CN112516380B - 一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，首先，制备载药的(4‑甲酰基苯基)2‑甲基丙‑2‑烯酸酯单体，该载药单体在炎症周围的酸性环境中会释放抗生素；其次，通过聚合得到pH响应释药的水凝胶微球，将pH响应释药的水凝胶微球与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥结合得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。水凝胶微球在骨水泥内部形成三维网络，在植入人体后快速吸水膨胀，而通过三维水凝胶网络进行释药，可实现高的累积药物释放量；当炎症发生时，炎症周围环境呈酸性，抗生素通过三维网络释放；当炎症结束时，周围环境恢复至中性，剩余的抗生素再次与骨水泥中的(4‑甲酰基苯基)2‑甲基丙‑2‑烯酸酯结合，从而实现多次炎症治疗。

Description

一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，具体涉及一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法。
背景技术
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥是临床上最常用的骨水泥，被广泛用于椎体成形术和关节置换术。体积收缩和术后感染是假体失效的主要原因。目前，已有学者研究了可膨胀骨水泥，但其没有智能响应释药性能。国际上广泛研究了缓释抗生素的骨水泥，但这些骨水泥的药物缓释系统会导致大量抗生素在非炎症时期释放，而在炎症发生时释放亚抗菌浓度的抗生素使得细菌产生耐药性。因此，开发一种能在发生炎症时智能释放抗生素的可膨胀骨水泥是目前该领域的重要方向之一。
中国专利《一种高膨胀倍率可注射吸水膨胀骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201810735161.3，公开号：CN109053968A)公开了一种高膨胀倍率可注射吸水膨胀骨水泥及其制备方法，该可注射吸水膨胀骨水泥对骨水泥的固相和液相同时进行改性，具有了良好的可膨胀性能，但该骨水泥没有释放药物功能，无法解决术后感染的问题。
中国专利《一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201910470587.5，公开号：CN110101906A)公开了一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法，该可注射型PMMA抗生素骨水泥通过CMC-g-PAA与PMMA骨水泥混合制成，其具有可膨胀性和抗生素缓释性能，但无法实现在炎症发生时抗生素的智能释放。
中国专利《一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法》(申请号：CN202010202009.6，公开号：CN111317861A)公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法，该可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥由抗生素负载纳米核壳微球与PMMA骨水泥复合而成，具有了可膨胀性能与药物缓释性能，但其释放周期过长且无法实现智能释药，容易产生耐药性。
发明内容
本发明的目的是提供一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，解决现有的可膨胀骨水泥无法进行智能释药的问题。
本发明所采用的技术方案是，一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入乙醇水溶液中，搅拌均匀，加入氨基糖苷类抗生素，进行反应，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
步骤2，在反应容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌，随后进行冷水浴以停止反应；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中，之后采用去离子水洗涤，冷冻干燥、球磨，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相；
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。
本发明的特点还在于，
步骤1中，氨基糖苷类抗生素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1：4～20；反应时间为3～15h；乙醇水溶液中乙醇与水的质量比为1:1；
步骤1中，氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸妥布霉素、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素中的任意一种。
步骤2中，将聚乙烯吡咯烷酮水溶液由聚乙烯吡咯烷酮和去离子水混合而成；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液由N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和去离子水混合而成；载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液由载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体和无水乙醇及去离子水混合而成；偶氮二异丁腈乙醇溶液由偶氮二异丁腈和无水乙醇混合而成；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为3～7：1；甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1：3～7；
甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的质量之比为1～3：2；聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量之比为0.2～1：0.2～1：0.2～1：10。
步骤2中，加热温度为60～80℃；搅拌时间为1～5h；冷水浴温度为2～10℃；冷水浴时间为1～5h。
步骤3中，浸泡时间为1～5天，洗涤次数为3～7次；冷冻干燥温度为-20℃～-40℃；冷冻干燥时间为24～36h；球磨转速为300～420转/分钟，球磨时间为6～30h。
步骤4中，pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡的质量比为2.5～4.5：5.4～6.6：0.1～0.9。
步骤5中，甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.5～99.5：0.4～2：0.1～0.5。
步骤6中，可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相的固液比为0.4～2g：1ml，搅拌时间为1～5min，固化时间为1～5h。
本发明的有益效果是：
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，解决现有的可膨胀骨水泥无法进行智能释药的问题。该方法制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥由于水凝胶微球在骨水泥内形成三维网络，植入人体后会快速膨胀，在炎症发生时的酸性pH条件下会通过水凝胶的三维网络智能响应释药，通过三维水凝胶网络还可实现高的累积药物释放量。在炎症发生时，由于炎症周围环境pH值的降低，使得pH响应释药的可膨胀骨水泥响应释放抗生素进行消炎；在炎症结束时，周围环境恢复至中性，此时骨水泥会停止释药，很好地实现抗生素的智能释放，防止细菌耐药性的产生。骨水泥中剩余的抗生素可用于下一次炎症治疗，具有多次炎症治疗的优点，在临床上具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备载药单体：将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入乙醇水溶液中，搅拌均匀，随后加入氨基糖苷类抗生素，进行反应，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
氨基糖苷类抗生素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1：4～20；反应时间为3～15h；乙醇水溶液中乙醇与水的质量比为1:1；
氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸妥布霉素、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素中的任意一种。
步骤2，将聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺分别溶于去离子水中，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌，随后进行冷水浴以停止反应；
甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的质量之比为1～3：2；
聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量之比为0.2～1：0.2～1：0.2～1：10；
聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1300000；
去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为3～7：1；
甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1：3～7；
加热温度为60～80℃；搅拌时间为1～5h；冷水浴温度为2～10℃；冷水浴时间为1～5h；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中，之后采用去离子水洗涤3～7次，冷冻干燥、球磨，得到pH响应释药的水凝胶微球；
浸泡时间为1～5天；冷冻干燥温度为-20℃～-40℃；冷冻干燥时间为24～36h；球磨转速为300～420转/分钟，球磨时间为6～30h；
步骤4，按质量比为2.5～4.5：5.4～6.6：0.1～0.9，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相；
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.5～99.5：0.4～2：0.1～0.5；
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥；
可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相的固液比为0.4～2g：1ml，搅拌时间为1～5min，固化时间为1～5h。
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，首先，采用(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯与抗生素进行自组装形成pH响应释药单体；接着，将载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体与甲基丙烯酸羟乙酯单体在分散剂、交联剂、引发剂的作用下通过自由基聚合反应结合，随后通过洗涤、换液、冷冻干燥、球磨得到pH响应释药的水凝胶微球；最后，将pH响应释药的水凝胶微球与聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡结合得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相混合、搅拌、固化，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。本发明制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥在植入人体后通过三维水凝胶网络进行吸水膨胀，在炎症发生时的酸性pH条件下通过水凝胶的三维网络智能响应释放抗生素，还可实现高的累积药物释放量，在临床上具有较好的应用前景。
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，首先，通过(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯上的苯甲醛基团与氨基糖苷类抗生素上氨基的自组装，得到载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体，药物与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体通过苯甲酸亚胺键结合，苯甲酸亚胺键是一种酸性pH响应可逆共价键，其在pH<6.8时会发生水解，因此该载药单体在炎症周围的酸性环境中会释放抗生素，使单体具有了pH响应释药的能力；其次，通过甲基丙烯酸羟乙酯单体与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体聚合得到pH响应释药的水凝胶微球，将pH响应释药的水凝胶微球与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥结合得到pH响应释药的可膨胀骨水泥，通过水凝胶微球在骨水泥内部形成三维网络，使得骨水泥在植入人体后通过三维水凝胶网络快速吸水膨胀，而通过三维水凝胶网络进行释药，可实现高的累积药物释放量；当炎症发生时，炎症周围环境呈酸性，此时骨水泥处于酸性环境中，通过三维水凝胶网络使骨水泥内部pH值下降，使得可逆共价键发生水解，从而导致抗生素通过三维网络释放；当炎症结束时，周围环境恢复至中性，体系中剩余的抗生素再次与骨水泥中的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯结合，从而实现多次炎症治疗。
实施例1
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备载药单体，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入50％(w/w)乙醇水溶液中搅拌均匀，随后加入硫酸庆大霉素，反应3h，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
硫酸庆大霉素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1:4。
步骤2，将聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺分别溶于去离子水中，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中。在三颈烧瓶中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，60℃水浴加热，通氮气、搅拌1h，随后进行2℃冷水浴1h以停止反应；
甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量之比为1：2；
聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量之比为0.2:1:0.2:10；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1300000；
去离子水的总质量与无水乙醇的质量之比为3:1；
甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量与去离子水与无水乙醇的总质量之比为1:3；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中1天，之后采用去离子水洗涤3次、-20℃冷冻干燥24h、300转/分钟球磨6h，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比2.5:6.6:0.9混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相。
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.5:2:0.5。
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥；
pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相的固液比为0.4g/ml，搅拌时间为5min，固化时间为5h。
实施例2
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备载药单体，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入50％(w/w)乙醇水溶液中搅拌均匀，随后加入硫酸新霉素，反应6h，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
硫酸新霉素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1:8。
步骤2，将聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺分别溶于去离子水中，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中。在三颈烧瓶中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，65℃水浴加热，通氮气、搅拌2h，随后进行4℃冷水浴2h以停止反应；
甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量之比为1.5:2；
聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量之比为0.4:0.8:0.4:10；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1300000；
去离子水的总质量与无水乙醇的质量之比为4:1；
甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1:4；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中2天，之后采用去离子水洗涤4次、-25℃冷冻干燥27h、330转/分钟球磨12h，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比3:6.3:0.7混合均匀。
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为98:1.6:0.4。
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥；
pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相的固液比为0.8g/ml，搅拌时间为4min，固化时间为4h。
实施例3
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备载药单体，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入50％(w/w)乙醇水溶液中搅拌均匀，随后加入硫酸妥布霉素，反应9h，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
硫酸妥布霉素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1:12。
步骤2，将聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺分别溶于去离子水中，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中。在三颈烧瓶中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，70℃水浴加热，通氮气、搅拌3h，随后进行6℃冷水浴3h以停止反应；
甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量之比为1:1；
聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量之比为0.6:0.6:0.6:10；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1300000；
去离子水的总质量与无水乙醇的质量之比为5:1；
甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1:5；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中3天，之后采用去离子水洗涤5次、-30℃冷冻干燥30h、360转/分钟球磨18h，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比3.5:6:0.5混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相。
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为98.5:1.2:0.3。
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥；
pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相的固液比为1.2g/ml，搅拌时间为3min，固化时间为3h。
实施例4
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备载药单体，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入50％(w/w)乙醇水溶液中搅拌均匀，随后加入硫酸链霉素，反应12h，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
硫酸链霉素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1:16。
步骤2，将聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺分别溶于去离子水中，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中。在三颈烧瓶中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，75℃水浴加热，通氮气、搅拌4h，随后进行8℃冷水浴4h以停止反应；
甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量之比为2.5:2；
聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量之比为0.8:0.4:0.8:10；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1300000；
去离子水的总质量与无水乙醇质量之比为6:1；
甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1:6；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中4天，之后采用去离子水洗涤6次、-35℃冷冻干燥33h、390转/分钟球磨24h，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比4:5.7:0.3混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相。
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为99:0.8:0.2。
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥；
pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相的固液比为1.6g/ml，搅拌时间为2min，固化时间为2h。
实施例5
本发明一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1，制备载药单体，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入50％(w/w)乙醇水溶液中搅拌均匀，随后加入硫酸卡那霉素，反应15h，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
硫酸卡那霉素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1:20。
步骤2，将聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺分别溶于去离子水中，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中。在三颈烧瓶中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，80℃水浴加热，通氮气、搅拌5h，随后进行10℃冷水浴5h以停止反应；
甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量之比为3:2；
聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量之比为1:0.2:1:10；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为1300000；
去离子水的总质量与无水乙醇的质量之比为7:1；
甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1:7；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中5天，之后采用去离子水洗涤7次、-40℃冷冻干燥36h、420转/分钟球磨30h，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比4.5:5.4:0.1混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相。
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为99.5:0.4:0.1。
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相混合混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥；
pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与液相的固液比为2g/ml，搅拌时间为1min，固化时间为1h。
将本发明实施例1、2、3、4、5制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥浸泡在去离子水中，测试其体积膨胀倍率，以传统PMMA骨水泥为对照组。本发明实施例1、2、3、4、5制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥与传统PMMA骨水泥浸泡在去离子水中的体积膨胀倍率，如表1所示；
表1本发明与传统骨水泥浸泡在去离子水中的体积膨胀倍率的比较
Figure BDA0002823150880000161
Figure BDA0002823150880000171
由表1可以看出，本发明制备得到的pH响应释药的可膨胀骨水泥在去离子水中能发生膨胀，且体积膨胀倍率随亲水性单体含量的增多而增大，而传统的PMMA骨水泥在去离子水中明显发生收缩，证明了本发明制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥具有良好的膨胀性能。在实施例1中的体积膨胀倍率明显低于其他实施例，这是由于加入的水凝胶微球的量不足以在骨水泥内构成三维网络，使得骨水泥内部大量的水凝胶微球无法与水接触，大大降低了骨水泥的膨胀性能。
测试不同pH值对本发明实施例1、2、3、4、5制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥抗生素释药率的影响，分别配置pH值为7.4和5.5的缓冲液，测试pH响应释药的可膨胀骨水泥的释药率，以传统PMMA骨水泥为对照组。本发明实施例1、2、3、4、5制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥与传统PMMA骨水泥在pH为7.4与5.5的缓冲液中浸泡10d时抗生素释药率的比较，如表2所示：
表2本发明与传统骨水泥在pH为7.4与5.5浸泡时抗生素释药率
Figure BDA0002823150880000172
由表2可以看出，本发明制备得到的pH响应释药的可膨胀骨水泥在酸性环境中的释药率明显高于中性环境中的释药率。在中性环境中释药率低，说明了抗生素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的自组装结构在中性环境中稳定性好。在酸性环境中释药率高，说明了这种自组装结构在酸性条件下会水解，证明了本发明的pH响应释药的可膨胀骨水泥具有良好的pH响应释药能力。实施例1在pH5.5的释药率明显低于其他实施例，与体积膨胀倍率结果相一致，进一步证明了实施例1加入的水凝胶微球的量不足以在骨水泥内构成三维网络，大大降低了骨水泥的释药性能。
为了模拟在多次炎症发生时的药物释放情况，将实施例1、2、3、4、5制备的智能释药水凝胶在pH为5.5的缓冲液中浸泡10d后换入pH为7.4的缓冲液中浸泡10d，记为第一次循环。在第一次循环后，将样品重新浸泡于pH为5.5的缓冲液中10d，随后换入pH为7.4的缓冲液中浸泡10d，记为第二次循环。在每次换液后对抗生素释药率进行测试。本发明实施例1、2、3、4、5制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥的第一次循环与第二次循环的抗生素释药率的比较，如表3所示；
表3本发明的第一次循环与第二次循环的抗生素释药率的比较
Figure BDA0002823150880000181
由表3可以看出，当本发明制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥在pH为5.5的缓冲液中浸泡时，抗生素快速释放，而当骨水泥由pH为5.5换入pH为7.4环境中时，释药率大大降低。当pH响应释药的可膨胀骨水泥再次处于pH为5.5环境中时，释药率再次升高，而当骨水泥再次浸泡在pH为7.4环境中时，水凝胶的释药率再次降低。这些结果证明了本发明制备的pH响应释药的可膨胀骨水泥具有灵敏的pH响应释药能力，且可多次进行pH响应释药。实施例1在第一次循环与第二次循环的pH为5.5的释药率明显低于其他实施例，这是由于加入的水凝胶微球的量不足以在骨水泥内构成三维网络，大大降低了骨水泥的释药性能。而实施例5在第二次循环结束后，抗生素累积释放量高达87.8％，说明了在骨水泥内构建的三维水凝胶网络能够实现高的累积药物释放量。

Claims (5)

1.一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1，将(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯加入乙醇水溶液中，搅拌均匀，加入氨基糖苷类抗生素，进行反应，形成载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体；
氨基糖苷类抗生素与(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯的质量比为1：4~20；反应时间为3~15h；乙醇水溶液中乙醇与水的质量比为1:1；
步骤2，在反应容器中加入甲基丙烯酸羟乙酯、载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液、聚乙烯吡咯烷酮水溶液、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌，随后进行冷水浴以停止反应；
聚乙烯吡咯烷酮水溶液由聚乙烯吡咯烷酮和去离子水混合而成；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液由N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和去离子水混合而成；载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯乙醇水溶液由载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体和无水乙醇及去离子水混合而成；偶氮二异丁腈乙醇溶液由偶氮二异丁腈和无水乙醇混合而成；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为3~7：1；甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量与去离子水和无水乙醇的总质量之比为1：3~7；甲基丙烯酸羟乙酯与载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的质量之比为1~3：2；聚乙烯吡咯烷酮、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸羟乙酯和载药的(4-甲酰基苯基)2-甲基丙-2-烯酸酯单体的总质量之比为0.2~1：0.2~1：0.2~1：10；
加热温度为60~80℃；搅拌时间为1~5h；冷水浴温度为2~10℃；冷水浴时间为1~5h；
步骤3，将步骤2所得样品浸泡在去离子水中，之后采用去离子水洗涤，冷冻干燥、球磨，得到pH响应释药的水凝胶微球；
步骤4，将pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥固相；
pH响应释药的水凝胶微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡的质量比为2.5~4.5：5.4~6.6：0.1~0.9；
步骤5，将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚混合均匀，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥液相；
步骤6，将pH响应释药的可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应释药的可膨胀骨水泥。
2.根据权利要求1所述的一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，氨基糖苷类抗生素为硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、硫酸妥布霉素、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，浸泡时间为1~5天，洗涤次数为3~7次；冷冻干燥温度为-20℃~-40℃；冷冻干燥时间为24~36h；球磨转速为300~420转/分钟，球磨时间为6~30h。
4.根据权利要求1所述的一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.5~99.5：0.4~2：0.1~0.5。
5.根据权利要求1所述的一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤6中，可膨胀骨水泥固相与可膨胀骨水泥液相的固液比为0.4~2g：1ml，搅拌时间为1~5min，固化时间为1~5h。
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