CN110591126A - 一种可注射磁性水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种可注射磁性水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可注射磁性水凝胶及其制备方法，属于生物医药技术领域，本发明方法采用的技术方案包括步骤：1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转氨酶溶液；3)将步骤2)制得的谷氨酰胺转氨酶溶液作为交联剂加入至步骤1)制得的明胶水溶液中，混合后再加入磁性纳米氧化铁颗粒，充分混合进行交联反应，制得可注射磁性水凝胶。本发明采用谷氨酰胺转氨酶对明胶进行交联合成明胶‑氧化铁颗粒的可注射磁性水凝胶。该凝胶可通过注射针头植入到体内，在注射处施加一定的有规律的磁场，从而达到缓解废用性肌肉萎缩以及肌肉纤维化等作用。

Description

一种可注射磁性水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种可注射磁性水凝胶及其制备方法。
背景技术
废用性肌肉萎缩是临床上常见的一种并发症，运动减退，制动或肌肉去负荷均可使骨骼肌出现明显的废用性萎缩，临床上许多疾病(如瘫痪，骨折等)及治疗措施常常又并发运动减退，或要求制动与肌肉去负荷。因此寻找一种有效，精准的措施来治疗这一疾病是临床医学，康复医学等医学领域亟待解决的一个重大课题。
明胶是一种由动物胶原降解得到的生物蛋白大分子，其生物结构决定了它优异的生物功能，由于明胶没有种属特异性并且其具有其它合成材料无法比拟的生物相容性及生物降解性，因此，当植入体内后不引起异体排斥反应和过敏反应，此外，明胶也被广泛利用到医疗和化工产业中。明胶作为一种天然的水溶性的生物可降解高分子材料，其优点是降解产物容易被吸收而不产生炎症反应，但作为一种非永久性植入材料，它在发挥作用之后会被活体吸收或参与正常的代谢排出体外。因此，这样就限制了其在体内的作用时间。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种可注射磁性水凝胶及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开的一种可注射磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转氨酶溶液；
3)将步骤2)制得的谷氨酰胺转氨酶溶液作为交联剂加入至步骤1)制得的明胶水溶液中，混合后再加入磁性纳米氧化铁颗粒，充分混合进行交联反应，制得可注射磁性水凝胶。
优选地，还包括对步骤3)制得的磁性水凝胶进行过筛处理的操作，过筛处理能够制得颗粒均匀的可注射磁性水凝胶。
优选地，步骤3)中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为(0.5～3)：1。
优选地，步骤3)中，交联反应是在30～45℃下交联处理3～6h。
优选地，所用谷氨酰胺转氨酶的质量分数为4～20mg/ml。
进一步优选地，能够通过控制谷氨酰胺转氨酶的浓度调控可注射磁性水凝胶的降解时间和硬度。
优选地，所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为10～350mg/ml。
进一步优选地，能够通过控制磁性纳米氧化铁颗粒的浓度调控对体外磁场的响应能力，从而使肌肉产生不同程度的拉升。
优选地，步骤1)中，明胶水溶液的制备方法如下：
将分子量为50～200kd的明胶加入pH值为7.0～7.8的去离子水中，于40～70℃下，溶解处理10～70min，然后在无菌条件下，进行微孔滤膜过滤除菌，将无菌的明胶水溶液于4℃保存备用。
优选地，步骤2)中，谷氨酰胺转氨酶溶液的制备方法如下：
将谷氨酰胺转移酶溶解在30～35℃的去离子水中，然后在无菌条件下，进行微孔滤膜过滤除菌，将无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液于4℃保存备用。
本发明还公开了采用上述的制备方法制得的可注射磁性水凝胶，该可注射磁性水凝胶的厚度为1～5mm，且该可注射磁性水凝胶的形状与尺寸可调。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开的可注射磁性水凝胶的制备方法，选择天然高分子材料谷氨酰胺转氨酶作为交联剂，与明胶进行交联反应后，可以在保留明胶原有的生物相容性的同时有效提高其力学特性及可控的生物降解性，实验验证，通过控制谷氨酰胺转氨酶的浓度能够调控可注射磁性水凝胶的降解时间和硬度。与此同时，还通过引入具有良好生物相容性及顺磁性的氧化铁磁性纳米颗粒，使得制备可注射磁性水凝胶能够响应体外磁场，实验验证，通过控制磁性纳米氧化铁颗粒的浓度能够调控对体外磁场的响应能力，从而通过产生不同应变，使肌肉产生不同程度的拉伸。该磁性水凝胶通过对体外磁场的循环响应，对在体组织进行拉伸和按压，不断调节在体体内的力学微环境，从而缓解肌肉纤维化的产生。
经本发明上述方法制得的明胶与磁性氧化铁纳米颗粒复合的可注射水凝胶，可通过注射针头植入到体内，在注射处施加一定的有规律的磁场，从而达到缓解废用性肌肉萎缩以及肌肉纤维化等作用，因而能在临床上推广使用。
附图说明
图1为细胞染色实验及细胞MTT实验结果图；图中(A)为Live/Dead细胞染色实验结果；(B)为含有不同浓度磁性纳米粒子的磁性水凝胶及不同处理时间的细胞MTT实验结果比较；
图2为本发明制备的可注射磁性水凝胶的体内降解实验结果；
图3为本发明制备的可注射磁性水凝胶的推挤力实验结果；
图4为本发明制备的可注射磁性水凝胶与磁场耦合产生的有效磁力结果。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
一、具体实施例
实施例1
一种可注射磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
选择分子量为50Kd的明胶，选择pH值在7.0-7.8之间的去离子水，将明胶完全溶解在60℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到无菌的明胶水溶液保存在无菌的离心管中，保存在4℃冰箱内，备用。
(2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转移酶溶液；
将浓度为4mg/ml的谷氨酰胺转移酶溶解在30℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到的无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液保存在无菌的离心管中，备用；
(3)将谷氨酰胺转移酶溶液作为交联剂加入步骤(1)制得明胶水溶液中，混合，再向该反应体系中加入磁性纳米氧化铁颗粒，在30℃下充分混合进行交联反应3h，制得可注射磁性水凝胶；
其中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为1.5：1；
所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为10mg/ml，使用前经过30分钟灭菌处理。
优选地，还包括将步骤(3)制得的磁性水凝胶过筛处理的操作，制得颗粒均匀的可注射磁性水凝胶，所用筛网的孔径为400μm。
实施例2
一种可注射磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
选择分子量为80Kd的明胶，选择pH值在7.0-7.8之间的去离子水，将明胶完全溶解在50℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到无菌的明胶水溶液保存在无菌的离心管中，保存在4℃冰箱内，备用。
(2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转移酶溶液；
将浓度为10mg/ml的谷氨酰胺转移酶溶解在32℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到的无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液保存在无菌的离心管中，备用；
(3)将谷氨酰胺转移酶溶液作为交联剂加入步骤(1)制得明胶水溶液中，混合，再向该反应体系中加入磁性纳米氧化铁颗粒，在35℃下充分混合进行交联反应，制得可注射磁性水凝胶；
其中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为1：1；
所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为240mg/ml，使用前经过30分钟灭菌处理。
优选地，还包括将步骤(3)制得的磁性水凝胶过筛处理的操作，制得颗粒均匀的可注射磁性水凝胶，所用筛网的孔径为400μm。
实施例3
一种可注射磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
选择分子量为100Kd的明胶，选择pH值在7.0-7.8之间的去离子水，将明胶完全溶解在55℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到无菌的明胶水溶液保存在无菌的离心管中，保存在4℃冰箱内，备用。
(2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转移酶溶液；
将浓度为15mg/ml的谷氨酰胺转移酶溶解在35℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到的无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液保存在无菌的离心管中，备用；
(3)将谷氨酰胺转移酶溶液作为交联剂加入步骤(1)制得明胶水溶液中，混合，再向该反应体系中加入磁性纳米氧化铁颗粒，在40℃下充分混合进行交联反应4h，制得磁性水凝胶；
其中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为1.5：1；
所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为300mg/ml，使用前经过50分钟灭菌处理。
优选地，还包括将步骤(3)制得的磁性水凝胶过筛处理的操作，制得颗粒均匀的可注射磁性水凝胶，所用筛网的孔径为400μm。
实施例4
一种可注射磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
选择分子量为100Kd的明胶，选择pH值在7.0-7.8之间的去离子水，将明胶完全溶解在60℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到无菌的明胶水溶液保存在无菌的离心管中，保存在4℃冰箱内，备用。
(2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转移酶溶液；
将质量分数为10mg/ml的谷氨酰胺转移酶溶解在32℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到的无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液保存在无菌的离心管中，备用；
(3)将谷氨酰胺转移酶溶液作为交联剂加入步骤(1)制得明胶水溶液中，混合，再在无菌条件下，向该反应体系中加入磁性纳米氧化铁颗粒，在45℃下充分混合进行交联反应3h，制得磁性水凝胶；
其中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为2：1；
所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为50mg/ml，使用前经过40分钟灭菌处理。
优选地，还包括将步骤(3)制得的磁性水凝胶过筛处理的操作，制得颗粒均匀的可注射磁性水凝胶，所用筛网的孔径为400μm。
实施例5
一种可注射磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
选择分子量为140Kd的明胶，选择pH值在7.0-7.8之间的去离子水，将明胶完全溶解在60℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到无菌的明胶水溶液保存在无菌的离心管中，保存在4℃冰箱内，备用。
(2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转移酶溶液；
将质量分数为18mg/ml的谷氨酰胺转移酶溶解在33℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到的无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液保存在无菌的离心管中，备用；
(3)将谷氨酰胺转移酶溶液作为交联剂加入步骤(1)制得明胶水溶液中，混合，再向该反应体系中加入磁性纳米氧化铁颗粒，在40℃下充分混合进行交联反应4h，制得磁性水凝胶；
其中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为1.5：1；
所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为160mg/ml，使用前经过30分钟灭菌处理。
优选地，还包括将步骤(3)制得的磁性水凝胶过筛处理的操作，制得颗粒均匀的可注射磁性水凝胶，所用筛网的孔径为400μm。
实施例6
一种可注射磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
选择分子量为140Kd的明胶，选择pH值在7.0-7.8之间的去离子水，将明胶完全溶解在60℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到无菌的明胶水溶液保存在无菌的离心管中，保存在4℃冰箱内，备用。
(2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转移酶溶液；
将质量分数为20mg/ml的谷氨酰胺转移酶溶解在31℃的去离子水中，在无菌的环境下使用0.22μm的滤膜过滤除菌，将得到的无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液保存在无菌的离心管中，备用；
(3)将谷氨酰胺转移酶溶液作为交联剂加入步骤(1)制得明胶水溶液中，混合，再向该反应体系中加入磁性纳米氧化铁颗粒，在40℃下充分混合进行交联反应5h，制得磁性水凝胶；
其中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为1.4：1；
所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为320mg/ml，使用前经过40分钟灭菌处理。
优选地，还包括将步骤(3)制得的磁性水凝胶过筛处理的操作，制得颗粒均匀的可注射磁性水凝胶，所用筛网的孔径为400μm。
注：本发明方法的具体实施例中，加入交联剂后的胶液可倒入反应模具进行所述交联反应，以得到所需形状和尺寸的凝胶。
例如，反应模具为无菌培养皿，将凝胶的厚度控制在1-5mm。
对实施例1-实施例6制得的可注射磁性水凝胶进行吸水率测试，结果如下表1所示：
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
吸水率 8倍 9倍 9倍 10倍 9.2倍 8.6倍
厚度/mm 1 1.4 2 2.5 3 3.5
二、性能测试
1、细胞毒性实验
实验目的：细胞毒性是评估材料安全性的一项常用方法，根据国家行业标准，作为体内植入材料，要求其细胞毒性不得大于1级。
试验方法：按照国家GB16886系列标准的方法，采用MTT法、浸提液方式，检测产品的细胞毒性。
结果如图1所示，图1中，(A)为Live/Dead细胞染色实验，其中绿色细胞为活细胞，红色细胞为死细胞，从(A)中可以看出，在24小时和48小时的时间段，含有不同浓度(160，240，320mg/ml)磁性纳米粒子的磁性水凝胶对于细胞毒性低，细胞能在该水凝胶浸提液中很好的生长繁殖；图1中，(B)为细胞MTT实验结果，可以更直观地看到细胞的活性较好，细胞增殖率均达到100％以上，符合国家要求标准。
2、体内降解实验
试验目的：体内降解实验可直接反应产品在体内存留时间的长短。
试验方法：按照国家GB16886系列标准的方法，将制得的可注射磁性水凝胶植入至动物皮下，观察产品在植入的第3周和第6周时的降解情况。
实验结果参见图2，由图2可以看出，在可注射磁性水凝胶植入大鼠体内9周的时候，凝胶基本完全降解，且没有炎症反应；在治疗的时间内，凝胶的降解不会影响治疗效果，并且可以通过调节交联剂的浓度来调控凝胶的降解时间。
3、可注射凝胶的推挤力实验
实验目的：可注射凝胶的推挤力可直接反应该产品是否适合注射。
试验方法：将本发明上述实施例制得的可注射水凝胶颗粒灌装入至无菌的预封顶玻璃注射器中，然后将该注射器固定在于万能材料试验机上，打开万能试验压缩机，调节好相关参数：采用均匀速度为30mm/min来推动注射器，横坐标设为压缩位移，纵坐标设为压缩载荷，从而得出推挤力曲线，观察凝胶颗粒被压缩的压缩变力的大小。
推挤力对于可注射凝胶而言是一个非常重要的参数，推挤力在很大程度上决定了医生的注射难度，因此，制作一个推挤力符合行业标准的可注射水凝胶十分重要；由图3显示的结果可以看出交联剂浓度不同，凝胶的推挤力差别很大；当交联剂浓度达到20mg/ml时，推挤力维持在15N左右，比较适宜注射。
4、可注射磁性水凝胶与磁场耦合产生的有效磁力实验
实验目的：通过调控磁性纳米氧化铁颗粒的不同浓度以及体外磁场的不同强度来实现对于疾病治疗的精准控制。
试验方法：通过动磁式材料测试设备，来检测不同浓度的磁性纳米粒子对应的水凝胶和体外磁场产生的磁力大小，通过数据分析软件得到可注射磁性水凝胶与磁场耦合产生的有效磁力，磁力大小不同会在不同程度上影响治疗效果。
结果如图4所示，从图4中可以看出，磁性纳米氧化铁颗粒的浓度越高产生的磁力越大，医生完全可以根据患者病情的需要，来选择不同浓度的磁性纳米氧化铁颗粒的水凝胶。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将明胶原料溶于水中，得到明胶水溶液；
2)将谷氨酰胺转氨酶溶于水中，得到谷氨酰胺转氨酶溶液；
3)将步骤2)制得的谷氨酰胺转氨酶溶液作为交联剂加入至步骤1)制得的明胶水溶液中，混合后再加入磁性纳米氧化铁颗粒，充分混合进行交联反应，制得可注射磁性水凝胶。
2.根据权利要求1所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3)中，谷氨酰胺转氨酶溶液和明胶水溶液的体积比为(0.5～3)：1。
3.根据权利要求1所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3)中，交联反应是在30～45℃下交联处理3～6h。
4.根据权利要求1所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，所用谷氨酰胺转氨酶的质量分数为4～20mg/ml。
5.根据权利要求4所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，能够通过控制谷氨酰胺转氨酶的浓度调控可注射磁性水凝胶的降解时间和硬度。
6.根据权利要求1所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，所用磁性纳米氧化铁颗粒的浓度为10～350mg/ml。
7.根据权利要求6所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，能够通过控制磁性纳米氧化铁颗粒的浓度调控对体外磁场的响应能力，从而使肌肉产生不同程度的拉升。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1)中，明胶水溶液的制备方法如下：
将分子量为50～200kd的明胶加入pH值为7.0～7.8的去离子水中，于40～70℃下，溶解处理10～70min，然后在无菌条件下，进行微孔滤膜过滤除菌，将无菌的明胶水溶液于4℃保存备用。
9.根据权利要求1～7中任意一项所述的可注射磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤2)中，谷氨酰胺转氨酶溶液的制备方法如下：
将谷氨酰胺转移酶溶解在30～35℃的去离子水中，然后在无菌条件下，进行微孔滤膜过滤除菌，将无菌的谷氨酰胺转氨酶溶液于4℃保存备用。
10.采用权利要求1～9中任意一项所述的制备方法制得的可注射磁性水凝胶，其特征在于，该可注射磁性水凝胶的厚度为1～5mm，且该可注射磁性水凝胶的形状与尺寸可调。
CN201910894986.4A 2019-09-20 2019-09-20 一种可注射磁性水凝胶及其制备方法 Pending CN110591126A (zh)

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