 26,82. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,30 "268 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Форма Н: 00176) Форма Н може бути одержана у чистому вигляді або у вигляді суміші з Формою А за способом випарного охолодження з різних розчинників, таких як, наприклад, етанол/вода, 1,4- діоксан/вода, метанол, метанол/хлороформ і метанол/ацетонітрил. Форма Н може бути сольватом, що містить низькомолекулярні спирти, такі як метанол, етанол та 1,4-діоксан. За даними РГДГ, після зберігання в умовах навколишнього середовища протягом 1-3 тижнів,
Форма Н частково перетворюється на Форму А.
І00177| У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Н бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Н
Зо бригатинібу, де кристалічна Форма Н бригатинібу є по суті чистою. 00178) Зразки Форми Н аналізували за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ). У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до кристалічної Форми Н, рентгеноструктурна дифрактограма якої є по суті такою ж, як наведено на Фіг. 25. 00179) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Формі Н містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 4,2, 5,2, 8,4, 10,9, 12,7, 15,0, 15,7, 16,5, 17,2, 18,4, 19,5 і 21,3. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія ж0,3 "29 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2- 8 піків. 00180) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Н містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше, три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість, щонайменше, сім, щонайменше вісім, щонайменше дев'ять, щонайменше десять, щонайменше одинадцять, щонайменше дванадцять піків, виражені у градусах два-тета, вибраних із 4,22, 5,22, 8,38, 10,86, 12,66, 14,98, 15,74, 16,5, 17,18, 18,42, 19,5 і 21,3. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,30 728 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2- 9 піків.
ЇО0181| У деяких варіантах РГДГ кристалічної Форми Н містить, щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 4,2, 5,2, 8,4, 10,9, 12,7 і 21,3. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія -0,3729 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-98 піків. 00182) У деяких варіантах реалізації РГДГ кристалічної Форми Н містить щонайменше один, щонайменше два, щонайменше три, щонайменше чотири, щонайменше п'ять, щонайменше шість піків, виражених у градусах два-тета, вибраних із 4,22, 5,22, 8,38, 10,86, 12,66 і 21,30. У деяких варіантах реалізації винаходу дисперсія 50,30 729 може спостерігатися в одному або більше положеннях 2-8 піків.
Форма у:
І00183| Форма У була одержана у вигляді суміші з Формою А з 2- метоксиетанолу в бо експерименті з випарним охолодженням, в масштабі мкл. Повторна реєстрація РГДГ суміші
Форм Ах, після зберігання вимірювальної пластини в умовах навколишнього середовища протягом З тижнів, показала, що продукт як і раніше був сумішшю Форм Аж); однак зміст компоненту Форми А було помітно більшим.
І00184| Суміш Форми А і Форми У аналізували методом рентгеноструктурного аналізу порошку (РГДГ); дифрактограма наведена на Фіг. 26. РГДГ містить щонайменше один або всі з наступних піків, у градусах кута два тета (28), наведених для Форм Атж.): 5,3, 7,6, 11,2, 17,6, 18,5, 19,8 ї 21,3. У деяких варіантах реалізації винаходу суміш Форм Аж) характеризується рентгеноструктурною дифрактограмою порошку, що містить один або більше з наступних піків у градусах два тета (28): 7,6, 17,6 і 21,3. У деяких варіантах реалізації РГДГ суміші Форм Ач) може містити два піки або три піки із числа вищезазначених піків.
ФормиКі: 00185) Форми К і І. були одержані у вигляді сумішей з Формою А, і їх РГДГ демонструють тільки незначні відмінності від РГДГ Форми А. Форма К одержана у вигляді суміші з Формою А із суміші ТГФ/ММР в експерименті з випарним охолодженням, у масштабі мкл. Повторна реєстрація РГДГ суміші Форм АК, після зберігання вимірювальної пластини в умовах навколишнього середовища протягом З тижнів, показала, що матеріал, як і раніше, був сумішшю Форм АК.
ІЇ00186| Форма Ї| також була одержана у вигляді суміші з Формою А в результаті експериментів із суспендуванням в н-гептані, гексані або метилциклогексані. Повторна реєстрація РГДГ сумішей А, після зберігання вимірювальної пластини в умовах навколишнього середовища протягом З тижнів, показала, що тверді частинки, як і раніше, були сумішшю Ат.
І00187| На Фіг. 27А і 278 наведені РГДГ, спостережувані для сумішей АкК і Ач. Маркери показують положення 29, у яких з'являються додаткові піки інтенсивності. У випадку Форми К, піки, що є додатковими до Форми А, як описано вище, включають, у градусах два тета (29): 5,5, 7,7 і 12,3. У випадку Форми Г. пік, що є додатковим до Форми А, як описано вище, в градусах кута два-тета (286): 18,2. У деяких варіантах реалізації винаходу на РГДГ Форми К або Форми І. можуть бути присутні два піки або три піки з числа вищенаведених піків.
Аморфна форма бригатинібу
Зо 00188) Експерименти з помелом проводили для одержання аморфного бригатинібу. Після подрібнення зразка Форми А протягом 30-60 хвилин, РГДГ демонструвала збільшення вмісту аморфної форми, як проілюстровано на Фіг. 28. Чистоту оцінювали за допомогою ВЕРХ, причому було підтверджено, що хімічного розкладу в процесі помелу не відбувається. У тесті з докладанням механічного стресу шляхом помелу, зразок Форми А подрібнювали протягом 2, 3, 4 і 5 годин. Витягнуті тверді речовини аналізували методами РГД'Г і ВЕРХ. Через 5 годин зразок був майже повністю аморфним.
І. ЕКСПЕРИМЕНТИ З ІДЕНТИФІКАЦІЇ ПО ЛІМОРФНИХ ФОРМ БРИГАТИНІБУ
І00189| Первинні спроби ідентифікувати поліморфні форми бригатинібу були розділені на дві фази. Фаза 1 включала характеристику початкового матеріалу, тестування здійснимості, дослідження розчинності, дослідження пресування і справжню швидкість розчинення з метою одержання даних для вибору розчинника у Фазі 2. Фаза 2 включала скринінгові експерименти для поліморфів у масштабах мілілітрів (мл) або мікролітрів (мкл). Ці спроби привели до ідентифікації 10 поліморфних форм: Форма А, Форма В, Форма С, Форма 0, Форма Е, Форма Е,
Форма С, Форма Н, Форма У і Форма К.
Фаза 1: Характеристика початкового матеріалу 00190) Початковий матеріал, бригатиніб, був представлений у вигляді майже білої твердої речовини, хімічна чистота якої оцінювалася за даними ВЕРХ, як 99,9 95. Мас-спектральні дані підтвердили молекулярну масу бригатинібу 584 г/мл. Аналіз методами ТГА і ТГМС показав втрату маси 0,23 95 (що відповідає близько 0,08 молекул води на молекулу Форми А) у температурному діапазоні 30-100 "С. ДСК аналіз показав: появу ендотерми з Тпіку - 214,57, що відноситься до плавлення сполуки, бригатинібу. Вміст води у Формі А визначали кулонометрично за методом Карла Фішера. Середній вміст води у двох експериментах становив 0,32 95. Характерні залишкові важкі метали у Формі А бригатинібу визначали за методом мас-спектрометрії з індуктивно зв'язаною плазмою (ІЗП-МС). Знайдені елементи включали кадмій (0,02 млн"), мідь (0,14 млн" У, молібден (0,10 млн"), паладій (0,087 млн") і срібло (0,03 млн" У. Наступні метали не були знайдені: стибій, арсен, бісмут, плюмбум, меркурій і станум. (00191) Проведені експерименти з титруванням Маон з метою вивчення впливу швидкості додавання Маон і температури кристалізації на виділену кристалічну форму. Початковий розчин Форми А бригатинібу готують, відмірюючи наважку 450 мг Форми А і суспендуючи її у 9 мл води протягом 10 хвилин. Аліквоту 4,5 мл 1 М НСІ додають для розчинення бригатинібу (кінцева концентрація АФІ 33,3 мг/мл). У кожному експерименті, З мл запасного розчину вміщують до флакону ємністю 8 мл, що містить мішалку, зонд рН і трубку, сполучену з титратором (Тігіпо). Флакон вміщують до кристалізатора і доводять до температури перед початком титрування Маон. Здійснюють титрування об'ємом З мл 0,1 М розчину Маон при заданій швидкості. В ході експерименту проводиться донне перемішування із швидкістю 500 об/хв. Хоча тверда речовина коричневого кольору з'являється в ході титрування; при перемішуванні (10 хвилин) колір змінюється до рожевого. Далі тверді речовини відокремлюють від розчину центрифугуванням, двічі промивають по 5 мл води і сушать. 00192) Оцінювали чотири різних набори умов у вигляді швидкості додавання Маон (мл/хв) і температури, в "С: 0,02 мл/хв при 25 "С, 20 мл/хв при 60 "С, 0,05 мл/хв при температурі 25 "С і 20 мл/хв при 60 "С. Пряме утворення Форми А можливе з водного середовища, якщо процес відбувається при 60 "С, з повільним додаванням Маон. Швидке додавання Маон приводить до суміші Форми А і гепта- гідратованої Форми 0, тоді як при 25 "С кристалізована форма є гептагідратом, незалежно від швидкості додавання маон.
Фаза 1: Дослідження розчинності 00193) Кількісне вивчення розчинності проводили для початкового матеріалу бригатинібу із застосуванням набору із 24 розчинників (для ДМСО, гептану і води експеримент проводили у трьох екземплярах). У флакон вміщують близько 40 мг початкового матеріалу, 400 мкл розчинника і мішалку. Після перемішування протягом 24 годин при 20 "С, рідину витягують, фільтрують і визначають вміст АФІ за методом ВЕРХ. Залишкові тверді речовини охарактеризовані за допомогою РГДГ, і встановлено, що вони являють собою Форму А.
Результати наведені у Табл. 7.
Таблиця 7
Розчинність бригатинібу . РГДГ
Ацетон /////7777777777171717171111171111111111110069 | / Формаа////
Хлороформі 11111111
Дихлорметані 71111111 ЯВЯХ1г
Етилформіат////-//////77777777111111111111111111110699,4....777 | Форма:
Таблиця 7
Розчинність бригатинібу
Назва розчинника Розчинність (мг/мл) РГДГ
Форма!
Вода /////777777777777777711111111111111111111111000977 | Форма:
Вода /////777777777777777711111111111111111111111000977 | Форма:
Вода /////777777777777777711111111111111111111111000977 | Форма: 2.2,2-Трифпуоретанол нний 222-Трифлуоретанолівода(в01о3 |. 222-Трифлуоретанол/івода(8020)3 | 1591 1 Зразки розчинялися після періоду врівноваження 24 години, тверді речовини відсутні. 2 В діапазоні нижче за межу виявлення, концентрація становить менш ніж 0,22 мг/мл.
З Дані одержані в результаті експерименту з ліофілізацією. 00194) Розчинність Форми А додатково оцінена у штучному шлунковому соку і становить 52 мг/мл. При 37 "С у водних буферних розчинах спостерігалася розчинність Форми А 70 мг/мл (рн 1,0), 26 мг/мл (рн 4,5) і 6 мг/мл (рН 6,5).
Ї0О0195| У другому дослідженні розчинності, розчинність Форм А і В визначали у трьох екземплярах при 25 "С і 37 "С у воді, буферному розчині з рН 1,0 (0,1 н НС), ацетатному буферному розчині з рН 4,5, фосфатному буферному розчині з рН 6,5 і штучному шлунковому соку ШШС при 37 "С. Для кожного середовища, у стандартний флакон ємністю 1,8 мл з нагвинчувальною кришкою вміщують близько 40 мг початкового матеріалу, 400 мкл розчинника і магнітну мішалку (у випадках хлороформу і дихлорметану використовують 200 мкл розчинника).
Далі флакони закупорюють і врівноважують при відповідній температурі протягом 24 годин при перемішуванні. Рідину витягують за допомогою шприца і фільтрують (фільтр з розміром отворів 0,5 мкм); готують два розведення виділених маточних розчинів, вибрані відповідно до калібрувальної кривої. Кількість АФІ у розбавлених розчинах визначають за методом ВЕРХ (САБ). Калібрувальну криву одержують на базі двох незалежно виготовлених маточних розчинів бригатинібу у 5095 води/50 95 ацетонітрилу/0,1 95 ТФУ. Далі реєструють РГДГ виділених твердих речовин у вологому стані, щоб визначити тверду форму, розчинність якої вимірювали. 00196) У Табл. 8 наведені тверді форми з відокремлених суспензій. Форма А залишається стабільною у всіх середовищах, тоді як Форма В перетворюється на гідратовані Форми О та/або
С в експериментах при 25 "С і на Форму А в експериментах при 37 "С. У воді при вказаній температурі Форма В перетворюється на гідрати С і О, але не А, як у решті середовищ.
Розчинність Форми В не могла бути виміряна, оскільки вона перетворюється на інші тверді форми. Середні значення розчинності, наведені у цій же таблиці, відносяться до твердої форми, на яку перетворилася початково вміщена Форма В. Отже, було неможливо виміряти розчинність Форми В, скоріше виміряні показники Форми С (С-0). Значення розчинності представлені на Фіг. 29. Розчинність у кислих середовищах є вищою, ніж розчинність в основних.
Таблиця 8
Висновок щодо форм, одержаних при вивченні розчинності
Початкова
Температура
Середовище Форма Розчинність Форма Розчинність Форма Розчинність Форма Розчинність редовищ р (мг/мл) р (мг/мл) р (мг/мл) р (мг/мл) 0,1120,0 0,1:20,0 0,1:20,0 0,320,0 60,4ж2,9 70,651,5 68,6х2,0 70,750,6 гак 26,020,0 24814 25,150,3
Таблиця 8
Висновок щодо форм, одержаних при вивченні розчинності
Початкова 8,651,4 6,201 13,221,3 6, бо и
І ше | - ЇЇ - | А | 517506 | - | - | А | 51,3:03
І00197| У третьому дослідженні розчинності вивчали Форму А в різних буферних розчинах, як наведено у Табл. 9.
Таблиця 9
Результати визначення розчинності Форми А в буферних розчинах
Буферний розчин Концентрація(мг/мл)
НСуУКСІ
Гідрофталат калія /НСІ
Гідрофталат калія /НСІ
КНоРОД/МаОН в
КнгРОДУМаоНн
Фаза 1: Тестування здійсненності (00198) Тести здійсненності проводили у спробі одержати аморфний початковий матеріал, який може бути використаний у деяких методиках кристалізації Фази 2 дослідження. Були застосовані два способи, помел і ліофілізація. Результати представлені нижче.
Ї00199| Помел. Два експерименти з помелом проведені на зразках Форми А із застосуванням двох різних значень тривалості (30 ії 60 хвилин) при частоті 30 Гц. Вміст аморфної речовини у зразках збільшується з часом, але їх чистота залишається стабільною, близько 100 95. Крім того, проведені експерименти з докладанням механічного стресу шляхом помелу, із подрібненням протягом 2, 3, 4 і 5 годин. Так само, вміст аморфної речовини підвищувався без зниження хімічної чистоти. (002001 Ліофілізація. Шість експериментів з ліофілізацією проведені для зразків Форми А, як описано у Табл. 10. Зразки 1, 2 і 4 залишалися в основному кристалічними, але зразки З і 5 були аморфними і містили близько 15-16 95 залишкового розчинника. Зразок 6 був аморфним і містив близько 7 96 залишкового розчинника. Форми Е і Е були одержані із застосуванням даного способу. Однак через варіації форми і сольватації, ліофілізація більше не застосовувалася для одержання аморфного бригатинібу.
Таблиця 10
Тестування здійсненності для ліофілізації Форми А бригатинібу й Початковий |Об'єм розчинника (мкл) Одержана Вміст
Зразок Розчинність й й форма розчинника матеріал (мг)! Концентрація (мг/мл) (РГДГ) о, корот й й 100 Форма
З 2,2,2- 22,4 . 15,0
Щ Трифлуоретанол а онфятво 2,2,2- 100 4 Трифлуоретанол/вода 172 Форма ЕЕ 17,5 172 90/10
Таблиця 10
Тестування здійсненності для ліофілізації Форми А бригатинібу разок Розчинність : й форма розчинника матеріал (мг)! Концентрація (мг/мл) (РГДГ) Чо 2,2,2- що 100 Форма 80/20 2,22. 500
Трифлуоретанол/вода 202 404 аморфний 50/50 "
Фаза 1: Пресування
І00201| Випробування з пресуванням Форми А бригатинібу проведені з метою визначення того, чи буде виникати спричинений тиском фазовий перехід або втрата кристалічності.
Застосовували ручний гідравлічний прес Айаз 25 тонн (від БхРЕСАС). Експерименти проводили при З і 6 т/см? протягом однієї хвилини у кожному випадку. Реєстрували РГДГ пресованих твердих речовин, причому виявлена відсутність фазових переходів або зсув піків на РГДГ. За даними ВЕРХ, чистота двох зразків, підданих пресуванню, була визначена, як порівнянна із початковим матеріалом.
Фаза 1: Справжня швидкість розчинення
І00202| Для вимірювання справжньої швидкості розчинення (СШР) початковий матеріал таблетували із застосуванням системи пресування міні«сШР (ріОМ/Неаїй бсіепійіс). Для приготування таблеток, близько 11 мг матеріалу пресують в циліндровому отворі пасивованого пуансона з неіржавіючої сталі до одержання однорідної, плоскої поверхні з площею контакту 0,072 см. Докладений тиск становить близько 50 бар протягом 3-5 хвилин. Пуансон для зразка встановлюють у циліндровий тефлоновий диск-носій, що обертається, який містить вбудовану в основу магнітну мішалку. Вузол пуансона/мішалки вміщують у скляний флакон з пласким дном, підготовлений для аналізу розчинення.
І00203| Швидкість розчинення визначають у 20 мл розчинника (середовище) при довжині шляху УФ-метра 2 мм. Швидкість перемішування під час вимірювання становить 100 об/хв.
Вимірювання здійснюють при 20 "С і 37 "С.
І00204| Для визначення швидкості розчинення, наважку порошкоподібного зразка, що відповідає близько 5 мг бригатинібу (Форма А або В) вміщують до флакону ємністю 5 мл, і встановлюють у флаконі зонд для визначення розчинення. Далі додають 4 мл води і одночасно починають вимірювання. Концентрацію реєструють протягом 20 годин. 00205) У першій серії, СШР Форм А і В була визначена в одному екземплярі. Вимірювання проводили при 25 "С і 37 "С у воді, буферному розчині з рН 1,0 (0,1 н НС), фосфатному буферному розчині з рН 6,8 і штучному шлунковому соку ШШС. На Фіг. 30-37 представлені
Зо значення СШЕР для порівняння поведінки різних форм в одному і тому ж середовищі або однієї і тієї ж форми у різних середовищах. СШР кожної з Форм А і В у різних середовищах збільшується по мірі підвищення кислотності середовища (див. Фіг. 34-37). (00206) Дані справжньої швидкості розчинення Форми А при рН 1,0 ї в ШШС показують, що протягом 5 хвилин може бути досягнута концентрація грубо 0,25 мг/мл. Це вказує на те, що в шлунку, разом з об'ємом 200 мл води (склянка), може бути розчинено близько 50 мг Форми А (кількості наведені тільки для прикладу).
І00207| Крім того, експерименти показують, що СШР Форми А залишається стабільною при суспендуванні у воді, ШШС і водному буферному розчин з рН 1,0. На базі цих результатів можна очікувати, що у шлунку не відбуватиметься перетворення.
ІЇ00208| У декількох випадках, результати суперечили інтуїтивним уявленням. Такі результати були пов'язані з (1) вищою швидкістю розчинення сполуки при 25 "С, ніж при 37 "С (у випадках Форми А у воді і буферному розчині з рН 6,5 - протягом перших 3-4 хвилин, і у випадку
Форми В в буферному розчині з рН 6,5 - у всьому діапазоні), тоді як очікувалося, що СШР при 37 "С буде найвищою; і (2) СШР Форми А в буферному розчині з рН 6,5 вище, ніж Форми В, тоді як протилежне очікувалося на базі відносної стабільності Форм А і В. Для подальшого вивчення вказаних результатів, проведено дві додаткових серії експериментів: (а) СШР Форм А і В визначена (в одному екземплярі) у воді при 25 "С і в буферному розчині з рН 6,5 при 25"С і
37 "С; ії (Б) СШР Форми А визначена у трьох екземплярах у воді і буферному розчину з рН 6,5 при 25 "С. Результати цих додаткових експериментів представлені на Фіг. 38-42.
І00209| Відносно першого спостереження (СШР Форми А при 25 "С вище, ніж при 37 С), можуть бути зроблені наступні коментарі. 00210) Фіг. 30: СШР Форми А у воді при 25 "С, схоже, є вищою протягом перших З хвилин.
Однією з можливих причин такого результату є зернистість таблетки, яка підвищує концентрацію. Після цього періоду концентрації обох Форм А і В є вищими при 37 "С, що відповідає очікуванням. Однак повторне визначення СШР Форми А у воді при обох температурах показало значну варіабельність (Фіг. ЗВА/В). Одна з можливих причин такого результату полягає у низьких концентраціях, що робить показники чутливішими до умов вимірювання.
ІО00211)| Фіг. 31: Аналогічно, однією з можливих причин вищої СШР обох Форм А і В в буферному розчині з рН 1,0 при температурі 25 "С, схоже, є відокремлення гранул від таблеток, на що в обох випадках указує виражене підвищення концентрації (близько 1 хвилини).
Концентрації вищі, ніж 0,25 мг/мл, не нанесені на графік, оскільки детектор досягає насичення приблизно при цих величинах. (00212) Фіг. 32А/В: СШР Форми А в буферному розчині з рН 6,5 при 25 "С, схоже, виявляється вищою, ніж при 37 "С, протягом перших 4 хвилин, і однією з можливих причин цього є відокремлення гранул від таблеток; через 4 хвилини СШР при 37 "С стає вищою. Однак повторне визначення СШР Форми А в буферному розчині з рН 6,5 показало, що швидкість була вищою при 37 "С, ніж при 25 "С (Фіг. З9А/В). СШР Форми В, схоже, є вищою при 25 "С, однак концентрація Форми В при обох температурах виглядає стабільною. При повторному визначенні
СШР Форми В в буферному розчині з рн 6,5 у другій серії експериментів, результати показали, що СШР при 37"С була вищою, ніж при 25" (Фіг.40А/В). Однак, можлива причина варіабельності показників, знову-ж-таки, полягає у низькій концентрації, що робить їх чутливішими до умов вимірювання.
І00213| Спостереження того, що Форма А, схоже, розчиняється швидше, ніж Форма В (Фіг. З2А/В), досліджували у другій серії визначення СШР. На Фіг. 41, всі дані СШР Форм А і В при 25"С нанесені на графік: друга серія експериментів показала, що через З хвилини
Зо концентрація Форми В є найвищою, що відповідає очікуванням. До З хвилин, значне підвищення концентрації спостерігається у декількох випадках, вказуючи на відокремлення гранул від таблеток. На Фіг. 42А/В, всі дані СШР Форм А і В при 37 "С нанесені на графік: друга серія експериментів показала, що приблизно через 1 хвилину концентрація Форми В була найвищою. (00214) Необхідно відзначити, що у випадках СШР Форм А і В у воді і буферному розчині з рН 6,5, як при 25, так і при 37 "С, значення концентрації є дуже низькими, що робить показники високою мірою чутливими до умов вимірювання. Вимірювання при вказаних концентраціях схильні варіювати більшою мірою, в порівнянні з вимірюваннями при вищих концентраціях. Ці значення СШР слід розглядати скоріше як орієнтовні, ніж як абсолютні. (00215) Фіг. 33 А/В: СШР Форми А в ШШС при 25 "С, схоже, є вищою, ніж при 37 "С протягом перших 5 хвилин, можливо, в результаті від'єднання гранул від таблеток на початку вимірювання, що підвищує концентрацію. Після цього СШР Форми А, як при 25, так і при 37 "С виглядає аналогічною. СШР Форми В є вищою при 37 "С, ніж при 25 "С, як їі очікувалося. В буферному розчині з рН 1,0 і ШШС, СШР обох Форм А і В при обох температурах є порівнянними (див. Фіг. 31 і Фіг. ЗЗА/В). При концентрації близько 0,3 мг/мл детектор є близьким до насичення. (00216) Фіг. 34: Графіки залежності підвищення концентрації Форми А від часу на базі експериментів СШР при 25 "С у воді і водних буферних розчинах з рН 1,0,4,51 6,5. (00217) Фіг. 35: Графіки залежності підвищення концентрації Форми А від часу на базі експериментів СШР при 37 "С у воді і водних буферних розчинах з рН 1,0,4,51 6,5. (00218) Фіг. 36: Графіки залежності підвищення концентрації Форми В від часу на базі експериментів СШР при 25 "С у воді і водних буферних розчинах при рН 1,0, 4,51 6,5. (002191 Фіг. 37: Графіки залежності підвищення концентрації Форми В від часу на базі експериментів СШР при 37 "С у воді і водних буферних розчинах з рН 1,0,4,51 6,5. (00220) Для вимірювання швидкості розчинення порошку випробування проводили тільки у воді для Форм А і В при 37 "С, оскільки розчинність Форм А і В була достатньо низькою, щоб дозволити виявлення. (002211) На фіг. 43А/В наведена залежність концентрації Форм А і В від часу. В обох випадках концентрація досягала "максимальної" протягом близько 10 хвилин, після чого розчинення сповільнювалося. В межах періоду від 10 хвилин до 20 годин, концентрація Форми А зростала 60 майже вдвічі (з 0,07 до 0,14 мг/мл). Для Форми В у період від 10 хвилин до 260 хвилин спостерігалося зниження концентрації; потім концентрація знову підвищувалася, в кінці експерименту досягаючи небагато вищого значення, ніж у точці 10 хвилин. Підвищення концентрації може бути пов'язане з перетворенням Форми В на Форму 0, яка повторно розчиняється. Внаслідок насичення детектора при концентрації близько 0,3 мг/мл, максимальна концентрація Форми В не була остаточно визначена.
Фаза 2: Ідентифікація поліморфів
І00222| Скринінгові експерименти для поліморфів бригатинібу проводили в масштабах мілілітрів (мл) із застосуванням майже 300 різних умов, а також у масштабі мікролітрів із застосуванням майже 200 різних умов. Застосовувалися шість різних методик кристалізації: (1) випаровуюче охолодження; (2) випаровуюча кристалізація; (3) вплив пари; (4) кристалізація охолодженням з гарячою фільтрацією; (5) ообвальна кристалізація з додаванням антирозчинника; (6) суспензія; (7) дифузія пари у розчин; (8) дифузія пари на твердих речовинах; (9) помел; (10) термоциклізація; (11) ПТ-РГДГ; (12) ПВ-РГДГ; (13) ДСП; і (14) дегідратація. Після завершення скринінгових експериментів, матеріали збирали і аналізували за допомогою РГДГ і цифрової візуалізації.
Експерименти з кристалізацією випаровуючим охолодженням (00223) Експерименти з випаровуючим охолодженням, наведені у Табл. 11-14, проводили у масштабі мкл на 96-лункових планшетах із застосуванням 24 різних розчинників і сумішей розчинників, 2 концентрацій і 2 температурних профілів. У кожну лунку вміщують наважку 4 мг
Форми А. Потім додають скринінговий розчинник до концентрації близько 40 мг/мл або 80 мг/мл.
Планшети, кожна лунка яких була індивідуально загерметизована, вміщують до
СтузіаІВтеєдегМ для впливу температурного профілю, як наведено у Табл. 10 нижче. Далі планшети вміщують під вакуум та упарюють протягом декількох днів при 200 мбар та/або 5 мбар, після чого аналізують за допомогою РГДГ і цифрової візуалізації. Остаточно одержана форма наведена у Табл. 12-14.
Таблиця 11
Параметри кристалізації випаровуючим охолодженням . Т Початкова |Утримування Швидкість Я о Старіння
Експеримент | Профіль Т о риму охолодження ТКінцева ("С) р сс) (хв) еС/год) (год) 7148 11177160 | 60 | 1 | 5 .ДЮБщ ж во ( 49-96, омме | 72191015 97144 | т3 | 60 | 60 | 1 | 20 | ЮюД 48
І 7193-2440, | Тт4 | 60 | 60 | 20 | 20 | з /
Таблиця 12
Результати експериментів з кристалізацією випаровуючим охолодженням: профілі Т1 і Т2 11111101 Профільт! | //// Профільт2 З
Концентрація(мгимлуд | 77/740 7 | 80 | 40 | щ 80 2-Диметоксиетан.////-:-:- | 6 | А | 30 | А | 54 А | 78 | А
Я4А-Діоксан.///7777777777/ | 8 | А | 32 | А | 56 А | 80 | А
А зе рю
А
Зо
Таблиця 12
Результати експериментів з кристалізацією випаровуючим охолодженням: профілі 11 і Т2 пннн"нннвивуиь?ишнншшн Профіль ТІ Профіль т2 -Пентанол.///г////// | 712 | А | 36 | А | 60 | А | 84 | А
Ацетон/дихлорметан (50/50)
Метанол/хлороформ (50/50). | 14 | АН | 38 | А | 62 |АНІ| 86 / А трет-Бутилметиловий стеріхлорофори (50 50
Метанол/ацетонітрил (50/50)
Ацетонітрил/хлороформ(50/500 | 17 | А | 40 | А | 65 | А | 89 | А
Гептан/етилформіат (50/50) 18 | А | 42 | А | 66 | А | 90 | А 1,4-Діоксан/циклогексан (50/50)
Вода/метанол (50/50) 20 | А | 44 | А | 68 | А | 92 | А
Циклогексан/М-метилпіролідон 5О/БО 21 А 45 А А 93 А
Тетрагідрофуран/м- метилпіролідон (50/50) 22 Ар А |ТА А 1,2,3,4-
Тетрагідронафтален/ацето 23 А 47 А 71 А 95 А нітрил (50/50)
Хлорбензен/
Таблиця 13
Результати експериментів з кристалізацією випаровуючимохолодженням: профіль ТЗ наш профіль ТЗ
Концентрація (мг/мл) 740180 | щ40 | 80 трет-Бутилметиловий етер
Метилацетат | 98 | А | 122 | А | 146 | А /| 170 | А
Метанол. 77/77 | 99 | АН | 123 | АН | 147 | АН | 171 | АН
Тетрагідрофуран
Ацетон/дихлорметан (50/50) трет-Бутилметиловий стеріхлорофори (50 50
Метанол/ацетонітрил (50/50) ідтнненен
Гептан/етилформіат (50/50)
Ло ніна НІ ЕЗОПА ВЗН НО ВЗН НЕО НЯ
Вода/метанол (50/50
Циклогексан/м- метилпіролідон (50/50) пи оА рр рве роА рт
Тетрагідрофуран/м-
Таблиця 13
Результати експериментів з кристалізацією випаровуючимохолодженням: профіль ТЗ нн профіль ТЗ метилпіролідон (50/50) --
А-К 1,2,3,4-
Тетрагідронафтален/ 119 А 143 А 167 А 191 А ацетонітрил (50/50)
Хлорбензен/
Таблиця 14
Результати експериментів з кристалізацією випаровуючим охолодженням: профіль Т4 нин профіль Т4
Концентрація (мг/мл) 04011718 трет-Бутилметиловий етер
Метанол///////7777777171717171717171111111Ї11117195. | 7 - 17777219 | А
Тетрагідрофуран
Ацетон/дихлорметан (50/50)
Метанол/хлороформ (50/50) трет-Бутилметиловий стеріхлорофори (БО во)
Метанол/ацетонітрил (50/50)
Ацетонітрил/хлороформ (50/50)
Гептан/етилформіат (50/50) 7210 | А | 234 | - 1,4-Діоксан/циклогексан (50/50)
Вода/метанол (50/50)
Циклогексан/М- метилпіролідон
БО/БО 213 А 237 А
Тетрагідрофуран/М- метилпіролідон 214 А 238 А 50/50 1,2,3,4-Тетрагідронафтален/ ацетонітрил (50/50) 215 А 233 А
Хлорбензен/
Експерименти з випаровуючою кристалізацією
І00224| Застосовували Форму А бригатинібу і 30 різних розчинів. У флакон вміщують наважку 20 мг матеріалу і додають 1000 мкл вказаного розчинника. Після перемішування протягом максимум З годин, розчинники випаровують при кімнатній температурі (при 200 мбар протягом 120 годин, потім при 5 мбар протягом 48 годин). Сухі тверді речовини аналізують в сухому вигляді методами РГДГ і цифрової візуалізації, як наведено у Табл. 15.
Таблиця 15
Експерименти з випаровуючою кристалізацією 206 Хлороформ.//:/ 77777771 |. ДдооЇЇ1АСЩ 198 /(Метанол.////77777777777111111111111111111111 111 ДдогАСЩ 202 оДихлорметан.////////77777777777777777111111111111 | ДооЇЇСАСЩ
Циклогексан/гетрагідрофуран (50/50) 20,4 (Вода/етанол(50/50). -:// г | Д | А 50/50
Експерименти із впливом пари
І00225| Стабільність Форми А під впливом пари розчинника вивчена у двадцяти розчинниках, як наведено у Табл. 16. Наважку близько 20 мг Форми А бригатинібу вміщують у флакони ємністю 1,8 мл. Флакони залишають відкритими і вміщують у закупорені флакони ємністю 40 мл, що містять 2 мл розчинника. Матеріал піддають впливу пари розчинника протягом двох тижнів при кімнатній температурі. В кінці експерименту тверді речовини збирають у вологому і сухому стані та аналізують за допомогою РГДГ їі цифрової візуалізації.
Таблиця 16
Експерименти із впливом пари
Таблиця 16
Експерименти із впливом пари
Експерименти з кристалізацією охолодженням при гарячому фільтруванні (00226) Спосіб кристалізації охолодженням при гарячому фільтруванні включає 34 розчинники і суміш розчинників. Перенасичені розчини готують шляхом перемішування суспензії бригатинібу в 1300 мкл вказаного розчинника або суміші при 60 "С протягом однієї години. Далі рідини відокремлюють від твердої фракції фільтрацією. Розчини вміщують до приладу СгувіаІ16 М для обробки згідно наступного профілю охолодження. Зразки нагрівають до 60 "С і витримують протягом 60 хвилин, після чого охолоджують із швидкістю 1 "С/год до 5 "С. Після цього зразки витримують при вказаній температурі протягом 48 годин. У кожному експерименті не спостерігалося осадження в кінці термічного профілю. Розчинники випаровують при 200 мбар протягом 104 годин і при 5 мбар протягом 70 годин. У декількох випадках випаровування при 5 мбар продовжується близько 400 годин, тоді як у деяких інших випадках не було одержано виходу після випаровування розчинника. Всі одержані тверді речовини аналізують за допомогою РГДГ і цифрової візуалізації. У Табл. 17 наведені умови кристалізації, які застосовувалися, і відповідні тверді форми, які були одержані.
Таблиця 17
Експерименти з кристалізацією охолодженням при гарячому фільтруванні
Концент- Тверда суспензії | при 60 "С? | термічного (РГДГ) (мг/мл) циклу? (Метанол/ацетонтрил.//-/:/ 77777 | 786 | но Її но | А
Ацетон/ївода.д//-/77777777711111111111111 145 | До ЇЇ но АС (Циклогексан/тетрагідрофуран.д//-/:/ ОЇ 23 | Д | д | А отрет-Бутилметиловий етер/Л.2-пропанділ.ї | 31 | Д | НН | А
Ізопропіловий етер/дієтоксиметан.///:/ | 22 | Д | НН | - 2,2,4-Триметилпентан/зопропіловийетер.ї | 21 | Д | НН | -
Водамметанол./-/://7777777711111111 145 | До но АС (Циклогексан/Лл,4-діоксан./////7771 | 21 | дон А
Водалєтанол.//-//777777771111111111111 1131 | до но А (Циклогексанон/тетрагідрофуран.//-/-/:/ | 43 | Д | нн | А
Водал,4-діоксан.//////7777171 | 166 | до дог
Озопропіловийетер/лєсилен.///-:://////// | 19. | До но 7А (Циклогексан/диклогексанон./////7777 | 119 до но 7А (2,2,4-Триметилпентан/лінаколон../-/:/:/ | 25 | ДдД | н | М
Таблиця 17
Експерименти з кристалізацією охолодженням при гарячому фільтруванні
Концент- Тверда
Розчинник рація | Суспензія після Форма суспензії | при 60 "С? | термічного (РГДГ) (мг/мл) циклу? (Циклогексан/цис-декагідронафтален.///-/:/ | 23 | Д | НН | -
Вода/зопроплацетат//-/-/:: | 122 | До НА о Вода//,2-пропанділ../:/ | 124 | До ЇЇ Но | А
Вода/формамід.ї 11111111 Ї122 | До Но ЇЇ он-Гептан/лксилен.////////77777777777711111111 1126 | дон 2,2,4-Триметилпентан/мезитилен.///-/:/ | 24 | нн | н | - цис-Декагідронафтален/метилциклогексан.ї | 18 | Д | НН | - 2.2,4-Триметилгептан/цис-декагідронафтален!ї 26 | Д | НН | - оп-Ксиленланізол./////777777777777111111111111Ї123 | до ЇЇ но | А он-Нонанлй-соктанол./////7777777777771111111Ї122 | Дон ЇЇ он-Амілацетатл-октанол.////777771 | 120 | д | нН | А 1.2,3,4-Тетрагідронафталенлумен././-:/ | 21 | Д | нн | А (Циклогексанон/цис-декагідронафтален.// | 23 | д | НН | А / (Кумен/цис-декагдронафтален.//:/:/ | 21 | Дон Ї-
Анізол/нітробензен.//-/:/ 777 | 144 | до но | А (Циклогексанон/М-метил-2-піролдон.//// | 87 | Д | НН | А
Енн інно НИЄ НО НО ЧНО НОСОВ НО ЧНО етиловий) етер (Циклогексанон/нітробензен.//-/:/ | 22. | ДдД | н | А
Обвальна кристалізація з додаванням антирозчинника (00227) У експериментах з обвальною кристалізацією були застосовані 34 різні види умов обвальної кристалізації, із застосуванням 6 різних розчинників і 24 різних антирозчинників (див.
Табл. 17). Експерименти з додаванням антирозчинника проводили раніше за інші. Для кожного розчинника готують початковий розчин, причому концентрація бригатинібу у кожному випадку є такою, яка досягається у випадку насичення при кімнатній температурі після врівноваження протягом 24 годин перед фільтрацією.
І00228| У кожному експерименті, антирозчинник додають у кожен флакон, (із співвідношенням розчинника і антирозчинника 1:0,25. Якщо осадження не відбувається, це співвідношення збільшують до 1:1, і якщо осадження не відбувається, співвідношення знову збільшують до 1:4, з проміжком очікування 60 хвилин між додаванням (аж до третього додавання) і 35 хвилин між третім додаванням і четвертим додаванням. Якщо кристалізація не відбувається або осадженої твердої речовини недостатньо для відокремлення, зразки витримують при 5 "С протягом 17 годин. Осаджені тверді речовини відокремлюють від рідини центрифугуванням і декантацією. При неможливості здійснити декантацію, рідину обережно видаляють із застосуванням піпетки Пастера. Тверді речовини сушать при 200 мбар протягом 17 годин та аналізують за допомогою РГДГ ї цифрової візуалізації. У випадках, коли осадження не відбувається, розчинники випаровують при 200 мбар протягом 17 годин, після чого вакуум зменшують до 5 мбар. Всі одержані тверді речовини аналізують за допомогою РГДГ і цифрової візуалізації. Вимірювальні пластини, що містять кінцеву тверду речовину, зберігають при температурі навколишнього середовища протягом 5 тижнів. Після цього тверду форму оцінюють повторно за допомогою РГДГ. Стрілки у Табл. 18 показують, чи змінилася форма під час зберігання.
Таблиця 18
Експерименти з обвальною кристалізацією при застосуванні антирозчинника
Співвідно- ; шення
Розчинник Об'єм Антирозчинник Р:АР Осадження Форма (мкл) (РГДГ) попереднє 1х
АтОо(вологі - у ),
Хлороформ 150 | трет-Бутилметиловий етер 4 Так А (суха,
ЗМУ оМетанол. | 900 (Ацетонприл../://: | 4 | НН | А / 7400 |Вода.ї/-/-:/7/|Ї174 | ну
С. (волога) й -1З;д ,
Хлороформ 150 )|Ацетонітрил 1 Так А (суха,
ЗМУ
7400 |Тетрагідрофуран 4 1 неї - 7400 |Дієтоксиметан.///-/-/:/:// | 74 ня 1 - 2.2,4-Триметилгептан | 7400 МІзопропловийетер.ї///-/-//| 4 | НІ" | -
Метанол.//////// | 900 (Вода. 11114171 Ні | о 3900 4900
Тетрагідрофуран 3900 7400 |Циклогексан.й///77777771Ї14 | ня 1 - 3900 7400 |Циклогексанон.///////|Ї14 | НЙ 1 - 3,3-Диметил-2-бутанон | 7400 |2,2,4-Триметилгептан 11 Такя 0-0 7400 |цис-Декагідро-нафтален. | 17 | ня / - 7400 Вода. /-/-:/ 7/7 |Ї1714 | нН" 1- 1,2-Пропандіол 7400 Вода. /-/-:/ 7/7 |Ї1714 | нН" 1- 7400 Вода. /-/-://|Ї174 | нН 1- 7400 І(пКсилен.//////777777771/ 11714 | неї - дис- теж 2,2,4-Триметилпентан | 7400 | цис-Декагідронафтален ши іл их Р 7400 7400 7400 1,2,3,4- беж 7400 7400 |Етиленглікольдіацетат/ | 4 | НН | - 7400 |цис-Декагідронафтален. | 4 | Не | - 7400 |Нітробензвен.//-/:/. | 74 | Не 1- 7400 |Нітробензлен.//-/:/.. |. 74 | Не 1 - 7400 |М-Метил-2- піролідон 4 1 неї - 7400 |Біс(о-метоксиетиловий)етер| 4 | Не | - х МІ - ЗМ - З маточного розчину. "7" Вихід не одержаний.
Проводили два додавання. 77" Монокристал виділений з рідини.
Експерименти із суспендуванням
І00229| Всього проведено 68 експериментів із суспендуванням бригатинібу, при кімнатній температурі (20 С) ії 40 С, із застосуванням 34 розчинників. У всіх випадках розчинник застосовують в об'ємі 250 мкл. Суспензії перемішують протягом двох тижнів. В кінці періоду суспендування пробірки центрифугують, і тверді речовини відокремлюють від маточних розчинів. Тверді речовини аналізують у вологому і сухому стані за допомогою РГДГ їі цифрової візуалізації. Далі вимірювальні планшети зберігають в умовах навколишнього середовища протягом 3-4 тижнів, і повторно реєструють РГДГ твердої речовини, причому будь-яка зміна показана стрілкою. У Табл. 19а і 19р узагальнені умови експерименту і одержані тверді форми.
Таблиця 19а
Експерименти із суспендуванням при 20 С (мг/мл) (РГДІ) (РГДІ) 22,6 |Хлороформ'//-/-:/ | --/(904 | -:И- | АЕ 240 |Ме-Диметоксиєтан..// | (96 2.БМИ | А | А " 200 |Гептан 77777777 |Ї77171717171780 | АНА Ї1САС 240 (Ізобутилацетат./:-:/:/ //../ | («Ф9б6 | А | А 24,9 |н-Бутилацетат/-:/ | 9956 | А | А х У даному експерименті тверді речовини розчинялися через 14 днів
Таблиця 19р
Експерименти із суспендуванням при 40 "С х У даному експерименті тверді речовини розчинялися через 14 днів (002301 В другій серії експериментів із суспендуванням таку ж кількість Форми А і Форми В у вигляді наважок вміщують у флакони ємністю 1,8 мл і встановлюють мішалку. Після додавання розчинника суспензії вміщують в середовище з температурою 25 "С і 50 "С при перемішуванні.
Матеріал із суспензії відбирають в точках часу 2, 4 і 14 дні (вибірки з одного і того ж флакона для розчинника і для температури). Одержані матеріали аналізують у вологому стані за допомогою РГДГ і цифрової візуалізації Як можна побачити із Табл. 20, Форма В перетворюється на Форму А у всіх органічних розчинниках і у воді при 37 "С. Зразки, відібрані через 2 і 4 дні у воді при 25 "С, показали, що тверда речовина є сумішшю Форми А і гепта- гідратованої Форми ОЮ. Одержаний результат указує на те, що Форма В перетворюється на
Форму 0 у водному середовищі, і що Форма А залишається стабільною. У зразках, відібраних на 14-й день, присутня тільки Форма А, що вказує на її вищу стабільність у воді, в порівнянні із
Формою 0.
Таблиця 20
Експерименти із суспендуванням 11111111падні// | / 4дні/ | тижні
Таблиця 20
Експерименти із суспендуванням
Г111111111адні// | / 4дні// | тижні 18,5 А 28,7 В 34,7 В 274В 28,4 В 27,5 В
Експерименти із дифузією пари у розчин 00231) В експериментах із дифузією пари у розчин, насичені розчини бригатинібу піддають впливу пари розчинника протягом двох тижнів при кімнатній температурі. Аліквоту насиченого розчину переносять у флакон, який залишають відкритим і вміщують до закупореної ємності з антирозчинником (див. Табл. 20). Через два тижні зразки оцінюють щодо утворення твердої речовини. Якщо тверда речовина присутня, рідину відокремлюють від твердої речовини, яку потім сушать під глибоким вакуумом. У випадках, коли осадження не спостерігається, розчинники вміщують в середовище з температурою 5 "С на ніч для прискорення осадження.
Якщо тверді речовини не утворюються, рідину упарюють при 200 мбар протягом 75 годин або, якщо тверді речовини, як і раніше, відсутні, рідину додатково упарюють при 10 мбар протягом не більше ніж 10 днів. Всі одержані тверді речовини аналізують в сухому стані за допомогою
РГДГ ї цифрової візуалізації. У Табл. 21 представлені умови експерименту і відповідні тверді форми.
Таблиця 21
Експерименти із дифузією пари у розчин ; Тверда через
Розчинник Об'єм (мкл) Антирозчинник 2 тижні? Форма (РГДГ) 8000 30000 5000 |Діетоксиметан.///////// ЇЇ НОЇ 40000 |Вода Декагідронафтален 40000 |цис-Декагідронафтален 40000 /|М-Метил-2- піролідон 8000 8000 8000 |2,2,4-Триметилгептан 8000
Тетрагідрофуран 40000 етиленгліколю етиленгліколю етиленгліколю
Диметиловий етер етиленгліколю 8000 Циклогексан нн А етиленгліколю 8000 |Біс(2-метоксиетиловий)етерб| // Н | - 40000 |їОкшанол..////./:.:// ОЇ / н)Но/ Її. 1,2,3,4- сухий)
Таблиця 21
Експерименти із дифузією пари у розчин 12-Пропандіоли | 8000 |третг-Бутилметиловийетерї | НН | - е-Пропандол" | 8000 |Вода///::::::-//ї/ НС! он-Амілацетат" | 8000 |Етиленглікольдацетат//- | НН | -
Метанол. | 600 |Вода/77777/7/:К« | И/ до|їСА СС
Ацетонт 0 | 8000 |Вода////77777777/ 1771 НС Її (Хлороформ' | 200 |трег-Бутилметиловийетерї | НН | - (Хлороформ' | 200 |Ацетонприл../:/ / | дД | - х Після упарювання вихід не одержаний
Експерименти із дифузією пари на твердих речовинах
І00232| Для 34 експериментів з дифузією пари на твердих речовинах одержували аморфний бригатиніб шляхом помелу початкового матеріалу протягом 4 годин. Флакони, що містять аморфний бригатиніб, залишають відкритими і вміщують до закупорених флаконів ємністю 40 мл, що містять 2 мл розчинника (див. Табл. 21). Аморфний бригатиніб піддають впливу пари розчинника протягом двох тижнів при кімнатній температурі. В кінці експерименту тверді речовини збирають у вологому і сухому стані і аналізують за допомогою РГДГ ії цифрової візуалізації. Див. Табл. 22 щодо умов кристалізації і відповідних твердих форм, одержаних в умовах, що застосовувалися.
Таблиця 22
Дифузія пари на твердих речовинах через 2 тижні? (РГДГ) (РГДГ)
Етиловийетер.і////-/-/-/-/ | 307 | Д | А А н-Пентан 777777 Ї7717348 | 7 до А1711111711САСЩС
Дихлорметан.///// ЇЇ 30111 Но 11117111 Ам
Етилформіатї | 298. | Д | А 1777777 А-2ЄЩС отрет-Бутилметиловийетер| 305 | Д | А 2 А
Ацетон. Ї71117337 | До 11117 А1711111САСЩ
Метилацетат//////// | 312 | До 17117 А17111111САСЩ
Хлороформ. 77/71 286 | Но 17771717 11111171 ААМ
Метанол.////////// Ї711171276 | Д | А 77177777 АСЩС "Тетрагдрофуран.//-/-/// | 317 | Д | А / А
Гекан/////////77777777/ Ї771171293 | Д | А 71777777 АСЩС
Етилацетат////-: ЇЇ 7771/3598 | До |11117СА111111САСЩ
Етанол. Ї71117307 | до | А77177771717С7АСЩС 2-Бутанон.////////////7/ Ї77117288. | До | А7717717171САСЩС
Циклоєексан.////////// | 771292 | Д | А 71777777 АСЩС
Ацетонптрил.//////// Ї777117291 ЇЇ до 1111СА11111111САСЩ 2-Пропанол./////////Ї7717298.. | Д | А 71777777 АСЩС е-Диметоксиветан./// | 361 | до | А17111111САСЩ
Сзопроплацетат | 303 | Д 2 ФЩ(| А | А (-Пропанол.ї//////// ЇЇ 301 ЇЇ дос А17 111171 АСЩС
Таблиця 22
Дифузія пари на твердих речовинах через 2 тижні? (РГДГ) (РГДГ) оГептан 77777777 Ї77117391 1111 дрсессгА1111САСЩ 2-Бутанол../////////// Ї77117297 | Д | А 71777717 АСЩС (Метилциклогексан. | 299 2 | Д | А /( А он-Пропілацетат///////// | 348 | -/ Д | А 71777777 АСЩС
Я-Діоксан////// | 35 | дос11А111111САСЩ
Пзобутанол.///////77/ ЇЇ 313 ЇЇ дос111СА111111САСЩ
Толуол./////////7777777/ Ї71117375 | Д | А | А
Сзобутилацетат/////////// | 331 | до 111СА111111САСЩ л-Бутанол.ї///////7777/ ЇЇ ЗИ | дос11А11111САСЩ
Вода 77777777 71376 | До 1777717 А 77771711 он-Бутилацетат/////////// | 354 | До 1777 А17111111САСЩ 2-Гексанон.///////// ЇЇ 319 ЇЇ досої1А17111111САСЩС
Хлорбензен.////////// | 338 | До 177717 А171111171САСЩС (2-Етоксивтанол.//-/:/ | 320 | ДдД | А | А
Експерименти з помелом із застосуванням розчинника
І00233| В експериментах з помелом із застосуванням розчинника, невелику кількість розчинника додають до твердого бригатинібу, який попередньо був механічно подрібнений у флаконі з неіржавіючої сталі, що містить 2 кулі, що мелють, з неіржавіючої сталі. Таким чином було вивчено 17 різних розчинників. Як правило, наважку 30 мг початкового матеріалу вміщують у флакон для помелу, і 10 мкл розчинника додають у флакон. Експерименти з помелом проводять при 30 Гц протягом 60 хвилин. Далі зразки збирають та аналізують за допомогою
РГДГ (вологі стани) і цифрової візуалізації. Див. Табл. 23 щодо умов кристалізації і відповідних твердих форм, одержаних у цих умовах.
Таблиця 23
Експерименти з помелом із застосуванням розчинника
Експерименти з термоциклами (00234) Виготовлені всього 33 суспензії і 1 розчин (хлороформ) початкового матеріалу у розчинниках при кімнатній температурі. Суміші вміщують у Стгувіа!16 М для обробки відповідно до наступного температурного профілю: 1. Нагрівання зі швидкістю 5 "С/год до 40 "С при перемішуванні (500 об/хв)
2. Охолодження зі швидкістю 5 "С/год до 5 "С при перемішуванні (200 об/хв) 3. Старіння протягом 30 хв при 57
Повторення 8 циклів (00235) Після завершення циклу програми, тверді речовини відокремлюють від маточних розчинів центрифугуванням, сушать при 200 мбар протягом 48 годин (у випадку 2- етоксиетанолу протягом 283 годин) та аналізують за допомогою РГДГ ії цифрової візуалізації.
Див. Табл. 24 щодо умов кристалізації і відповідних твердих форм, одержаних у цих умовах.
Тверда форма (або суміш) після стрілки (-») знайдена при повторній реєстрації РГДГ вимірювальних пластин після зберігання в умовах навколишнього середовища протягом 5 тижнів.
Таблиця 24
Експерименти із термоциклами
Твердий Форма з
Розчинник Маса (мг) | Об'єм (мкл) після Форма суха маточника останнього (РГДГ) (РГДГ) циклу?
Етилформіатї | 205 | 70 | Д | А | - / стрет-Бутилметиловийетер| 201 | 70 | Д | А | - /
Ацетон. 11200 | 70 | Д | А | -
Метилацетат | 219 | 70 | Д | А | - /
Хлороформ. | 17333 | 400 | Д | А | 6 /
Метанол./////////7777/ 1206 | 50 | н | А | - / (Тетрагдрофуран./////// | 206 | 70 | Д | А | А /
Гекан///////7777777777 111204 | 70 | Д | А | -
Етилацетат//-/-:::/|1220 | 70 | Д | А | - /
Етанол... 1711192 | 70 | Д | А | А
Циклоеексан./////////77/ | 198 | 70 | Д | А | -
Ацетонптрил.//////////// | 198 | 70 | Д | А | - /
Пзопроланол.ї////// | 214 | 70 | Д | А | -
Ер оса НИЄ НЕ: НН НН НН НОВО ЗАННЯ ПОЕЧННЯ етиленгліколю
Озопропілацетат | 200 | 70 | Д | А | - / н-Гептан 77777777 71192 | 70 | Д | А |Аі-А 2-Бутанол.ї//-/-/-/.// | 1 179 | 70 | Д | А | -
Вода 77777777 | 217 | 7500 | Д | А | - (Метилциклогексан. | 189 | 70 | Д | А | - /
А-Діоксан.////// | 217 | 7500 | Д | А | -
Пропілацетат | 237 | 70 | Д | А | - /
Пзобутанол.//////// | 213 | 70 | Д | А | А /
Толуол.//////////7777777/ 11205 | 70 | Д | А | -
Сзобутилацетат///-// | 210 | 70 | Д | А | - / 2-Метоксивтанол.ї | 565 | 70 | Д | А | А /
Бутилацетат///-/// | 189 | 70 | Д | А | - / 2-Гексанон.////////7777 711221 | 7500 | Д | А | -
Хлорбензен.////////////// | 200 | 70 | Д | А | А / 2-Етоксивтанол..д//-/-: | 201 | 70 | н | А | - / -Пентанол./////////// | 1194 | 70 | Д | А | А / ом-Ксилен///////7777777 | 1204 | 70 | Д | А | -
Кумен.////////7777777777771/ 111197. | 70 | Д | А | -
М/М-Диметилформамід.ї | 200 | 70 | Д | А | А /
Анізол./////777777777// | 1188 | 70 | Д | А | А
Експерименти РГДГ із змінною температурою (00236) Дані були одержані для Форм А, В, С і О майже відразу після досягнення цільової температури (у межах близько 10 хвилин).
І00237| У випадку Форми А температура, застосовувана в експерименті, становила 25, 40,
60, 100, 120, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ї 200 "С. Реєстрація даних тривала 20 хвилин для кожної температури, а час стабілізації між вимірюваннями становив 10 хвилин. Дані РГДГ із змінною температурою, одержані для Форми А, не виявили жодних фазових переходів.
Спостерігалися тільки зсуви піків, віднесені на рахунок теплового розширення. 00238) У випадку Форми В температура, застосовувана в експерименті, становила 25, 40, 60, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 180 їі 190 "С. Реєстрація даних тривала 45 хвилин для кожного значення температури, а час стабілізації між вимірюваннями становив 10 хвилин. При 150 С спостерігалося часткове перетворення на Форму А, а при 155 "С перетворення було повним. Після цього Форма А залишалася стабільною впродовж решти частини температурного профілю. 00239) У випадку Форми С температура, застосовувана в експерименті, становила 25, 40, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 190 ї 200 "С. Реєстрація даних тривала 40 хвилин для кожної температури, а час стабілізації між вимірюваннями становив 10 хвилин. Форма С є нестабільною при температурах вище 25 "С. При першому вимірюванні, матеріал вже частково був перетворений на дегідратовану Форму В. В подальшому, перетворення твердої форми нагадували спостережувані в експериментах ПТ-РГДГ для Форми
В, з тією різницею, що перетворення Форми В на Форму А починалося вже при 120 "с.
Перетворення завершувалося при такій же температурі (155 "С). | в даному експерименті не спостерігалося фазового переходу при охолодженні. (00240) У випадку Форми О температура, застосовувана в експерименті, становила 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 100, 120, 140, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 190 ї 200 "С. Реєстрація даних тривала 10 хвилин для температури 25-85 "С, з часом стабілізації 1 хвилина, і 40 хвилин для температури 100-25С, з часом стабілізації 10 хвилин. ДГРГ із змінною температурою підтвердила, що гепта-гідратована Форма О є нестабільною при температурах вище за 25 76.
Дійсно, після першого вимірювання, Форма О вже була перетворена (частково) на гідратовану
Форму С (при 35 "С) і дегідратовану Форму В при 45 "С. Відповідно, перетворення твердої форми нагадували спостережувані в експериментах ПТ-РГДГ для Форми С: Форма В перетворювалася (частково) на Форму А при 120 "С. Перетворення завершувалося при 150 "С.
При охолодженні на спостерігалося фазових переходів.
Зо Експерименти РГДІ із змінною вологістю (00241) Відносну вологість підвищували від початкового значення, доводячи до максимуму, і потім знову сушили до мінімального значення. Реєстрація даних тривала 41 хвилину для кожної стадії, причому відлік часу починався після врівноваження відносної вологості.
І00242| У випадку Форми А, одержані РГДГ Форми А не показують жодного фазового переходу, ані при 30, ані при 60 "С. Тільки деякі незначні, однак явні зсуви піків порядку 0,037 26 спостерігаються для конкретних піків, починаючи з близько 60 95 ВВ. Зсуви піків є оборотними при ВВ близько 30 95. Далі зразок Форми А піддавали впливу 80 95 ВВ протягом 15 годин. Зсуви піків з'являються через 90 хвилин, причому ступінь зсуву залишається постійним протягом періоду витримки при 8095 ВВ протягом 15 годин. Після повернення до 1095 ВВ, піки зсуваються у початкове положення. Для дослідження кількості адсорбованої води, новий зразок
Форми А витримували протягом 2 годин при 8095, і реєстрували ТГМС даного зразка.
Термограма ТГМС показує втрату маси 0,35 95, що відповідає 0,1 молекули води. (00243) У випадку Форми В відносну вологість вимірювали при 30 "С. Значення 9о ВВ, при яких проводилися вимірювання, становили 10, 30, 50, 60, 65, 70, 75, 80 95. При сорбції Форма В перетворюється на гідратовану Форму С, починаючи з близько 6595 ВВ. При 8095 ВВ перетворення на Форму С завершується. Після десорбції Форма С дегідратується до Форми В, починаючи з близько 30 95 ВВ. При 10 95 ВВ перетворення на Форму В завершується. (00244) У випадку Форми С, гідрату, відносну вологість вимірювали при 30 "С. Експеримент проводили, починаючи з максимальної ВВ, з дегідратацією і подальшою регідратацією знову до максимального значення. Значення 95 ВВ, при яких проводилися вимірювання, становили 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60 і 80 95. При десорбції Форма С дегідратується до Форми В, починаючи з приблизно 25 95 ВВ. При 10 95 ВВ перетворення на Форму В завершується. При сорбції Форма В перетворюється на Форму С, починаючи з приблизно 60 95 ВВ. При 80 95 ВВ перетворення на
Форму С завершується. Результати узгоджуються з результатами відповідних експериментів із
Формою В. 00245) У випадку Форми 0, гідрату, відносну вологість вимірювали при 30 "С. Експеримент проводили, починаючи з максимальної ВВ, з дегідратацією і подальшою регідратацією знову до максимального значення. Значення 95 ВВ, при яких проводилися вимірювання, становили 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60 і 80 95. Незважаючи на спроби одержати свіжовиготовлену Форму 0, бо навіть при 8095 ВВ перше вимірювання показало, що тверда речовина вже частково перетворилася на Форму С. В подальшому, тверда речовина перетворювалася на гідратовану
Форму С і, кінець кінцем, на безводну Форму В, як уже спостерігалося в експериментах ПВ-РГДГ для Форм В і С. При десорбції, гепта-гідратована Форма О перетворюється на гідратовану
Форму С. Форма С дегідратується до Форми В, починаючи з близько 20 95 ВВ. При 10 95 ВВ перетворення на Форму В завершується. При сорбції Форма В перетворюється на Форму С, починаючи з близько 40 95 ВВ. При 80 95 ВВ перетворення на Форму С завершується. Тверда речовина не гідратується до Форми 0, оскільки відносна вологість 80 956 є недостатньою; для перетворення на Форму О можна застосовувати витримку при відносній вологості 95 95.
Експерименти з динамічною сорбцією пари (00246) У трьох експериментах відносну вологість ДСП змінювали наступним чином:
Експ. 1: 5 95-95 95 - 65 95 ВВ Експ. 2: 5 95 - 95 95 -5 95 ВВ Експ. 3: 5 95 -95 95 ВВ
Експ. 4: 095 протягом б годин 5 95 протягом 1 години 1595 протягом 1 години 25-85 95 градієнт протягом 2 годин 95 ВВ протягом 5 годин
І00247| В ході Експ. 1, Форма В у процесі сорбції адсорбувала масу води, що відповідає 2,26 молекули води в діапазоні 45-95 95 ВВ, як проілюстровано на Фіг. 44. При десорбції до 65 95 ВВ, маса набраної води залишалася майже незмінною. РГДГ твердої речовини показала, що вона являла собою гідратовану Форму С. Додаткова маса набраної води може бути віднесена на рахунок адсорбції на поверхні матеріалу. (00248) В ході Експ. 2, в процесі сорбції спостерігали дві стадії збільшення маси води, як проілюстровано на Фіг. 45. На першій стадії, в діапазоні від 45 до 85 95 ВВ, спостерігалася зміна маси 6,45 95, що відповідало 2,1 молекули води. Дані узгоджуються з гідратованою Формою С, що утворюється на даній стадії. На другій стадії, в діапазоні від 8595 до 9595 ВВ, була досягнута загальна зміна маси 16,7 95. Подальше збільшення маси на 17,4 95 спостерігалося при 85 95 ВВ в ході десорбції. Збільшення набору маси під час десорбції вказує на те, що не була досягнута рівновага протягом однієї години при 95 95 ВВ, і адсорбція води продовжувалася в ході зниження вологості, щонайменше до 85 95 ВВ. Максимальна зміна маси відповідає 5,6 молекули води. Дані узгоджуються з гепта-гідратованою Формою 0, яка (частково) утворюється при максимальній ОВ. В ході двохстадійної десорбції зміна маси грубо залишалася стабільною до близько 75 95 ВВ, і після цього знижувалася до близько 5,2 95. Остання зміна маси відповідає
Зо близько 1,7 молекул води. На цій стадії дані узгоджуються з утворенням гідратованої Форми С.
Після цього, і до близько 2595 ВВ, набрана маса знижується до 4,295, що відповідає 1,4 молекули води. Дані узгоджуються з утворенням суміші гідратованої Формі С і безводної Форми
В. Далі набрана вода втрачалася в одну стадію, у діапазоні від 2595 до 1595 ВВ. РГДГ матеріалу в кінці циклу сорбції-десорбції показала, що він є сумішшю Форм В і С. (00249) В ході Експ. 3, ДСП показала двоступеневу адсорбцію води, як проілюстровано на
Фіг. 46. Зміна маси в ході першої стадії (у діапазоні 45-8595 ВВ) становила 5,59 95, що відповідає 1,8 молекули води. Загальна зміна маси при 9595 ВВ становила 15,88 95, що відповідає 5,15 молекули води. РГДГ твердої речовини після циклу показала, що вона являє собою Форми Вс. 00250) В ході Експ. 4, відхилення між виміряними значеннями набору або втрати маси води і очікуваними відповідно до кількості молекул води можуть бути пояснені тим, що вимірювання проводили до досягнення рівноважного стану. Отже, в даному експерименті профіль відносної вологості був модифікований з метою вивчення впливу довшого часу врівноваження на кожній стадії. Як можна побачити на Фіг. 47, максимальна зміна маси становила 22,2 95, що відповідає 7,2 молекул води. РГДГ матеріалу після циклу відповідала Формам СО.
Дослідження гідратації ФормА і В
І00251| Суспендування Форм А і В (окремо) проводили при кімнатній температурі у воді, буферному розчині НСІ з рН 1,0 (0,1 н НС) і ШШС (Форма А). Тверді речовини збирали і реєстрували РГДГ у вологому стані через 45 хвилин, 1,5 години, 15 годин, 48 годин і 10 днів (окрім ШШС). Форма А залишалася стабільною навіть через 10 днів суспендування у воді і буферному розчині НСІ або через 1,5 години у ШШС. Форма В через 45 хвилин перетворювалася на гепта-гідратовану Форму О, яка залишалася стабільною щонайменше протягом 10 днів. У окремому експерименті, в якому Форму В піддавали впливу 90 95 ВВ впродовж одного дня, матеріал перетворювався на суміш Форм Сі.
Дегідратація ФормСсСі ор (002521) У Табл. 25 наведений перелік умов сушіння для Форми С, разом із кінневою твердою формою. При тиску навколишнього середовища, Форма С, схоже, залишається стабільною через 1,5 години при 30 "С, тоді як при 40 "С вона перетворюється на Форму В протягом однієї години. 60 (00253) У Табл. 26 наведений перелік способів сушіння Форми 0. Форма О при тиску 5 мбарі температурі 60 "С перетворюється на Форму В через 24 години. У деяких випадках невеликі кількості Форми С виявлялися на РГДГ навіть через 5 днів сушіння. Це явище може бути пояснено різною морфологією частинок (дрібні частинки проти агломератів/агрегатів). При 60 "С і 50 мбар, Форма О перетворюється на суміш Форм ВС через 86 годин, і на Форму В через 110 годин. Загалом, відбувається утворення Форм В і С, в залежності від часу і тиску.
Таблиця 25
Дегідратація Форми С
Температура (С) 20111111 -11111сї1- нини и з Я ПО ся ПО нин пи я По с Я я ПО з ЗА
Таблиця 26
Дегідратація Форми О 24 | - | в' Її - 28 | - | вс | -
Бднів | - | ВС | - бднів | - | В | - / 15 Її - 1 с 11 - 20 | - | вс | - / 715 | - | сю | - 20 1 - | вс | - 86 | вс | - | - ло Її в ' ЇЇ - ЇЇ - 65 | вс | - | - 86 | в | - | - 8 днів, закупоре- ний В флакон при КТ (00254) У Табл. 27 наведені тверді форми бригатинібу, разом із способами кристалізації, за якими вони одержані, та відповідними розчинниками. У таблиці представлені результати понад 600 експериментів із твердими формами, для яких було зареєстровано РГДГ у вологому та/або сухому стані (вологий і сухий стан розглядаються як окремі експерименти). У восьми випадках віднесення форми не було здійснено через низький вихід. Тверда(ї) форма(и) після стрілки була/були одержані при повторній реєстрації РГДГ після зберігання вимірювальних пластин в умовах навколишнього середовища протягом декількох тижнів (2-5 тижнів).
Таблиця 27
Коротка характеристика твердих форм бригатинібу
Одержана| Розпов- дом й Способи кристалізації Розчинник, антирозчинник форма |сюдженість 2,2,4-Триметилгептан/пінаколон
Гаряча фільтрація, 1; (50/50);
Ам З дифузія пари на твердих речовинах, 1; | цис-декагідронафтален/ дифузія пари на рідинах, 1 метилциклогексан (50/50); дихлорметан
Таблиця 27
Коротка характеристика твердих форм бригатинібу форма |нодженсть Способикристаляаці | Розчинник антирозинник
Й пособи кристалізації Розчинник, антирозчинник форма |сюдженість 90 111711111 0 |Антирозчинник////////////////////// |Метанол (РуУвода (АР)
Ацетон/вода (50/50)
А 4 Гаряча фільтрація, З Вода/метанол (50/50)
Вода/1,4-діоксан (50/50) 11111711 |Випаровуюча,уї.їд///////////////////// (Ацетон/водаб50/50)..-:/(/.:З(К (
Хлороформ (Р)/ ермоциклізація, 1
Хлороформ
Етанол (Р)у/вода (АР)
АР,2 1,4-Діоксан (Р)/вода (АР)
АН 12 Випаровуюче охолодження (масштаб | Метанол Метанол/хлороформ мкл), 10 (50/50)
Метанол/ацетонітрил (50/50)
А мкл)
А-К мкл) піролідон (50/50)
Ач, А н-гептан; метилциклогексан
І. ФАРМ АЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
І00255| У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, які містять щонайменше одну кристалічну форму бригатинібу і щонайменше один компонент, вибраний з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна кристалічна форма бригатинібу присутня в терапевтично ефективній кількості. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна кристалічна форма бригатинібу є по суті чистою. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одна кристалічна форма бригатинібу вибрана з Форми А, Форми В, Форми С, Форми 0, Форми Е,
Форми Е, Форми с і Форми Н. У деяких варіантах реалізації винаходу кристалічний бригатиніб є
Формою А. 00256) У деяких варіантах реалізації винаходу одиниця дозованої форми фармацевтичної композиції містить одну кристалічну форму бригатинібу як АФІ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі пропонуються фармацевтичні композиції, що складаються з однієї кристалічної форми бригатинібу. У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, що складаються з однієї кристалічної форми бригатинібу і щонайменше одного компоненту, вибраного з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятні допоміжних речовин. У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, що по суті складаються з однієї кристалічної форми бригатинібу і необов'язково щонайменше одного компоненту, вибраного з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
І00257| У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, одержані шляхом об'єднання щонайменше однієї кристалічної форми бригатинібу і щонайменше одного компоненту, вибраного з фармацевтично прийнятних носіїв,
фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. 00258) У деяких варіантах реалізації одиниця дозованої форми фармацевтичної композиції містить більш ніж одну кристалічну форму бригатинібу. У деяких варіантах реалізації більш ніж 50 95, більш ніж 70 95, більш ніж 80 95, більш ніж 90 95, більш ніж 95 95 або більш ніж 99 95 бригатинібу в композиції знаходиться в одній кристалічній формі. У деяких варіантах реалізації винаходу одна кристалічна форма бригатинібу вибрана з Форми А, Форми В, Форми С, Форми
О, Форми Е, Форми Е, Форми СО і Форми Н. У деяких варіантах реалізації одна кристалічна форма бригатинібу є Формою А. 00259) У деяких варіантах реалізації одна або всі кристалічні форми є по суті чистими.
Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить по суті чисту Форму А бригатинібу і щонайменше один компонент, вибраний з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить Форму А і Форму В бригатинібу і щонайменше один компонент, вибраний з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Інші варіанти реалізації винаходу є варіаціями на дану тему і будуть очевидними для фахівців в даній галузі у світлі прочитання цього документа. Наприклад, в деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція може містити Форму А і щонайменше одну додаткову кристалічну форму бригатинібу, вибрану з Форм В, С, 0, Е, Е, 0, Н, У і К, і щонайменше один компонент, вибраний з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
І00260| Щонайменше один компонент може бути легко вибраний звичайним фахівцем в даній галузі техніки і може бути визначений на базі схеми введення. Ілюстративні і необмежуючі приклади придатних способів введення включають пероральний, назальний, парентеральний, місцеве застосування, трансдермальний і ректальний. Фармацевтичні композиції, описані у даному документі, можуть набувати будь-якої фармацевтичної форми, яку фахівець вважає придатною. Необмежуючі приклади придатних фармацевтичних форм включають тверді, напівтверді, рідкі препарати і ліофілізовані препарати, наприклад, таблетки, порошки, капсули, супозиторії, суспензії, ліпосоми та аерозолі.
Зо І00261| У деяких варіантах фармацевтичні композиції додатково містять щонайменше один додатковий терапевтичний агент. У деяких варіантах реалізації сполука, описана у даному документі, може вводитися індивідууму, що переніс одне або декілька інших терапевтичних втручань (наприклад, кризотиніб або інші інгібітори кінази, інтерферон, трансплантат кісткового мозку, інгібітори фарнезилтрансферази, біфосфонати, талідомід, протиракові вакцини, гормональна терапія, антитіла, опромінення і т.д.). Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу сполука, розкрита у даному документі, може застосовуватися як компонент комбінованої терапії, щонайменше з одним додатковим терапевтичним агентом (наприклад, таким як протираковий агент), щонайменше з одним додатковим терапевтичним агентом, який введений до препарату разом або окремо від сполуки, описаної в даному документі.
І00262| У даному документі термін "сполука, описана у даному документі" відноситься щонайменше до однієї кристалічної форми бригатинібу, вибраної з описаних у даному документі, а саме Форм А, В, С, 0, Е, Е, б, Н, у і К, і аморфного бригатинібу. Сполука, описана у даному документі, може бути присутня у фармацевтичній композиції як єдиний активний агент або може бути об'єднана щонайменше з одним додатковим активним агентом, який може бути іншою формою або аморфним бригатинібом або іншою сполукою, окрім бригатинібу.
І00263| У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція, описана у даному документі, може бути спеціально складена для введення в твердій або рідкій формі, включаючи, як необмежуючі приклади, адаптовані для наступного: пероральне введення, наприклад, мікстури (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки (наприклад, призначені для букального, сублінгвального і системного всмоктування), капсули, болюси, порошки, гранули, пасти для нанесення на язик та інтрадуоденального способу введення; парентеральне введення, зокрема внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне, внутрішньоочеревинне або інфузія, наприклад, стерильного розчину, стерильної суспензії, або із сповільненим вивільненням; для місцевого застосування, наприклад, у вигляді крему, мазі, пластиру з контрольованим вивільненням або спрею, що наноситься на шкіру; інтравагінально або інтраректально, наприклад, у вигляді песарію, крему, стента або піни; сублінгвально; в око; внутрішньолегенево; локальне введення за допомогою катетера або стента; інтратекально або назально.
І00264| Необмежуючі приклади придатних носіїв, що можуть застосовуватися у бо фармацевтичних композиціях, описаних у даному документі, включають воду, етанол, поліоли
(такі як гліцерол, пропіленгліколь, полієтиленгліколь і т.п.), рослинні масла (такі як оливкова олія), придатні для ін'єкцій органічні естери (такі як етилолеат) та їх суміші. Належну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом застосування матеріалів покриття, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом застосування поверхнево-активних речовин. 00265) У деяких варіантах реалізації композиції, описані у даному документі, додатково містять щонайменше один ад'ювант, вибраний із консервантів, зволожувачів, емульгаторів, диспергувальних агентів, змащувальних агентів, антиоксидантів, антибактеріальних агентів, протигрибкових агентів (наприклад, парабен, хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота і т.п.), осмотичних агентів (наприклад, цукру, хлориду натріюі т.п.), та агентів, здатних уповільнювати абсорбцію (наприклад, алюміній моностеарат, желатин і т.п.).
І00266| Способи одержання композицій, розглянутих у даному документі, можуть, наприклад, включати об'єднання щонайменше однієї сполуки, описаної у даному документі, і іншого(их) компоненту(ів), наприклад, такого(их) як хіміотерапевтичний(ї) агент(и) та/або носій(ї). У деяких варіантах реалізації винаходу композиції одержують шляхом рівномірного і однорідного об'єднання сполуки, описаної у даному документі, щонайменше з одним носієм, вибраним з рідких носіїв і тонко подрібнених твердих носіїв, при необхідності, з подальшим наданням продукту форми.
І00267| Препарати для таких фармацевтичних композицій добре відомі з рівня техніки. Див., наприклад, Апаеггоп, Рійїр О.; Кпореп, Чатев Е.; Ттошітап, УМіПат с, ед5., Напабоок ої Сііпіса)
Огид баїа, Тепіпй Едйіоп, МсаСтгам/-НІЇЇ, 2002; Ргайн апа Тауйог, едв5., Ргіпсірієз ої Огид Асійоп, Тпіга
Еайоп, Спигспії! Гіміпдвіоп, Мем/ Моїк, 1990; Каїгипо, єд., Вавзіс апа Сіїпіса! Рнаптасоїоду, Міпй
Едйіоп, МсаСтам НІЇЇ, 2003; Соодтап апа Сіїтап, єдв5., Пе Рпаптасоіодіса! Вазі5 ої Пегареціїсв,
Тепій Еййіоп, МсОгам/ НІЇ, 2001; Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсієпсе5, 201 Еа., Гірріпсой
МУШіате й МУйКіп5., 2000; Мапіпадає, Те Ехігта РІіаптасороєїа, Пнійу-бесопа Еайоп (ТНе
Рпагтасеціїса! Ргез5, Гопадоп, 1999); всі з яких включені до даного документу шляхом посилання в повному обсязі. За винятком випадків, коли середовище будь-якої звичайної допоміжної речовини є несумісним із запропонованими у даному документі сполуками, наприклад, через те, що воно спричиняє будь-які небажані біологічні ефекти або в інший спосіб взаємодіє із
Зо шкідливим ефектом з будь-яким(и) іншим(и) компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, застосування допоміжної речовини знаходиться у межах даного винаходу.
І00268| У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація бригатинібу в описаній фармацевтичній композиції становить менш ніж 100 95, близько 90 95, близько 80 95, близько 70 95, близько 60 95, близько 50 95, близько 40 95, близько 30 95, близько 20 95, близько 19 95, близько 18 95, близько 17 95, близько 16 95, близько 15 95, близько 14 95, близько 13 95, близько 12 95, близько 11 95, близько 10 95, близько 9 95, близько 8 95, близько 7 95, близько 6 95, близько 5 95, близько 4 95, близько З 95, близько 2 95, близько 1 95, близько 0,5 95, близько 0,4 95, близько 0,3 95, близько 0,2 95, близько 0,1 95, близько 0,09 95, близько 0,08 95, близько 0,07 95, близько 0,06 95, близько 0,05 95, близько 0,04 95, близько 0,03 95, близько 0,02 95, близько 0,01 95, близько 0,009 95, близько 0,008 95, близько 0,007 95, близько 0,006 95, близько 0,005 95, близько 0,004 95, близько 0,003 95, близько 0,002 95, близько 0,001 95, близько 0,0009 95, близько 0,0008 95, близько 0,0007 95, близько 0,0006 95, близько 0,0005 95, близько 0,0004 95, близько 0,0003 96, близько 0,0002 95, або близько 0,0001 95 мас./мас., мас./об. або об./06б. У даному документі "близько" позначає х 10 95 від модифікованого значення.
І00269| У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація бригатинібу в описаних фармацевтичних композиціях становить більше ніж близько 90 95, близько 80 95, близько 70 95, близько 60 95, близько 50 95, близько 40 95, близько 30 95, близько 20 95, близько 19,75 95, близько 19,50 95, близько 19,25 95 близько 19 95, близько 18,75 95, близько 18,50 95, близько 18,25 95, близько 18 95, близько 17,75 95, близько 17,50 95, близько 17,25 95, близько 17 95,
БО близько 16,75 95, близько 16,50 95, близько 16,25 95, близько 16 95, близько 15,75 95, близько 15,50 95, близько 15,25 95, близько 15 95, близько 14,75 95, близько 14,50 95, близько 14,25 965, близько 14 95, близько 13,75 95, близько 13,50 95, близько 13,25 95, близько 13 95, близько 12,75 95, близько 12,50 95, близько 12,25 95, близько 12 95, близько 11,75 95, близько 11,50 95, близько 11,25 95, близько 11 95, близько 10,75 95, близько 10,50 95, близько 10,25 95, близько 10 95, близько 9,75 95, близько 9,50 95, близько 9,25 95, близько 9 95, близько 8,75 95, близько 8,50 95, близько 8,25 95, близько 8 95, близько 7,75 95, близько 7,50 95, близько 7,25 95, близько 7 95, близько 6,75 95, близько 6,50 956, близько 6,25 95, близько 6 95, близько 5,75 95, близько 5,50 95, близько 5,25 95, близько 5 95, близько 4,75 95, близько 4,50 95, близько 4,25 95, близько 4 95, близько 3,75 95, близько 3,50 95, близько 3,25 95, близько З 95, близько 2,75 95, близько 60 2,50 95, близько 2,25 95, близько 2 95, близько 1,75 95, близько 1,50 95, близько 1,25 95, близько
1 95, близько 0,5 95, близько 0,4 95, близько 0,3 95, близько 0,2 95, близько 0,1 95, близько 0,09 95, близько 0,08 95, близько 0,07 906, близько 0,06 95, близько 0,05 95, близько 0,04 95, близько 0,03 95, близько 0,02 95, близько 0,01 95, близько 0,009 95, близько 0,008 95, близько 0,007 95, близько 0,006 95, близько 0,005 95, близько 0,004 95, близько 0,003 95, близько 0,002 95, близько 0,001 95, близько 0,0009 95, близько 0,0008 95, близько 0,0007 95, близько 0,0006 95, близько 0,0005 95, близько 0,0004 95, близько 0,0003 95, близько 0,0002 95 або близько 0,0001 95 мас./мас., мас./об. або ооб./0б. У даному документі "близько" позначає ж 1095 від модифікованого значення.
І00270| У деяких варіантах реалізації винаходу концентрація бригатинібу в описаних фармацевтичних композиціях становить від близько 0,0001 956 до близько 50 95, від близько 0,001 95 до близько 40 95, від близько 0,01 95 до близько 30 95, від близько 0,02 95 до близько 29 95, від близько 0,03 95 до близько 28 95, від близько 0,04 95 до близько 27 95, від близько 0,05 95, до близько 26 95, від близько 0,06 95 до близько 25 95, від близько 0,07 95 до близько 24 905, від близько 0,08 95 до близько 23 90, від близько 0,09 95 до близько 22 95, від близько 0,1 95 до близько 21 95, від близько 0,2 95 до близько 20 95, від близько 0,3 95 до близько 19 95, від близько 0,4 95 до близько 18 95, від близько 0,5 95 до близько 17 95, від близько 0,6 95 до близько 16 95, від близько 0,7 95 до близько 15 95, від близько 0,8 9о до близько 14 95, від близько 0,9 95 до близько 12 95, від близько 1 95 до близько 10 95 мас./мас., мас./об. і об./06. У даному документі "близько" позначає х 10 95 від модифікованого значення. 002711) У деяких варіантах реалізації концентрація бригатинібу в описаних фармацевтичних композиціях знаходиться в межах від близько 0,001 95 до близько 10 95, від близько 0,01 95 до близько 5 90, від близько 0,02 95 до близько 4,595, від близько 0,03 95 до близько 4 905, від близько 0,04 95 до близько 3,5 95, від близько 0,05 95 до близько З 95, від близько 0,06 95 до близько 2,5 95, від близько 0,07 95 до близько 2 95, від близько 0,08 95 до близько 1,5 95, від близько 0,09 95 до близько 1 95, від близько 0,1 95 до близько 0,9 95 мас./мас., мас./об. і об./06. У даному документі "близько" позначає х 10 95 від модифікованого значення.
І00272| У деяких варіантах реалізації винаходу кількість бригатинібу в описаних фармацевтичних композиціях дорівнює або менше ніж близько 10 г, близько 9,5 г, близько 9,0 г, близько 8,5 г, близько 8,0 г, близько 7,5 г, близько 7,0 г, близько 6,5 г, близько 6,0 г, близько 5,5
Ко) г, близько 5,0 г, близько 4,5 г, близько 4,0 г, близько 3,5 г, близько 3,0 г, близько 2,5 г, близько 2,0 г, близько 1,5 г, близько 1,0 г, близько 0,95 г, близько 0,9 г, близько 0,85 г, близько 0,8 г, близько 0,75 г, близько 0,7 г, близько 0,65 г, близько 0,6 г, близько 0,55 г, близько 0,5 г, близько 0,45 г, близько 0,4 г, близько 0,35 г, близько 0,3 г, близько 0,25 г, близько 0,2 г, близько 0,15 г, близько 0,1 г, близько 0,09 г, близько 0,08 г, близько 0,07 г, близько 0,06 г, близько 0,05 г, близько 0,04 г, близько 0,03 г, близько 0,02 г, близько 0,01 г, близько 0,009 г, близько 0,008 г, близько 0,007 г, близько 0,006 г, близько 0,005 г, близько 0,004 г, близько 0,003 г, близько 0,002 г, близько 0,001 г, близько 0,0009 г, близько 0,0008 г, близько 0,0007 г, близько 0,0006 г, близько 0,0005 г, близько 0,0004 г, близько 0,0003 г, близько 0,0002 г або близько 0,0001 г. У деяких варіантах реалізації винаходу кількість однієї або більше сполук, описаних у даному документі, може становити більш ніж близько 0,0001 г, близько 0,0002 г, близько 0,0003 г, близько 0,0004 г, близько 0,0005 г, близько 0,0006 г, близько 0,0007 г, близько 0,0008 г, близько 0,0009 г, близько 0,001 г, близько 0,0015 г, близько 0,002 г, близько 0,0025 г, близько 0,003 г, близько 0,0035 г, близько 0,004 г, близько 0,0045 г, близько 0,005 г, близько 0,0055 г, близько 0,006 г, близько 0,0065 г, близько 0,007 г, близько 0,0075 г, близько 0,008 г, близько 0,0085 г, близько 0,009 г, близько 0,0095 г, близько 0,01 г, близько 0,015 г, близько 0,02 г, близько 0,025 г, близько 0,03 г, близько 0,035 г, близько 0,04 г, близько 0,045 г, близько 0,05 г, близько 0,055 г, близько 0,06 г, близько 0,065 г, близько 0,07 г, близько 0,075 г, близько 0,08 г, близько 0,085 г, близько 0,09 г, близько 0,095 г, близько 0,1 г, близько 0,15 г, близько 0,2 г, близько 0,25 г, близько 0,3 г, близько 0,35 г, близько 0,4 г, близько 0,45 г, близько 0,5 г, близько 0,55 г, близько 0,6 г, близько
БО 0,65 г, близько 0,7 г, близько 0,75 г, близько 0,8 г, близько 0,85 г, близько 0,9 г, близько 0,95 г, близько 1 г, близько 1,5 г, близько 2 г, близько 2,5, близько З г, близько 3,5, близько 4 г, близько 4,5 г, близько 5 г, близько 5,5 г, близько 6 г, близько 6,5 г, близько 7 г, близько 7,5 г, близько 8 г, близько 8,5 г, близько 9 г, близько 9,5 г або близько 10 г. У даному документі "близько" позначає - 10 95 від модифікованого значення.
ІЇ00273| У деяких варіантах реалізації винаходу кількість бригатинібу в описаних фармацевтичних композицій знаходиться в діапазоні від близько 0,0001 до близько 10 г, від близько 0,0005 г до близько 9 г, від близько 0,001 г до близько 0,5 г, від близько 0,001 г до близько 2 г, від близько 0,001 г до близько 8 г, від близько 0,005 г до близько 2 г, від близько 0,005 г до близько 7 г, від близько 0,01 г до близько 6 г, від близько 0,05 г до близько 5 г, від 60 близько 0,1 г до близько 4 г, від близько 0,5 г до близько 4 г або від близько 1 г до близько З г. У даному документі "близько" означає хз 10 95 від модифікованого значення.
І00274| У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції для перорального введення, які містять щонайменше одну сполуку, описану в даному документі, і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, придатний для перорального введення. У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонуються фармацевтичні композиції для перорального введення, що містять: (ї) терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, описаної у даному документі; необов'язково (ії) ефективну кількість щонайменше одного другого агента; і (ії) щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для перорального введення. У деяких варіантах реалізації даного винаходу фармацевтична композиція додатково містить (м) ефективну кількість щонайменше одного третього агента.
І00275| У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція може бути рідкою фармацевтичною композицією, придатною для прийому всередину. Фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення, можуть бути представлені, наприклад, у вигляді одиниць лікарської форми, таких як капсули, саше або таблетки, або рідини або аерозольні спреї, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта у вигляді порошку або гранул, у вигляді розчину або суспензії у водному або неводному середовищі, емульсії масло-у- воді або емульсії вода-в-маслі. Такі дозовані лікарські форми можна одержувати будь-якими фармацевтичними способами, але всі способи включають стадію поєднання активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або більше інгредієнтів. В цілому, фармацевтичні композиції одержують шляхом рівномірного і ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або з обома, при необхідності, з подальшим наданням продукту бажаної форми. Наприклад, таблетку можна одержати пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержати пресуванням у придатній машині активного інгредієнта в насипній формі, такій як порошок або гранули, необов'язково в суміші з допоміжною речовиною, такою як, але не обмежуючись цим, зв'язуючий агент, змащувальний агент, інертний розбавлювач та/або поверхнево-активний або диспергуючий агент. Формовані таблетки можна одержати формуванням у придатній машині суміші порошкоподібної сполуки,
Зо зволоженої інертним рідким розбавлювачем.
І00276| Таблетки можуть бути без покриття, або на них відомими способами може бути нанесене покриття з метою уповільнення розпаду і всмоктування в шлунково-кишковому тракті, із забезпеченням наступним чином пролонгованої дії впродовж тривалішого періоду.
Наприклад, може застосовуватися матеріал сповільненого вивільнення, такий як гліцеролмоностеарат або гліцеролдистеарат. Крім того, препарати для перорального застосування можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт може бути змішаний з інертним твердим розбавлювачем, таким як карбонат кальцію, фосфат кальцію або каолін, або у вигляді м'яких желатинових капсул, у яких активний інгредієнт може бути змішаний з водним або масляним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковою олією.
І00277| У деяких варіантах реалізації даний винахід додатково включає безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять щонайменше один активний інгредієнт.
Вода може сприяти розкладу деяких сполук. Наприклад, вода може бути додана (наприклад, близько 5 95) у фармацевтичній галузі техніки як спосіб імітації тривалого зберігання, з метою визначення таких характеристик, як термін придатності або стабільність препаратів у часі.
Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути одержані із застосуванням безводних інгредієнтів або інгредієнтів з низьким вмістом вологи і умов низької вологості або з низьким вмістом вологи. Наприклад, фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять лактозу, можуть бути безводними, якщо очікується значний контакт з вологою або вологістю в процесі виробництва, упаковки та/або зберігання. безводну фармацевтичну композицію можна одержувати і зберігати наступним чином, щоб зберігати її безводний характер. Таким чином, безводні фармацевтичні композиції можуть бути упаковані із застосуванням відомих матеріалів для запобігання контакту з водою, наступним чином, що їх можна включати у відповідні набори для складів. Приклади придатної упаковки включають, але не обмежуючись цим, герметично запечатані упаковки з фольги, пластичного матеріалу і т.п., однодозові ємності, блістерну упаковку і контурну упаковку. (00278) Активний інгредієнт може бути об'єднаний в однорідній суміші з фармацевтичним носієм, у відповідності до звичайних методів складання фармацевтичних композицій. Носій може набувати широкого спектру форм, в залежності від форми препарату, що вимагається для бо введення. При приготуванні фармацевтичних композицій для пероральної лікарської форми, 5О0 будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ може застосовуватися як носій, наприклад, таке як вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, фарбники і т.п., у випадку рідких препаратів для перорального застосування (таких як суспензії, розчини і еліксири) або аерозолів; або такі носії, як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розбавлювачі, гранулюючі агенти, змащувальні агенти, зв'язуючі речовини і дезінтегранти можуть застосовуватися у випадку твердих препаратів для перорального застосування, у деяких варіантах реалізації винаходу без застосування лактози. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку можна змішувати з лактозою, сахарозою, порошком крохмалю, естерами целюлози і алканових кислот, алкіловими етерами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної і сульфурної кислот, желатином, аравійською камеддю, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном та/або полівініловим спиртом для подальшого приготування. Наприклад, у випадку твердих препаратів для перорального застосування придатні носії включають порошки, капсули і таблетки. У деяких варіантах реалізації винаходу таблетки можуть бути вкриті оболонкою із застосуванням стандартних водних або неводних технологій.
І00279| Необмежуючі приклади зв'язуючих речовин, придатних для застосування у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, описаних у даному документі, включають, але не обмежуючись цим, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль та інші види крохмалю, желатин, природні і синтетичні камеді, такі як акацієва камедь, натрій альгінат, альгінову кислоту, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарову камедь, целюлозу та її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу та їх суміші.
І00280| Необмежуючі приклади наповнювачів, придатних для застосування у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, описаних у даному документі, включають, але не обмежуючись цим, тальк, кальцій карбонат (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, силіцієву кислоту, сорбіт, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль та їх суміші. (00281) Дезінтегранти можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, описаних у даному документі, для одержання таблеток, які розпадаються під впливом водного оточення. Занадто велика кількість дезінтегрантів може давати таблетки, які можуть розпадатися у флаконі. Занадто маленька кількість може бути недостатньою для розпаду, наступним чином змінюючи швидкість і ступінь вивільнення активного(их) інгредієнта(ів) з лікарської форми. Таким чином, достатня кількість дезінтегранту, не надто маленька і не надто велика, щоб негативним чином вплинути на вивільнення активного(их) інгредієнта(ів), може застосовуватися для одержання фармацевтичних композицій і лікарських форм, описаних у даному документі. Кількість дезінтегранту можна варіювати, в залежності від типу препарату і способу введення, і може бути з легкістю визначена фахівцем в даній галузі техніки. Наприклад, у деяких варіантах реалізації винаходу може застосовуватися від близько 0,5 до близько 15 95 від загальної маси щонайменше однієї дезінтегруючої речовини. У деяких варіантах реалізації винаходу у фармацевтичній композиції може застосовуватися від близько 1 до близько 5 95 від загальної маси щонайменше одного дезінтегранту. Дезінтегранти, які можна застосовувати, включають, але не обмежуючись цим, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, калій полакрилін, натрій крохмаль гліколят, картопляний або тапіоковий крохмаль, інші види крохмалю, попередньо желатинізований крохмаль, інші види крохмалю, глини, інші альгіни, інші види целюлози, камеді та їх суміші.
І00282| Змащувальні речовини, які можна застосовувати у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, описаних у даному документі, включають, але не обмежуючись цим, кальцій стеарат, магній стеарат, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерол, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, натрій лаурилсульфат, тальк, гідрогенізоване рослинне масло (наприклад, арахісове масло, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, оливкову олію, кукурудзяну олію і соєву олію), цинк стеарат, етилолеат, етиллаурат, агар, силоїдний силікагель, коагульований аерозоль синтетичного діоксиду силіцію та їх суміші.
Змащувальна речовина може бути додана в кількості менш ніж близько 1 95 від загальної маси фармацевтичної композиції. (00283) Якщо водні суспензії та/або еліксири вибираються для перорального введення, то фармацевтичні композиції можуть містити щонайменше один додатковий агент, вибраний з бо підсолоджувачів, ароматизаторів, фФарбуючих речовин, фарбників, емульгаторів, суспендуючих агентів, розбавлювачів (наприклад, вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерол і т.п.). (00284) Поверхнево-активні речовини, які можуть бути введені у фармацевтичні композиції і лікарські форми, описані у даному документі, включають, але не обмежуючись цим, гідрофільні поверхнево-активні речовини, ліпофільні поверхнево-активні речовини та їх суміші. Це означає, що може застосовуватися суміш гідрофільних поверхнево-активних речовин, може застосовуватися суміш ліпофільних поверхнево-активних речовин або може застосовуватися суміш щонайменше однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини і щонайменше однієї ліпофільної поверхнево-активної речовини.
І00285| У деяких варіантах реалізації винаходу гідрофільна(ї) поверхнево-активнаї(ї) речовина(и) має значення ГЛЮ щонайменше близько 10, тоді як ліпофільна(ї) поверхнево- активна(ї) речовина(и) має значення ГЛБ або близько 10 або нижче. Емпіричний параметр, застосовуваний для характеристики відносної гідрофільності і гідрофобності неіїонних амфіфільних сполук, являє собою гідрофільно-ліпофільний баланс (значення "ГЛБ").
Поверхнево-активні речовини з нижчими значеннями ГЛБ є ліпофільними або гідрофобними і характеризуються більшою розчинністю в маслах, тоді як поверхнево-активні речовини з вищими значеннями ГЛБ є більш гідрофільними і характеризуються більшою розчинністю у водних розчинах. Гідрофільними поверхнево-активними речовинами, як правило, вважаються сполуки із значенням ГЛБ більш ніж близько 10, а також аніонні, катіонні або цвіттер-іонні сполуки, до яких шкала ГЛБ звичайно не застосовується. Аналогічно, ліпофільні (тобто, гідрофобні) поверхнево-активні речовини є сполуками із значенням ГЛБ близько 10 або нижче.
Однак, значення ГЛБ поверхнево-активної речовини є тільки грубим орієнтиром, звичайно застосовуваним при складанні промислових, фармацевтичних і косметичних емульсій. (00286) Гідрофільні поверхнево-активні речовини можуть бути іонними або неіонними. Іонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуючись цим, алкіламонієві солі; солі фузидової кислоти; похідні жирних кислот, амінокислот, олігопептиди і поліпептиди; гліцерольні похідні амінокислот, олігопептиди і поліпептиди; лецитини і гідрогенізовані лецитини: лізолецитини і гідрогенізовані лізолецитини; фосфоліпіди та їх похідні; лізофосфоліпіди та їх похідні; солі естеру карнітину і жирної кислоти; алкілсульфати; солі жирних кислот; натрій докузат; ацилактилати; моно- і діацетильовані естери винної кислоти і моно- і дигліцеролів;
Зо сукцинільовані моно- і дигліцероли; ефіри цитринової кислоти і моно- і дигліцеролів; і їх суміші.
І00287| В межах вищезгаданої групи, іонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуючись цим, лецитини, лізолецитин, фосфоліпіди, лізофосфоліпіди та їх похідні; солі естеру карнітину і жирної кислоти; алкілсульфати; солі жирних кислот; натрій докузат; ацилактилати; моно- і діацетильовані естери винної кислоти і моно- і дигліцеролів; сукцинільовані моно- і дигліцероли; естери цитринової кислоти і моно- і дигліцеролів; та їх суміші. (00288) Інші необмежуючі приклади іоногенних поверхнево-активних речовин включають іонні форми лецитину, лізолецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилгліцеролу, фосфатидної кислоти, фосфатидилсерину, лізофосфатидилхоліну, лізофосфатидилетаноламіну, лізофосфатидилгліцеролу, лізофосфатидної кислоти, лізофосфатидилсерину, ПЕГ- фосфатидилетаноламіну, ПВП-фосфатидилетаноламіну, лактилові естери жирних кислот, стеароїл-2-лактилат, стеароїллактилат, сукцинільовані моногліцероли, моно/діадцетильовані естери винної кислоти і моно/диглицеролів, естери цитринової кислоти і моно/дигліцеридів, холілсаркозин, капроат, каприлат, капрат, лаурат, міристат, пальмітат, олеат, рицинолеат, лінолеат, ліноленат, стеарат, лаурилсульфат, тетрацецилсульфат, докузат, лауроїлкарнітин, пальмітоїлкарнітин, міристоїлкарнітин, їх солі і суміші.
І00289| Необмежуючі приклади гідрофільних неійонних поверхнево-активних речовин включають алкілглікозиди; алкілмальтозиди; алкілтіоглікозиди; лаурилмакрогольгліцероли; алкілові етери поліоксиалкіленів, такі як алкілові етери поліетиленгліколю; алкілфенолполіоксиалкілени, такі як алкілфенолполіетиленгліколь; естери алкілфенолполіоксиалкіленів і жирних кислот, такі як моноестери поліетиленгліколю і жирних кислот і діестери поліетиленгліколю і жирних кислот; естери жирних кислот і поліетиленглікольгліцеролу, естери жирних кислот і полігліцеролів, естери жирних кислот і поліоксиалкіленсорбітану, такі як естери жирних кислот і поліетиленглікольсорбітану; гідрофільні продукти переетерифікації поліолу щонайменше однією сполукою класу гліцеролів, рослинні масла, гідрогенізовані рослинні масла, жирні кислоти і стероїди; поліоксиетиленстероїди, їх похідні і аналоги; поліоксиетильовані вітаміни і їх похідні; поліоксиетилен-поліоксипропілен блок-сополімери; і їх суміші; поліетиленглікольсорбітанові бо естери жирних кислот і гідрофільні продукти переетерифікації поліолу щонайменше однією сполукою класу тригліцеролів, рослинні масла і гідрогенізовані рослинні масла. Поліол може бути гліцеролом, етиленгліколем, поліетиленгліколем, сорбітом, пропіленгліколем, пентаеритритом або сахаридом.
І00290| Інші гідрофільні-неонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуючись цим, ПЕГ-10 лаурат, ПЕГ-12 лаурат, ПЕГ-20 лаурат, ПЕГ-32 лаурат, ПЕГ-32 дилаурат, ПЕГ-12 олеат, ПЕГ-15 олеат, ПЕГ-20 олеат, ПЕГ-20-діолеат, ПЕГ-32 олеат, ПЕГ-20О0 олеат, ПЕГ-400 олеат, ПЕГ-15 стеарат, ПЕГ-32 дистеарат, ПЕГ-40 стеарат, ПЕГ-100 стеарат,
ПЕГ-20 дилаурат, ПЕГ-25 гліцеролтриолеат, ПЕГ- 32 діолеат, ПЕГ-20 гліцероллаурат, ПЕГ-30 гліцероллаурат, ПЕГ-20 гліцеролстеарат, ПЕГ-20 гліцерололеат, ПЕГ-30 гліцерололеат, ПЕГ-30 гліцероллаурат, ПЕГ-40 гліцероллаурат, ПЕГ-40 пальмоядрове масло, ПЕГ-50 гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-40 рицинову олію, ПЕГ-35 рицинову олію, ПЕГ-60О рицинову олію, ПЕГ-40 гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-60, гідрогенізовану рицинову олію, ПЕГ-60О кукурудзяну олію, ПЕГ-6 капрат/каприлатгліцероли, ПЕГ-8- капрат/каприлатгліцероли, полігліцерол-10- лаурат, ПЕГ-30 холестерин, ПЕГ-25 фітостероїд, ПЕГ-30 стероїд сої, ПЕГ-20 триолеат, ПЕГ-40 сорбітанолеат, ПЕГ-80 сорбітанлаурат, полісорбат 20, полісорбат 80, ПОЕ-9 лауриловий естер,
ПОБЕ-23 лауриловий естер, ПОЕ-10 олеїловий естер, ПОЕ-20 олеїловий естер, ПОЕ-20 стеариловий естер, токоферил ПЕГ-100 сукцинат, ПЕГ-24 холестерин, полігліцерол- 10-олеат,
Твін 40, Твін 60, моностеарат сахарози, монолаурат сахарози, монопальмітат сахарози, серію
ПЕГ 10-100 нонілфенолу, серію ПЕГ 15-100 октилфенолу і полоксамери.
І00291| Придатні ліпофільні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуючись цим, жирні спирти, естери гліцеролу і жирних кислот; ацетильовані естери гліцеролу і жирних кислот; естери нижчих спиртів і жирних кислот; естери пропіленгліколю і жирних кислот; естери сорбітану і жирних кислот; естери поліетиленглікольсорбітану і жирних кислот; стероїди і похідні стероїдів; поліоксиетильовані стероїди і похідні стероїдів; алкілові етери поліетиленгліколю; естери цукрів; етери цукрів; моно- і дигліцерольні похідні молочної кислоти; гідрофобні продукти переетерифікації поліолів щонайменше однією сполукою класу гліцеролів, рослинні масла, гідрогенізовані рослинні масла, жирні кислоти і стероїди; жиророзчинні вітаміни/похідні вітамінів; та їх суміші. В рамках цієї групи, необмежуючі приклади ліпофільних поверхнево-активних речовин включають естери гліцеролу і жирних кислот, естери пропіленгліколю і жирних кислот,
Зо а також їх суміші, або гідрофобні продукти переєтерифікації поліолів щонайменше одним реагентом з числа рослинних масел, гідрогенізованих рослинних масел і тригліцеролів. 00292) У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції і лікарські форми, описані у даному документі, можуть містити щонайменше один солюбілізатор для забезпечення належної солюбілізації та/"або розчинення сполуки, описаної у даному документі, і мінімізації осадження сполука. Це може бути корисним у випадку фармацевтичних композицій, не призначених для перорального застосування, наприклад, фармацевтичних композицій для ін'єкцій. Крім того, солюбілізатор може бути доданий для підвищення розчинності гідрофільного лікарського засобу та/або інших компонентів, таких як поверхнево-активні речовини, або підтримання фармацевтичної композиції у вигляді стабільного або гомогенного розчину або дисперсії.
І00293| Приклади придатних солюбілізаторів включають, але не обмежуючись цим, наступні: спирти і поліоли, такі як етанол, ізопропанол, бутанол, бензиловий спирт, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутандіоли і їх ізомери, гліцерол, пентаеритрит, сорбіт, маніт, транскутол, диметилізосорбід, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу та інші похідні целюлози, циклодекстрини і похідні циклодекстринів; етери поліетиленгліколю із середньою молекулярною масою від близько 200 до близько 6000, такі як етер ПЕГ і тетрагідрофурфурилового спирту (глікофурол) або метокси-
ПЕГ; аміди та інші нітрогенвмісні сполуки, такі як 2-піролідон, 2-піперидон, є-капролактам, М- алкілпіролідон, М-гідроксиалкілпіролідон, М-алкілпіперидон, М-алкілкапролактам, диметилацетамід і полівінілпіролідон; естери, такі як етилпропіонат, трибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, етилбутират, триацетин, пропіленглікольмоноацетат, пропіленглікольдіацетат, є-капролактон і його ізомери, б-валеролактон і його ізомери, В-бутиролактон і його ізомери; та інші солюбілізатори, відомі з рівня техніки, такі як диметилацетамід, диметилізосорбід, М- метилпіролідони, монооктаноїн, діетиленглікольмоноетиловий етер і вода. (00294) Також можуть застосовуватися суміші солюбілізаторів. Приклади включають, але не обмежуючись цим, триацетин, триетилцитрат, етилолеат, етилкаприлат, диметилацетамід, М- метилпіролідон, М-гідроксиетилпіролідон, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілциклодекстрини, етанол, поліетиленгліколь 200-100, глікофурол, транскутол, бо пропіленгліколь, диметилізосорбід. У деяких варіантах реалізації винаходу солюбілізатори включають сорбіт, гліцерол, триацетин, етиловий спирт, ПЕГ-400, глікофурол і пропіленгліколь. 00295) Кількість солюбілізатора, яка може бути введена, може варіювати для різних композицій. Кількість конкретного солюбілізатора може бути обмежена прийнятною з біологічної точки зору кількістю, яку може з легкістю визначити фахівець у даній галузі техніки. В деяких випадках може бути переважним введення кількостей, що набагато перевищують допустимі з біологічної точки зору кількості, наприклад, для максимізації концентрації лікарського засобу, причому надлишок солюбілізатора видаляють до введення фармацевтичної композиції суб'єкту із застосуванням звичайних способів, таких як дистиляція або випаровування. Таким чином, солюбілізатор, якщо він присутній, може бути присутній у кількості близько 10 95, близько 25 95, близько 50 95, близько 100 95 або до близько 200 95 мас., в перерахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах реалізації винаходу розчинник може бути присутній у кількості близько 5 95, близько 2 95, близько 195 або навіть менше. У деяких варіантах реалізації винаходу розчинник може бути присутній у кількості від близько 195 до близько 100 95, наприклад, від близько 5 95 до близько 25 95 мас.
І00296| Фармацевтична композиція може додатково містити щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Такі допоміжні речовини включають, але не обмежуючись цим, агенти проти клейкості, протипінні агенти, буферні речовини, полімери, антиоксиданти, консерванти, хелатуючі агенти, модулятори в'язкості, осмотичні агенти, ароматизатори, фарбники, масла, аромати, замутнювачі, суспендуючі агенти, зв'язуючі речовини, наповнювачі, пластифікатори, змащувальні речовини та їх суміші.
І00297| Необмежуючі приклади консервантів включають антиоксиданти, хелатуючі агенти, протимікробні консерванти, протигрибкові консерванти, спиртові консерванти, кислотні консерванти та інші консерванти. Типові антиоксиданти включають, але не обмежуючись цим, альфа-токоферол, аскорбінову кислоту, асорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуен, монотіогліцерол, бутильований метабісульфіт, пропіонову кислоту, пропілгалат, натрій аскорбат, натрій бісульфіт, натрій метабісульфіт і натрій сульфіт.
Необмежуючі приклади хелатуючих агентів включають етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК), моногідрат цитринової кислоти, динатрій едетат, дикалій едетат, едетову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, фосфорну кислоту, натрій едетат, винну кислоту і
Зо тринатрій едетат. Типові протимікробні консерванти включають, але не обмежуючись цим, бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, бензиловий спирт, бронопол, цетримід, цетилпіримідиній хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, етиловий спирт, гліцерол, гексетидин, феноксиетанол, імідосечовину, фенол, феноксиетанол, фенілетиловий спирт, фенілртуть нітрат, пропіленгліколь і тимеросал. Типові протигрибкові консерванти включають, але не обмежуючись цим, бутилпарабен, метилпарабен, етилпарабен, пропілпарабен, бензойну кислоту, гідроксибензойну кислоту, калій бензоат, калій сорбат, натрій бензоат, натрій пропіонат, сорбінову кислоту. Типові спиртові консерванти включають, але не обмежуючись цим, етанол, поліетиленгліколь, фенол, фенольні сполуки, бісфенол, хлорбутанол, гідроксибензоат і фенілетиловий спирт. Типові кислотні консерванти включають, але не обмежуючись цим, вітамін А, вітамін С, вітамін Е, бета-каротиен, цитринову кислоту, оцтову кислоту, дегідроацетову кислоту, аскорбінову кислоту, сорбінову кислоту, фітинову кислоту. Інші консерванти включають, але не обмежуючись цим, токоферол, ацетат токоферолу, мезилат, цетримід, бутильований гідроксианізол (БГА), бутильований гідрокситолуен (БГТ), етилендіамін, натрій лаурилсульфат (НЛО), натрій лаурилестерсульфат (НЛЕС), бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт калію, метабісульфіт калію, СіІудапі
Ріи5, Рпепопір, метилпарабен, Септаї! 115, Сегптареп ІІ, Меоїопе, Каїпоп і ЕихуЇ. У деяких варіантах реалізації винаходу консервант може бути антиоксидантом. У інших варіантах реалізації винаходу консервант може бути хелатуючим агентом. (00298) Приклади масел включають, але не обмежуючись цим, мигдалеву олію, абрикосову
БО олію, масло авокадо, масло бабасу, олію бергамоту, олію насіння чорної смородини, олію бурячника, ялівцеву олію, олію ромашки, рапсову олію, олію кмину, карнаубській віск, рицинову олію, коричну олію, масло какао, кокосове масло, жир печінки тріски, кавове масло, кукурудзяну олію, бавовняну олію, масло ему, евкаліптову олію, масло енотери, риб'ячий жир, льняну олію, гераніол, олію з насіння гарбуза, олію з виноградних кісточок, горіхову олію, олію ісопу, ізопропілміристат, олію жожоба, олію горіха кукні, олію лавандину, лавандову олію, цитринову олію, олію ліцеї кубеба, олію горіха макадамії, олію мальви, масло з насіння манго, олію з насіння оковитої лугової, масло норки, олію мускатного горіха, апельсинову олію, жир ісландського берикса, оливкову олію, пальмове масло, пальмоядрове масло, персикову олію, арахісове масло, олію з насіння маку, олію з насіння гарбуза, рапсову олію, олію з рисових бо висівок, олію розмарину, сафлорову олію, олію сандалового дерева, олію саскуани, пряне масло, обліпихову олію, кунжутну олію, масло ши, силіконове масло, соєву олію, соняшникову олію, олію чайного дерева, олію насіння розторопші, олію японської камелії, ветіверову олію, олію волоського горіха і зародків пшениці. Приклади масел включають, але не обмежуючись цим, бутилстеарат, тригліцерол каприлової кислоти, тригліцерол капринової кислоти, циклометикон, діетилсебацат, диметикон 360, ізопропілміристат, мінеральне масло, октилдодеканол, олеїловий спирт, силіконове масло та їх комбінації. 002991 У деяких варіантах реалізації винаходу описана у даному документі композиція може бути масляною/водною композицією. Масляні/водні емульсійні препарати можуть містити щонайменше один емульгатор, необов'язково разом із щонайменше одним жиром та/або маслом. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один гідрофільний емульгатор може бути введений в композиції, описані у даному документі, необов'язково разом із щонайменше одним ліпофільним емульгатором, що може діяти як стабілізатор. У деяких варіантах реалізації винаходу може застосовуватися як масло, так і жир. Щонайменше один емульгатор, необов'язково разом з щонайменше одним стабілізатором, може створювати щонайменше один емульгуючий віск, який може утворювати емульсійну мазеву основу. Мазева основа може утворювати маслянисту дисперсну фазу кремових композицій. Емульгатори і стабілізатори емульсії, придатні для застосування в описаних композиціях, включають, але не обмежуючись цим, Твін 60, Спан 80, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, гліцеролмоностеарат, натрій лаурилсульфат, гліцеролдистеарат, окремо або з воском, та інші матеріали, добре відомі з рівня техніки. У деяких випадках, розчинність активної сполуки в маслідах), які, ймовірно, застосовуватимуться у фармацевтичних емульсійних препаратах, може бути низькою. Одно- або двохосновні алкілові ефіри з прямим або розгалуженим ланцюгом можуть сприяти розчинності, наприклад, може застосовуватися діадипат, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий діестер жирних кислот кокосового масла, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2- етоксигексилпальмітат або суміш естерів з розгалуженим ланцюгом. Вони можуть застосовуватися окремо або в комбінації, в залежності від необхідних властивостей. Як альтернатива, можуть застосовуватися ліпіди з високою температурою плавлення, такі як білий м'який парафін та/або рідкий парафін або інші мінеральні масла.
ЇООЗО0І Крім того, кислоти або основи можуть бути введені у фармацевтичну композицію для спрощення обробки, для підвищення стабільності або з інших причин. Приклади фармацевтично прийнятних основ включають амінокислоти, естери амінокислот, гідроксид амонію, гідроксид калію, гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, гідроксид магнію, алюмосилікат магнію, синтетичний алюмосилікат, синтетичний гідрокальцит, магній алюміній гідроксид, діїзопропілетиламін, етаноламін, триетаноламін, триетиламін, триїзопропаноламін, триметиламін, трис(ідроксиметил)амінометан (ТРИС) ії т.п.
Крім того, придатними є основи, що являють собою солі фармацевтично прийнятної кислоти, такої як оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, алкансульфокислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, бензойна кислота, борна кислота, масляна кислота, вугільна кислота, цитринова кислота, жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, гідрохінсульфонова кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, пара-бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кислота, п- толуенсульфонова кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, танінова кислота, винна кислота, кислота, тіогліколева кислота, толуенсульфонова кислота, сечова кислота і т.п. Крім того, можуть застосовуватися солі багатоосновних кислот, такі як фосфат натрію, гідрофосфат динатрію і дигідрофосфат натрію.
Якщо основа є сіллю, то катіон може бути будь-яким зручним і фармацевтично прийнятним катіоном, таким як амоній, лужні метали, лужно-земельні метали і т.п. Приклади можуть включати, але не обмежуючись цим, натрій, калій, літій, магній, кальцій і амоній.
ІЇ00301| Необмежуючими прикладами придатних кислот є фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні кислоти. Приклади придатних неорганічних кислот включають, але не обмежуючись цим, хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту, йодоводневу кислоту, сульфатну кислоту, нітратну кислоту, борну кислоту, фосфорну кислоту і т.п. Приклади придатних органічних кислот включають, але не обмежуючись цим, оцтову кислоту, акрилову кислоту, адипінову кислоту, альгінову кислоту, алкансульфонові кислоти, амінокислоти, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, борну кислоту, масляну кислоту, вугільну кислоту, цитринову кислоту, жирні кислоти, мурашину кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, гідрохіносульфонову кислоту, ізоаскорбінову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-бромфенілсульфонову кислоту, пропіонову кислоту, п-толуенсульфонову кислоту, саліцилову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову 60 кислоту, танінову кислоту, винну кислоту, тіогліколеву кислоту, толуенсульфонову кислоту,
сечову кислоту і т.п. 00302) У деяких варіантах реалізації винаходу пропонуються фармацевтичні композиції для парентерального введення, які містять щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, і щонайменше одну фармацевтично прийнятна допоміжну речовину, придатну для парентерального введення. У деяких варіантах реалізації винаходу пропонуються фармацевтичні композиції для парентерального введення, які містять: (і) ефективну кількість, щонайменше однієї сполуки, описаної у даному документі; необов'язково (ії) ефективну кількість щонайменше одного другого агента; і (її) щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для парентерального введення. У деяких варіантах реалізації даного винаходу фармацевтична композиція додатково містить (ім) ефективну кількість щонайменше одного третього агента.
ІЇ00303| Форми, у яких описані фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені для введення шляхом ін'єкції, включають водні або масляні суспензії або емульсії, з куужутною олією, кукурудзяною олією, бавовняною олією або арахісовим маслом, а також еліксири, розчини з манітом, декстрозою або у стерильній воді і подібні фармацевтичні основи. Крім того, для ін'єкцій традиційно застосовують водні розчини у фізіологічному розчині. Додатково може застосовуватися етанол, гліцерол, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь, бензиловий спирт і т.п. (а також придатні їх суміші), похідні циклодекстрину, хлорид натрію, трагакант, буферні розчини і рослинні масла.
І00304| Крім того, для ін'єкцій традиційно застосовують водні розчини у фізіологічному розчині. Додатково може застосовуватися етанол, гліцерол, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь і т.п. (а також придатні їх суміші), похідні циклодекстрину і рослинні масла.
Належну плинність можна підтримувати, наприклад, за допомогою застосування покриття, такого як лецитин, для підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсії, і шляхом застосування поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечено за допомогою різноманітних антибактеріальних і протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тімеросалу і т.п.
І00305| Додатково, у деяких варіантах реалізації винаходу активний інгредієнт можна вводити шляхом ін'єкції у вигляді композиції з придатними носіями, зокрема, але не
Зо обмежуючись цим, фізіологічним розчином, декстрозою або водою, або із циклодекстрином (наприклад, СаріїзоЇ), солюбілізацією сорозчинником (наприклад, пропіленгліколь) або міцелярною солюбілізацією (наприклад, Твін 80). (00306) Стерильні ін'єкційні розчини можуть бути виготовлені шляхом введення сполуки, описаної у даному документі, в необхідній кількості, у відповідному розчиннику, при необхідності, з різними іншими інгредієнтами, наведеними вище, із подальшою стерилізуючою фільтрацією. Як правило, дисперсії одержують шляхом об'єднання різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильному носії, що містить основне дисперсійне середовище та інші придатні інгредієнти з числа наведених вище. У випадку стерильних порошків для виготовлення стерильних ін'єкційних розчинів, деякі способи одержання включають вакуумне сушіння і ліофілізацію, що дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий інгредієнт із попередньо простерилізованого фільтрацією розчину.
І00307| Стерильний ін'єкційний препарат може також бути стерильним ін'єкційним розчином або суспензією в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розбавлювачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі Серед прийнятних основ і розчинників, які можуть застосовуватися, використовується, наприклад, вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні, нелеткі масла традиційно застосовують як розчинник або середовище суспендування. Для цієї мети може застосовуватися будь-яке м'яке нелетке масло, зокрема синтетичні моно- або дигліцероли. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знаходять застосування для приготування ін'єкційних форм. (003081) Ін'єкційні препарати можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтрацією крізь затримуючий бактерії фільтр, або шляхом введення стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі перед застосуванням. Ін'єкційні композиції можуть містити від близько 0,1 95 до близько 5 95 (мас./мас.) сполуки, описаної у даному документі.
ІЇ00309| У деяких варіантах реалізації винаходу в даному документі пропонуються фармацевтичні композиції для місцевого (наприклад, трансдермального) застосування, які містять щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для місцевого застосування. У деяких бо варіантах реалізації винаходу в даному документі пропонуються фармацевтичні композиції для місцевого застосування, які містять (ї) ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, описаної у даному документі; необов'язково (ії) ефективну кількість, щонайменше одного другого агента; і (ії) щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для місцевого застосування. У деяких варіантах реалізації даного винаходу фармацевтично прийнятна композиція додатково містить (ім) ефективну кількість щонайменше одного третього агента.
ІЇ00310| Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути виготовлені у вигляді препаратів у твердій, напівтвердій або рідкій формі, придатних для локального або місцевого застосування, таких як гелі, водорозчинні желе, лініменти, креми, лосьйони, суспензії, піни, порошки, суспензії, мазі, розчини, масла, пасти, супозиторії, аерозолі, емульсії, розчини хлориду натрію, розчини на базі диметилсульфоксиду (ДМСО). Загалом, носії із вищою густиною здатні забезпечити ділянку з тривалою дією активних інгредієнтів. На протилежність цьому, розчин препарату може забезпечувати більш швидку дію активного інгредієнта на вибрану ділянку. Наприклад, препарат у формі мазі може містити парафінову або змішувану з водою основу. Як альтернатива, активний інгредієнт може бути введений до крему із кремовою основою масло-у-воді. Водна фаза кремової основи може містити, наприклад, щонайменше близько 30 95 (мас./мас.) багатоатомного спирту, такого як пропіленгліколь, бутан-1,З-діол, маніт, сорбіт, гліцерол, поліетиленгліколь та їх суміші.
І00311| Фармацевтичні композиції можуть також містити придатні тверді або гелеподібні носії або допоміжні речовини, що є сполуками, які дозволяють підсилити проникнення або полегшити доставку терапевтичних молекул крізь бар'єр рогового шару шкіри. Численні підсилюючі проникнення молекули відомі фахівцям в галузі виготовлення препаратів місцевої дії. Приклади таких носіїв і допоміжних речовин включають, але не обмежуючись цим, зволожувачі (наприклад, сечовина), гліколі (наприклад, пропіленгліколь), спирти (наприклад, етанол), жирні кислоти (наприклад, олеїнова кислота), поверхнево-активні речовини (наприклад, ізопропілміристат і натрій лаурилсульфат), піролідони, гліцеролмонолаурат, сульфоксиди, терпени (наприклад, ментол), аміни, аміди, алкани, алканоли, воду, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, види крохмалю, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі. 00312) Інший приклад препарату для застосування в описаних способах включає пристрої
Зо для трансдермальної доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можна застосовувати для забезпечення безперервної або імпульсної інфузії сполук, описаних у даному документі, у контрольованих кількостях, з іншим агентом або без нього. Пластири можуть являти собою резервуар і пористу мембрану або різноманітні тверді матриці. В будь- якому випадку, активний агент може доставлятися безперервно з резервуару або мікрокапсул крізь мембрану у проникний для активного агента адгезив, що знаходиться в контакті зі шкірою або слизовою оболонкою реципієнта. Якщо активний агент всмоктується крізь шкіру, то контрольований і попередньо визначений потік активного агента можна вводити реципієнту.
Крім того, у випадку мікрокапсул інкапсулюючий агент може виконувати функцію мембрани.
Ї0О313| Конструкція і застосування трансдермальних пластирів для введення фармацевтичних агентів добре відомі з рівня техніки. Див., наприклад, патенти США МоМо 5023252, 4992445 і 5001139. Такі пластири можуть бути сконструйовані для безперервної або імпульсної доставки фармацевтичних засобів або доставки на вимогу.
Ї00314| Придатні пристрої для застосування з метою внутрішньошкірної доставки фармацевтично прийнятних композицій, описаних у даному документі, включають пристрої з короткими голками, такі як описані у патентах США МоМо 4886499; 5190521; 5328483; 5527288; 4270537; 5015235; 5141496; і 5417662. Композиції для внутрішньошкірного застосування можна вводити за допомогою пристроїв, що обмежують глибину ефективного проникнення голки у шкіру, таких як описані в публікації РСТ УМО 99/34850, та їх функціональних еквівалентів.
Придатними є струменеві ін'єкційні пристрої, за допомогою яких рідкі вакцини вводять у дерму за допомогою інжектора рідинного струменя та/або голки, що проколюють роговий шар та утворюють струмінь, який досягає дерми. Струменеві ін'єкційні пристрої описані, наприклад, у патентах США МоМо 5480381; 5599302; 5334144; 5993412; 5649912; 5569189; 5704911; 5383851; 5893397; 5466220; 5339163; 5312335; 5503627; 5064413; 5520639; 4596556; 4790824; 4941880; 4940460; і публікаціях РСТ МО 97/37705 і МО 97/13537. Придатними є балістичні пристрої для доставки порошку/частинок, у яких застосовується стислий газ для прискорення вакцини у вигляді порошку крізь зовнішні шари шкіри до дерми. Як альтернатива або додатково, можуть застосовуватися звичайні шприци у класичному способі внутрішньошкірного введення Манту. 00315) Композиції для місцевого застосування можуть, наприклад, містити від близько 1 95 до близько 10 95 (мас./мас.) описаної сполуки, хоча концентрація сполуки Формули | може бути бо настільки високою, що досягає межі розчинності сполуки у розчиннику. В деяких варіантах реалізації винаходу композиції для місцевого застосування можуть, наприклад, містити від близько 0,001 95 до близько 1095 (мас./мас.) сполуки, від близько 195 до близько 9 95 (мас./мас.) сполуки, наприклад, від близько 195 до близько 8 95 (мас./мас.), наприклад, від близько 1 95 до близько 7 95 (мас./мас.), наприклад, від близько 1 95 до близько 6 95 (мас./маб.), наприклад, від близько 1 95 до близько 5 95 (мас./мас.), додатково, наприклад, від близько 1 95 до близько 4 95 (мас./мас.), додатково, наприклад, від близько 1 95 до близько З 95 (мас./мабс.), додатково, наприклад, від близько 1 95 до близько 2 95 (мас./мас.), і додатково, наприклад, від близько 0,1 95 до близько 1 95 (мас./мас.). У деяких варіантах реалізації винаходу препарат для місцевого застосування містить від близько 0,1 мг до близько 150 мг сполуки при введенні від одного до чотирьох, наприклад, один або двічі рази на добу. Композиції для місцевого застосування можуть додатково містити одну або декілька додаткових фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, описаних у даному документі.
Ї00316| У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі пропонуються фармацевтичні композиції для інгаляцій, які містять щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для місцевого застосування. У деяких варіантах реалізації винаходу в даному документі пропонуються фармацевтичні композиції для інгаляції, які містять: (ї ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, описаної у даному документі; необов'язково (ії) ефективну кількість щонайменше одного другого агента; і (ії) щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для інгаляційного введення. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція додатково містить: (ім) ефективну кількість щонайменше одного третього агента.
І00317| Фармацевтичні композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах, а також порошки. Рідкі або тверді фармацевтичні композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, описані у даному документі. Наприклад, придатні допоміжні речовини включають, але не обмежуючись цим, фізіологічний розчин, бензиловий спирт і флуоркарбони. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції вводять інгаляційно через рот або через ніс для одержання місцевого або системного ефекту.
Зо Фармацевтичні композиції у фармацевтично прийнятних розчинниках можуть бути розпилені із застосуванням інертних газів. Розпилені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою, або розпилювальний пристрій може бути приєднаний до дихальної маски або дихального апарату з переміжним позитивним тиском. Фармацевтичні композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можна вводити, наприклад, через рот або через ніс із пристроїв, які доставляють препарат придатним чином.
Ї00318| У деяких варіантах реалізації винаходу в даному документі пропонуються фармацевтичні композиції для очного застосування, які містять щонайменше одну сполуку, описану в даному документі, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для очного застосування. Фармацевтичні композиції, придатні для очного застосування, можуть бути представлені у вигляді дозованих форм, наприклад, крапель або спреїв, кожна доза яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розчину або суспензії у водній або неводній рідині, емульсії масло-у-воді або рідкій емульсії вода-у- маслі. Інші форми для введення включають внутрішньоочну ін'єкцію, ін'єкцію в склоподібне тіло, місцеве застосування або введення із застосуванням пристрою для елюації лікарського засобу, мікрокапсул, імпланту або мікрофлюїдного пристрою. В деяких випадках сполуки, описані у даному документі, вводять з носієм або допоміжною речовиною, яка підсилює внутрішньоочне проникнення сполуки, такою як масляна і водна емульсія з колоїдними частинками, що мають маслянисте ядро, оточене міжфазною плівкою. Передбачається, що всі способи місцевого очного застосування можуть застосовуватися, зокрема місцеве, субкон'юнктивальне, периокулярне, ретробульбарне, субтенонове, внутрішньокамерне, інтравітреальне, внутрішньоочне, субретинальне, навколосклеральне і супрахоріоїдальне введення. Системне або парентеральне введення може бути здійснено, але не обмежуючись цим, внутрішньовенним, підшкірним і пероральним способом. Прикладом способу введення може бути введення у склоподібне тіло або субтенонова ін'єкція розчинів або суспензій, або інтравітреальне або субтенонове розміщення біорозкладуваних або небіорозкладуваних пристроїв або шляхом місцевого очного введення розчинів або суспензій або заднього навколосклерального введення препарату у формі гелю або крему. 00319) Очні краплі можуть бути виготовлені шляхом розчинення активного інгредієнта в стерильному водному розчині, такому як фізіологічний розчин, буферний розчин і т.д., або бо шляхом об'єднання порошкових композицій для розчинення перед застосуванням. Інші носії можуть бути вибрані, як відомо з рівня техніки, зокрема, але не обмежуючись цим: збалансований розчин хлориду натрію, фізіологічний розчин, водорозчинні полієтери, такі як поліетиленгліколь, полівініли, такі як полівініловий спирт і повідон, похідні целюлози, такі як метилцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза, нафтопродукти, такі як мінеральні масла і вазелін, тваринні жири, такі як ланолін, полімери акрилової кислоти, такі як карбоксиполіметиленовий гель, рослинні жири, такі як кокосове масло, і полісахариди, такі як декстрани, а також глікозаміноглікани, такі як натрій гіалуронат. У деяких варіантах реалізації винаходу можуть бути додані добавки, які звичайно застосовуються в очних краплях. Такі добавки включають осмотичні агенти (наприклад, хлорид натрію і т.п.), буферизуючий агент (наприклад, борна кислота, моногідрофосфат натрію, дигідрофосфат натрію і т.д.), консерванти (наприклад, бензалконій хлорид, бензетоній хлорид, хлорбутанол і т.д.), загусники (наприклад, сахарид, такий як лактоза, маніт, мальтоза і т.д.; наприклад, гіалуронова кислота або її сіль, така як натрій гіалуронат, калій гіалуронат, і т.д.; наприклад, мукополісахарид, такий як хондроїтину сульфат і т.д.; наприклад, натрій поліакрилат, карбоксивініловий полімер, поперечно-зшитий поліакрилат, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза або інші агенти, відомі фахівцям з рівня техніки). 00320) В деяких випадках колоїдні частинки містять щонайменше один катіонний агент і щонайменше одну неіонну поверхнево-активну речовину, таку як полоксамер, тилоксапол, полісорбат, поліоксиетиленове похідне рицинової олії, естер сорбітану або поліоксилстеарат. У деяких випадках, катіонний агент може бути вибраний з алкіламіну, третинного алкіламіну, четвертинних сполук амонію, катіонного ліпіду, аміноспирту, солі бігуанідину, катіонної сполуки або їх суміші. В деяких випадках катіонний агент може бути сіллю бігуанідину, такою як хлоргексидин, поліамінопропілбігуанідин, фенформін, алкілбігуанідин або їх суміш. У деяких випадках четвертинна амонієва сполука може бути бензалконій галогенідом, лауралконій галогенідом, цетримідом, гексадецилтриметиламоній галогенідом, тетрадецилтриметиламоній галогенідом, додецилтриметиламоній галогенідом, цетримоній галогенідом, бензетоній галогенідом, бегеналконій галогенідом, цеталконій галогенідом, цететилдимоній галогенідом, цетилпіридиній галогенідом, бензододециній галогенідом, хлоралілметенамін галогенідом,
Ко) міристилалконій галогенідом, стеаралконій галогенідом або сумішшю двох або більше з них. У деяких випадках, катіонний агент може бути бензалконій хлоридом, лауралконій хлоридом, лауралконій бромідом, бензетоній хлоридом, бензетоній бромідом, тетрадецилтриметиламоній бромідом, додецилтриметиламоній бромідом або сумішшю двох або більше з них. У деяких випадках масляна фаза може являти собою мінеральне масло і світле мінеральне масло, середньоланцюгові тригліцероли (СЛТ), кокосове масло; гідрогенізовані масла, включаючи гідрогенізовану бавовняну олію, гідрогенізовану пальмову олію, гідрогенізовану рицинову олію або гідрогенізовану соєву олію; поліоксиетиленові похідні гідрогенізованої рицинової олії, включаючи поліоксил-40 гідрогенізовану рицинову олію, поліоксил-60 гідрогенізовану рицинову олію або поліоксил-100 гідрогенізовану рицинову олію.
ІЇ00321| У деяких варіантах реалізації винаходу кількість сполуки, описаної у даному документі, в композиції може становити від близько 0,5 95 до близько 20 95, від 0,5 95 до близько 10 95, або близько 1,5 95 (мас./маб.).
І00322| У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі пропонуються для введення фармацевтичні композиції з контрольованим вивільненням, які містять щонайменше одну сполуку, описану у даному документі, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для введення з контрольованим вивільненням. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі пропонуються для введення фармацевтичні композиції з контрольованим вивільненням, які містять: () ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, описаної у даному документі; необов'язково (ії) ефективну кількість щонайменше одного другого агента; і (ії) щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, придатну для введення з контрольованим вивільненням. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція додатково містить: (м) ефективну кількість щонайменше одного третього агента. (00323) Активні агенти, такі як сполуки, запропоновані у даному документі, можна вводити засобами контрольованого вивільнення або за допомогою пристроїв для введення, добре відомих звичайним фахівцям з рівня техніки. Приклади включають, але не обмежуючись цим, описані у патентах США МоМо 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; і 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 60 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358; 6699500, кожен з яких включений до даного документу шляхом посилання. Такі лікарські форми можна застосовувати для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або більше активних агентів із застосуванням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їх комбінації, для забезпечення необхідного профілю вивільнення у варіюючих пропорціях. Придатні препарати з контрольованим вивільненням, що відомі фахівцям з рівня техніки, зокрема описані у даному документі, можна з легкістю вибрати для застосування з активними агентами, запропонованими у даному документі. Таким чином, фармацевтичні композиції включають дозовані форми, придатні для перорального введення, такі як, але не обмежуючись цим, таблетки, капсули, желатинові капсули і каплети, пристосовані для контрольованого вивільнення. (00324) Всі фармацевтичні продукти з контрольованим вивільненням мають загальну мету покращення терапевтичного ефекту лікарського засобу в порівнянні з тим, який досягається при застосуванні аналогів без контрольованого вивільнення. У деяких варіантах реалізації винаходу застосування препарату з контрольованим вивільненням у фармакотерапії може характеризуватися мінімальною кількістю субстанції лікарської речовини для лікування або контролю захворювання, розладу або патологічного стану, протягом мінімального періоду часу.
Переваги препаратів з контрольованим вивільненням включають більшу тривалість дії лікарського засобу, зниження частоти введення і підвищення комплайєнса суб'єкта. Додатково, препарати з контрольованим вивільненням можна застосовувати, щоб вплинути на час початку дії або інші характеристики, такі як рівні лікарського засобу в крові, і наступним чином вплинути на виникнення побічних (наприклад, небажаних) ефектів. 00325) У деяких варіантах реалізації винаходу препарати з контрольованим вивільненням розроблені для первинного вивільнення кількості сполуки, описаної у даному документі, яка швидко спричиняє необхідний терапевтичний ефект, з поступовим і безперервним вивільненням інших порцій сполуки для підтримки вказаного рівня терапевтичного або профілактичного ефекту впродовж тривалого періоду часу. В цілях підтримки такого постійного рівня сполуки в організмі, сполука повинне вивільнятися з лікарської форми із такою швидкістю, щоб замінювати кількість лікарського засобу, яка метаболізується і виводиться з організму.
Зо Контрольоване вивільнення активного агента може стимулюватися різними умовами, зокрема, але не обмежуючись цим, рН, температурою, ферментами, водою або іншими фізіологічними умовами або сполуками. 00326) У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція може вводитися за допомогою внутрішньовенної інфузії осмотичного насоса, що імплантується, трансдермального пластиру, ліпосом або інших способів введення. У деяких варіантах реалізації винаходу може бути застосований насос (див. бейоп, СКС Стії. Кеї Віотей. Епа. 14:201 (1987); ВиспулаЇд еї аї., Зигаегу 88:507 (1980); Запаек єї аїЇ., М. Епді. 9). Мед. 321:574 (1989)). У іншому варіанті реалізації винаходу можуть застосовуватися полімерні матеріали. Ще в одному варіанті реалізації винаходу система з контрольованим вивільненням може бути вміщена до організму суб'єкта у відповідному місці, визначеному практикуючим фахівцем, тобто, у даному випадку потрібна тільки частина системної дози (див. наприклад, сооазоп,
Меадіса! Арріїсайоп5 ої СопітоЇей ВеїІєазе, 115-138 (мої. 2, 1984)). Інші системи з контрольованим вивільненням обговорюються в огляді І апдег, Зсіепсе 249: 1527-1533 (1990). Щонайменше один активний агент може бути диспергований у твердій внутрішній матриці, наприклад, такій як поліметилметакрилат, полібутилметакрилат, пластифікований або непластифікований полівінілхлорид, пластифікований найлон, пластифікований поліетилентерефталат, природний каучук, поліїзопрен, поліїзобутилен, полібутадієн, поліетилен, етиленвінілацетатні сополімери, силіконові каучуки, полідиметилсилоксани, силіконкарбонатні сополімери, гідрофільні полімери, такі як гідрогелі естерів акрилової і метакрилової кислот, колаген, поперечно-зшитий полівініловий спирт і поперечно-зшитий частково гідролізований полівінілацетат, яка оточена зовнішньою полімерною мембраною, наприклад, 3 поліетилену, поліпропілену, етилен/пропіленових сополімерів, етилен/етилакрилатних сополімерів, етилен/вінілацетатних сополімерів, силіконових каучуків, полідиметилсилоксанів, неопренового каучуку, хлорованого поліетилену, полівінілхлориду, вінілхлоридних сополімерів з вінілацетатом, вініліденхлориду, етилену і пропілену, іономеру поліетилентерефталату, бутилового каучуку, епіхлоргідринових каучуків, сополімеру етилен/вінілового спирту, терполімеру етилену/вінілацетату/вінілового спирту і сополімеру етилену/вінілоксиетанолу, що є нерозчинною в рідинах організму.
Щонайменше один активний агент в подальшому дифундує крізь зовнішню полімерну мембрану на стадії вивільнення із контрольованою швидкістю. Відсоток щонайменше одного активного 60 агента в таких парентеральних композиціях може залежати від його конкретної природи, а бо також потреб пацієнта.
ІЇ00327| Сполуки, описані у даному документі, можуть бути доставлені у вигляді фармацевтично прийнятних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, описаної у даному документі, та/або, щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, такого як хіміотерапевтичний засіб, введених в один препарат, разом із щонайменше однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. У деяких варіантах реалізації винаходу у лікарську форму може бути введена тільки сполука, запропонована у даному документі, без додаткового терапевтичного агента. В деяких випадках сполуку, описану в даному документі, і додатковий терапевтичний засіб вводять в окремих фармацевтичних композиціях, причому вони можуть (наприклад, унаслідок різних фізичних та/або хімічних характеристик) вводитися різними способами (наприклад, один терапевтичний агент може вводитися перорально, тоді як інший може бути введений внутрішньовенно). В інших випадках сполука, описана у даному документі, і додатковий терапевтичний агент можуть вводитися окремо, але одним і тим же способом (наприклад, обидва вводяться перорально або обидва вводяться внутрішньовенно). В інших випадках, сполуку, описану у даному документі, і додатковий терапевтичний агент можна вводити в одній і тій же фармацевтичній композиції.
І00328| Вибраний рівень доз буде залежати від різноманітних факторів, включаючи, наприклад, активність конкретної застосовуваної сполуки, тяжкість патологічного стану, спосіб введення, час введення, швидкість виведення або метаболізму конкретної застосовуваної сполуки, швидкість і ступінь абсорбції, тривалість лікування, введення інших лікарських засобів, сполук та/або матеріалів, застосовуваних в поєднанні із конкретною застосовуваною сполукою, віку, статі, маси тіла, загального стану здоров'я і анамнезу захворювання у пацієнта, що підлягає лікуванню, і подібних факторів, добре відомих в галузі медицини. (003291 Крім того, рівень дози може бути визначений за допомогою аналізів іп міго або іп мімо, які можуть застосовуватися для спрощення підбору оптимальних діапазонів дози. Одним з орієнтирів для ефективних доз можуть служити екстрапольовані криві "доза-реакція", одержані іп міго або на тваринних моделях тест-систем. Таким чином, після складання з відповідним фармацевтично прийнятним носієм у необхідній дозі, композиції, описані у даному документі, можуть бути введені людям і тваринам перорально, ректально, парентерально,
Зо інтрацистернально, інтравагінально, внутрішньочеревинно, нанесені місцево (наприклад, за допомогою трансдермального пластиру, у вигляді порошків, мазей або крапель), сублінгвально/букально, як оральний або назальний спрей і т.п.
І00330| Загалом, придатна добова доза сполуки, описаної у даному документі, та/або хіміотерапевтичного засобу буде такою кількістю сполуки, яка, в деяких варіантах реалізації винаходу, може бути якнайменшою дозою, ефективною з точки зору досягнення терапевтичного ефекту. Така ефективна доза звичайно залежатиме від вищеописаних факторів. У деяких варіантах реалізації даного винаходу доза сполук, описаних у даному документі, при застосуванні у пацієнта для одержання вказаних ефектів повинна знаходитися у діапазоні від близько 0,0001 мг до близько 100 мг/добу, або від близько 0,001 мг до близько 100 мг в добу, або від близько 0,01 мг до близько 100 мг/добу, або від близько 0,1 мг до близько 100 мг в добу, або від близько 0,1 мг до близько 125 мг в добу, або від близько 0,0001 мг до близько 500 мг в добу, або від близько 0,001 мг до близько 500 мг в добу, або від близько 0,01 мг до близько 1000 мг в добу, або від близько 0,01 мг до близько 500 мг в добу, або від близько 0,1 мг до близько 500 мг в добу, або від близько 1 мг до близько 25 мг в добу або від близько 1 мг до близько 50 мг в добу, або від близько 5 мг до близько 40 мг в добу. Зразкова доза може становити від близько 10 до близько 30 мг/добу. У деяких варіантах реалізації винаходу, для людини з масою тіла 70 кг, придатна доза становитиме близько від 0,05 до 7 г/добу, наприклад, від близько 0,05 до близько 2 г/добу. У деяких варіантах реалізації винаходу добова пероральна доза становить близько 30 мг, близько 90 мг, близько 150 мг або близько 180 мг. У даному документі термін "близько" позначає ж 5 95 від модифікованого значення. Фактичні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях, описаних у даному документі, можуть бути модифіковані наступним чином, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка буде ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції і способу введення, залишаючись нетоксичною для пацієнта. В деяких випадках, дози нижче за нижню межу вищезгаданого діапазону можуть бути більш ніж достатньою, тоді як в інших випадках можуть застосовуватися ще вищі дози, які не спричиняють яких-небудь шкідливих побічних ефектів, наприклад, шляхом поділу таких високих доз на декілька невеликих доз для введення протягом доби.
І00331) У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку можна вводити щодня, через день, 60 тричі на тиждень, двічі на тиждень, щотижня, двічі на тиждень, або за схемою з періодичним введенням. Схема введення може включати "лікарські канікули", тобто, лікарський засіб можна вводити протягом двох тижнів, з перервою на один тиждень, або протягом трьох тижнів і одного тижня або протягом чотирьох тижнів, з перервою на один тиждень, і т.д. або безперервно, без лікарських канікул. 00332) У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку, описану у даному документі, можна вводити у декілька прийомів. Схема введення може включати один, два, три рази, чотири рази, п'ять разів, шість разів або більш ніж шість разів на добу. Схема введення може включати близько одного разу на місяць, близько одного разу на дві тижні, близько одного разу на тиждень або близько одного разу на два дні. В іншому варіанті реалізації сполуку, описану у даному документі, та інший агент вводять спільно від близько одного разу на добу до 6 разів на добу. Наприклад, сполуку можна вводити один або більше разів на добу на щотижневій основі (наприклад, кожен понеділок) невизначено довго або протягом тижнів, наприклад, 4-10 тижнів.
Як альтернатива, його можна вводити щодня протягом декількох днів (наприклад, 2-10 днів), з подальшою перервою на декілька днів (наприклад, 1-30 днів), при цьому цикл повторюється невизначено довго або для заданої кількості повторень, наприклад, 4-10 циклів. Як приклад, сполуку за винаходом можна вводити щодня протягом 5 днів з перервою на 9 днів, потім щоденно протягом 5-денного періоду з перервою на 9 днів, і т.д., повторюючи цикл невизначено довго або всього 4- 10 разів. У іншому варіанті реалізації винаходу введення сполуки, описаної у даному документі, і агента продовжується протягом менш ніж близько 7 днів. Ще в одному варіанті реалізації винаходу введення продовжується протягом більш ніж близько б, близько 10, близько 14, близько 28 днів, близько двох місяців, близько шести місяців або близько одного року. В деяких випадках, безперервна схема лікування може бути досягнута і може підтримуватися так довго, як це необхідно.
ІЇ00333| Введення фармацевтичної композиції, описаної у даному документі, може продовжуватися так довго, як це необхідно. У деяких варіантах реалізації винаходу агент, описаний у даному документі, можна вводити протягом більш ніж близько 1, близько 2, близько
З, близько 4, близько 5, близько 6, близько 7, близько 14 або близько 28 днів. У деяких варіантах реалізації винаходу агент, описаний у даному документі, можна вводити протягом менш ніж близько 28, близько 14, близько 7, близько 6, близько 5, близько 4, близько 3, близько
Зо 2 або близько 1 дня. У деяких варіантах реалізації винаходу агент, описаний у даному документі, можна вводити хронічно, на постійній основі, наприклад, для лікування хронічних ефектів.
І00334| При введенні з метою лікування або інгібування конкретного патологічного стану або розладу, ефективна доза сполуки, описаної у даному документі, може варіювати в залежності від конкретної застосовуваної сполуки, способу введення, патологічного стану і його тяжкості, виду патологічного стану, що підлягає лікуванню, а також різних фізичних факторів, пов'язаних з індивідуумом, який підлягає лікуванню. У деяких варіантах реалізації винаходу ефективна системна доза сполуки звичайно буде знаходитися в діапазоні від близько 0,01 до близько 500 мг сполуки на 1 кг маси тіла пацієнта, наприклад, від близько 0,1 до близько 125 мг/кг, і, в деяких випадках, від близько 1 до близько 25 мг/кг, з введенням в один або декілька прийомів.
Очікується, що передбачувані добові дози варіюватимуть в залежності від способу введення.
Таким чином, парентеральне введення часто здійснюватиметься на рівні від близько 10 95 до близько 20 95 від рівнів перорального введення. Як правило, сполуку можна вводити пацієнтам, які потребують такого лікування, в добовій дозі в діапазоні від близько 50 до близько 2000 мг на пацієнта. Введення може здійснюватися один або декілька разів на добу, щотижня (або в межах деякого іншого багатоденного діапазону) або у схемі з періодичним введенням. 00335) У деяких варіантах реалізації даного винаходу доза сполуки, описаної у даному документі, може бути вибрана із 30, 60, 90, 120, 180 ії 240 мг при пероральному введенні один раз на добу. Інша схема введення може включати 90 мг при пероральному введенні один раз на добу, або дозу 90 мг для щоденного перорального введення протягом 7 днів, із подальшим щоденним введенням дози 180 мг. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука для введення являє собою Форму А бригатинібу.
І00336| Оскільки сполуки, описані у даному документі, можуть вводитися в поєднанні з іншими терапевтичними засобами (такими як додаткові хіміотерапевтічні засоби, опромінення або хірургічне втручання), дози кожного агента або терапевтичного засобу можуть бути нижчими, ніж відповідна доза для монотерапії. Доза для монотерапії може становити, наприклад, від близько 0,0001 до близько 200 мг або від близько 0,001 до близько 100 мг або від близько 0,01 до близько 100 мг або від близько 0,1 до близько 100 мг або від близько 1 до близько 50 мг на кг маси тіла на добу. бо Ї00337| Якщо сполуку за винаходом вводять у складі фармацевтичної композиції, яка містить один або більше агентів, причому один або більше агентів мають коротший період напіввиведення, ніж сполука за винаходом, то стандартні дози агентай(ів) і сполуки, описаної у даному документі, можуть бути скоректовані відповідним чином. 00338) У деяких варіантах реалізації винаходу в даному документі пропонуються набори.
Набори можуть включати сполуку або фармацевтичну композицію, описані у даному документі, у придатній упаковці, і письмовий матеріал, який може включати інструкцію із застосування, обговорення клінічних досліджень, перелік побічних ефектів і т.п. Набори добре підходять для введення твердих пероральних лікарських форм, таких як таблетки або капсули. Такі набори можуть додатково включати інформацію, таку як наукові літературні посилання, матеріали листка-вкладиша, результати клінічних випробувань та/або їх короткий опис і т.п., у яких наведено або описано дію та/або переваги фармацевтичної композиції, та/або у яких описана схема введення, спосіб введення, побічні ефекти, взаємодія з іншими лікарськими засобами або інша інформація, корисна для медичних послуг. Така інформація може базуватися на результатах різних досліджень, наприклад, досліджень із застосуванням експериментальних тварин, включаючи моделі іп мімо, і клінічних випробувань за участю людини.
ЇООЗ339| У деяких варіантах реалізації винаходу набір може бути забезпечений засобом нагадування, наприклад, у вигляді номерів поряд з таблетками або капсулами, причому номери відповідають дням схеми, у які слід приймати ідентифіковані наступним чином таблетки або капсули. Іншим прикладом такого засобу нагадування може бути календар, надрукований на картці, наприклад, наступним чином: "Перший тиждень, Понеділок, Вівторок, ... і т.д. ... Другий тиждень, Понеділок, Вівторок ..." і т.д. Інші варіанти засобів нагадування будуть очевидними. "Добова доза" може бути однією таблеткою або капсулою або декількома таблетками або капсулами, які необхідно прийняти у даний день. (00340) Набір може додатково містити інший агент. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку, описану у даному документі, і агент вводять в окремих фармацевтичних композиціях у окремих ємностях у наборі. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку, описану у даному документі, і агент вводять в одній фармацевтичній композиції в ємності у наборі. Придатні упаковки і додаткові вироби (наприклад, мірна склянка для рідких препаратів, обгортка з фольги для мінімізації контакту з повітрям і т.п.) відомі з рівня техніки і можуть бути включені до набору.
Зо В інших варіантах реалізації винаходу набори можуть додатково включати пристрої, які застосовуються для введення активних агентів. Приклади таких пристроїв включають, але не обмежуючись цим, шприци, крапельниці, пластири та інгалятори. Набори, описані у даному документі, можуть постачатися на ринок та/або рекламуватися медичним працівникам, включаючи лікарів, медсестер, фармацевтів, укладачів довідників і т.п. Крім того, у деяких варіантах реалізації винаходу набори можуть продаватися безпосередньо споживачу.
І00341| Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості і широко застосовуються для упаковки стандартних дозованих лікарських форм (таблетки, капсули і т.п.). Блістерні упаковки звичайно складаються з аркуша відносно жорсткого матеріалу, вкритого плівкою, звичайно із прозорого пластичного матеріалу. В ході процесу упаковки, у пластиковій плівці формуються заглиблення. Вони мають розмір і форму таблеток або капсул, які повинні бути упаковані. Далі таблетки або капсули вміщують у заглиблення і запечатують аркушем відносно жорсткого матеріалу на пластиковій плівці, із сторони, протилежної напрямку формування заглиблень. В результаті, таблетки або капсули виявляються герметично запечатаними у заглибленнях між пластиковою плівкою і аркушем. Міцність аркуша є такою, що таблетки або капсули можуть бути витягнуті з блістерної упаковки вручну шляхом докладання тиску до заглиблень, при цьому в аркуші утворюється отвір у місці заглиблення. Далі таблетка або капсула може бути витягнута крізь указаний отвір.
І00342| Набори можуть додатково містити фармацевтично прийнятні основи, які можна застосовувати для введення одного або більше активних агентів. Наприклад, якщо активний агент знаходиться у твердій формі, яку слід розводити для парентерального введення, набір може включати герметично закупорену ємність з придатною основою, у якій активний агент може бути розчинений з одержанням стерильного розчину без механічних включень, придатного для парентерального введення. Приклади фармацевтично прийнятних основ включають, але не обмежуючись цим: воду для ін'єкцій Фарм. США; водні основи, такі як, але не обмежуючись цим, розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рингера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій та розчин Рингера з лактатом для ін'єкцій; змішувані з водою основи, такі як, але не обмежуючись цим, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але не обмежуючись цим, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісове масло, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат 60 і бензилбензоат.
І00343| Даний винахід додатково включає безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять активний інгредієнт, оскільки вода може полегшувати розклад деяких сполук.
Наприклад, вода може бути додана (наприклад, близько 5 95) у фармацевтичній галузі техніки як спосіб імітації тривалого зберігання, з метою визначення таких характеристик, як термін придатності або стабільність препаратів у часі. Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть бути одержані із застосуванням безводних інгредієнтів або інгредієнтів з низьким вмістом вологи і умов низької вологості або з низьким вмістом вологи. Наприклад, фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять лактозу, можуть бути безводними, якщо очікується значний контакт з вологою або вогкістю в процесі виробництва, упаковки та/або зберігання. Безводну фармацевтичну композицію можна одержувати і зберігати наступним чином, щоб підтримувати її безводний характер. Таким чином, безводні фармацевтичні композиції можуть бути упаковані із застосуванням відомих матеріалів для запобігання контакту з водою, наступним чином, що їх можна включати у придатні набори для складів. Приклади придатних упаковок включають, але не обмежуючись цим, герметично запечатані упаковки з фольги, пластичного матеріалу і т.п., однодозові ємності, блістерну упаковку і контурну упаковку.
ІМ. ТЕРАПЕВТИЧНІ СПОСОБИ
І00344| У деяких варіантах фармацевтичні композиції, які містять щонайменше одну кристалічну форму бригатинібу, можуть застосовуватися для лікування раку, шляхом введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції суб'єкту, який цього потребує. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, керований КАЛ». У деяких варіантах реалізації винаходу рак є немілкоклітинним раком легені. (00345) "Терапевтично ефективна кількість" являє собою кількість, ефективну з точки зору знищення, що може бути виявлено, або пригнічення росту або розповсюдження ракових клітин; розміру або кількості пухлин; або інших показників рівня, стадії розвитку або тяжкості раку.
Необхідна точна кількість може варіювати від суб'єкта до суб'єкта, в залежності від біологічного виду, віку і загального стану суб'єкта, тяжкості захворювання, конкретного протиракового агента, способу його введення, комбінованої терапії із застосуванням інших терапевтичних засобів і т.п.
Зо 00346) У даному документі описані сполуки з біологічними властивостями, які роблять їх перспективними з точки зору лікування або модуляції захворювання, до механізму якого можуть бути залучені кінази, симптомів такого захворювання, або впливу інших фізіологічних подій, опосередкованих кіназами. Наприклад, багато з описаних у даному документі сполук продемонстрували інгібування тирозинкіназної активності КАЛ, так і с-теї, серед інших тирозинкіназ, які вважаються такими, що опосередковують ріст, розвиток та/або метастазування раку. Крім того, виявлено, що багато із сполук, розкритих у даному документі, володіють високою активністю проти ліній ракових клітин іп міго, включаючи, серед інших, клітини Кагравб 299. Отже, такі сполука представляють інтерес з точки зору лікування раку, зокрема твердих пухлин, а також лімфом, зокрема злоякісних пухлин, резистентних до інших терапевтичних засобів. 00347) У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою рак, керований КАЛ. У деяких варіантах реалізації винаходу рак є немілкоклітинним раком легені. У деяких варіантах реалізації винаходу рак є КАЛ-позитивний НМКРЛ. У деяких варіантах реалізації винаходу рак є місцеворозповсюдженим або метастатичним КАЛ-позитивним НМКРЛ. У деяких варіантах реалізації винаходу рак/пацієнта попередньо лікували кризотинібом або іншим інгібітором тирозинкінази. У деяких варіантах реалізації винаходу рак/пацієнта раніше не лікували інгібітором КАЛ. (00348) Такі злоякісні пухлини включають, але не обмежуючись цим, рак молочної залози, немілкоклітинний рак легені (НМКРЛ), пухлини нервової системи, такі як гліобластоми і нейробластоми; карциноми стравоходу, рак м'яких тканин, такий як, серед іншого, рабдоміосаркоми; різні форми лімфом, такі як неходжкінська лімфома (НХЛ), відома як анапластична крупноклітинна лімфома (АККЛ), різні форми лейкозу; зокрема КАЛ- або с-теї- опосередковані види раку. 00349) Кіназа анапластичної лімфоми (КАЛ) являє собою трансмембранну рецепторну тирозинкіназу, що належить до підродини рецепторів інсуліну. Рецепторні тирозинкінази (РТК)
КАЛ спочатку були ідентифіковані в результаті їх участі в механізмі неходжкінської лімфоми людини, підтипу, відомого як анапластична крупноклітинна лімфома (АККЛ). У нормі КАЛ властивий обмежений розподіл у клітинах ссавців, значні рівні знайдені тільки у нервовій системі в процесі ембріонального розвитку, що наводить на думку про можливу роль КАЛ у бо розвитку мозку (Опузіег, у. еї аї,, Опсодепе, 2001, 20, 5623-5637).
00350) На додаток до ролі в нормальному розвитку, експресія нормальної повнорозмірної
КАЛ знайдена у клітинних лініях, одержаних з різних пухлин, таких як нейробластоми, нейроектодермальні пухлини (І атапі І. еї аї., Ат. у). Раййої., 2000, 156, 1711-1721; Оза|іта-
Накотогтгі У., єї аІ., Ат. 9. Раїйої. 2005, 167, 213-222) і гліобластома (Ромег5 С. еї аї., У. Віої.
Спет. 2002, 277, 14153-14158; Ст2еїїн5ьКі М. еї аї., пі. У. Сапсег, 2005, 117, 942-951; Мепіївїп, В. еї аї., У. Мешгоспет., 2002, 83, 747- 753), а також лінії клітин раку молочної залози і меланоми (ріЖ МО. еї аї., Іпії. У. Сапсег, 2002, 100, 49-56). 00351) Разом з іншими КТК, транслокації зачіпають ген КАЛ, призводячи до експресії онкогенних химерних кіназ, найпоширенішою з яких є НФМ-КАЛ. Наприклад, приблизно у шістдесяти відсотках випадки анапластичної крупноклітинної лімфоми (АККЛ) пов'язані з хромосомною мутацією, яка генерує химерний білок, що складається з нуклеофосміну (НФМ) і внутрішньоклітинного домену КАЛ (Апгтіаде, .0. еї а!., Сапсег: ргіпсіріє апа ргасіїсе ої опсоЇоду, вій Еайіоп, 2001, 2256-2316; Кшиок, 9... в Авієг 9.б., У. Сііп. Опсої!., 2002, 20, 3691-3702; Мап, М. еї аї!., Віоса, 2006, 107, 1617-1623). Вказаний мутантний білок НФМ-КАЛ містить конститутивно активний домен тирозинкінази, відповідальний за його онкогенні властивості за допомогою активації ефекторів, розташованих далі в біохімічному шляху (Раїїгпі, В апа аї., Віосд, 1999, 94, 3509-3515; Моттів, 5.МУ. єї аї., Вій. у). Наєтаїйо!., 2001, 113, 275-295). Експериментальні дані показали, що аберантна експресія конститутивно активної КАЛ приймає безпосередню участь у патогенезі АККЛ, і що інгібування КАЛ може помітно порушити ріст КАЛ-позитивних клітин лімфоми (Киегтег, Ми еї аї., Віоса, 1997, 90, 2901-2910; Ваї, А.У. еї аІ., Ехр. Нетаїйо!., 2001, 29, 1082-1090; 5іІоріапек, А. еї а!., Сапсег Нев., 2001, 61, 2194-2199; Типито, Р. еї аї., Сііп. Сапсег.
Вез., 2002, 8, 240-245). Крім того, присутність конститутивно активної химерної КАЛ була продемонстрована приблизно у 60 956 запальних міофібробластних пухлин (ЗМП), саркоми з повільним ростом, яка в основному вражає дітей і молодих людей (І аулепсе, В. еї аї., Ат. у.
Раїної., 2000, 157, 377-384). Крім того, у нещодавніх повідомленнях описано виникнення химерного варіанту КАЛ, ТРМ4-КАЛ, у випадках плоскоклітинної карциноми (ПКК) стравоходу (Чаялі Ек., вії аІ., Мопа 9. Сазігоепієгої., 2006, 12, 7104-7112; би Х., єї аї., У. Мої. Мед., 2007, 85, 863-875; АКІйи М., б5етіп. Вадіаї. Опсої., 2007, 17, 62-69). Таким чином, КАЛ є одним із декількох прикладів РТК, залучених до онкогенезу при гемопоетичних і негемопоетичних злоякісних
Зо утвореннях. Нещодавно було показано, що невелика інверсія у хромосомі 2р веде до утворення химерного гена, що містить ділянки пов'язаного з мікротрубочками білок-подібного 4 (ЕМІ 4) гена голкошкірих і гена кінази анапластичної лімфоми (КАЛ) у клітинах немілкоклітинного раку легені (НМКРЛ) (5ода М., еї аї., Маїиге, 2007, 448, 561-567).
Ї00352)| У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор КАЛ може приводити до стійкої ремісії при застосуванні як монотерапія або в поєднанні з існуючою хіміотерапією для АККЛ,
ЗМП, проліферативних розладів, гліобластоми та інших можливих солідних пухлин, згаданих у даному документі, або може застосовуватися як монотерапія для підтримуючої терапії з метою попередження рецидиву у пацієнтів, які потребують такого лікування. 00353) Сполуки, описані у даному документі, можуть вводитися як частина схеми лікування, в якій сполука є єдиним активним фармацевтичним агентом, або застосовуватися в комбінації з одним або більше інших терапевтичних агентів як частина схеми комбінованої терапії. При введенні як один із компонентів комбінованої терапії, терапевтичні агенти для введення можуть бути введені в окремі композиції, які вводять в один і той же час або послідовно у різний час (наприклад, із проміжком в межах 72 годин, 48 годин або 24 годин), або терапевтичні агенти можуть бути введені в одну фармацевтичну композицію і, наступним чином, вводяться одночасно. 00354) Таким чином, введення бригатинібу у формі, описаній у даному документі, можна здійснювати в поєднанні щонайменше з одним додатковим терапевтичним агентом для профілактики або лікування раку, відомим фахівцям з рівня техніки, таким як радіотерапія або цитостатичні агенти, цитотоксичні агенти, інші протиракові агенти та інші лікарські засоби для полегшення симптомів раку або побічних ефектів будь-якого з лікарських засобів. Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних агентів включають агенти, придатні для імунотерапії (наприклад, інгібітори РО-1 і РОЇІ-1), протидії ангіогенезу (наприклад, такі як бевацизумаб) та/або хіміотерапії. 00355) При складанні препарату з фіксованою дозою у таких комбінованих препаратах застосовуються сполуки, описані у даному документі, в прийнятих діапазонах доз. Крім того, сполуки, описані у даному документі, можна вводити послідовно з іншими протираковими або цитотоксичними агентами, якщо комбінований препарат є недоречним. Сполуки, описані у даному документі, можуть вводитися до, одночасно або після введення іншого протиракового 60 або цитотоксичного агента.
І00356| В даний час стандартне лікування первинних пухлин складається з хірургічного вирізання, при необхідності з подальшим опроміненням або хіміотерапією, яку звичайно проводять внутрішньовенно (в/в). Типова схема хіміотерапії складається з ДНК-алкілуючих агентів, ДНК інтеркалуючих агентів, інгібіторів циклін-залежної кінази (ЦЗК) або отрут мікротрубочок. Застосовувані дози хіміотерапії є ненабагато нижчими за максимально переносиму дозу, а, отже, обмежуюча дозу токсичність звичайно включає нудоту, блювання, діарею, випадіння волосся, нейтропенію і т.п.
І00357| Існує велика кількість антинеопластичних засобів, доступних для комерційного застосування, що проходять клінічні випробування або знаходяться на стадії доклінічної розробки, які можуть бути вибрані для лікування раку шляхом комбінованої лікарської хіміотерапії. При даному, існує декілька основних категорій таких антинеопластичних засобів, а саме агенти за типом антибіотиків, алкілувальні агенти, антиметаболічні агенти, гормональні засоби, імунологічні агенти, агенти за типом інтерферону і категорія змішаних агентів.
І00358| Перше сімейство антинеопластичних засобів, які можуть застосовуватися в комбінації із сполуками, описаними у даному документі, включає антинеопластичні агенти за типом антиметаболітів/інгібіторів тимідилатсинтетази. Придатні антиметаболітні антинеопластичні агенти можуть бути вибрані, але не обмежуючись цим, з 5-ФУ-фібриногену, акантифолієвої кислоти, амінотіадіазолу, натрій бреквінару, кармофуру, Сібасеіїду СОР-30694, циклопентилцитозину, цитарабіну фосфату, кон'югатів цитарабіну, (Шу ОСАТНЕ, Ме!їте! Юох/
ОСОЕС, дезагуаніну, дидезоксицитидину, дидезоксигуанозину, дидоксу, Мо5пйоті ОМОС, доксифлуридину, Ууейсоте ЕНМА, Метгск 85 Со, ЕХ-015, фазарабіну, флоксуридину, флударабіну фосфату, 5-флуорурацилу, М-(21-фуранідилуфлуорурацилу, Оаїїснпі Зеіуаки БО- 152, ізопропілпіролідину, Шу І М-188011, І Шу І У-264618, метобензаприму, метотрексату,
Умеїсоте МАРЕЗ5, норспермідину, МСІ М5С-127716, МСІ М5О-264880, МС! М5О-39661, МСІ МЗО- 612567, Магпег-ІГатбегї РАГА, пентостатину, піритрексиму, плікаміцину, Азайі Спетісаї! РІ -АС,
Такеда ТАС788, тіогуаніну, тіазофурину, Егратопі ТІЕ, триметрексату, інгібіторів тирозинкінази,
Таїпо ОТ і урицитину. 003591 Друге сімейство антинеопластичних засобів, які можуть застосовуватися в комбінації зі сполуками, описаними у даному документі, складається з антинеопластичних агентів
Зо алкілуючого типу. Придатні протипухлинні агенти алкілуючого типу можуть бути вибрані, але не обмежуючись цим, із Зпіоподі 254-5, альдофосфамідних аналогів, анаксирону, Воепйгіпдег
Маппіеіїт ВВА-2207, бестрабуцилу, будотитану, УУаКипада СА-102, карбоплатину, кармустину,
СНіпоїп-139, Спіпоіїп-153, хлорамбуцилу, цисплатину, циклофосфаміду, Атегісап Суапатій СІ - 286558, Запоїї СУ-233, циплатату, Оедизза ОО 384, Зйтітоїю бАСНР(Муп2, дифенілспіромустину, цитостатичної диплатини, похідних дистаміцину Егра, Спидаі БУМА- 2114К, ІТІ ЕО9, елмустину, Егбатопі ЕСЕ-24517, натрій естрамустину фосфату, фотемустину,
Опітей с М, СНіпоїп СМмКІ-17230, гепсульфаму, іфосфаміду, іпроплатину, ломустину, мафосфаміду, мітолактолфу, Мірроп Кауаки МК-121, МС! М5О-264395, МС! М5О-342215, оксаліплатину, Оріопп РСМИ, преднімустину, Ргоїег РТТ-119, ранімустину, семустину, ЗтйЙНКІЇїпе
ЗКаг-101772, Макий Нопепа 5М-22, спіромустину, Тапабе ЗеїуаКки ТА-077, тауромустину, темозоломіду, тероксирону, тетраплатину і тримеламолу. 00360) Третій клас антинеопластичних засобів, які можуть застосовуватися в комбінації із сполуками, описаними в даному документі, складається з антинеопластичних засобів за типом антибіотиків. Придатні антинеопластичні засоби за типом антибіотиків можуть бути вибрані, але не обмежуючись цим, із Таійо 4181-а, акларубіцину, актиноміцину О, актинопланону, Егратопі
АОВ-456, похідного аероплізиніну, Аіпотоїо АМ Ії, Аійпотоїо АМЗ, анізоміцинів Мірроп ода, антрацикліну, азиноміцину А, бісукаберину, ВгізіоІ-Муєте ВІ-6859, ВгівіоІі-Муєте ВМУ-25067,
ВгівіоІ-Муєет5 ВММУ-25551, ВгівіоІ-Муєт5 ВМУ- 26605, ІВгівїоІ-Муєт5 ВМУ-27557, ВгівіоІ-Муєетз ВМУ- 28438, блеоміцину сульфату, бріостатину-1, Таіййо С-1027, каліхеаміцину, хромоксиміцину, дактиноміцину, даунорубіцину, Кусул"а Накко ОС-102, Куоула НакКо 0С-79, Куожа НакКко ОС-88А,
Куожша НакКо, 0С89-АЇ, Куоужша Накко 0С92-В, дитризарубіцину В, Зпіоподі БОВ-41, доксорубіцину, доксорубіцин-фібріногену, ельзаміцину А, епірубіцину, ербстатину, езорубіцину, еспераміцину АїЇ, еспераміцину АЮ, Егратопі ЕСЕ21954, Ецізаужа ЕК- 973, фостриєцину,
Ецізажа ЕВН-900482, глідобактину, грегатину А, гринкаміцину, гербіміцину, ідарубіцину, ілудинів, казусаміцину, кесарироридів, Куоула Накко КМ-5539, Кігп Вгеуегу КАМ-8602, Куожа Накко КТт- 5432, Куожа Накко КТ-5594, Куоула НакКо КТ-6149, Атегісап Суапатіа ІІ -049194, Меї|ї ЗеїКа
МЕ 2303, меногарилу, мітоміцину, мітоксантрону, ЗтійКіпе М-ТАС, неоенактину, Мірроп
Кауаки МК-313, Мірроп Кауаки МКТ-01, ВІ Іпієгпайопа! М5С-357704, оксалізину, оксауноміцину, пепломіцину, пілатину, пірарубіцину, поротраміцину, піриндаміцину А, Тобівйі КА-Ї, рапаміцину, бо ризоксину, родорубіцину, зибаноміцину, зивенміцину, Зитйото 5М5887, Зпом/ Вгапа 5М-706,
Зпом Вгапа 5М-07, зорангіцину А, спарсоміцину, 55 Рпагтасеціїса! 55-21020, 55 Рпаптасецііса
З5-73138, 55 РНаптасешіса! 55-98168, штефіміцину В, Таїйо 4181-2, талізоміцину, Такеда
ТАМ-868А, терпентецину, тразину, трикрозарину А, Оріопйп 0О-73975, Куожша Накко ОСМ-100284А,
Ецізамжа МЕ- 3405, Мо5піюті У-25024 і зорубіцину.
ІЇ00361| Четверте сімейство антинеопластичних засобів, які можуть застосовуватися в комбінації із сполуками, описаними в даному документі, включає змішане сімейство антинеопластичних агентів, таких як взаємодіючі з тубуліном агенти, інгібітори топоізомерази Ії, інгібітори топоізомерази І і гормональні засоби, вибрані, але не обмежуючись цим, із ксаротену,
Х-дифлуорметиларгініну, ацитретину, Віоїес АЮ-5, Куогіп АНС-52, алстоніну, амонафіду, амфетинілу, амсакрину, ангіостату, анкіноміцину, антинеопластону АТО антинеопластону Аг, антинеопластону АЗ, антинеопластону А5, антинеопластону АБ2-1Е НепкКе! АРО, афідиколіну гліцинату, аспарагінази, Аваролу, бакхарину, батрациліну, бенфлурону, бензотрипту, Ірзеп-
Веашои ВІМ-23015, бісантрену, ВгібіоІ-Муєтз ВМУ-40481, Мевїаг бору-10, бромофосфаміду,
Ммейсоте ВМУ-502, М/еПсоте ВМУ-773, карацеміду, карметизолу гідрохлориду, А|іпотоїо СОАБЕ, хлорсульфахіноксалону, Спете5 СНХ- 2053, Спетех СНХ-100, УМагпег-І атбрег СІ-921, Магпег-
Іатрей СІ-937, Магпег-ІЇатрей СІ-941, Магттег!-Іатбрег СІ958, кланфенуру, клавіридинону, сполуки ІСМ 1259, сполуки ІСМ 4711, Контракану, Хакиї Нопзпа СРТ-11, криснатолу, курадерму, цитохалазину В, цитарабіну, Мег;7 0-609, БАВІЗ5 малеату, дакарбазину, дателіптинію,
Дидемніну-В, естеру дигематопорфірину, дигідролеперону, диналіну, дистаміцину, Тоуо
Ріпаптаг 0ОМ-341, Тоуо Ріаптаг ОМ-75, Оаїїсні Зеїуаки 0М-9693, доцетакселу еліпрабіну, ацетату еліптинію, Т5итига ЕРМТС, епотилонів, ерготаміну, етопозиду, етретинату, фенретиніду, Еціізаула ЕК-577041, нітрату галія, генквадафніну, Спидаії СІ А-43, Сіахо Ж8-63178, грифолану ММЕ5М, гексадецилфосфохоліну, гееп Сго55 НО-221, гомохаринітоніну, гідроксисечовини, ВТО ІСКЕ-187, ілмофозину, ізоглутаміну, ізотретиноїну, Ої5иКа 91-36, Ватої
К-477, Оївцак К-76СООМа, Китепа Спетіса! К-АМ, МЕСТ Согр КІ-8110, Атегісап Суапатіа 1- 623, лейкорегуліну, лонідаміну, Гипабеск ГО 1121 (Шу СУ-186641, МСІ (05) МАР, марицину,
МетеІ Оож МОІ-27048, Медсо МЕЮНВ-340, мербарону, похідних мероціаніну, метиланіліноакридину, МоїІесціаг Сзепеїййсз МоО1136, мінактивіну, мітонафіду, мітохінону, мопідамолу, мотретиніду, 7епуаки Кодуо М5Т-16, М- (ретиноїл)амінокислот, Міз5піп Еіоиг Мійпу
М-021, М-ацильованих дегідроаланінів, нафазатрому, Таіїзпо МСО-190, похідного нокодазолу,
Нормосангу, МСІ МЗС-145813, МС! М50-361456, МС! М5О-604782, МСІ М5ЗО-95580, октреотиду,
Опо ОМО-112, охіназоцину, АКго Огд-10172, паклітакселу, панкратистатину, пазелітину, УМагпег-
ІЇатрей РО-111707, Магттег-атрей РО-115934, Магтег-Іїатрей РО-131141, Рієте Рарге РЕ- 1001, ІСКТ пептиду 0, піроксантрону, полігематопорфірину, поліпренової кислоти, ефамол порфірину, пробіману, прокарбазину, проглуміду, Іпмігоп протеази нексину І, Торієйі КА-700, разоксану, Заррого Вгежегіез КВ5, рестриктину-Р, ретеліптину, ретиноєвої кислоти, Кпопе-
Рошепс ВР-49532, АПпопе-Рошепс ВР-56976, ЗтійКіпе 5КаЕЕ-104864, З!цтйото 5М-108,
Кигагау ЗМАМО5, ЗеаРпапт 5Р10094, спатолу, похідних спіроциклопропану, спірогерманію,
Опітєд, 55 РНаптасешііса! 55- 554, стриполдинону, Стиполдіону, Зипіогу БОМ 0237, Зипіогу
ЗМ 2071, супероксиддисмутази, Тоуата Т-506, ТГоуата 1-680, таксану, Тейіп ТЕ!І-0303, теніпозиду, талібластину, Еазітап Кодак Т)В-29, токотрієнолу, топотекану, Топостину, Теїїп
ТТ82, Куожша Накко ОСМ-01, Кусула НакКко ОСМ-1028, україну, Еазітап Кодак И5В-006, вінбластину сульфату, вінкристину, віндезину, вінестраміду, вінорельбіну, вінтриптолу, вінзолідину, вітаноліду і Хатапоисні УМ.
І00362| Як альтернатива, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися в поєднаній терапії з іншими антинеопластичними агентами, такими як ацеманан, акларубіцин, алдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, альтретамін, аміфостин, амінолевулінова кислота, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, анастрозол, АМСЕК, анкестин, АКОСЇІ АВІМ, тріоксид миш'яку, ВАМ 002 (Моме!о5), бексаротен, бікалутамід, броксуридин, капецитабін, целмолейкін, цетрорелікс, кладрибін, клотримазол, цитарабіну окфосфат, БА 3030 (бопд-А), даклізумаб, денілейкін дифтитокс, дезіорелін, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксфлуридин, доксорубіцин, бромокриптин, кармустин, цитарабін, флуорурацил, НІТ диклофенак, інтерферон альфа, даунорубіцин, доксорубіцин, третиноїн, еделфозин, едреколомаб, ефлорнітин, емітефур, епірубіцин, епоетин бета, етопозиду фосфат, екземестан, екзисулінд, фадрозол, філграстим, фінастерид, флударабіну фосфат, форместан, фотемустин, нітрат галію, гемцитабін, гемтузумаб, зогаміцин, комбінація гімерацилу/отерацилу/гегафуру, глікопін, гозерелін, гептаплатин, хоріонічний гонадотропін людини, фетальний альфа- фетопротеїн людини, ібандронова кислота, ідарубіцин, іміхімод, інтерферон альфа, природний інтерферон альфа, інтерферон альфа-2, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2р, бо інтерферон альфа-М1, інтерферон альфа-п3, інтерферон альфакон 1, природний інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон бета-1а, інтерферон бета-1Б, інтерферон гама, природний інтерферон гама-1а, інтерферон гама-16, інтерлейкін- 1 бета, іобенгуан, іринотекан, ірсогладин, ланреотид, С 9018 (макий), лефлуномід, ленограстим, лентинану сульфат, летрозол, лейкоцитарний альфа-інтерферон, лейпрорелін, левамізол - флуорурацил, ліарозол, лобаплатин, лонідамін, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамід, міфепристон, мілтефозин, міримостин, розузгоджена двохниткова РНК, мітогуазон, мітолактол, мітоксантрон, молграмостим, нафарелін, налоксон ж пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нілутамід, носкапін, новий білок, що стимулює еритропоез, М5С 631570 октреотид, опрелвекін, озатерон, оксаліплатин, паклітаксел, памідронова кислота, пегаспаргаза, пегінтерферон альфа-26, натрій пентозан полісульфат, пентостатин, піцибаніл, пірарубіцин, антімоноцитарне поліклональне антитіло кролика, поліетиленгліколь інтерферон альфа-2а, натрій порфімер, ралоксифен, ралтітрексед, расбуриказа, реній Ке 186 етидронат, КІЇ ретинамід, ритуксимаб, ромуртид, самарій (153 5іт) лексидронам, сарграмостим, сизофіран, собузоксан, сонермін, стронцій-89 хлорид, сурамін, тазонермін, тазаротен, тегафур, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тетрахлордекаоксид, талідомід, тималфазин, тиреотропін альфа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб-йод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, триметрексат, трипторелін, природний фактор некрозу пухлини альфа, убенімекс, вакцина проти раку сечового міхура, вакцина Магоуата, вакцина на базі лізату меланоми, валрубіцин, вертепорфін, вінорельбін, МІВОГІ2ІМ, зиностатин стималамер або золедронова кислота; абарелікс; АЕ 941 (Аеїегпа), амбамустин, антисмисловий олігонуклеотид, БсІ-2 (Сепіа), АРС 8015 (Оепагеоп), цетуксимаб, децитабін, дексаміноглутетімід, діазиквон, ЕЇ 532 (ЕІіап), ЕМ-800 (ЕпдогесНегеснє), енілурацил, етанідазол, фенретинідел, філтрастим 5001 (Атдеп), фулвестрант, галоцитабін, гастрин-17 імуноген, генна терапія НІГА-В7 (МмісаІ), гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор, гістаміну дигідрохлорид, ібритумомаб тіуксетан, іломастат, ІМ 862 (Суїгап), інтерлейкін іпроксифен, І І 200 (Міїкпаєи5), леридистим, лінтузумаб, СА 125 МАБ (Віотіга), МАВ проти раку (дарап РІагтасешіса! ЮемеІортепО), НЕК-2 і Ес МАБ (Меадагех), ідіотипові МАрБ 105А07 (СКС ТесппоїІоду), ідіотипові СЕА МАВ (Ттйех), ЇММ йод 131 МАБ (Тесппісіопе), поліморфний епітеліаальний муцин-іїтрій 90 МАВ (Апіізота), маримастат, меногарил, мітумомаб, мотексафін, гадоліній, МХ 6 (СаїЇдегта), неларабін, нолатрексед, білок Р
Зо 30, пегвізомант, пеметрексед, порфіроміцин, приномастат, Кі 0903 (Зпіге), рубітекан, сатраплатин, натрій фенілацетат, спарфозинова кислота, ЗК 172 (5К РІПапта), БО 5416 (ЗОСЕМ), ЗО 6668 (5БОСЕМ), ТА 077 (Тапабе), тетратіомолібдат, талібластин, тромбопоетин, олово етилетіопурпурин, тирапазамін, вакцина проти раку (Віотіга), вакцина проти меланоми (Університет Нью-Йорка), вакцина проти меланоми (Зіоап Кейегіпуд Іпзійше), вакцина на базі онколізату меланоми (Мемж/ Могк Меаїса! СоПеде), вакцина на базі вірусних лізатів клітин меланоми (Коуаї Мем'сазНЦе Нозрійаї) або валсподар.
М. СИНТЕЗ ФОРМИ АБРІГАТІНІБУ
Ї00363| Наступний ілюстративний синтез Форми А бригатинібу містить додаткову інформацію, приклади і керівництво, яке може бути адаптоване для практичного застосування винаходу в різних варіантах його реалізації та їх еквівалентах.
І00364| Приклади призначені тільки для ілюстрації винаходу, вони не призначені і не повинні тлумачитися як обмеження його об'єму. Насправді, різні модифікації винаходу і багато інших варіантів його реалізації, на додаток до проілюстрованих і описаних у даному документі, будуть очевидними для фахівців в даній галузі техніки після прочитання даного документа, включаючи наведені нижче приклади і посилання на наукову і патентну літературу, процитовані у даному документі. 00365) Вміст процитованих джерел включений до даного документу шляхом посилання, з метою ілюстрації рівня техніки. Крім того, для цілей даного винаходу хімічні елементи ідентифікують відповідно до Періодичної таблиці елементів, версія СА5, Напабоок ої Спетівігу апа Рпузісв, 75 Е4., на внутрішній стороні обкладинки. Крім того, загальні принципи органічної хімії, а також конкретні функціональні фрагменти і реакційна здатність описані в "Огдапіс
Спетізігую, Тпотав5 зЗоїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе ВооКк5, Заизаїйо: 1999, і "Огдапіс Спетівігу",
Могтізоп 8. Воуа (за Ед), повний вміст яких включений до даного документу шляхом посилання.
Стадія 1: (2-амінофеніл)удиметилфосфінооксид г
Мне Н.р-Ме Мн» о
В ї Ме ит Ме Р: шо 00366) Суміш 2-йоданіліну (86 г, 0,393 мл, 1,0 екв.), диметилфосфінооксиду (38,4 г, 0,466 моль, 1,19 екв.), фосфату калію (92,4 г, 0,423 мл, 1,1 екв.), ацетату паладію (Ії) (4,56 г, 0,02 мл, 0,05 екв.) і Хапірпов5 (11,6 г, 0,02 мл, 0,05 екв.) в ДМФ (700 мл) перемішують при -120 С протягом близько 6 годин. Колір суміші стає темно-коричневим. Після охолодження до кімнатної температури, цеоліт (30 г) додають до суміші. Далі суміш фільтрують, і осад на фільтрі промивають ЕАс (2х250 мл). Фільтрат упарюють під вакуумом з одержанням залишку.
І00367| Іншу партію (2-амінофенілудиметилфосфінооксиду синтезують у тому ж масштабі, як вказано вище, і залишок, одержаний для обох партій, об'єднують і очищують, як описано нижче. 00368) До об'єднаного залишку додають ЕОАс (1 л), і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом «1 години. Суміш фільтрують, і зібраний залишок промивають
ЕОАс (2х250 мл). Об'єднаний фільтрат сушать над сульфатом натрія, фільтрують і упарюють під вакуумом з одержанням масла. Одержане масло розчиняють при кімнатній температурі в суміші води і концентрованої хлороводневої кислоти (1,2 л/300 мл) при перемішуванні, і продовжують перемішування протягом 30 хвилин. Одержану суміш фільтрують, і зібраний залишок промивають водною хлороводневою кислотою (1095, 300 мл). Об'єднаний водний фільтрат промивають Е(Ас (2 порціїх1 л, потім порція 500 мл). Водний шар охолоджують на крижаній бані (внутрішня температура суміші нижче за 10 "С), і рН розчину доводять до «12 (що визначають за допомогою паперового індикатора) шляхом додавання водного розчину гідроксиду натрія (30 95 мас./мас.) при підтриманні внутрішньої температури нижче за 20 С в ході додавання. Одержаний розчин екстрагують ІПС/ДХМ (1/3 об./00. 4х1 л), і об'єднані органічні фракції сушать над сульфатом натрія, фільтрують і упарюють під вакуумом з одержанням в'язкого масла, яке при кімнатній температурі кристалізувалося при стоянні.
Одержану тверду речовину розтирають з ЕІОАс/гептаном (1/10 об./об. 2х150 мл) з одержанням (2-амінофеніл)удиметилфосфінооксиду у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Стадія 2: (2-(2,5-дихлорпіримідин-4-іляу'аміно)уфенілдиметилфосфінооксид
Мне о й рен й в
Б-Ме С і: ся Ж мно ванни і меме
І0ОЗз69) 2,4,5-Трихлорпіримідин (54,2 Г, 0,296 моль, 1,0 екв.), (2- амінофеніл)удиметилфосфінооксид (50,0 г, 0,296 моль, 1,0 екв.), карбонат калію (49,1 г, 0,355 моль, 1,2 екв.) і бісульфат тетрабутиламонію (10,2 г, 0,03 моль, 0,1 екв.) змішують в ДМФ (1050 мл) і нагрівають при 65 "С протягом -«-8,0-8,5 годин. Під час нагрівання утворюється майже біла суспензія. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрують. Зібрані тверді речовини промивають ДМФ (2х50 мл), і об'єднані фільтрати упарюють під вакуумом.
Одержаний залишок розчиняють в ЕІЮАс (1,3 л) і воді (350 мл). Водну фракцію відокремлюють та екстрагують ЕЮАс (2х250 мл). Об'єднані органічні фракції промивають розчином хлориду натрію (20 95 мас./мас., 500 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють під вакуумом, одержуючи /(2-(2,5-дихлорпіримідин-4- іл)аміно)фенілудиметилфосфінооксид у вигляді майже білої твердої речовини.
Альтернативний синтез (2-((2,5-дихлорпіримідин-4-ілляаміно)феніл)- диметилфосфінооксиду
І00370| (2-(2,5-Дихлорпіримідин-4-іллуаміно)феніл)удиметилфосфінооксид може бути синтезований із застосуванням умов із Табл. 28 відповідно до раніше описаного способу.
Таблиця 28
Умови реакції синтезу (2-(2,5-дихлорпиримидин-4- іляу'аміно)феніл)удиметилфосфинооксиду
Кількість (2- о. Й Каталізатор
Вихідні | амінофеніл)- Кількість вав Основа фазового Розчинник; и), умови диметил- рихлор (еквіваленти) переходу умови - римідину о фосфінооксид Моль 9о
ДМФ 120 С, 1 1,0 екв. 1,1 екв. К2соЗ н/з 6-8 (З екв.) год
Ацетон, 2 1,0 екв. 1,1 екв. Св2СОЗ3 н/з кип ятіння із (2,5 екв.) зворотним холодильником
Ацетон,
З 1.0 екв 12 екв К2СО3 н/з кип'ятіння із ' І ' І (2,5 екв.) зворотним холодильником
ЕЇЗМ Мескм кт, далі 4 1,0 екв. 1,1 екв. 25 н/З 80 "С протягом 6- (2,5 екв.) 8 год
ЕВМ н-Ви4! (10 Месм 80 с, сво)
РиИМе/Н2гО (1/1, об./об.) від кт до 1,0 екв. 1,1 екв. КНСОЗ н-Виді (5 моль 96)! кип'ятіння із (1,2 екв.) зворотним холодильником
ТГФ/НгО (1/1, об./об.) від кт до 7 1,0 екв. 1,1 екв. КНСОЗ н-Ви4і (5 моль 95)! кип'ятіння із (1,2 екв.) зворотним холодильником 2-Ме-ТГФ/НгО (1/1, об./о6..) від 1,0 екв. 1,2 екв. КНСОЗ н-Виа4! (5 моль 9с)кт до кип'ятіння із (1,2 екв.) зворотним холодильником їнМО5 1,0 екв. 1,1 екв. (2 М розчин в н/З -5607С
ТГФ, 2,1 екв.)
К2СоЗ н- ВИ4АМНЗО4 2-Ме-ТГгФ
К2СоЗ н- ВИ4ДМНЗОХ дмФ 60 с, пос) | (омольз;
Стадія 3: 1-(1-(З-метокси-4-нітрофеніл)піперидин-4-іл)-4-метилпіперазин
МО; ко,
Н ме" о» - о она ----4---
С о їй й
Ме С) її
Ме
І00371| Суміш 5-флуор-2-нітроанізолу (85,6 г 0,5 міль, 1,0 екв.), 1-метил-4-(піперидин-4- іл)піперазину (91,7 г, 0,5 міль, 1,0 екв.) і карбонату калію (138,5 г, 1,0 міль, 2,0 екв.) в МесМ (500 мл) перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом «13 годин. Після охолодження до кімнатної температури, до суміші додають ДХМ (1 л), ії одержану суміш фільтрують. Зібраний залишок промивають ДХМ (500 мл). Об'єднані фільтрати промивають водою (400 мл) і розчином хлориду натрію (20 95 мас./мас., 300 мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють під вакуумом з одержанням /- 1-(1-(З-метокси-4- нітрофеніл)піперидин-4-іл)-4-метилпіперазину у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4: 2-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)анілін
МО» Мне о о
М Не м - - Є - те ; РИС
Со Со й їх
Ме Ма
І00372| Суміш 1-(1-(З-метокси-4-нітрофеніл)піперидин-4-іл)-4-метилпіперазину (78 г, 0,233 моль) і Ра/С (10 95 завантаження, 50 95 вологи, 4 г, 2,5 9о мас.) в ЕН (800 мл) перемішують в атмосфері гідрогену (720 фунт/кв. дюйм) протягом «2,5 годин. Далі суміш фільтрують крізь шар броунмілериту (50 г), і шар броунмілериту промивають ЕН (2х50 мл).
Об'єднані фільтрати упарюють під вакуумом, одержуючи 2-метокси-4-(4-(4- метилпіперазин- 1-іл)/піперидин-1-іл)анілін у вигляді пурпурної твердої речовини.
Стадія 5: (2-((5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1- іл)уфеніл)аміно)піримідин-4-іляуаміно)уфеніл)удиметилфосфінооксид ! Я , у Ме ен ре їх те нм м мно ме ск мно о щШ-
ЕІ я й й в -Щ Ме т Ме "еМе Ме
М Ме : (й се со 4 я С
Ме їм
Ме
І00373| Суміш (2-(2,5-дихлорпіримідин-4-іляуаміно)феніл)у-диметилфосфінооксиду (55 г, 0,174 моль, 1,0 екв.), 2-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)аніліну (74,2 г, 0,244 моль, 1,4 екв.) і НСІ в ЕЮН (2,5 М, 175 мл) в 2-метоксиетанолі (750 мл) перемішують при 120 С протягом -6 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш упарюють під вакуумом, одержаний залишок розчиняють у воді (400 мл) і промивають ЕІЮАс (500 мл). Водний розчин гідроксиду натрію (20 95 мас./мас.) додають до водної фракції до тих пір, поки рН не буде становити «12 (визначають за допомогою індикаторного паперу). Водну фракцію екстрагують
ДХМ (3х500 мл), і об'єднані органічні фракції упарюють під вакуумом. Залишок послідовно розтирають з ЕОАсС/Меон (9/1 об./0б., 250 мл) і ЕАс/гептаном (1/2 об./06., 300 мл) при кімнатній температурі протягом -«- 1 години, а потім фільтрують з одержанням рідини світлого кольору (Партія А). (00374| Іншу партію (2-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1- ил)піперидин-1-іл- феніл)аміно)піримідин-4-іл)яуаміно)уфенілудиметилфосфінооксиду одержують із застосуванням (2- (2,5-дихлорпіримідин-4- іл)яаміно)феніл)удиметилфосфінооксиду (50,8 г, 0,161 міль, 1,0 екв.), 2- метокси-4-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)аніліну (68,4 г, 0,225 міль, 1,4 екв.) і НСІ в
ЕЮН (2,5 М, 160 мл) у 2-метоксиетанолі (650 мл). Після вищеописаної обробки одержують тверду речовину (Партія В). 00375) Дві партії (Партію А і Партію В) об'єднують і розтирають при кімнатній температурі з
МеонН/ЕЮАс (1 95 об./0б., 500 мл) і МеОНнН/ЕОЮАс (2,5 9506./06., 500 мл) протягом «30 хвилин, після чого фільтрують. Далі виділену тверду речовину розтирають з гарячим ЕІАс (500 мл) протягом 15 хвилин, з подальшим охолодженням до кімнатної температури і фільтрацією. Після цього виділену тверду речовину розтирають з гарячою сумішшю МеОон/ЕЮАс (2 95 об./об., 500 мл) протягом 15 хвилин, з подальшим охолодженням до кімнатної температури і фільтрацією.
Після цього виділену тверду речовину розтирають з ДХМ (750 мл) при кімнатній температурі.
Одержану суміш фільтрують, і зібрану тверду речовину сушать під вакуумом з одержанням (2- ((5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин- 1-іл)/піперидин-1-іл)/феніл)аміно)піримідин-4- ілламіно)феніл)удиметилфосфінооксиду у вигляді бежевої твердої речовини. 127 г, вихід 65 95.
ТН ям: див. Табл. 2. ІЕР-МС м/з: 584,2 МАНІ".
МІ. ПРИКЛАДИ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ КОМПОЗИЦІЙ
І00376| Типові фармацевтичні композиції і лікарські форми сполук, описаних у даному
Зо документі (активний інгредієнт позначається як "Сполука"), для терапевтичного або профілактичного застосування у людини можуть бути наступними: (а) Таблетка | мг/таблетку
Сполука 100
Лактоза Європ. Фарм. 182,75
Натрій кроскармелоза 12,0
Паста кукурудзяного крохмалю (паста 5 95 мас./об.) 2,25
Магній стеарат 3,0 (р) Таблетка ІІ мг/таблетку
Сполука 50
Лактоза Європ. Фарм... 223,75
Натрій кроскармелоза . 6,0
Крохмаль кукурудзяний 15,0
Полівінілпіролідон (паста 5 95 мас./об.) 2,25
Магній стеарат 3,0 (с) Таблетка ЇЇ мг/таблетку
Сполука 1,0
Лактоза Європ. Фарм. 93,25
Натрій кроскармелоза 4,0
Паста кукурудзяного крохмалю (паста 5 95 мас./об.) 0,75
Магній стеарат 1,0-76 (4) Капсула мг/капсулу
Сполука 10
Лактоза Європ. Фарм. 488,5
Магній 1,5
(є) Розчин для ін'єкцій І (50 мг/мл)
Сполука 5,0 95 мас./об. 1 М розчин гідроксиду натрію 15,0 95 об./о6. 0,1 М хлороводнева кислота (для корекції рН до 7,6)
Полієтиленгліколь 400 4,5 95 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 100 95 (Ї) Розчин для ін'єкцій ЇЇ (10 мг/мл)
Сполука 1,0 95 мас./об.
Фосфат натрія Брит. Фарм. 3,6 95 мас./об. 0,1 М розчин гідроксиду натрію 15,0 95 об./о6.
Вода для ін'єкцій до 100 95 (1 мг/мл, (9) Розчин для ін'єкцій ПІ буферизований до рН 6)
Сполука 0,1 95 мас./об.
Фосфат натрія Брит. Фарм. 2,26 95 мас./об.
Цитринова кислота 0,38 95 мас./об.
Полієтиленгліколь 400 3,5 95 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 100 95 (п) Аерозоль | мг/мл
Сполука 10,0
Сорбітан триолеат 13,5
Трихлорфлуорметан 910,0
Дихлордифлуорметан 490,0 (І) Аерозоль ЇЇ мг/мл
Сполука 02
Сорбітан триолеат 0,27
Трихлорфлуорметан 70,0
Дихлордифлуорметан 280,0
Дихлортетрафлуоретан 10940 () Аерозоль ЇЇ мг/мл
Сполука 2,5
Сорбітан триолеат 3,38
Трихлорфлуорметан 67,5
Дихлордифлуорметан 1086,0
Дихлортетрафлуоретан 191,6 (до) Аерозоль ЇМ мг/мл
Сполука 2,5
Соєвий лецитин 2,7
Трихлорфлуорметан 67,5
Дихлордифлуорметан 1086,0
Дихлортетрафлуоретан 191,6 (І) Мазь Од/мл
Сполука 40 мг
Етанол 300 мкл
Вода 300 мкл 1-Додецилазациклогептанон 50 мкл
Пропіленгліколь до 1 мл
Ї00377| Вказані препарати можуть бути виготовлені із застосуванням звичайних методик, добре відомих у фармацевтичній галузі з рівня техніки. На таблетки (а)-(с) звичайними способами може бути нанесене кишковорозчинне покриття, за бажанням, наприклад, покриття з ацетатфталату целюлози. У деяких варіантах реалізації винаходу таблетки, придатні для перорального введення, містять від близько 30 мг, близько 90 мг, близько 150 мг або близько 180 мг по суті чистої Форми А бригатинібу, разом з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як описані у даному документі. У даному документі термін "близько" позначає х 5 95 від модифікованого значення. Аерозольні препарати (п)-(К) можуть застосовуватися в поєднанні із стандартними аерозольними дозаторами, а суспендуючі агенти сорбітан триолеат і соєвий лецитин можуть бути замінені альтернативним суспендуючим агентом, таким як сорбітан моноолеат, сорбітан сесквіолеат, полісорбат 80, полігліцерололеат або олеїнова кислота.
МІ. ІНГІБУВАННЯ КІНАЗИ
І00378| Проведено скринінг сполук, описаних у даному документі, щодо інгібування активності, як описано нижче. Кінази, придатні для застосування у наступному протоколі, включають, але не обмежуючись цим: АЇК, дак2, р-ВНаї, с-Меї, Тів-2, РІ ТЗ, АБІ, І сК, Гуп, 51гс,
Еуп, ЗУК, 7ар-70, КК, Тес, ВІК, ЕСЕР, ЕгрВ2, Каг, РІ-Т1, Тек, Іп5Е і АКТ.
І00379| Кінази експресують у вигляді кіназних доменів або повнорозмірних конструкцій, злитих із глутатіон-5-трансферазою (051) або міченими полігістидином химерними білками в Е. соїї або системах експресії бакуловірусу Нідп Еїме. Їх очищають майже до гомогенного стану за допомогою афінної хроматографії, як було описано раніше (І ейг еї аї., 1996; сзі5п еї аї., 1995). У деяких випадках кінази експресують спільно або перед вимірюванням активності змішують з очищеними або частково очищеними регуляторними поліпептидами.
ІЇ00380| Активність кінази та інгібування можна виміряти за допомогою розроблених протоколів (див., наприклад, Вгаипу/аІдег із спіавт., 1996). У таких випадках, перенесення
ЗЗрОдс АТФ на синтетичні субстрати полі(Сім, Туг) 41 або полі(Агуд, Зег) 3:1, прикріплені до біологічно активної поверхні планшетів для мікротитрування, приймають як показник активності ферменту. Після періоду інкубації вимірюють кількість перенесеного фосфату шляхом першого промивання планшета 0,595 фосфорною кислотою, додавання сцинтиляційної рідини, і
Зо наступного підрахунку імпульсів за допомогою рідинного сцинтиляційного детектора. ІС50 визначають як концентрацію сполуки, що спричиняє 5095 зменшення кількості ЗЗр, інкорпорованого у пов'язаний з планшетом субстрат. 00381) Крім того, придатними є інші способи, що базуються на перенесенні фосфату на пептидний або поліпептидний субстрат, який містить тирозин, серин, треонін або гістидин, окремо або в комбінації один з одним, або в комбінації з іншими амінокислотами, у розчині або іммобілізовані (тобто, твердофазні). (00382) Наприклад, перенесення фосфату на пептид або поліпептид додатково може бути знайдено із застосуванням сцинтиляційного зближення, флуоресцентної поляризації і гомогенної флуоресценції з розрізненням у часі. Як альтернатива, активність кінази може бути виміряна із застосуванням способів на базі антитіл, у яких антитіло або поліпептид можна застосовувати як реагент для виявлення фосфорильованого пептиду-мішені.
І00383)| Додаткову інформацію щодо таких методів аналізу див., наприклад, у Вгаипу/аідег еї а!., 1996, Апаї. Віоспет. 234(1І):23; СіІвамеїапа еї аї., 1990, Апа! Віоспет. 190(2): 249; (і5П еї аї. (1995). Ргоївїп Епо. 8(6): 609; Коїб еї аї. (1998). Огид Оівсом. Тода МУ. 3:333; І енг еї аї. (1996). Сепе 169(2): 27527 - 87; ЗевіПпаїа евї а. (1998). Апа! Віоспет. 255(2): 257; Ми евї аї. (2000). 00384) Інгібування КАЛ тирозинкінази може бути продемонстроване із застосуванням відомих способів. Наприклад, в одному із способів сполуки можуть бути випробувані на предмет їх здатності інгібувати кіназну активність експресованої бакуловірусом КАЛ, із застосуванням модифікації протоколу ТІФА, представленої для ІгКА в Апдеїев, Т. 5. еї аі., АпаІ. Віоспет. 1996, 236, 49-55, яка включена до даного документу шляхом посилання. Фосфорилювання субстрату, фосфоліпази С-гама (Рі С-гама), згенерованого у вигляді химерного білка із глутатіон-5- трансферазою (О51тТ), як повідомлялося у Коїіп, О. еї аІ., ЕМВО 3. 1992, 11, 559-567, яка включена до даного документу шляхом посилання, може бути знайдено за допомогою міченого європієм антифосфотирозинового антитіла і виміряна методом флуоресценції з розрізненням у часі (ФРЧ). У вказаному аналізі 9б-лунковий планшет вкривають 100 мкл/лунку 10 мкг/мл субстрату (фосфоліпаза С-у у трис-буферизованому розчині хлориду натрію (ТБР). Далі на планшет для аналізу додають суміш для аналізу (загальний об'єм - 100 мкл/лунку), що складається із 20 нМ НЕРЕЗ (рН 7,2, 1 мкм АТФ (рівень Кт), 5 нМ Мапсіг, 0,1 95 БСА, 2,5 90
ДМСО, і різні концентрації досліджуваної сполуки. Реакцію ініціюють шляхом додавання ферменту (30 нг/мл КАЛ) і дають можливість перебігу при 37 "С протягом 15 хвилин. Виявлення фосфорильованого продукту може бути здійснено шляхом додавання 100 мкл/лунку міченого
Еи-М1 антитіла РТб6б6 (Регкіп ЕІтег Мо АБО0О41). Далі проводять інкубацію при 37 "С протягом однієї години, з подальшим додаванням 100 мкл підсилюючого розчину (наприклад, МаПйас Мо 1244-1053. Вміст планшета обережно збовтують, і через тридцять хвилин флуоресценція одержаного розчину може бути виміряна (наприклад, із застосуванням багатоканального пристрою для зчитування планшетів Епмізіоп 2100 (або 2102) виробництва РегкКіп ЕЇІптег.
І00385| В подальшому може бути здійснений аналіз даних. Значення ІС50 можуть бути обчислені шляхом нанесення на графік відсотка інгібування проти І0910 концентрації сполуки.
І00386| Додатково, інгібування тирозинкіназної активності КАЛ може бути виміряне із застосуванням рекомбінантного кіназного домену КАЛ, аналогічно аналізу МЕЮО-В-кінази, описаному у у). Ууооа еї аЇ., Сапсег Ке5 2000, 60, 2178-2189. Ферментні аналізи іп міїго із застосуванням З5Т-КАЛ протеїнтирозинкінази можуть бути здійснені на 96-лунковому планшеті, як у випадку аналізу зв'язування із фільтром, в 20 мМ Трис.НСЇ, рН 7,5, З мМ Мосіг, 10 мм Мпсі2, 1 нМ ДТТ, 0,1 мкКі/аналіз (530 мкл) Мм-ЗЗРІАТФ, 2 МКМ АТФ, З мкг/мл полі(СІм, їуг 4:1), полі-ЕМ (Зідта Р-0275), 1 96 ДМСО, 25 нг ферменту КАЛ. Суміші для аналізу можна інкубувати протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Реакція може бути завершена шляхом додавання 50 мкл 125 мМ ЕДТА, їі реакційна суміш може бути перенесена на планшет МАЇІР
Мийізсгееп (Мійроге, Бедфорд, Масачусетс), попередньо змочений метанолом, і регідратована протягом 5 хвилин з використанням води. Після промивання (0,5 96 НЗРО4), планшети можуть бути зчитані за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника. Значення ІС2О обчислюють методом лінійного регресійного аналізу відсотка інгібування
І00387| Деякі сполуки, описані у даному документі, додатково продемонстрували цитотоксичний або інгібуючий вплив на ріст пухлини та інших клітинних ліній раку і, наступним чином, можуть бути придатними для лікування раку та інших захворювань, пов'язаних із клітинною проліферацією. Сполуки вивчають щодо протипухлинної активності із застосуванням аналізів іп мімо та іп міїго, які добре відомі фахівцям з рівня техніки. Як правило, початковий скринінг сполук для ідентифікації кандидатів на протиракові лікарські засоби виконують за допомогою клітинних аналізів. Сполуки, ідентифіковані, як такі, що володіють
Зо антипроліферативною активністю у таких клітинних аналізах, можуть бути в подальшому вивчені в суцільних організмах щодо протипухлинної активності і токсичності. Загалом, скринінгові клітинні аналізи можуть бути здійснені швидше та економічніше, в порівнянні з аналізами, у яких використовується суцільний організм. В даному документі терміни "протипухлинна" або "протиракова" активність використовуються взаємозамінним чином. 00388) Клітинні способи вимірювання антипроліферативної активності добре відомі і можуть бути застосовані для порівняльної характеристики сполук, розкритих у даному документі.
Загалом, аналізи клітинної проліферації і життєздатності клітин призначені для забезпечення детектованого сигналу за наявності метаболічної активності клітин. Сполуки можуть бути проаналізовані щодо антипроліферативної активності шляхом вимірювання будь-якого спостережуваного зниження метаболічної активності клітин після обробки клітин сполуками.
Звичайно застосовувані способи включають, наприклад, вимірювання цілісності мембрани (як показнику життєздатності клітин) (наприклад, із застосуванням трипанового блакитного) або вимірювання активності синтезу ДНК (наприклад, шляхом вимірювання інкорпорації ВгаО або
ЗН-тимідину).
І00389| У деяких способах аналізу клітинної проліферації застосовують реагент, який перетворюється на сполуку, яку виявляють в ході проліферації клітин. Такі реагенти включають, але не обмежуючись цим, солі тетразолію і МТ (3-(4,5- диметилтіазол-2-іл)-2,5- дифенілтетразолій бромід; Зідта-Аїагісп, Сент-Луїс, Місурі), МТС (3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-5- (З-карбоксиметоксифеніл)-2-(4-сульфофеніл)-2Н- тетразолій), ХТТ (2,3-біс(2-метокси-4-нітро-5- сульфофеніл)-2Н-тетразолій-5- карбоксанілід), (2-(4-йодфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-5-феніл-2Н- тетразолій хлорид) (ІНТ), нітроблакитний тетразолій хлорид (НБТ) і нітротетразолій фіолетовий (НТФ) (Вегпаб5 еї аї. Віоспіт Віорпуб5 Асіа 1451(1): 73-81, 1999). У більш розповсюджених аналізах із застосуванням солей тетразолію клітинну проліферацію знаходять шляхом виявлення продукту ферментативного перетворення солей тетразолію на похідні блакитного формазану, які легко виявити спектроскопічними методами (Мозтап. У. Іттипої. Меїпод5. 65:55-63, 1983).
ІЇ00390| Інші способи аналізу клітинної проліферації включають інкубацію клітин у конкретному поживному середовищі, в присутності і за відсутності досліджуваних сполук. Умови росту для різних прокаріотних і еукаріотних клітин добре відомі фахівцям з рівня техніки
(Аизибреї еї аІ. Сицтепі Ргоїосоїв іп МоІесшаг Віоіоду. УМПеу апа 5опв5. 1999; Вопіїтасіпо еї а).
Сигтепі Ргоїосої5 іп СеїІ Віоїоду. Умієу апа боп5. 1999, обидві включені до даного документу шляхом посилання). Для виявлення клітинної проліферації, солі тетразолію додають до інкубованих клітин в культурі, щоб забезпечити ферментативне перетворення активними клітинами на детектований продукт. Клітини обробляють, і оптичну щільність клітин визначають для вимірювання кількості похідних формазану. Крім того, існують комерційно доступні набори, які включають реагенти і протоколи, наприклад, виробництва Рготеда Согрогайоп (Медисон,
Вісконсин), Зідта-Аїагісп (Сент-Луїс, Місурі) і Тгемідеп (Гейтерсберг, Мериленд). 00391) Крім того, широкий спектр типів клітин можна застосовувати для скринінгу сполук щодо антипроліферативної активності, включаючи, серед іншого, наступні лінії клітин: СОГО 205 (рак товстої кишки), ОГО-1 (рак товстої кишки), НСТ-15 (рак товстої кишки), Нт29 (рак товстої кишки), НЕР 02 (гепатома), К-562 (лейкоз), А549 (рак легені), МСІ-Н249 (рак легені),
МСЕ7 (рак молочної залози), МОА-МВ-231 (рак молочної залози), 5АОБ5-2 (остеосаркома),
ОМСАВ-3 (рак яєчника), РАМС-1 (рак підшлункової залози), БО-145 (рак передміхурової залози),
РО-3 (рак передміхурової залози), АСНМ (рак нирки), САКІ-1 (рак нирки), МО-63 (саркома). 00392) Хоча клітинна лінія може належати ссавцю, додатково еукаріотні клітини нижчого порядку, такі як дріжджі, можуть застосовуватися для скринінгу сполук. Клітинні лінії ссавців одержують від людини, щурів, мишей, кроликів, мавп, хом'яків, морських свинок, оскільки клітинні лінії із вказаних організмів добре вивчені і охарактеризовані. Однак можуть застосовуватися також інші. 00393) Придатні клітинні лінії ссавців часто одержують із пухлин. Наприклад, наступні типи пухлинних клітин можуть бути джерелами клітин для культивування клітин: меланома, мієлоїдний лейкоз, карцинома легені, молочної залози, яєчників, товстої кишки, нирки, передміхурової залози, підшлункової залози і яєчка, кардіоміоцити, ендотеліальні клітини, епітеліальні клітини, лімфоцити (Т- клітини і В-клітини), тучні клітини, еозинофіли, клітини інтими судин, гепатоцити, лейкоцити, включаючи мононуклеарні лейкоцити, стовбурові клітини, такі як гемопоетичні стовбурові клітини, нервові, шкіри, легені, нирки, печінки і міоцитарні стовбурові клітини (для застосування у скринінгу факторів диференціювання і дедиференціювання), остеокласти, хондроцити та інші клітини сполучної тканини, кератиноцити, меланоцити, клітини
Зо печінки, клітини нирки і адипоцити. Необмежуючі приклади клітинних ліній ссавців, які широко застосовуються дослідниками, включають НегГа, МІН/ЗТ3, НТ1080, СНО, СО5-1, 293, УМІ-38 і
СМ1/ЕВМА-1.
Ї00394| Можуть застосовуватися інші клітинні аналізи, у яких виявлення метаболічно активних клітин базується на репортерному гені. Необмежуючі приклади систем експресії репортерного гена включають зелений флуоресцентний білок (ЗФБ) і люциферазу. Як приклад застосування ЗФБ для скринінгу потенційних протипухлинних лікарських засобів, зЗапатап із співавт. (Спет Віої. 6: 5541-51; включена до даного документу шляхом посилання) застосовували клітини Нега, що містять індуцибельний варіант ЗФБ, для виявлення сполук, які пригнічують експресію ЗФБ і, наступним чином, пригнічують проліферацію клітин.
Ї00395| Приклад клітинного аналізу наведений нижче. Клітинні лінії, які можуть застосовуватися в аналізі, являють собою Ва/ЕЗ3, клітинну лінію рго В мишей, стабільно трансфіковану експресуючим вектором рсіпео /М (Рготеда Согр., Медисон, Вісконсин), який кодує МРМ-КАЛ, з подальшим відбором резистентних до (53418 клітин. Виживання нетрансфікованих клітин Ва/ЕЗ залежить від ІЇ/-3. На протилежність цьому, клітини Ва/ЕЗ, що експресують МРМ-КАЛ (під назвою Ва/Е3- МРМ-КАЛ), можуть проліферувати за відсутності ІІ -3, оскільки вони отримують проліферативний сигнал через МРМ-КАЛ кіназу. Передбачувані інгібітори МРМ-КАЛ кінази, наступним чином, усувають сигнал росту, що дає антипроліферативну активність. Антипроліферативна активність інгібіторів МРМ-КАЛ кінази може, однак, бути нейтралізована додаванням 1-3, який забезпечує сигнали росту за допомогою незалежного від МРМ-КАЛ механізму. Аналогічну клітинну систему із застосуванням кінази ЕГТЗ3, див. у Е. М/еіврегуд еї аЇ. Сапсег сеїЇ, 2002, 1, 433-443. Інгібувальна активність сполук, описаних у даному документі, може бути визначена наступним чином: клітини Ваєг3-
МРМ-КАЛ (15000/лунку титраційного мікропланшету) можуть бути перенесені на 96-лункові титраційні мікропланшети. Далі досліджувану сполуку (розчинену в ДМСО) додають у серії концентрацій (серії розведень), наступним чином, щоб кінцева концентрація ДМСО не перевищувала 1 95 (0б./06.). Після додавання планшети можна інкубувати протягом двох днів, в ході чого контрольні культури без досліджуваної сполуки здатні пройти два цикли клітинного поділу. Ріст клітин Ваг3-МРМ-КАЛ можна виміряти за допомогою фарбування Морго"м (Т
Ідгіогек еї аї., у). Іттипої. Меїйпод5 1995, 185, 249-258). Далі 25 мкл лізисного буферного бо розчину, що складається із 20 мМ натрій цитрату, рН 4,0, 26,8 нМ хлориду натрію, 0,4 956 МР.АО,
20 мМ ЕДТА і 20 мм додають в кожну лунку. Лізис кліток завершується протягом 60 хвилин при кімнатній температурі, і загальну кількість Морго, зв'язаного із ДНК, визначають шляхом вимірювання із застосуванням, наприклад, пристрою для зчитування 96-лункових планшетів
Суюгіцог ІП (Регзеріїме Віозузіет5). Значення ІС50О може бути визначене за допомогою автоматизованої системи із застосуванням формули:
ІСво - КАВетест - АВбпочаткова)(АВЗконтроль - АВЗпочаткова)|Х100 де АВ5 являє собою оптичну густину. Значення ІС50 у такому експерименті одержують як цільову концентрацію досліджуваної сполуки, що дає результат підрахунку клітин на 50 95 нижче, ніж одержаний для контролю, що не містить інгібітора.
І00396| Антипроліферативний вплив сполук, описаних у даному документі, додатково може бути визначений на клітинній лінії лімфоми людини КАКРА5Б-299 за допомогою імуноблоту, описаного у М/С Оігк5 еї аї. Іпї У. Сапсег 2002, 100, 49-56., із застосуванням методології, описаної вище для клітинної лінії Ває3-МРМ-КАЛ.
Ї00397| В іншому прикладі антипроліферативна активність може бути визначена із застосуванням клітинної лінії лімфоми КАКРА5Б-299 у наступній методиці: Сполуки, описані у даному документі, інкубують з клітинами протягом З днів, і кількість життєздатних клітин в кожній лунці непрямо вимірюють за допомогою аналізу із МТС-тетразолієм (Рготеда). Даний тест є колориметричним способом визначення кількості життєздатних клітин шляхом вимірювання їх метаболічної активності. Наприклад, виявлення продукту ферментативного перетворення солей тетразолію на блакитні похідні формазану здійснюється шляхом вимірювання оптичної густини на довжині хвилі 490 нм із застосуванням пристрою для зчитування планшетів. 40 мкл реактиву МТС додають у всі лунки, за винятком крайових лунок, і потім планшети повертають в інкубатор при 37 "С на 2 години. Оптичну густину в кожній лунці вимірюють на довжині хвилі 490 нм із застосуванням пристрою для зчитування планшетів Майас місюг М. Значення ІС50 обчислюють шляхом визначення концентрації сполуки, необхідної для зниження інтенсивності сигналу МТС на 50 95, на оптимально апроксимованих кривих, із застосуванням програмного забезпечення Місгозой Хіїй, при порівнянні з початковими показниками контролю ДМСО, які приймають за 0 95 інгібування.
І00398| Сполуки, ідентифіковані за допомогою таких клітинних аналізів, як такі, що володіють антипроліферативною активністю по відношенню до клітин, в подальшому можна випробовувати щодо протипухлинної активності у суцільних організмах, таких як біологічні види ссавців. Добре охарактеризовані моделі на ссавцях для дослідження раку включають моделі на гризунах, таких як щури і миші. Як правило, цільову пухлину пересаджують миші з пониженою здатністю генерувати імунну відповідь на пухлину, щоб зменшити ймовірність відторгнення. Такі миші включають, наприклад, "голих" мишей (безтимусних) і мишей 5СІО (тяжкий комбінований імунодефіцит). Інших трансгенних мишей, таких як миші, що несуть онкоген, можна використовувати у вказаних аналізах (див. наприклад, патент США 4736866 і патент США 5175383). Огляд і обговорення застосування моделей на гризунах для тестування протипухлинного лікарського засобу див. у Кегбеї! (Сапсег Меїавіавзів Кем. 17: 301-304, 1998-99).
І00399| Загалом, цільові пухлини підшкірно імплантують у тест-організм. Організм, що несе пухлину, обробляють дозами передбачуваних протипухлинних сполук. Розмір пухлини періодично вимірюють, щоб визначити вплив випробуваної сполуки на пухлину. Деякі види пухлин імплантують у місцях, відмінних від підшкірних ділянок (наприклад, внутрішньочеревинно), причому як кінцевий результат визначають виживання. Параметри для аналізу за допомогою шаблонного скринінгу різних моделей пухлин включають різні пухлини і способи введення лікарського засобу, а також рівень дози і схему введення. Огляд використання мишей для виявлення протипухлинних сполук див. у Согрей еї аї. (Іпме5ї Мем/
Огидв. 15:207- 218, 1997; включена до даного документу шляхом посилання).
Ї00400| Сполуки, описані у даному документі, володіють інгібуючою активністю по відношенню до кінази дикого типу або мутанта (особливо клінічно релевантного мутанта), особливо такої кінази, як КАЛ, Меї, Чак2, Баг ЕСЕР, Тібє-2, РЇ-ТЗ3 або іншої кінази, яка представляє інтерес, із значенням ІС50 1 мкм або менше (за даними будь-якого прийнятного з наукової точки зору аналізу інгібування кінази), наприклад, із значенням ІС50 500 нМ або краще, і далі, із значенням ІС50 250 нМ або краще; або - інгібуючою активністю по відношенню до кінази із значенням ІС50 щонайменше у 100 разів нижче, ніж значення ІС50 відносно інших кіназ, які представляють інтерес; або - інгіібуючою активністю по відношенню до КАЛ, Меї, дак2 або В-Раї із значенням ІС50 1 мкм або краще по відношенню до кожної; або - цитотоксичним або інгібуючим впливом на ріст клітинних ліній раку, підтримуваних іп міїго,
або у дослідженнях на тваринах із застосуванням прийнятної з наукової точки зору моделі ксенотрансплантату ракових клітин (таких як клітини Ва/їяЗ3 МРМ-КАЛ, Ва/ЕЗ3 ЕМІ 4-КАЛ, Каграв5 299 та/або 50-ОНІ-1), з активністю, яка щонайменше досягає рівня ефективності відомих інгібіторів КАЛ, таких як, серед іншого, ММР-ТАЕбЄ84 і РЕ2341066, або із активністю, яка щонайменше вдвічі перевищує активність відомих інгібіторів КАЛ, або із активністю, яка щонайменше у 10 разів перевищує активність інгібіторів КАЛ, за даними порівняльних досліджень.
Ї00401| Було виявлено, що сполуки, описані у даному документі, активно інгібують ряд значущих кіназних мішеней. Сполуки демонструють значення ІС50 менше 100 нМ, а у багатьох випадках менше 10 нМ, і в деяких випадках менше 1 нМ при тестуванні як інгібіторів кінази, наприклад, КАЛ. Деякі сполуки виявилися інгібіторами панелі кіназ у масштабі до десяти наномоль, включаючи такі кінази, як КАЛ, РЕК, ЕТ3, РЕ5/ЕР5, ЕАК/РТК2, ВЕК та ін.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна форма бригатинібу, яка має структуру ть М с щи
М. г за яка має в рентгеноструктурній дифрактограмі порошку щонайменше два піки, виражені в градусах 26, вибраних з 6,1; 8,6; 9,6; 10,8; 11,3; 13,5; 14,3; 15,9; 17,2; 18,9; 19,4; 20,1; 21,8; 22,6; 23,1; 23,9 і 27,7, причому варіація 0,37 26.
2. Кристалічна форма за п. 1, яка має в рентгеноструктурній дифрактограмі порошку щонайменше два піки, виражені в градусах 29, вибраних з 9,6; 17,2; 19,4; 201; 231 і 27,7, причому варіація 0,37 29.
З. Кристалічна форма за п. 1, яка має в рентгеноструктурній дифрактограмі порошку піки, виражені в градусах 26, вибрані з 9,6; 17,2; 19,4; 20,1; 23,1 127,7, причому варіація 0,37 26.
4. Кристалічна форма за п. 1, яка має рентгеноструктурну дифрактограму порошку по суті таку ж, як наведена на фії. 2.
5. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що кристалічна форма є безводною. Зо 6. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-5, яка має температуру початку плавлення 214,5 С.
7. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-6, яка має в ФП-ІЧ-спектрі (ІЧ-спектр з Фур'є- перетворенням) щонайменше будь-який один з наступних діапазонів частот: 3241,0-3165,1 2980,0-2793,2 1616,4-1417,6 1441,1-14219,8 1354,6-1278,0 1307,4-1196,1 1163,6-1135,0 1094,9-794,6 867,4 768,6-716,8
8. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що кристалічна форма не є гігроскопічною.
9. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що кристалічна форма характеризується втратою маси 0,23 95 в температурному діапазоні 30-100 "С.
10. Кристалічна форма за будь-яким з пп. 1-9, яка має розміри кристалічної комірки: а-9,6 А, р-10,8 А, с-15 А, а-762, 8-80 і у-747.
11. Спосіб отримання кристалічної форми за п. 1, який включає кристалізацію розчину бригатинібу шляхом підвищення температури розчину бригатинібу до 60 "С і повільне додавання розчину Маон.
12. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму бригатинібу за будь-яким з пп. 1- 10 ії щонайменше компонент, вибраний з фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтично прийнятних основ і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.
13. Спосіб лікування недрібноклітинного раку легені у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення суб'єкту кристалічної форми бригатинібу за будь-яким з пп. 1-10.
14. Застосування кристалічної форми бригатинібу за будь-яким з пп. 1-10 для виготовлення лікарського засобу для лікування недрібноклітинного раку легені. ве а ав Мн в о али а М ос КІ 3 М Е си н-е о НИ с шко Ко Ж, Сад Стадія 2 С звяє 23908 Ше 2637а ще зв і тя й ше Як сп І шт й. ! Стадія 5 чн Е в з і 285 | З й З ' ва и Е Е С ше
300 і во: І г Ці
Г.Е НК жо . 1 ж ; ЧЕ Ж я ,
Г.Е ї ОК Н ; у. як Е "В з ії Ж Пі: |! ія Я що й І, у І. її ї плини и пи и ШАНИ ЛЕ В. Шо о Шо ча до НИ я х е8 82 я Б ' і й т в ї лих сь Р У 5 в. що ВО ей 100. в ШО я Е Ви В дн Цільове значення ВЕ (95)
ФІГ. З
Об'ме ; Інтеграл -249-49-МДж ! Н : і в нормалізований «тоб Дджі Щ Позаток 213573 Її Пік зідвіЄ З Закінчення 317, 2550 Ех ; Ки іш ів! ! Ме ів ою хо ж ж ою що м ож от)
ФІГ. 4 мг ов) Стадія 0,2295 5, чн що 5,9206е-03 мг я 250 І. Що5 40 80 80 300 420 40 460 80 200 220 0 збо 2806 я 508 1019 6 820 ха
ФІГ. БА
Ї м/з 18 | Й | !
іч. І Амвзі? пил: ши пиши ли ни ян: я НО С ДНЯ хи
ФІГ. 5 ті | І і щ- щ я щ- бо ШЕ ! : ї Е я ї і В : ! ! ШЕ й хї вер пня бо ОКА ння ! | гм вве ту нм нн у ис км В ФІГ, 6 ще : : сх3 ; ро : є ! їв ; 4 51 т ч 11 щі І ШЕ ні ЩЕ ; Еш ше і а ОН її і | ії ш Е ! Іо 1800 1700 800 500 мбо 300 тоб об неЮб оо 800 00 800 500 400 300 200 00 6
ФІГ. 7 шк кдх ода ! вав, вк 9 облі ! і ї 4 ! і я З жа. і КЕ я Е сло ЛЕ Я вів зав; іа с 22) я Ле ! іа За : ж зва ! І сов І ' ! е гл ! й - я по й това Я Ь СНИ яз і й ! І БаАЯ | в і і ко І Як ох Ж ЯК ВО 450 500 БІБ 5 530 540 550 500 570 580 590 Об ВО 620 630 БО Б5о 600 БЛІ бВр бай 700 750 790 міз, адм ;
ФІГ. 8 оз зва 833 Повнне сканування ме дезв113 ФІГ, ЗА ще 405 і ов азри іо ши во Мо ма БВ: я в і
ФІГ. 98 : че " 4852 о 45811 Об ння ше І чи й ще Ме? муз 5842 ВОВО сз мівавм | «вві ФІГ ОС В в г о с Її о .2 я КВ сь ох 297 МТ и 8 о мсзмізвваа й ЩЕ -к Мміз яв о - ОБ, ФІГ ОО о і ве ваз) ор 1яБи | ЕВ! во Ме м/з БВА,? - ро ом/б 485 --5 !
ФІГ. ЗЕ ще Зо зо вл зві М 90 Зо Б що що м/з ай КИ, ее» «ВА ще сіб КО - Ша ; Як су я ие: Й : Я
У с. ще Со о й я Су її а, о п Бе ще Кая ФО ДНЯ КО г: я Ж уко зе У ЕІ роя Сх яса -. с У. Є 5 о ва 45 - ; нь но о ув иа я а ШЕ Бей 5 ен. й «ОС З -е зи
ФГ. 10 нн а «Ву і й ' ; зепннкчннтннжню ц : 7 І Й Інтеграл 43,01 мДж і Інтеграл -156,73 мДж , 4 нормалізований 28,68 Дж"-1 Іф нормалізований /-104,49 Дж"-1 ! о Початок 213,2620 ! Початок 165,082С ; о і Пік ІЛВІзС Шк гл1434с ! Й Закінчення 177,27 | Закінчення 216,217С і -4 , : ! і Й -10 І Ко р Ії Я «4 і Н -16 40 во во) 1 1259 140 160 180 20 24 240 250 780 «в - не лини п зни и я Н т Н кп и и В ЗИ ЗИ ЗМОВ А ПИ Кз: ВО З ЗОНД хв
ФІГ. 11 їв Б 5 5о 5 о воно КТК що 225 2 25 Зоо ш бю Кк : КЗ ; ! щ са т ї ! А. Бк в- зо | ч г і Сх ШИ ше 1 ! ої
ФІГ. 12 ра ВК се нні кх яв ее оця о КОТ ТтЬ пет атаксія ик Що ше щи ще ня БО 500785000109 425 15300175 й 1295 0250 975 300 «Ж ї- 5 і ук -164 я ї Ге о
5 . ВО-тв 4 чі Е- -24 Температура
ФІГ. 1З3А
«щі панни я пек чи Що тк і Кі Інтеграл -187,38 мДж в нормалізований -107,07 Дж"-1І " Початок 213,6590 ! зі Пік 214,017С й о Закінчення 216,259С яй й і -Ві з й 0 а р 5 10000150 ії50 109 50005010 56 з 856 2 5 З 35 40 45 5 5 хв!
ФІГ. 138 й т 5 Б Ши с НЕ Я в Їй ох З ТГА / рою 00 / - ЩІ й ор в т р ран ід ж
Що. | ; бе Я Ії ії ео 2 ї ше - ; вод.
9 8. і о. їх | -400 ї і- 5 ОБО Я ОН 155 150 195 МО 225 250 09753 о Температура ГО)
ФІГ. 130
Ї жом уюрю севан у п і мг «ТОМ З12О0У Оепзбл У1.2,2300 мг Стадія -2,0747 5 пдв нок -Аб,26512-03 мг 1245 Ше 2 ее зоій5 0 50 80 00 о МО Мо 0 0 20 Мо 20 МО а. 84 мМО 5 В й ОВО
ІнА.Ім/з 18 м/з 20 м/з 32 ШИН п: "Є міз 33 р жк поро нй М ких МІЯ. зосесер шви зни дія сови зв тан яд Хо: хи кис Жак сво ооо зви Ди Ж бо 2.5.5 0.80 У. 40 Я ля 009904 хи ее : що ! во ши ще ; у ві ! ; іі кр Е х І. я ї г У і е ТЕ. Н ж ; Е і : ж ши ши ше їз ї ТК І Ж Й х ж ! ши ше ФО ! іх, ТИ У 2 Я я 8 б а 4 6 48 00 22 4 65 8 33 32 З 365 38 46 28 г
ФІГ. 14 й | ; А щ Ї Інтеграл 88228 МДж 7 пи ! я є норманізований 26,16 Дж-1 1 нтвгвах 264,69 МДЖ Ії ши п Початок 150,99 ев «ал оо тнтрахо 080 ЛЬ МДж Пік І59жое |ррроманюваний ДЖ 03 рромолізованні о Закінчення 167оВ2С, і ік Зі4Здес ще шко й по еес Закінчення дів 1 лі Закінчення 86319с. : ши и ши ли я: и НЕ А Й ово Й мих шля шк ие яна зва вах лик Зк ва ЗЕ ВЕ ВНС Я
ФІГ. 15 ще Стадія -2,0747 95 Е. 1983 | х «Вам й еще ! я
Із. Ї г у Ех ' 40600 800109 120 Мб 400 80 200 20 мо 00600 юс вв вм в в в м хв іх НИ 4 і Стадія 425435 в м -01089 мг
2 .ч : х ше ни и и и и ЛИ МО ЗЯе наб прпутртртфд єв у ат щих пли и ши и и не ше ши и и еще: . ся я М. -- 4 ше Стадія лаз | І. чне ве крики хе м Я х в ЗОТА ТОМ, 812020 делі? яти ! і ЩЕ ТОМ оо дептіете у БО мг і і І 8 ! АХ:
ЩЕ . ; щі В ї Ів23. 26 0.0, 80, 80 00 о мо 50 що 20 ою ою жо 0 0 Пп а а а а В ВЕ ОМ ОМ НИ ДЕ й ха іх чн І Стадія -5и44285 шо "2И1423е-03 мг вч и.3 | х СН и Дим вел и ИН МН НЕ ИО шниши ши и ши ши ши шир и ви ше и тА Й хв ри нач 4 КК м/х 15 н грип пвх в й Б ха й ! ЩЕ І 804 ! Б і і що ко | ще ГБ :
Ф в. ! шщ: Е 4 Я ; Ек
1 у. ! Ж ! па В й т ! ! о ЩЕ ії Х ше; ; Ії пек Кз щи ДВ й і до За: р й їз : З 2488 Б ОО 502204 25 2830 55 мо 365 38) за
ФІГ. 18
1995 4 в. ! по а. ! Не ТО
В. і : Б є « Ух Ії х Ф рос й фе ОВО і 5 ї Ши Н, ші п я зав мана змен их «мкм З потом ни: зви ЗМК виє ода в вах з: ак на ліві Мен ЛИШ ких тісні паші: зв дня ми: ами пильне сх зве й й жо Б ОВ ОО я ВО 46 48 25 25 95 95 38 30 35 З Зв 38 2843
ФІГ. 19 102- 0.25 А ТГА ке рого ФО Ян оо ро ков, З Ше / хі ЕЗ о / 0ло 5 Ж вв | ; « - А / 905 В є М і х й г Е о " , 020 доз Ше / / 5 З ТУ во я ва па / і оло Є х ОДТА А В їх М ! -0л5 В
(С. | ! - а У дення І ХМ фа В Х 225 9 зо ; : : т-- -0.30 5 та 100 04125 450 175 72700 225 2583 275 З Температура (СІ
ФІГ. 19А мефо ТОМ5 В12025 ЗЕМОВОВЛ М, 5200 мг З стади зви» ш рента ми буадія 15885 5 ! ї о оніеннетню че чех гз41458е-03 ме ї са Ще . 4250 ййо 800 8о юю 120 МО бо йо 200 220 0 20 2 «У з я в пт и на и и и м З і НА хв В сла ння вка ; Ко При нини ел --
ФІГ. 198 ; Т 030 100 - нс а м -7 ого й Ї Шк щ 5 | з ОДА Ла - Ж х | НИК ак НИК -, я дк о М ше ач ук пн или ння ИНА ї- Я во. М Й що Е х ї я ї ї ща х і | ї В а Тк й -оло Є в М Її | і я-Ж Я , НИ ух ! ї 020 і х | і І і: во 4 Х і тозо а з Х | і я і к і і і ; птн ТГА т -0Ао В ще нини ! З, 050 і І 70 аа в мипннжкокрою а і -060 075 300 125 150 375 200 225 253 275 Мю Температува СІ
ФІГ. 20А
Е ТЕМ В ріже і Як М " | й " що " | й ТО ОМе 5109 ОЕМ КІ 1. 1,6400 ме І « бтадія «23,4389 5 ! : -0,03844 мг КР зв а 80080090 20 о 060080 0200220 мо обо зво . рн ЕЕ 30400080008000000и2 ШЕ и ми: и М МЕ І! НА мі о, І І | хво Гм; Івені - і і сла ше Шк жк гий Й З я ді січ що зснсютюрсютьтт у пад пікінінь а З ж; ЕХ ЦО вне одняя нене сю ек ст я шк | і яз м/з 49 ТІ ЖНаВХ пютих засн зни ЗК: мії о г т, що , М , Що 4 Що Щ Й н я ! З Ек НЕ М г Яка СИ ЗНАМЕНИТИМИ НН НИК, Й алко заз уйажю тіні 02. МеШИХ НМЛ сне та мой током я. 7 Й хв -
ФІГ. 20835 зе ї ж я Я «В, ! І ! ши жо | Кі жо) І | 15. Кі ій «я і ; в с о «і , І ; і | і, | | у . | К і в 1 Ді о Оу , ие І ДАЧ 194 1 зі, у а чо Я ЕТ ЧА Я 33 Я ОО а 58 ЩО
ФІГ. 21
: т ОО с; 155 Зони й Н ! ї- - і в Н Ку Ї - ЗШ я м того В а зе | Кч я я | з су : | ее ОДТА с 2. 2 га рр уний то в ки і ера пн г ппо Ф а Ше 7 дики в Й їй рек і я ї е їх і щи 5 г ж що За» я ЕН |: Ф в гу її і Ї я ЕХ ії ТВ в о й ї ; -ї І: у І | Ея в. ях ІЄ ! ще : я й ї В 8 с и тод о 1 нн НН ТА | ке. я | | ото ї : Ж Кк Гоян пивна вин нина панни миня нин пи мн вн ин ть 3.80 в 75 100 я425 3560 475 200 275 УББ 275 З Температура ГО ФІГ 22
100. що ! і ! а ва
5. щік сх Ї і
5.
х в. ! Ф й ре : щої : ІНВ ве й І жи ШИН щи Я» ; у у ; Ли У УДО її - є у соскнйосня нн найк; пана дині звик пейських гін веннй ПІНШн Зник нлнв нний Знаоннь зання В оаклень пава іон жна нене знов нет нн їй 3 45 8 30 12 4 щ 8 Ж 25 2 85 98 З 3 3 385 38 4 ВГ
ФІГ. 23 ов. , Б в ее : с : йога ї її 0 вет, ї Е 1 -- ва ї 1. є З шия | ! | | Я х зва пі | . в і | ! | ; В ЩІ Ї М |, п й 11 Ко. і. | | ; ва ; сур їн Ку ТУ М, Мати, буру су в цтш вити 28)
ФІГ. 24 в. й Її і г . 04 ї ЩІ КЕ 4 ПОРАМИ у - ДІЯ НІ ; ! В Ай Її Й в а Бі. м ів і ше в, б М я 5 4 п ГА с і: т. а Я і т й. с, о. В ПОН 2 4 Б 800 019 4 40 78 50 95 24 28 28 30 325 4 5 58 ВО
ФІГ. 25 й.
шо. Гех ж
5. 5 І Е: ! , ш а ! і я ик,
Фо. що яд й я 3 К дм ел чл що зак м Щі Пд чктй НИ Ат г й ПП ему оовкктечн, -ї В ення нні рон тні фотонів нн Гез ШИ 5 іо ни с ЩЕ Зо Я КИ 284)
ФІГ. 26 до 80
120. Хі І К А, й | і І х І АНЛЗЕРВІ х Іон М ЛА АД М м. і, це ДАЛЬ дяк тв, . ж / ше шу ши Що - во) і у Мол /, ЛАК, Ці АЧЦРЕШИВ) 5 в | . | Щ пло джея ще Гр. ! зередтетУв зву
ФІГ. 27ТА
11 | Щ ши с Б | ше Вина В М Я В БЕ шою; ше шк ши ! Ай І ши ши ше КО,
ЖОВ. ши ! д М чи ода АКА кн Я АК ЯКА ЕН ее і що ет КИ тА АТАКИ М ол вин ші о ДНЮ 8 Ай. | тк | ПО ДМ АЖ) ше Ше ще ! й й виш я» ДО ДИ АЙ АЙ АТ уд аг! ння у нееуя Ми Шо он - ти (ІБН і КИМ Ин А З НИ НН СЕК и Мне ши ше ши нн св а сн ща
ФІГ. 2785 Еш й і Форма А » вм БОЇ й Шин й «аб ай кличілни Форма А х Ам оз 0 кд Й Я зо щих ОТ ервавючньь Фо 320 пе Де З ваЗ , В ОЙ 0 203 ода 0 ; нік, ЩО 603 ту о Я А Ах
Во. Є | й щи вої І Початковий матеріал хХ 40; |. ЕВ а Її (Форма А) Ген: засни сааннонни півннннно» пики манні ой здиньнн жна спи син пана Мідні сіни комина пев Сай в 15 ра 5 Ю Ко Ай 280
ФІГ. 28 во ! 2-2 ФормаА ЕЕ | їх г. «НИЙ КО Форма В Е 504 Б Й я й. й о 404 й г й й г я й я Я я Я 1 й й й З 304 Й. я Й ря 5 нн що ще Я Я. й оо... юю ук о, .з шшс и ме - Б у м в Я Ку Я я Кф СЗЗ З
ФІГ. 29 0008. о й шен» ВіВОоДа АИО Ж ! й й края г ше ож я- Вівода 98")
Б 0.0064 ра ни Е | НН р-н Аовода 25) я 5004 рол ри в, в ссконі н пек. дівода КТшН: еЕ | Ж ит р Кай ЩрО00034 ит я І Ка я т Же 0 Я 2 й й З Час (ха)
ФІГ. З0А
0020» - ра -- Вівода 3720 Ж ом ит - Вівода У С) К- | шк Е З ак ший днина Ж то ФО ж ; вика р | ран тот - мівода 75 СІ Ї які Ук. вий за тит Я х еру, х «4 а «і САНД ніннювьненнниннннннняннннннн | ек Дівода ЗО) І 5 В 5 20 Час (хв)
ФІГ. ЗОВ вніс)
0.254 й | веж он ВН (В ОБ'Є) ! рН (АВС) дай дивини шко вух 3 що Мк що е 0.20- у веж м парадних Е | р п ж зиннїнннни ув; ї ! п в цейх клан вів ж 0154 -- ий ий - | а е я «чия
8. 5 Іо вт шк І ж звайкавй я с 8д.104 и ; оке г ! ше и і Кя «де 8 ш- чне гий В 05 ї ва вад 0 1 2 З 4 5 Час їхві)
ФІГ. 31 п рНаяАЗО) Е є К А У в
Е п.004 вч піни зав Бей ВЕ щен а. РНБО е : ва Ф 1 о они ВН ВІВ ОВ'Є) - Во: яки! «і Ше І Е а я А й задня АТАК укичнвкнвке ки вкнзінчінкея ід ДН В.Б В ЗО Ж ооо ВОГО о 4 2 3 4 5 Час (хв) ФІГ, 32А - о ВНВБ(АЗИО рушити к ат . КІ щов- у р одини - К-я | Йо Х 7 А вне С еЕ п. є; со ши рн вліво) МОВ о т РН ВВІВ ЗО) б 5 йти 75 29 Час (хв)
ФІГ. 328
А(шШшеЗи о) 03 В у й ж дшшелес) саажюня М в» т КИ их ї п. М Дн Пенн т ! я шини « З а яких ши я й В ше и в ШИ вшшеВио) ш ж т і ВИ Х Й : ША Уя фашнесвеєу ій Вішше о) о і 2 З Я 5 Час (хв)
ФІГ. ЗЗА , дес АшШшШеЗИиС 0000
0.2 | Шо, 5 : са щі Е | ДАХ -0 а уд ; ех. ж Я кат В ; Ки Вішше С її : її БУ я, ще Ше Я хол й ш о. вІшше 37) о 2 4 б 8 10 Час (хв)
ФІГ. 33
Ко " ДАівода 27 Б | Ши - А(рНІО-8с) 024 он - А(рна5-25С) зап й і ді швиж - я І их 5 о на " А(шше-252С)
я 0. ще и 5 ши щ я ж . свв павжнайнати о 1 Ж КЗ й 5 Час (хв)
ФІГ. 34 лк й - Айіфвода 3770) - 1 пає А(рНО- 3720) і «кв : 024 ше « А(рнв5- 37с) хо | ци - А(шшс- 372С) З | КЕ ше Е; 0 ! , а (4 р в -- ї - г званих і ай вк МА зни ака зво ііза ПИ о , й З 2 З 4 5 Час (хв)
ФІГ. 35
Вл ву щи : щи "-« В І вода а Б 0204 са" Вірніо-2576) Е ай х Вірна. Усі т ОЛЯ я - Бішше-985С) | ве зиввйй" Е 0104 та ж І с ФО 005 о ой Ки ТЕН ЕН Я ЕНДЧНЕНЕНЕ ЕЕННННН ОЗ о 1 й З й 5 Час (хв)
ФІГ. 36 ев т | я В'вода 3770)
З 0.204 и» В(рНЯО- 37 с) Ж ! зр Кей ! тоостутую т ол. ших о овнев змо) в4о- тини - В(шше-37 с) є пл І а и й ; Шк Кс свя НИ ж ря Ка я звуцяй
0.0 кідйсуелсивом налог ззаду КЕН ; 1 2 З й 5 «08 Час (хв) ФІГ, 37 я Форма А МН2О 1 Форма А НО: в од ких т дод ле ор аАнюЗ о еттормадв'є НгО З | | Форма АНЕО з Е » й а іх Ї | в Е ше ш е- 90103 ! ЇЇ ие ду борма А зоною Ж ! й діВОДВ ОВС йк шо 0.005ч си дення ие Ге ні и МАЄ плавна в ово ранннннинітеня К-ША (вода 372) г з 2 3 4 Час (хв)
ФІГ. ЗА 0 форма вовтеорма А нос - і Яни СНО І І Форма А НО є І 1 Формаднго з чо ж Е; Ще г й и снення Нана Еш а днвсювіясве форма А 25'Є Н2О Я оо Ше 0000 де Формадате но х 000 днанннюіюнінвінцінвтечичічяьяжтя 6 «А(вода З" С) - Д Й соєвий необ ткжежечи сет ней Кк о. ме 20 КІ Часуіхв)
ФІГ. з388
Формад рн 8.52 щ-- ДАМА Форма А З7"С рі 6,5 дн Г: чи Ух - ще Не Ваз :ч рик ж пане : ; ра | о, Одесу чи Як они А ТВО ВН В.В) й ; вас Що ЗМ що б.оз- ИЙ ут ну ОК Форма А рі 6.5-3 Є ! рови | а Форма А ри В що 0015 р ши нн (ЗИ О рН ВВ) 0 о 18 1.5 2.0 Час (хе)
ФІГ. З9А Форма А ЗИ рН 8.5
15. М пиття дню | у торма дені ЕЕ НИ син ож ук(зтс-рН ВВ) з плоя / ри. сне Форма А рН 6,52 У Дн ИН СІЙ Форма А рн 6.5.3 гі І кино ОА (оВ С рН В.В Ж я З в ей я вв ов НИ ш 5 гл - ай Формад все ж й ; НІ ча го Ко Час (ха)
ФІГ. 398 пе Ж шву я Форма ЗИ рН В / (з м ' ї- де ! Ї х ол й / ! В Ї форма вов'єрнез до оло- / с ! ми
0.05 й син " и й о Й М о і их - в чі Б 5 -т ; | Й й ра В ге рн
0.00-|-ннннннв антен «ВМО РН) б 1 2 З й Час (хв)
ФІГ. 40А до 0З- / 5 Форма в З7срНев у й. ! 7 і ві й зай совки С Вл він є вч Ма - Форма В25'ЄрН а а Е оо! | й Я Йон тевово-рнав я і ож во | в;й З спі В В - | Б КИЙ м й ї- ; "никнення дріівіни й неінніне меню 0 здрив ОО рн 5.5) ва 05 їо 15 3.0 Фіг, 408 пав КУ - Форма А2Б'ЄрнНео Кл ; е «Її 35. З у НлдДоКЕЕ А Б свНА вв) ще ще й Ще най ради сини 7 - Я. з 2 Я Ин М Форма Арно що 5 І се ШЕ шо и о в п ВИ в юс Й він 8.8) г 1 Ж с. 4 5 Час (ха)
ФІГ. А щ бова АВ Є-рН 85) Ще ї о Формавоворнйбоо Е Он в як й З | Ь ч кс Форма д вн вв х А В а | Форма А рн вв З шо Й овен ««формалд рн 8.5-3 й не а вний Е об В Кс ДАК око ее кова ник вн вві одгдулніета чен Форма до рн 55 ово ту і р ? в 5 15 15 я Час (хв)
Фіг. АВ
' ; Вис ен вов- Форма В ІС. вн ва й еЕ бо Кк г я В у ; Хо й У «ее АЗИ - ріЯ 88) я Ед . е пог ! й я Формат юю вн В.В) г я її Й ї шт я ВО я Ж знай 0 окодкдонкин ви сер се Я - ші ше в Й й 1 2 З й 5 Час (хв)
ФІГ. 42А г 0,3 . шк и про р ЧИНИ зяюеска мимо Р вні Форма В ізо «РА 6.5) А Ще -о В що 0000 «н форма дД(3770 «рН 8.5) ЕЕ 1. зай джек ж А (ВТО рН В.Б Е ол ул ( ри 6.5) о С й - (ЗИ -рнвя) - "и й ОД ТО АВ ріпу КК Ново КіоЖКря Кчнкуї. Фнінн й ж о 10. 20 ЗО Час (хв)
ФІГ. 428
04 її Форма В вий кети г Пп се В хи ши, кс и х | ні ї 0.24 Ж | Формад сти ПН нан о / о 500 1000 Час (хв)
ФІГ. ЗА що Формав це : ШИ - 5 ! как Е
Е . Ф 015 хо |. с Форма, о 2 й 6 Час (хв)
ФІГ. 4383 пн пн ! ! 1, ОО т і п ре їж її ні о о Я Н та 3 ри 1 Кк І й М ї
8. Х і Е а. /
Ще. и ЖЕ К ї
БЕ. / г ве ЕЙ Е 1 зай й п сн ВН пен 0 до 40 во на 100 4 Цільове значення ВВ С)
ФІГ. 44 І І шия ши І що ши ; з - і ! Е же ТОЖ ! в св ї пнкіечни нут ря в ій 7 ро : / ! ! а 4 В й / ї б / ше ЗАД И / 0 й і ї г / /
ж. й / з В Н Н
ЕЕ. ді Й нь жа рай ще !
ій. й а ше лин Я і а шсфоку пев нн пкнжчякя поко ніх женні сіння, 6 20 40 во во 106. Ї Цільове значення ВЕ (5) Ії і | | " і ПОН:
ФІГ. 45 ким нм п п в ! ШЕ і 15 я 5 І ! і Н ій ї Е В / булу 912 | / пу Я ШЕ і в ї 7 5, дет ша: я . яко рих ї а а. й а одняжтятви т І 5? за 40 во во бо. і ; чення ВЕ (5 і М пп. Дільовезначення ВВО)ДС
ФІГ. 46 Ж Н пр / Еш Я
ЕО. і
У. / А і ТЕ ; / і Ще / ! ів / що: Ї і
Бк. рин ! І к- диня ! і Як и Най і ПЕ о Тл дет ЕЕ В ши и ин нн весен нн і о о кв 56 во 0. ї ільове значення ВЕ Г) КО Цільовезначення ВВОЮЇХГ7-:е-:щ ! (ФІГ. 47
ВЕ о. . ЗщЕї в з) вої і, А Форма 0 - СЕМВ22 я Ге з: ЗІ в й ; й
КМ. хі й ік у ЦПриебеки вд ть і отннйн, «Дос І! в / Е ня . ; ! ха ї ік . : ! ШИ х Зі | А ; ! І Ше ; І ; Форма С, ПЕ-РГДГ 806 ОВ мій т у ви Ак ча Ж оз Ше й | Щі Ій І яким ге. как паж еу і. ве 1 МА Я ду що о | шо ши "7- о ; Ко я Що ! іже Н го жо ; ши ши ши о заея і ЕВ ! КА шк ша шо и ій ся 1 : у гШК А он ! Же тю: А нії А Форма В, ПВ-РГДГ, 10 55 ОВ ЯК ло КАНА М А, В З Ух : М са ше У роми де щі я Й І АОС пі ! яви й м. 2 ді я 5 А Щ) уЙо уресемалопеегде ово Вс ЕЙ І МК з т орні ення а класи й В ок З 1 ї5 зо Пенн вжи панк жи п ! ша я ж
ФІГ. 48 хв ен : МКн я іо ВН ї з НЯ те
Бе . уч во Є. шх щ Кен Я й в: ї Ся 7 т дав. й З т жи ще с й а В ї З я х жов ме Кив Ак (вив ВК БЕКЄ Я х МК, І МдежУ : Шрх й це я) ех й зу КО я інж КИ ще щи ва х І х хунку ОЗ пох ше хдк, Ше па ; вв ож, . ТЕ Ана, ше п ще но ВДВОХ «В кр І І Кол | ї 7» ве я я А й КУ во дання М ТУ йо нАН ж иа і о я ОО Я хх тії ярий у З В ЕН г ТЯ я ав че ЕЕ й ще т ва Б чо т Ї « й ; З І ж ХЕ ж дужку. о ЯН хв й й Я и ІВ 4 Ж ях кокер четютя й ккд ЛЕ А Е Ф с ; їх Аж гі КІОЕВ: р-р в А а ОЕМ)
є. п | І ї я і : : нн и й с : яр Її як 2 ме З тот ка так х кити їмопох х Іди РЕ боді пес а зво штани рмуха ШМК хе шій Ж обо ж? ши: ВИН мов пе иН я Же ж й Н ї І Я бадх рен жк БОЄМ : Н ї ни о и в | й ик уци ою ! х шо и К - й с ЗО рамі ких Ж Кі Я ПА й і пий оту пизЕща й зв: и НИВІ айнино Боні) ; дн ЖЕ я й у ежклщу ера ку 53, Моя у І вна зо Її й . І. | й й их, ІД йлийе зання р НН пе о, КІ пе ма о Лк ре сао 1 че (я То Я Я а Я ї ! | ї ; и Я А для с (БеМа4) тво й Я Е п НН ї Н І і сво нава У таб Тем й Кк нише ше Її й а ТО де і ; 2-2 КА ЕНН пе І ді фут ей т т їж Я. мА ї з а чук, і і В ож хх Е снеків ява 1 з ! ТЕ яю іти В) под ї. ре «ії А х Із їх ТО плеатая КУ: НЯ ГЕН с Ії ЩІ І тної к ЕЕ х ї Р. К : ті 35 Ї, Її. й що нн МА РК 15 й їх подод ї Д не в ЛИ Кк А (РЕЦАВ) ци ом в Я її нн ке вааим а; й ; ай ва ИЙ Ж ше ще ; ЩЕ ! о нн дай А ПМ Фонтан ОА БІЛА чу й Я ех Форма
5. ва др дк нтнанннння ос и ак | Форма А ї5 пот терни г 29 ке й оЕ тні дяк чн «В їй я «г
ФІГ. 49
Ша ен нан і ща й ії Коло ІЙ А МОМ Ми ди очну М ОМ А ви Ко ПО Х ж г 5 ОВУ о ОБОВ | ї з шва 5 вина 5 шив З п), ж Я М У дин ВМ и мн Бо і ра рТ ія, Б и ЕКО, п що г В п. г З що ІТ Ко Єнот зе ом; тя м же Мона жо нні ов ж яояк яко ее ЖІ ФІ тах Тк 7 та Щі в РН І 1 Ук » Ї Я щк БВ А У зак сов по к Е - но й ї 5 ЕВ ях на ШЕ тб таз |! я Що і вір їв я Же о ВЕ ВО : В В Н. Аз КК . ; з 1. ПИ ОО СО А ж а в а. пон авт тут Ж А ге ше ше ке що її. п в Ів. | В ко і х З й СОМ скокмя о я Км Коко ки Сех ЛО а ОО МО В "под Е ТЕ КЛ ЗВУ по МОЯ ПО А з ши в. В.
ФІГ. 50
UAA201704816A 2014-10-21 2015-10-21 Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну UA119794C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462066849P 2014-10-21 2014-10-21
PCT/US2015/056701 WO2016065028A1 (en) 2014-10-21 2015-10-21 Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119794C2 true UA119794C2 (uk) 2019-08-12

Family

ID=54365447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201704816A UA119794C2 (uk) 2014-10-21 2015-10-21 Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну

Country Status (32)

Country Link
US (4) US10385078B2 (uk)
EP (2) EP3760618A1 (uk)
JP (2) JP6633072B2 (uk)
KR (2) KR102331856B1 (uk)
CN (3) CN111825717A (uk)
AU (1) AU2015335950B2 (uk)
CA (1) CA2965169C (uk)
CL (1) CL2017000979A1 (uk)
CO (1) CO2017004714A2 (uk)
CR (1) CR20170146A (uk)
CY (1) CY1123295T1 (uk)
DK (1) DK3209647T3 (uk)
DO (1) DOP2017000101A (uk)
EA (1) EA035145B1 (uk)
EC (1) ECSP17030878A (uk)
ES (1) ES2813726T3 (uk)
HR (1) HRP20201343T1 (uk)
HU (1) HUE051693T2 (uk)
IL (2) IL251818B (uk)
LT (1) LT3209647T (uk)
MX (1) MX2017005120A (uk)
MY (1) MY192216A (uk)
PE (1) PE20171344A1 (uk)
PH (1) PH12017500732A1 (uk)
PT (1) PT3209647T (uk)
RS (1) RS60737B1 (uk)
SG (1) SG11201702980QA (uk)
SI (1) SI3209647T1 (uk)
TN (1) TN2017000157A1 (uk)
UA (1) UA119794C2 (uk)
WO (1) WO2016065028A1 (uk)
ZA (1) ZA201702737B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN110036003B (zh) * 2016-10-25 2021-10-29 苏州晶云药物科技股份有限公司 Ap26113的新晶型及其制备方法
CA3055109A1 (en) * 2017-03-08 2018-09-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
WO2019148789A1 (zh) * 2018-02-02 2019-08-08 苏州科睿思制药有限公司 布格替尼的晶型及其制备方法
US20210046096A1 (en) 2018-02-13 2021-02-18 Sandoz Ag Pharmaceutical Composition of Brigatinib
CA3094079A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in pediatric patients
WO2020099483A1 (en) 2018-11-15 2020-05-22 Sandoz Ag Crystalline forms of brigatinib
CA3141164C (en) * 2019-05-21 2023-09-05 Jiangsu Forefront Pharmaceutical Co., Ltd. New crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor
CN112047978A (zh) * 2019-06-05 2020-12-08 北京赛思源生物医药技术有限公司 5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺新晶型
CN111138492B (zh) * 2020-01-06 2022-08-02 沈阳药科大学 Alk抑制剂布格替尼的制备方法
WO2022127807A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
US20230015697A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Citrix Systems, Inc. Application programming interface (api) authorization
CN115154473A (zh) * 2022-08-04 2022-10-11 中国人民解放军陆军特色医学中心 布格替尼作为axl、c-met、st3gal4抑制剂的新应用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
BE758350A (fr) * 1969-12-30 1971-05-03 Pfizer Procede de fabrication des sels mono- et bi-metalliques alcalins de l'alpha-carboxybenzylpenicilline
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4736866B1 (en) 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5175383A (en) 1989-02-17 1992-12-29 President And Fellows Of Harvard College Animal model for benign prostatic disease
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
EP0690864B1 (en) * 1993-03-12 2001-06-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Crystalline ceftiofur free acid
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
EP0835101B1 (en) 1995-06-27 2004-06-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
ZA9711385B (en) 1996-12-20 1999-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
CO4970829A1 (es) 1997-10-07 2000-11-07 Schering Corp Polimorfo antifungico cristalino
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CN100586948C (zh) 2001-06-22 2010-02-03 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 结晶性抗胆碱能药,其制备方法及其在药物制备中的用途
JP2005508321A (ja) * 2001-09-26 2005-03-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 結晶形態のエルタペネムナトリウム
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2008091532A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Salts of 3-o-(3',3'-dimethylsuccinyl)betulinic acid and solid state forms thereof
KR101956261B1 (ko) * 2008-05-21 2019-03-08 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
CN107056751A (zh) 2010-12-17 2017-08-18 诺华股份有限公司 一种alk抑制剂的结晶形式

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016065028A1 (en) 2016-04-28
AU2015335950B2 (en) 2018-01-25
IL279910A (en) 2021-03-01
MX2017005120A (es) 2018-02-12
CO2017004714A2 (es) 2017-10-31
PE20171344A1 (es) 2017-09-13
NZ730940A (en) 2021-10-29
CN111888368B (zh) 2024-02-02
ZA201702737B (en) 2018-12-19
KR20210142781A (ko) 2021-11-25
US11427605B2 (en) 2022-08-30
US20180037597A1 (en) 2018-02-08
HUE051693T2 (hu) 2021-03-29
CY1123295T1 (el) 2020-11-25
EA201790892A1 (ru) 2018-03-30
AU2015335950A1 (en) 2017-05-04
SI3209647T1 (sl) 2021-01-29
US10385078B2 (en) 2019-08-20
CN107108559B (zh) 2020-06-05
CA2965169C (en) 2021-11-16
EP3209647A1 (en) 2017-08-30
PH12017500732A1 (en) 2017-10-09
RS60737B1 (sr) 2020-09-30
WO2016065028A8 (en) 2016-06-30
EP3209647B1 (en) 2020-06-03
LT3209647T (lt) 2020-09-25
CN111888368A (zh) 2020-11-06
US20240043457A1 (en) 2024-02-08
KR102331856B1 (ko) 2021-11-29
CA2965169A1 (en) 2016-04-28
MY192216A (en) 2022-08-09
DOP2017000101A (es) 2017-06-30
CN111825717A (zh) 2020-10-27
ECSP17030878A (es) 2018-01-31
EA035145B1 (ru) 2020-05-06
JP2020063276A (ja) 2020-04-23
CL2017000979A1 (es) 2018-01-05
US10934317B2 (en) 2021-03-02
EP3760618A1 (en) 2021-01-06
KR20170072905A (ko) 2017-06-27
US20200010493A1 (en) 2020-01-09
TN2017000157A1 (en) 2018-10-19
CR20170146A (es) 2017-08-10
IL251818A0 (en) 2017-06-29
IL251818B (en) 2021-01-31
US20210355146A1 (en) 2021-11-18
DK3209647T3 (da) 2020-08-24
JP2017535538A (ja) 2017-11-30
CN107108559A (zh) 2017-08-29
SG11201702980QA (en) 2017-05-30
JP6633072B2 (ja) 2020-01-22
ES2813726T3 (es) 2021-03-24
HRP20201343T1 (hr) 2020-11-27
PT3209647T (pt) 2020-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119794C2 (uk) Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну
AU2017201134C1 (en) Purinone derivative hydrochloride
JP6664385B2 (ja) Ｂｕｂ１阻害薬としてのベンジル置換インダゾール類
EP3700904B1 (en) 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives
CN106795139B (zh) 氨基吡啶基氧基吡唑化合物
UA121657C2 (uk) Гетероарильні сполуки для інгібування кіназ
US20170275268A1 (en) Heteroaryl substituted indazoles
EA029131B1 (ru) Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
CA2961578A1 (en) Benzyl substituted indazoles as bub1 kinase inhibitors
IL309642A (en) Tricyclic compounds as inhibitors of Kras