CN113274547B - 一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，通过钙离子与碳酸根离子反应生成pH响应的碳酸钙纳米颗粒，在制备过程中添加抗生素使碳酸钙中负载抗生素；将载药碳酸钙纳米颗粒作为核心，在碳酸钙表面形成一层聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯水凝胶壳层，随后通过洗涤、冷冻干燥、球磨得到pH响应核壳微球；将pH响应核壳微球与聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相，将pH响应型有机无机复合骨水泥固相和液相混合、搅拌、固化，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。解决了现有技术中存在的可膨胀骨水泥无法进行pH响应释药的问题。

Description

一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，涉及一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法。
背景技术
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥由于具有良好的组织相容性和快速固位的机械强度，已广泛应用于椎体成形术和关节置换术。体积收缩导致的无菌性松动和术后感染是假体失效的主要原因。针对体积收缩这一问题，目前进行的改良方法主要为：通过在PMMA骨水泥中添加亲水材料赋予其吸水膨胀的性能。而为了减少术后感染的风险，国际上广泛使用抗生素负载骨水泥。国际上广泛研究了缓释抗生素的骨水泥，抗生素的缓释系统提高了抗生素的累积释药率，延长了释放周期；然而这会导致大量抗生素在非炎症时期释放，可能会导致炎症发生时没有足够的剂量来杀灭细菌，使得细菌附着在含有抗生素的骨水泥上生长，并长期暴露在含药物的环境中，最终产生耐药性。已有研究证明，炎症发生时，周围pH值下降至5.5-6.7，使得pH响应释药系统能够与骨水泥复合治疗术后感染的问题。因此，开发一种pH响应释放抗生素的骨水泥是目前该领域的重要方向之一。
中国专利《一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201910470587.5，公开号：CN110101906A)公开了一种可注射型PMMA抗生素骨水泥及其制备方法，该可注射型PMMA抗生素骨水泥通过将抗生素、CMC-g-PAA与PMMA骨水泥混合而成，其具有良好的膨胀性能和抗生素释放性能，但无法在炎症发生时智能释放抗生素。
中国专利《一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法》(申请号：CN202010202009.6，公开号：CN111317861A)公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法，该可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥由抗生素负载纳米核壳微球与PMMA骨水泥复合而成，具有良好的膨胀性能和抗生素缓释性能，但其在非炎症时期释放大量的抗生素，将会导致微生物产生耐药性。
中国专利《智能化控释载药骨水泥及其制备方法和应用》(申请号：CN202010793463.3，公开号：CN111729131A)公开了智能化控释载药骨水泥及其制备方法和应用，该智能化控释载药骨水泥通过复合空心聚多巴胺纳米颗粒/抗生素载药微球使骨水泥具有良好的pH响应释药性能，然而其无法克服体积收缩的问题，且累积释药率低，骨水泥内部大量抗生素无法释放。
发明内容
本发明的目的是提供一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，解决了现有技术中存在的可膨胀骨水泥无法进行pH响应释药的问题。
本发明所采用的技术方案是，一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、将氯化钙、碳酸钾和抗生素分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将抗生素溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；
步骤2、将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌；
步骤3、使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤、冷冻干燥、球磨，得到pH响应核壳微球；
步骤4、将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相；将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相；
步骤5、将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与pH响应型有机无机复合骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
本发明的特点还在于：
步骤1中氯化钙与碳酸钾的摩尔比为0.8～1.2:1；抗生素与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:40～60；搅拌速率为800～1600转/分钟；反应时间为10～50min。
步骤1中的生素为庆大霉素、新霉素、万古霉素、左氧氟沙星、头孢曲松钠中的任意一种。
步骤2中去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为2～6:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:2～4；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为0.3～1.5:0.3～1.5:10。
步骤2中加热温度为50～90℃；搅拌时间为3～7h。
步骤3中洗涤次数为2～10次；冷冻干燥温度为-20℃～-40℃；冷冻干燥时间为24～48h；球磨转速为240～480转/分钟，球磨时间为3～15h。
步骤4中pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡的质量比为2～4:5.8～7:0.2～1；甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.9～99.5:0.3～1.5:0.2～0.6。
步骤5中PH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相的固液比为1.2～2g:1ml，搅拌时间为3～7min，固化时间为0.5～2.5h。
本发明的有益效果是：本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，解决了现有技术中存在的可膨胀骨水泥无法进行pH响应释药的问题。本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法制备的pH响应型有机无机复合骨水泥由于pH响应核壳微球在骨水泥内形成三维网络，植入人体后水凝胶壳层会快速吸水膨胀，在炎症发生时的酸性环境下，核心处的碳酸钙会发生水解而释放抗生素，壳层处的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯水凝胶网络会发生质子化而变得疏松，使得抗生素快速通过水凝胶网络而释放，通过pH响应核壳微球形成的连通网络还可实现高的累积释药量。因碳酸钙水解而释放的钙离子可提高骨生成，形成的孔洞有利于骨长入。在炎症发生时，由于炎症导致的酸性环境，使得pH响应型有机无机复合骨水泥响应酸性pH而快速释放抗生素进行消炎；在炎症结束时，周围环境恢复至中性，此时核心处的碳酸钙停止水解、壳层的水凝胶网络会由于去质子化而变得密实，骨水泥会停止释药，很好地实现抗生素的智能释放，防止微生物产生耐药性。骨水泥中余下的抗生素仍然储存在尚未水解的碳酸钙核心处，当下一次炎症发生时继续释放，从而实现多次炎症治疗，在临床上具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、将氯化钙、碳酸钾和抗生素分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将抗生素溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；
步骤1中氯化钙与碳酸钾的摩尔比为0.8～1.2:1；抗生素与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:40～60；搅拌速率为800～1600转/分钟；反应时间为10～50min。
步骤1中的生素为庆大霉素、新霉素、万古霉素、左氧氟沙星、头孢曲松钠中的任意一种。
步骤2、将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌；
步骤2中去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为2～6:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:2～4；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为0.3～1.5:0.3～1.5:10。
步骤2中加热温度为50～90℃；搅拌时间为3～7h。
步骤3、使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤、冷冻干燥、球磨，得到pH响应核壳微球；
步骤3中洗涤次数为2～10次；冷冻干燥温度为-20℃～-40℃；冷冻干燥时间为24～48h；球磨转速为240～480转/分钟，球磨时间为3～15h。
步骤4、将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相；将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相；
步骤4中pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡的质量比为2～4:5.8～7:0.2～1；甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.9～99.5:0.3～1.5:0.2～0.6。
步骤5、将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与pH响应型有机无机复合骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
步骤5中pH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相的固液比为1.2～2g:1ml，搅拌时间为3～7min，固化时间为0.5～2.5h。
本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，首先，通过钙离子与碳酸根离子反应生成pH响应的碳酸钙纳米颗粒，在制备过程中添加抗生素使碳酸钙中负载抗生素；接着，将载药碳酸钙纳米颗粒作为核心，使pH响应的水凝胶单体—甲基丙烯酸二甲氨基乙酯在交联剂和引发剂的作用下通过自由基聚合反应在碳酸钙表面形成一层聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯水凝胶壳层，随后通过洗涤、冷冻干燥、球磨得到pH响应核壳微球；最后，将pH响应核壳微球与聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相，将pH响应型有机无机复合骨水泥固相和液相混合、搅拌、固化，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。本发明制备的pH响应型有机无机复合骨水泥在植入人体后通过pH响应核壳微球形成的连通网络进行吸水膨胀，在炎症发生时的酸性环境下通过核心处碳酸钙的水解和壳层水凝胶的质子化进行智能响应释放抗生素，通过连通网络还可实现高的累积释药量，在临床上具有较好的应用前景。
实施例1
将氯化钙、碳酸钾和庆大霉素分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将庆大霉素溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；氯化钙与碳酸钾的摩尔比为0.8:1；庆大霉素与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:40；搅拌速率为800转/分钟；反应时间为10min。将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，50℃水浴加热，通氮气、搅拌7h；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为2:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:2；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为0.3:0.3:10。使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤2次、-20℃冷冻干燥48h、240转/分钟球磨15h，得到pH响应核壳微球。将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比2:7:1均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相。将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚按质量比97.9:1.5:0.6均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相。将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相按固液比2g:1ml混合、搅拌3min、固化0.5h后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
实施例2
将氯化钙、碳酸钾和新霉素分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将新霉素溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；氯化钙与碳酸钾的摩尔比为0.9:1；新霉素与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:45；搅拌速率为1000转/分钟；反应时间为20min。将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，60℃水浴加热，通氮气、搅拌6h；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为3:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:2.5；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为0.6:0.6:10。使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤4次、-25℃冷冻干燥42h、300转/分钟球磨12h，得到pH响应核壳微球。将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比2.5:6.7:0.8均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相。将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚按质量比98.3:1.2:0.5均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相。将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相按固液比1.8g:1ml混合、搅拌4min、固化1h后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
实施例3
将氯化钙、碳酸钾和万古霉素分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将万古霉素溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；氯化钙与碳酸钾的摩尔比为1:1；万古霉素与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:50；搅拌速率为1200转/分钟；反应时间为30min。将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，70℃水浴加热，通氮气、搅拌5h；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为4:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:3；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为0.9:0.9:10。使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤6次、-30℃冷冻干燥36h、360转/分钟球磨9h，得到pH响应核壳微球。将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比3:6.4:0.6均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相。将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚按质量比98.7:0.9:0.4均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相。将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相按固液比1.6g:1ml混合、搅拌5min、固化1.5h后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
实施例4
将氯化钙、碳酸钾和左氧氟沙星分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将左氧氟沙星溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；氯化钙与碳酸钾的摩尔比为1.1:1；左氧氟沙星与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:55；搅拌速率为1400转/分钟；反应时间为40min。将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，80℃水浴加热，通氮气、搅拌4h；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为5:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:3.5；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为1.2:1.2:10。使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤8次、-35℃冷冻干燥30h、420转/分钟球磨6h，得到pH响应核壳微球。将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比3.5:6.1:0.4均匀混合，得到PH响应型有机无机复合骨水泥固相。将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚按质量比99.1:0.6:0.3均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相。将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相按固液比1.4g:1ml混合、搅拌6min、固化2h后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
实施例5
将氯化钙、碳酸钾和头孢曲松钠分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将头孢曲松钠溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；氯化钙与碳酸钾的摩尔比为1.2:1；头孢曲松钠与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:60；搅拌速率为1600转/分钟；反应时间为50min。将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，90℃水浴加热，通氮气、搅拌3h；去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为6:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:4；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为1.5:1.5:10。使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤10次、-40℃冷冻干燥24h、480转/分钟球磨3h，得到pH响应核壳微球。将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡按质量比4:5.8:0.2均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相。将甲基丙烯酸甲酯、N，N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚按质量比99.5∶0.3∶0.2均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相。将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相按固液比1.2g∶1ml混合、搅拌7min、固化2.5h后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
将本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法中实施例1、2、3、4、5制备的pH响应型有机无机复合骨水泥浸泡在去离子水中，测试其体积膨胀率，以传统PMMA骨水泥为对照组。本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法中实施例1、2、3、4、5制备的pH响应型有机无机复合骨水泥与传统PMMA骨水泥浸泡在去离子水中的体积膨胀率，如表1所示：
表1本发明与传统骨水泥浸泡在去离子水中的体积膨胀率的比较
实施例 本发明 PMMA
1 3.5％ -5.6％
2 8.6％ -4.8％
3 25.7％ -6.5％
4 36.2％ -4.2％
5 49.1％ -5.5％
由表1可以看出，本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法制备得到的pH响应型有机无机复合骨水泥在去离子水中能够发生膨胀，且体积膨胀率随pH响应核壳微球的增多而增大，而传统的PMMA骨水泥在去离子水中明显发生收缩，证明了本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法制备的pH响应型有机无机复合骨水泥具有良好的膨胀性能。在实施例1和实施例2中的体积膨胀率明显低于其他实施例，这是由于加入的pH响应核壳微球的量不足以在骨水泥内部构建连通网络，使得骨水泥内部大量的pH响应核壳微球无法与水接触，大大降低了骨水泥的膨胀性能。
测试不同pH值对本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法中实施例1、2、3、4、5制备的pH响应型有机无机复合骨水泥抗生素释药率的影响，分别配置pH值为7.4和5.5的磷酸盐缓冲液，测试pH响应型有机无机复合骨水泥的释药率，以传统PMMA骨水泥为对照组。本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法中实施例1、2、3、4、5制备的pH响应型有机无机复合骨水泥与传统PMMA骨水泥在pH为7.4与5.5的缓冲液中浸泡28d时抗生素释药率的比较，如表2所示：
表2本发明与传统骨水泥在pH为7.4与5.5浸泡时抗生素释药率
Figure BDA0003024454910000121
由表2可以看出，本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法制备得到的pH响应型有机无机复合骨水泥在pH 5.5的磷酸盐缓冲液中的释药率明显高于浸泡于pH7.4的磷酸盐缓冲液中的释药率。在中性环境中释药率低，说明了pH响应核壳微球在中性环境中稳定性好。在酸性环境中释药率高，说明了这种pH响应核壳微球在酸性条件下会水解，证明了本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法制备的的pH响应型有机无机复合骨水泥具有良好的pH响应释药性能。实施例1和实施例2的骨水泥的释药率明显低于其他实施例，与体积膨胀率结果一致，进一步证明了实施例1和实施例2加入的pH响应核壳微球的量不足以在骨水泥内建立连通网络，大大降低了骨水泥的释药和吸水膨胀性能。
本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，首先，通过钙离子与碳酸根离子反应生成pH响应的碳酸钙纳米颗粒，在制备过程中添加抗生素使碳酸钙中负载抗生素；接着，将载药碳酸钙纳米颗粒作为核心，使pH响应的水凝胶单体—甲基丙烯酸二甲氨基乙酯在交联剂和引发剂的作用下通过自由基聚合反应在碳酸钙表面形成一层聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯水凝胶壳层，随后通过洗涤、冷冻干燥、球磨得到pH响应核壳微球；最后，将pH响应核壳微球与聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡混合得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相，将pH响应型有机无机复合骨水泥固相和液相混合、搅拌、固化，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。本发明制备的pH响应型有机无机复合骨水泥在植入人体后通过pH响应核壳微球形成的连通网络进行吸水膨胀，在炎症发生时的酸性环境下通过核心处碳酸钙的水解和壳层水凝胶的质子化进行智能响应释放抗生素，通过连通网络还可实现高的累积释药量，在临床上具有较好的应用前景。
本发明一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，首先，通过钙离子和抗生素之间的鳌合作用进行药物负载，随后通过钙离子与碳酸根离子反应形成载药碳酸钙纳米颗粒，碳酸钙在酸性pH下会发生水解，因此该载药碳酸钙纳米颗粒在炎症发生时的酸性环境中水解而会释放抗生素；其次，通过甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体与钙离子之间形成鳌合作用，再通过引发剂和交联剂的作用在碳酸钙表面形成一层水凝胶壳层，从而得到pH响应核壳微球，将pH响应核壳微球与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥结合得到pH响应型有机无机复合骨水泥，通过pH响应核壳微球在骨水泥内部形成连通网络，使得骨水泥在植入人体后通过水凝胶壳层和连通网络快速吸水膨胀，而通过连通网络进行释药可实现高的累积释药量；当炎症发生时，周围环境pH值下降至酸性，此时骨水泥处于酸性环境中，通过连通网络使骨水泥内部pH呈酸性，使得核心处碳酸钙发生水解、壳层处水凝胶网络因质子化而变得疏松，从而导致抗生素快速释放；因碳酸钙水解而释放的钙离子有利于加快骨生成，形成的孔洞有利于骨长入。当炎症结束时，周围PH值恢复至中性，pH响应核壳微球内部的碳酸钙停止水解、壳层处水凝胶网络因去质子化而变得密实，从而阻止骨水泥进一步释放抗生素。当下一次炎症来临时，pH响应核壳微球会再次进行pH响应释药从而实现多次炎症治疗。

Claims (6)

1.一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1、将氯化钙、碳酸钾和抗生素分别溶于去离子水中，搅拌均匀，将抗生素溶液和氯化钙溶液倒入碳酸钾溶液中，磁力搅拌进行反应，将所得产物进行离心得到载药碳酸钙纳米颗粒；
所述步骤1中氯化钙与碳酸钾的摩尔比为0.8～1.2:1；抗生素与氯化钙和碳酸钾的总质量之比为1:40～60；搅拌速率为800～1600转/分钟；反应时间为10～50min；
所述步骤1中的抗 生素为庆大霉素、新霉素、万古霉素、左氧氟沙星、头孢曲松钠中的任意一种；
步骤2、将载药碳酸钙纳米颗粒分散于去离子水中并超声均匀得载药碳酸钙悬浊液；将N,N’-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中；将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇中；在反应容器中加入载药碳酸钙悬浊液、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺水溶液和偶氮二异丁腈乙醇溶液，水浴加热，通氮气、搅拌；
步骤3、使用去离子水对步骤2所得样品进行洗涤、冷冻干燥、球磨，得到pH响应核壳微球；
步骤4、将pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥固相；将甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚均匀混合，得到pH响应型有机无机复合骨水泥液相；
步骤5、将pH响应型有机无机复合骨水泥固相与pH响应型有机无机复合骨水泥液相混合、搅拌、固化后，得到pH响应型有机无机复合骨水泥。
2.根据权利要求1所述的一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤2中去离子水的总质量与无水乙醇的总质量之比为2～6:1；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和载药碳酸钙纳米颗粒的质量比为1:2～4；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、偶氮二异丁腈的质量与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的质量比为0.3～1.5:0.3～1.5:10。
3.根据权利要求1所述的一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤2中加热温度为50～90℃；搅拌时间为3～7h。
4.根据权利要求1所述的一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤3中洗涤次数为2～10次；冷冻干燥温度为-20℃～-40℃；冷冻干燥时间为24～48h；球磨转速为240～480转/分钟，球磨时间为3～15h。
5.根据权利要求1所述的一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤4中pH响应核壳微球、聚甲基丙烯酸甲酯、硫酸钡的质量比为2～4:5.8～7:0.2～1；甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基对甲苯胺、对苯二酚的质量比为97.9～99.5:0.3～1.5:0.2～0.6。
6.根据权利要求1所述的一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤5中pH响应型有机无机复合骨水泥固相与液相的固液比为1.2～2g:1ml，搅拌时间为3～7min，固化时间为0.5～2.5h。
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