CN113384747B - 一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，由固相和液相混合形成，固相包括负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀P(MMA‑AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯；液相包括甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻聚剂。本发明还公开了其制备方法，将负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀P(MMA‑AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯混合均匀，得到固相；将甲基丙烯酸甲酯、促进剂以及阻聚剂混合均匀，得到液相；将固相和液相混合均匀即可。该壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥不仅对术后骨肿瘤的治疗具有非凡的价值，而且在抗压强度基本不变的条件下，具有较高的药物加载量、药物释放率和药物累计释放量。

Description

一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥及其制备方法
技术领域
本发明属于医用生物材料技术领域，具体涉及一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，还涉及该壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法。
背景技术
随着人口老龄化加剧以及生活方式、饮食结构变化导致骨质疏松患者人数增加，由此导致OVCE以及骨关节炎的发病率不断上升。通常采用椎体成形术和关节置换术进行治疗，但是术后存在感染问题以及需要进行骨修复。
临床上目前多采取自体骨、异体骨及骨水泥填充等方法治疗。其中，PMMA骨水泥填充是一种多功能、经济、安全、高效的骨移植方法在临床上受到广泛的应用。然而，需要通过骨水泥进行治疗的人群往往还伴随其它骨科疾病，例如骨质疏松、骨结核和骨肿瘤等。因此在进行骨缺损修复的同时还需结合抗炎症、抗肿瘤、促进骨折愈合等药物进行治疗。
为了解决以上问题临床上常采用的方法的口服药物或者静脉注射，但是全身性用药可能会导致一系列副作用且药物利用率低，药物作用时间过短。目前研究者大多通过以骨水泥为药物载体或将药物封装在微球等药物载体中来解决，而前者由于存在药物累积释放量低的问题，后者由于载药微球等药物封装载体的添加使得骨水泥的力学性能严重下降的问题均受到了限制。
中国专利《一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法》 (申请号：202010202009.6，公开日：2020.06.23，公开号： CN111317861A)公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法，该方法制备的骨水泥固相包括质量比为5～7:2.1～4.5:0.5～ 0.9的聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，液相包括质量比为8.5～9.5:0.25～0.5:0.25～1的甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂。但是该方法以制备的可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥为一个缓释体系，容易产生耐药性且用途较单一。
中国专利《一种具有逐级缓释功能的可降解载药膜材料及其制备方法和应用》(申请号：201910673661.3，公开日：2019.10.25，公开号：CN 110367249A)公开了一种具有逐级缓释功能的可降解载药膜材料及其制备方法和应用，该方法将带有相反电荷的天然高分子与原药通过复凝聚方法得到载药微胶囊，并且微胶囊表面具有大小均匀的微孔，为药物初始释放提供了通道；然后将载药微胶囊分散在可生物降解的脂肪族聚酯中，通过界面化学键作用使微胶囊固定在聚酯分子中形成可生物降解材料。但是该法制备的胶囊仅靠自身降解和扩散释放药物，不存在协同精准释放。
中国专利《基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法》 (申请号：201910828528.0，公开日：2019.11.15，公开号：CN 110448734 A)公开了一种基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法，该方法制备了载药脂质体溶液，将脂质体溶液与聚乙二醇溶液充分混合后，加入壳聚糖溶液或壳聚糖衍生物溶液，静置后得到基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料。虽然该材料中，脂质体可负载药物，从而实现长效缓慢释放，但是对于炎症患者，若是长期缓慢释放会使得自身产生一定的耐药性。
中国专利《一种治疗骨科感染的抗生素骨水泥》(申请号： 201911406993.1，公开日：2020.04.10，公开号：CN110975003A，) 公开了一种治疗骨科感染的抗生素骨水泥的制备方法，该方法主要成分为聚甲基丙烯酸甲酯、万古霉素、妥布霉素和右旋糖苷。但该法通过加载右旋糖苷来增加固化物中的空泡促进药物释放，导致机械性能严重下降。
发明内容
本发明的目的是提供一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，在不影响丙烯酸骨水泥的力学性能前提下，提高了材料的药物累积释放量。
本发明的另一个目的是提供上述壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法。
本发明所采用的第一技术方案是，一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，由固相和液相按照1～2g：0.8～1.5ml的比例混合形成，固相包括质量比为0.5～1.5：1～3：5～8的负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯；液相包括质量比为0.9～0.98：0.1～0.5：0.1～0.5的甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻聚剂。
本发明的特点还在于，
促进剂为二甲基对甲苯胺；阻聚剂为对苯二酚。
负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球中包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、分散剂、引发剂、交联剂和抗生素，抗生素为盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或者盐酸环丙沙星。
本发明所采用的第二技术方案是，一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊；
步骤2，制备负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球，
步骤3，将负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯按照质量比为 0.5～1.5：1～3：5～8混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，将甲基丙烯酸甲酯、促进剂二甲基对甲苯胺以及阻聚剂对苯二酚按照质量比为0.9～0.98：0.1～0.5：0.1～0.5混合，搅拌均匀后，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1～2g：0.8～1.5ml 的比例混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
本发明的特点还在于，
步骤1中，具体为：
步骤1.1，将壳聚糖溶解于质量浓度为0.5～2wt％的醋酸溶液中，得到纤维壳层纺丝液前驱体；将骨肿瘤药物溶解于去离子水中，得到核层纺丝液前驱体；
壳聚糖与醋酸溶液的质量比为0.5～2：98～100；骨肿瘤药物与去离子水的质量比为1～3：7～9；
步骤1.2，将纤维壳层纺丝液前驱体置于注射器中，将核层纺丝液前驱体置于另一个注射器中，在推速比为2～4：1～1.5，电压为 15～25KV下，将注射器中的物质推送到含有NaOH和Na2SO4且温度为30℃的无水乙醇凝固浴中，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊；
纤维壳层纺丝液前驱体与核层纺丝液前驱体的体积比为0.5～1： 1～2。
步骤2中，具体为：
步骤2.1，将质量比为1～2：0.5～1：0.16～0.2：0.01～0.04：0.05～ 0.15：0.1～0.2的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、分散剂、引发剂、交联剂和抗生素加入三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到 40℃时进行冷凝处理，并保温30min，之后升温至50～80℃，并保温 3h，即可得到负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
步骤2.2，将步骤2.1中得到的产物经过去离子水洗涤至pH＝7，抽滤，在-40℃冷冻干燥36h，研磨过筛，即可得到负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球。
步骤2.1中，分散剂为聚乙烯吡咯烷酮或者聚乙烯醇；引发剂为偶氮二异丁腈；交联剂为N-N亚甲基双丙烯酰胺或者过硫酸铵；抗生素为盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或者盐酸环丙沙星。
本发明的有益效果是，
本发明在已有文献报道和前期研究证明P(MMA-AA)共聚物纳米微球具有可吸水膨胀性，能够有效提高药物释放解决PMMA骨水泥体积收缩基础上，提出了一种将高载药量的微胶囊与可吸水膨胀纳米微球相结合，构建一种协同释放药物的体系。其中，本发明药物释放方式：(1)依据材料自身pH敏感特性，在酸性环境下，首先释放胶囊表面微量的抗生素进行抗菌消炎处理，再释放内部的骨肿瘤药物进行目的性治疗；(2)壳聚糖的可降解性能使得药物可以随着基体的降解而释放；(3)纳米级的胶囊与纳米级的可吸水膨胀微球，构建的协同释放药物体系，可伴随着微球的吸水膨胀性能，和微胶囊自身的水凝胶材料的吸水特性，二者之间可形成一个联通体系，以壳聚糖微胶囊的内腔作为药物存储库，可将药物通过吸水通路反向输送到体内，可实现药物累计释放量的最大化。相比传统PMMA骨水泥，该壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥不仅对术后骨肿瘤的治疗具有非凡的价值，而且在抗压强度基本不变的条件下，具有较高的药物加载量、药物释放率和药物累计释放量，且生产成本低廉、对生产设备无特殊性要求，在生物医用领域具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，由固相和液相按照1～2g：0.8～1.5ml的比例混合形成，固相包括质量比为0.5～1.5：1～ 3：5～8的负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀 P(MMA-AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯；液相包括质量比为0.9～0.98：0.1～0.5：0.1～0.5的甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻聚剂；
促进剂为二甲基对甲苯胺；阻聚剂为对苯二酚；
负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊是通过同轴静电纺丝制备而成；
骨肿瘤药物为阿霉素、甲氨蝶呤或者硼替佐米；
负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球是以甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸(AA)为单体，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)为分散剂，偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂，N-N亚甲基双丙烯酰胺(MBA)或过硫酸铵(APS)为交联剂，抗生素，在引发剂和交联剂的共同作用下，MMA和AA发生交联聚合反应，生成具有三维网络结构的可吸水膨胀纳米微球；
抗生素为盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或者盐酸环丙沙星。
本发明一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊，具体为：
步骤1.1，将壳聚糖溶解于质量浓度为0.5～2wt％的醋酸溶液中，得到纤维壳层纺丝液前驱体；将骨肿瘤药物溶解于去离子水中，得到核层纺丝液前驱体；
壳聚糖与醋酸溶液的质量比为0.5～2：98～100；
骨肿瘤药物与去离子水的质量比为1～3：7～9；
骨肿瘤药物为阿霉素、甲氨蝶呤或者硼替佐米；
步骤1.2，将纤维壳层纺丝液前驱体置于注射器中，将核层纺丝液前驱体置于另一个注射器中，在推速比为2～4：1～1.5，电压为 15～25KV下，将注射器中的物质推送到含有4～6wt％NaOH和 Na2SO4且温度为30℃的无水乙醇凝固浴中，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊；
纤维壳层纺丝液前驱体与核层纺丝液前驱体的体积比为0.5～1： 1～2；
步骤2，制备负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球，具体为：
步骤2.1，将质量比为1～2：0.5～1：0.16～0.2：0.01～0.04：0.05～ 0.15：0.1～0.2的甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸(AA)、分散剂、引发剂、交联剂和抗生素加入三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到40℃时进行冷凝处理，并保温30min，之后升温至50～ 80℃，并保温3h，即可得到负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
分散剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或者聚乙烯醇(PVA)；
引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)；
交联剂为N-N亚甲基双丙烯酰胺(MBA)或者过硫酸铵(APS)；
抗生素为盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或者盐酸环丙沙星；
步骤2.2，将步骤2.1中得到的产物经过去离子水洗涤至pH＝7，抽滤，在-40℃冷冻干燥36h，研磨过筛，即可得到负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球；
步骤3，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
具体为：将负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯按照质量比为 0.5～1.5：1～3：5～8混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相，将甲基丙烯酸甲酯(MMA)、促进剂二甲基对甲苯胺(DMPT)以及阻聚剂对苯二酚按照质量比为0.9～0.98：0.1～0.5：0.1～0.5混合，搅拌均匀后，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1～2g：0.8～1.5ml 的比例混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
实施例1
本发明一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备负载甲氨蝶呤壳聚糖微胶囊；
步骤1.1，将2g壳聚糖溶于100ml1wt％的醋酸溶液中，经过机械搅拌、超声脱泡后得到浓度为2wt％的壳聚糖溶液作为壳层，将1.5g 甲氨蝶呤溶于100ml去离子水中，搅拌均匀后得到浓度为1.5wt％的甲氨蝶呤溶液作为核层纺丝液前驱体；
步骤1.2，将壳聚糖的醋酸溶液置于注射器1中，药物水溶液置于注射器2中，在推速比为2～1，电压为15KV下，推送到T＝30℃， 5wt％NaOH和1wt％Na2SO4的乙醇溶液中凝固，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊。
步骤2，制备负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球；
步骤2.1，将10.012gMMA、6.3235gAA、1.2647g PVA、 0.6885gMBA、0.3445gAIBN和1.353g盐酸万古霉素配成溶液加入 250ml的三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到40℃时进行冷凝处理，并保温30min后升温至60℃保温3h，即可得到负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
步骤2.2，将步骤2.1中的产物经过洗涤、抽滤、冷冻干燥和研磨过筛后，即可得到负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球。
步骤3，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相，将0.5g载甲氨蝶呤壳聚糖微胶囊、0.5g载盐酸万古霉素可吸水膨胀 P(MMA-AA)共聚物纳米微球和9g聚甲基丙烯酸甲酯混合均匀，即制得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相，将9g甲基丙烯酸甲酯(MMA，98wt％)、0.5g促进剂二甲基对甲苯胺(DMPT， 1～2wt％)以及0.5g阻聚剂对苯二酚(15～75ppm)辅以磁力搅拌，搅拌均匀后，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1g:0.8ml的比例混合均匀，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
实施例2
本发明一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备负载硼替佐米壳聚糖微胶囊
步骤1.1，将4g壳聚糖溶于100ml1wt％的醋酸溶液中，经过机械搅拌、超声脱泡后得到浓度为4wt％的壳聚糖溶液作为壳层，将2g 硼替佐米溶于100ml去离子水中，搅拌均匀后得到浓度为2wt％的硼替佐米溶液作为核层纺丝液前驱体；
步骤1.2，将壳聚糖的醋酸溶液置于注射器1中，药物水溶液置于注射器2中，在推速比为3～1，电压为17KV下，推送到T＝30℃， 5wt％NaOH和1wt％Na2SO4的乙醇溶液中，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊。
步骤2，制备负载硫酸庆大霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球
步骤2.1，将10.012gMMA、10.5392gAA、1.4755g PVA、 0.861gMBA、0.3445gAIBN和1.353g硫酸庆大霉素配成溶液加入 250ml的三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到40℃时进行冷凝处理，并保温30min后升温至70℃保温3h，即可得到负载硫酸庆大霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
步骤2.2，将步骤2.1中的产物经过洗涤、抽滤、冷冻干燥和研磨过筛后，即可得到负载硫酸庆大霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球。
步骤3，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相，将1g载硼替佐米壳聚糖微胶囊、0.5g载硫酸庆大霉素可吸水膨胀 P(MMA-AA)共聚物纳米微球和8.5g聚甲基丙烯酸甲酯混合均匀，即制得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相，将8.5g 甲基丙烯酸甲酯(MMA，98wt％)、0.5g促进剂二甲基对甲苯胺(DMPT， 1～2wt％)以及1g阻聚剂对苯二酚(15～75ppm)辅以磁力搅拌，搅拌均匀后，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1g:0.9ml的比例混合均匀，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
实施例3
本发明一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备载阿霉素药物壳聚糖微胶囊
步骤1.1，将3g壳聚糖溶于100ml1wt％的醋酸溶液中，经过机械搅拌、超声脱泡后得到浓度为3wt％的壳聚糖溶液作为壳层，将2g 阿霉素溶于100ml去离子水中，搅拌均匀后得到浓度为2wt％的阿霉素溶液作为核层纺丝液前驱体；
步骤1.2，将壳聚糖的醋酸溶液置于注射器1中，药物水溶液置于注射器2中，在推速比为3～1，电压为23KV下，推送到T＝30℃， 5wt％NaOH和1wt％Na2SO4的乙醇溶液中，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊。
步骤2，制备负载盐酸环丙沙星可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球
步骤2.1，将10.012gMMA、7.206gAA、1.4755g PVA、0.861gMBA、 0.3445gAIBN和1.353g盐酸环丙沙星配成溶液加入250ml的三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到40℃时进行冷凝处理，并保温30min后升温至70℃保温3h，即可得到负载盐酸环丙沙星可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
步骤2.2，将步骤2.1中的产物经过洗涤、抽滤、冷冻干燥和研磨过筛后，即可得到负载盐酸环丙沙星可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球。
步骤3，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相，将0.5g载阿霉素壳聚糖微胶囊、1g载盐酸环丙沙星可吸水膨胀P(MMA-AA) 共聚物纳米微球和8.5g聚甲基丙烯酸甲酯混合均匀，即制得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相，将8.5g 甲基丙烯酸甲酯(MMA，98wt％)、1g促进剂二甲基对甲苯胺(DMPT， 1～2wt％)以及0.5g阻聚剂对苯二酚(15～75ppm)辅以磁力搅拌，搅拌均匀后，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1g:0.9ml的比例混合均匀，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
实施例4
本发明一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备载阿霉素壳聚糖微胶囊
步骤1.1，将3g壳聚糖溶于100ml1wt％的醋酸溶液中，经过机械搅拌、超声脱泡后得到浓度为3wt％的壳聚糖溶液作为壳层，将2g 阿霉素溶于100ml去离子水中，搅拌均匀后得到浓度为2wt％的阿霉素溶液作为核层纺丝液前驱体；
步骤1.2，将壳聚糖的醋酸溶液置于注射器1中，药物水溶液置于注射器2中，在推速比为3～1.5，电压为20KV下，推送到T＝30℃， 5wt％NaOH和1wt％Na2SO4的乙醇溶液中，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊。
步骤2，制备负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球
步骤2.1，将10.012gMMA、7.206gAA、1.3775g PVA、0.861gMBA、 0.3445gAIBN和1.353g盐酸万古霉素配成溶液加入250ml的三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到40℃时进行冷凝处理，并保温30min后升温至70℃保温3h，即可得到负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
步骤2.2，将步骤2.1中的产物经过洗涤、抽滤、冷冻干燥和研磨过筛后，即可得到负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球。
步骤3，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相，将1g载阿霉素壳聚糖微胶囊、1g载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA) 共聚物纳米微球和8g聚甲基丙烯酸甲酯混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相，将8.5g 甲基丙烯酸甲酯(MMA，98wt％)、1g促进剂二甲基对甲苯胺(DMPT， 1～2wt％)以及0.5g阻聚剂对苯二酚(15～75ppm)辅以磁力搅拌，搅拌均匀后，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1g:1ml的比例混合均匀，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
实施例5
本发明一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备负载阿霉素壳聚糖微胶囊
步骤1.1，将3g壳聚糖溶于100ml1wt％的醋酸溶液中，经过机械搅拌、超声脱泡后得到浓度为3wt％的壳聚糖溶液作为壳层，将2g 阿霉素溶于100ml去离子水中，搅拌均匀后得到浓度为2wt％的阿霉素溶液作为核层纺丝液前驱体；
步骤1.2，将壳聚糖的醋酸溶液置于注射器1中，药物水溶液置于注射器2中，在推速比为3～1，电压为20KV下，推送到T＝30℃， 5wt％NaOH和1wt％Na2SO4的乙醇溶液中，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊。
步骤2，制备负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球
步骤2.1，将10.012gMMA、7.206gAA、1.3775g PVA、0.861gMBA、 0.3445gAIBN和1.353g盐酸万古霉素配成溶液加入250ml的三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到40℃时进行冷凝处理，并保温30min后升温至70℃保温3h，即可得到负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
步骤2.2，将步骤2.1中的产物经过洗涤、抽滤、冷冻干燥和研磨过筛后，即可得到负载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球。
步骤3，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相，将0.5g载阿霉素壳聚糖微胶囊、1.5g载盐酸万古霉素可吸水膨胀P(MMA-AA) 共聚物纳米微球和8g聚甲基丙烯酸甲酯混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，制备壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相，将8.5g 甲基丙烯酸甲酯(MMA，98wt％)、1g促进剂二甲基对甲苯胺(DMPT， 1～2wt％)以及0.5g阻聚剂对苯二酚(15～75ppm)辅以磁力搅拌，搅拌均匀后，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1g:1ml的比例混合均匀，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
表1列出了本发明实施例1～5中制备的壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥与载抗生素传统PMMA骨水泥的骨肿瘤药物35天释放率、抗生素35天释放率、抗压强度，如下：
表1实施例1～5制备的骨水泥与PMMA骨水泥的性能对比
Figure BDA0003094952170000171
表2列出了本发明实施例1～5中制备的壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥与载抗生素传统PMMA骨水泥的骨肿瘤药物72天释放率、抗生素72天释放率、抗压强度，如下：
表2实施例1～5制备的骨水泥与PMMA骨水泥的释放率性能对比
Figure BDA0003094952170000172
结合表1和表2中列出的数据可知，与PMMA骨水泥相比，本发明制得的壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，不仅构成了一种在骨缺损处较理想的药物缓释体系，而且在抗压强度基本保持不变的情况下，具有较高的药物释放率。在酸性条件下，当壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥材料作用35天时，抗生素的释放率远大于骨肿瘤药物的释放率，当壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥材料作用72天时，骨肿瘤药物的释放率明显增大，而抗生素的释放率基本保持不变，说明本发明制得的壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥材料实现了两种药物释放系统的协同释药。
为了在不影响骨水泥的力学性能的前提下，提高材料药物累积释放量，本发明通过以将同轴静电纺丝法制备的高载药量的纳米微胶囊与可吸水膨胀载药纳米微球相结合，加入丙烯酸骨水泥体系中，形成桥联结构，构造一条连通的吸水通路，来提高药物的累积释放量，纳米微胶囊作为桥，可以在一定程度上弥补材料的力学性能。

Claims (4)

1.一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，其特征在于，由固相和液相按照1～2g：0.8～1.5ml的比例混合形成，固相包括质量比为0.5～1.5：1～3：5～8的负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯；液相包括质量比为0.9～0.98：0.1～0.5：0.1～0.5的甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻聚剂；所述负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球中包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、分散剂、引发剂、交联剂和抗生素，抗生素为盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或者盐酸环丙沙星。
2.根据权利要求1所述的一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述促进剂为二甲基对甲苯胺；所述阻聚剂为对苯二酚。
3.一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊；具体为：
步骤1.1，将壳聚糖溶解于质量浓度为0.5～2wt％的醋酸溶液中，得到纤维壳层纺丝液前驱体；将骨肿瘤药物溶解于去离子水中，得到核层纺丝液前驱体；
壳聚糖与醋酸溶液的质量比为0.5～2：98～100；骨肿瘤药物与去离子水的质量比为1～3：7～9；
步骤1.2，将纤维壳层纺丝液前驱体置于注射器中，将核层纺丝液前驱体置于另一个注射器中，在推速比为2～4：1～1.5，电压为15～25KV下，将注射器中的物质推送到含有NaOH和Na2SO4且温度为30℃的无水乙醇凝固浴中，经过冷冻干燥处理后，即得到负载骨肿瘤药物的壳聚糖微胶囊；
纤维壳层纺丝液前驱体与核层纺丝液前驱体的体积比为0.5～1：1～2；
步骤2，制备负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球，具体为：
步骤2.1，将质量比为1～2：0.5～1：0.16～0.2：0.01～0.04：0.05～0.15：0.1～0.2的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、分散剂、引发剂、交联剂和抗生素加入三口烧瓶中，在氮气保护下，加热搅拌，待温度达到40℃时进行冷凝处理，并保温30min，之后升温至50～80℃，并保温3h，即可得到负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球溶液；
步骤2.2，将步骤2.1中得到的产物经过去离子水洗涤至pH＝7，抽滤，在-40℃冷冻干燥36h，研磨过筛，即可得到负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球；
步骤3，将负载骨肿瘤药物壳聚糖微胶囊、负载抗生素可吸水膨胀P(MMA-AA)共聚物纳米微球和聚甲基丙烯酸甲酯按照质量比为0.5～1.5：1～3：5～8混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的固相；
步骤4，将甲基丙烯酸甲酯、促进剂二甲基对甲苯胺以及阻聚剂对苯二酚按照质量比为0.9～0.98：0.1～0.5：0.1～0.5混合，搅拌均匀后，即制得壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的液相；
步骤5，将步骤3的固相和步骤4的液相按照1～2g：0.8～1.5ml的比例混合均匀，即可得到壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥。
4.根据权利要求3所述的一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤2.1中，分散剂为聚乙烯吡咯烷酮或者聚乙烯醇；引发剂为偶氮二异丁腈；交联剂为N-N亚甲基双丙烯酰胺或者过硫酸铵；抗生素为盐酸万古霉素、硫酸庆大霉素或者盐酸环丙沙星。
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