CN108273131A - 一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料，所述复合骨水泥，按质量百分比由包括50％～80％固相粉剂和20％～50％固化液的原料混合制得，所述固相粉剂包括磷酸盐和/或磷酸酸式盐，所述固化液包括壳聚糖、透明质酸、有机酸和水。本发明的复合骨水泥具有良好的可注射性、生物活性、骨传导和修复能力，固化得到的骨修复材料具有良好的力学性能，其表面易于细胞的粘附，同时能够不影响细胞的分化能力，本发明复合骨水泥能够用于骨缺损的填充和修复，以及作为药物载体治疗骨科相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域，尤其是涉及一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料。
背景技术
骨水泥是一种广泛用于骨科手术的医用材料，骨水泥通常由固体粉剂和固化液两部分组成，在室温下将其按一定比例混合即可发生固化，将其置于更换关节或填充的部位，待反应结束后即可将关节固定或骨缺损修补。由于骨水泥具有可注射性，可最大限度减少小手术创口的面积，加快康复速度，减轻患者痛苦，故而常用于骨组织的填充材料和支架材料，起到支撑作用，是骨组织应用材料不可缺少的一员。自20世纪60年代初骨水泥问世以来，主要的骨水泥种类有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥、硫酸钙骨水泥和磷酸钙骨水泥。
聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥属于丙烯酸类材料，单体残留量低，具有低的耐疲劳性和应力开裂性，以及高的抗张强度和可塑性。PMMA骨水泥在医学整形外科领域有着广泛的应用。早在四十年代就已经应用于齿科、颅骨和其它的骨修复领域。丙烯酸酯类骨水泥用于人体组织手术，至今在国内外临床中已应用了数十万例之多。但是聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥缺乏生物活性，不能与宿主骨形成牢固的化学键合，无法直接诱导骨组织生长，与宿主骨之间的界面结合力低，容易松动，在固化时形成过高的热积聚温度易造成周围组织及脊髓损伤，甚至导致组织坏死。
硫酸钙是最简单的骨修复替代材料，并且在骨修复材料中应用已经超过了100年，有着最长的临床应用历史。硫酸钙具有良好的人体耐受性，可降解，在早年的研究中是自体骨移植的重要替代材料。硫酸钙骨水泥的固相主流是无水硫酸钙粉末，液相是生理盐水和其它的一些水溶液。当固相和液相混合时，硫酸钙发生水化反应，生成针状的二水硫酸钙晶须，相互桥连和堆积，从而固化成具有一定形状和强度的堆积体。硫酸钙骨水泥也缺乏生物活性，植入体内后，硫酸钙骨水泥会被迅速的吸收，且吸收速度远大于骨组织的再生速度，因此会在缺损部位留下孔隙，不利于骨的再生修复。
磷酸钙骨水泥是一种新型的骨缺损修复材料，具有优异的生物相容性、生物活性和骨传导性能。磷酸钙骨水泥通常由固相粉剂和固化液组成。磷酸钙骨水泥的固相成分一般由两种或两种以上的磷酸钙盐粉末组成，如磷酸三钙、磷酸四钙和磷酸氢钙等；固化液可以是水、稀磷酸溶液、磷酸钠溶液、生理盐水以及磷酸铵盐溶液等。与传统的陶瓷型羟基磷灰石相比，磷酸钙骨水泥具有制备简单，任意塑形等优点。与传统的PMMA骨水泥相比，磷酸钙骨水泥具有更好的生物相容性，且固化过程的热释放较低，不会对周围组织产生热损伤。目前，磷酸钙骨水泥在牙科、整形外科和脑外科方面已经有着广泛的应用，是生物医用材料领域的研究热点之一。
但是现有的磷酸钙骨水泥仍存在明显的不足，比如凝结初期在接触体液的时候容易发生溃散、抗压强度不够不能用于承重骨的缺损修复。同时由于磷酸钙骨水泥在体内最终的固化产物为羟基磷灰石(HA)，而羟基磷灰石的降解速度极慢，无法释放出骨诱导元素，因此不具备骨诱导性能，上述缺陷使得磷酸钙骨水泥的应用受到一定程度上的限制。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供一种复合骨水泥，按质量百分比，由包括50％～80％固相粉剂和20％～50％固化液的原料混合制得，所述固相粉剂包括磷酸盐和/或磷酸酸式盐，所述固化液包括壳聚糖、透明质酸、有机酸和水。
优选地，所述固相粉剂包括磷酸四钙、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢锶中的至少一种。
进一步地，所述固相粉剂为无水磷酸氢钙、无水磷酸氢锶中的至少一种与磷酸四钙的混合物。
进一步地，按质量百分比，所述固相粉剂包括30～70％的磷酸四钙、30～70％的无水磷酸氢钙、0～10％的无水磷酸氢锶。
优选地，按质量百分比，所述固化液包括5～20％的壳聚糖、1～10％的透明质酸5～20％的有机酸。
优选地，所述有机酸为柠檬酸、醋酸中的至少一种。
优选地，所述复合骨水泥还装载有药物。所述药物的装载方式可以为药物直接与固相粉剂混合，或者将水溶性的药物溶于固化液，具有工艺操作简便、抗生素装载率高的优势。
进一步地，所述药物为抗生素药物。
更进一步地，所述抗生物药物包括硫酸庆大霉素、万古霉素、利福平药粉中的至少一种。
优选地，所述药物的装载量为1g固相粉剂中装载1～400mg的药物。
本发明还提供一种上述的复合骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
配制固化液：将有机酸、壳聚糖、透明质酸依次加入到水中，混合均匀；
任选在固相粉剂或固化液中加入药物；
将固相粉剂和固化液混合均匀，形成复合骨水泥。
优选地，所述固相粉剂与固化液的混合时间为1min～5min。
上述的复合骨水泥在制备骨修复材料中的应用。
进一步地，所述骨修复材料为骨组织的填充材料和/或骨组织的支架材料。
本发明还提供一种骨修复材料，由上述的复合骨水泥制成。
本发明的有益效果是：
1、透明质酸是关节软骨细胞外基质的组成成分，可作用于CD44与RHAMM受体，促进软骨细胞分化，能早期诱导ALP分泌，上调骨钙素基因表达水平，且可与DEX、rhBMP-2相互作用影响细胞增殖与分化，诱导成骨，本发明的复合骨水泥中含有的壳聚糖和透明质酸都与细胞间质中粘多糖类基质的分子结构相近，能够被细胞受体特异识别，从而调控细胞的粘附、生长和分化，因此具有传统磷酸钙骨水泥不具备的骨诱导作用。
2、磷酸钙骨水泥的抗溃散性和力学强度差是限制其临床应用的主要因素。本发明中的复合骨水泥中的壳聚糖和透明质酸都含有大量的羟基和羧基，能够和骨水泥中的钙离子相互结合，从而在一定程度上增强骨水泥的抗压强度，同时聚糖和透明质酸一定程度上也能限制磷酸钙骨水泥颗粒的迁移，能改善磷酸钙骨水泥的抗溃散性，从而拓宽了骨水泥的使用范围。
3、本发明中的复合骨水泥固化过程中没有明显的热释放，因此当负载药物时，可以直接将药物负载于固相粉剂或者均匀溶解于固化液中，不会破坏药物的分子结构，无需预先装载于高分子微球或微囊中，操作简便、装载率高、适用于各种类型药物的负载。
4、本发明通过调节固相粉剂与固化液的配比，制备出的复合骨水泥具有良好的可注射性、生物活性、骨传导和修复能力，固化得到的骨修复材料具有良好的力学性能，其表面易于细胞的粘附，同时能够不影响细胞的分化能力。将本发明的复合骨水泥注入体内后，所用的透明质酸在体内后被降解和吸收后会原位留下孔隙，有利于细胞和组织的长入，保证材料能够与宿主骨形成更好的绞索嵌顿，同时透明质酸也能够促进骨/软骨的发育和修复，诱导成骨细胞分化和骨形成，促进对骨的矿化与再生起着相当重要的作用。
附图说明
图1为实施例1中制备的骨修复材料的宏观形态图；
图2为实施例2中复合骨水泥的可注射性能图；
图3为实施例3中实验组骨修复材料和对照组磷酸钙骨修复材料的抗压强度图；
图4为实施例4中骨修复材料的体外降解性能图；
图5为实施例5中骨修复材料的体外生物活性曲线；
图6为实施例6中骨修复材料表面的细胞粘附图；
图7为实施例7中骨修复材料与L929共培养3天和5天的细胞毒性图。
图8为实施例8中实验组骨修复材料和对照组磷酸钙骨修复材料的抗溃散性能图；
图9为实施例11中装载有万古霉素和万古霉素的骨修复材料的药物累积释放曲线图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种复合骨水泥，按质量百分比，由包括80％的固相粉剂和20％的固化液的原料混合制得，所述固相粉剂由无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照30％：70％的质量百分比混合均匀制得，所述固化液由柠檬酸：壳聚糖：透明质酸：水按照20％：20％：10％：50％的质量百分比混合均匀制得。
本实施例还提供一种上述复合骨水泥的制备方法，取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照30％：70％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取柠檬酸加入去离子水形成柠檬酸溶液，然后在柠檬酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中柠檬酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为20％：20％：10％：50％。在室温下，将固相粉剂和固化液按照80％：20％的质量百分比混合1分钟，制备得到复合骨水泥。经过反复的工艺探索和验证，在大量的实验工作后，实验结果显示相较于将壳聚糖和透明质酸与固相粉剂混合的方式，本申请分别将壳聚糖和透明质酸溶于酸性的固化液，经过这种顺序形成的固化液再与固相粉剂均匀混合后，通过液体的渗透，壳聚糖和透明质酸能够均匀的分布于骨水泥基体。
本实施例还提供一种骨修复材料，取上述未固化的复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm；及直径为6mm，高度为12mm的两种模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到骨修复材料，如图1所示(图1a和图1b分别表示骨修复材料的两种放置状态)。本发明中固相粉剂与固化液混合得到的未固化的复合骨水泥为糊状浆体，这种浆体具有可塑性和可注射性，通过复合骨水泥中的磷酸钙盐的溶解-水化沉淀反应实现自行固化，形成具有一定机械强度和骨修复能力的固态物，该固态物是以磷酸钙盐为基体，透明质酸和壳聚糖均匀地分散于基体内部和表面的骨修复材料。
实施例2
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照70％：30％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取柠檬酸加入去离子水形成柠檬酸溶液，然后在柠檬酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中柠檬酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为5％：5％：1％：89％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照50％：50％，60％：40％，66.7％：33.3％，75％：25％和80％：20％的质量百分比(即质量比分别为1:1、1.5:1、2:1、3:1和4:1)混合2分钟，制备得到5种未固化的复合骨水泥。
取上述5种未固化的复合骨水泥，利用医用注射器表征复合骨水泥的可注射性能，具体过程为：准确称量测试前注射器的重量M0、复合骨水泥置于注射器中的重量M1以及复合骨水泥挤出医用注射器后的重量M2，利用公式J％＝[(M1-M2)÷(M1-M0)]×100％来计算复合骨水泥的可注射性能J％，结果见图2所示，结果显示本发明的复合骨水泥的可注射性都在75％以上。
实施例3
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照40％：60％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取醋酸加入去离子水形成醋酸溶液，然后在醋酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中醋酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为15％：15％：5％：65％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照80％：20％的质量百分比混合1分钟，制备得到未固化的复合骨水泥。
实验组：取上述未固化的复合骨水泥填充到直径为6mm，高度为12mm的模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到骨修复材料。
对照组：采取上述相同组分的固相粉剂以及去离子水，按照80％：20％的质量百分比混合1分钟，制备得到未固化的磷酸钙骨水泥，将未固化的磷酸钙骨水泥填充到直径为6mm，高度为12mm的模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到磷酸钙骨修复材料。
将脱模的样品分别浸泡模拟体液(SBF)0天，7天，利用通过电子万能实验机分别对实验组和对照组的样品的抗压强度进行检测，压头速率为0.5mm/min，抗压强度结果如图3所示。图3a表示实验组和对照组的样品未浸泡模拟体液时的抗压强度，结果显示未浸泡模拟体液时，实验组复合骨修复材料的抗压强度为29.1±3.2MPa，对照组磷酸钙骨修复材料的抗压强度为27.8±2.5MPa。图3b表示实验组和对照组的样品浸泡模拟体液7天的抗压强度，结果显示在浸泡模拟体液7天后实验组复合骨修复材料的抗压强度为52.1±5.4MPa，对照组磷酸钙骨修复材料的抗压强度为36.8±5.2MPa。实验结果表明没有在模拟体液中浸泡的时候，实验组和对照组的抗压强度没有显著性差异，浸泡模拟体液7天之后，实验组的抗压强度明显提高，相较于未浸泡模拟体液时的抗压强度，浸泡模拟体液7天后实验组提高了79％，对比对照组提高了40％，说明实验组骨修复材料在植入缺损部位之后能够提供更高强度的持续的支撑作用。
实施例4
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照50％：50％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取柠檬酸加入去离子水形成柠檬酸溶液，然后在柠檬酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中柠檬酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为10％：10％：5％：75％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照50％：50％的质量百分比混合1.5分钟，制备得到未固化的复合骨水泥。将未固化的复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到骨修复材料。
将上述制备的骨修复材料样品浸泡在模拟体液(SBF)中，SBF的体积为样品表面积十分之一；在1、3、7、14、21天的时间点取出骨修复材料样品，使用磷酸盐缓冲液(PBS)轻轻的洗涤两次，低温烘干，喷金，使用扫描电镜(SEM)观察复合骨水泥表面的微观结构，结果如图4所示。从图中可以看出，透明质酸的添加没有影响骨修复材料表面的羟基磷灰石的形成，浸泡第1天，就能够看出复合骨水泥表面的钙磷物溶出；第3天就能够在材料表面看到细小的钙磷层沉积，随后沉积物不断增加；第7天就能够明显观察到针状羟基磷灰石。实验结果表明本发明的添加有透明质酸和壳聚糖的骨修复材料同样能够快速形成羟基磷灰石层，快速生物矿化，有利于细胞的粘附增殖。
实施例5
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙：磷酸氢锶按照40％：50％：10％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取醋酸加入去离子水形成醋酸溶液，然后在醋酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中醋酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为10％：15％：2％：73％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照50％：50％的质量百分比混合1.5分钟，制备得到未固化的复合骨水泥。将未固化的复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到骨修复材料。
将上述骨修复材料浸泡在37摄氏度的磷酸盐缓冲液(PBS)中，PBS的体积为样品表面积十分之一。浸泡时间为1d、3d、5d、7d、14d，在各时间点取出浸泡液，利用ICP检测复合骨水泥材料的离子释放，得到的结果如图5所示，结果显示本发明中的复合骨水泥随着浸泡时间的增加，溶液中的钙磷量呈现降低的趋势，表明复合骨水泥表面正在沉淀钙磷化合物，而锶呈现缓慢增长的趋势，未出现锶的爆发式的释放现象，表明本发明的复合骨水泥体系能够实现锶的缓慢释放，从而有望在骨缺损周围获得更好的促进新骨生成效果。
实施例6
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照50％：50％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取醋酸加入去离子水形成醋酸溶液，然后在醋酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中醋酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为5％：5％：1％：89％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照50％：50％，60％：40％，80％：20％的质量百分比(即质量比分别为1:1、3:2和4:1)混合2分钟，制备3种未固化的复合骨水泥。将上述3种未固化的复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到骨修复材料。
取复苏MC3T3细胞，使用ɑ-MEM作为培养基，当细胞长到培养板的面积的90％的时候传代，在培养箱中培养，待用。取制备的3种骨修复材料通过紫外照射，乙醇灭菌之后，在24孔板中浸泡在含有10％FBS的ɑ-MEM中，于37℃培养箱中放置24h，去除培养基，以5×104/孔的密度将MC3T3接种于骨修复材料上，在37℃培养箱中培养30min之后补加培养基，没过骨修复材料，继续培养3d；去除培养基，PBS缓慢清洗1-2次，使用中性福尔马林固定，在4℃过夜，然后进行乙醇梯度脱水，脱水之后使用冻干机干燥，喷金，在扫描电镜下观察细胞形态，结果如图6所示。从图6中明显能够观察到细胞的增殖状态，细胞形态完整，细胞之间明显的桥接，相互作用下能够更好的生长，结果表明本发明的骨修复材料具备优异的生物相容性。
实施例7
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照50％：50％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取醋酸加入去离子水形成醋酸溶液，然后在醋酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中醋酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为5％：5％：1％：89％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照50％：50％，60％：40％，80％：20％的质量百分比(即质量比分别为1:1、3:2和4:1)混合2分钟，制备3种未固化的复合骨水泥。将上述3种未固化的复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到骨修复材料。
取复苏L929细胞，使用ɑ-MEM作为培养基，当细胞长到培养板的面积的90％的时候传代，在培养箱中培养，待用。将制备的骨修复材料按照国标所示比例浸泡在含10％FBS的ɑ-MEM培养基中，放置在细胞培养箱中24h，之后使用0.22微米的滤膜过滤得到骨修复材料的浸提液，待用。将L929细胞接种到96孔板中，接种密度为2×104个/ml，每孔100微升，晃动孔板使细胞在孔板中铺得更均匀，放入细胞培养箱中，24h之后将培养基更换为100微升的浸提液，继续培养，在3d，5d的时间点使用CCK-8试剂测试细胞毒性，结果如图7a和7b所示，图7a为培养3天后的细胞毒性，图7b为培养7天后的细胞毒性，结果显示，本发明制备得到的复合骨水泥材料没有明显的细胞毒性，细胞生长良好，显示出优异的生物相容性。
实施例8
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照50％：50％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取柠檬酸加入去离子水形成柠檬酸溶液，然后在柠檬酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中柠檬酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为10％：10％：5％：75％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照50％：50％的质量百分比混合2分钟后，获得未固化的复合骨水泥。将上述未固化的复合骨水泥立即填入1ml注射器中，然后挤出到模拟体液中，观察浆体在液体中的状态，上述为实验组。
对照组：与实验组相同的固相粉剂，与去离子水，按照50％：50％的质量百分比混合2分钟后，获得未固化的骨水泥。将上述未固化的骨水泥立即填入1ml注射器中，然后挤出到模拟体液中，观察浆体在液体中的状态。
结果如图8所示，实验组挤出到模拟体液中，没有明显的粒子溢出，液体较清澈，而对照组液体浑浊，骨水泥溃散较严重，说明实验组能够在植入早期起到比较明显的抗溃散效果。
实施例9
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照60％：40％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，在固相粉剂中按照每1g固相粉剂中装载1mg硫酸庆大霉素的比例加入硫酸庆大霉素，取醋酸加入去离子水形成醋酸溶液，然后在醋酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中醋酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为5％：5％：1％：89％。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照80％：20％的质量百分比混合5分钟，制备得到装载有硫酸庆大霉素且未固化的复合骨水泥。将上述装载有硫酸庆大霉素的未固化的复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到装载有硫酸庆大霉素的骨修复材料。
实施例10
取无水磷酸氢钙：磷酸四钙按照60％：40％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取醋酸加入去离子水形成醋酸溶液，然后在醋酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中醋酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为5％：5％：1％：89％，在固化液中按照每1g固化液中含有400mg的比例加入万古霉素。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照80％：20％的质量百分比混合5分钟，制备得到装载有万古霉素的复合骨水泥。将上述复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到装载有万古霉素的骨修复材料。
实施例11
实验组：取无水磷酸氢钙：无水磷酸四钙：无水磷酸氢锶按照60％：30％：10％的质量百分比混合均匀配制成固相粉剂，取醋酸加入去离子水形成醋酸溶液，然后在醋酸溶液中依次加入壳聚糖和透明质酸混合均匀配制成固化液，所述固化液中醋酸：壳聚糖：透明质酸：水的质量比为5％：5％：5％：85％，在固化液中按照每1g固化液中含有200mg的比例加入万古霉素。在室温下，将固相粉剂和固化液分别按照70％：30％的质量百分比混合5分钟，制备得到装载有万古霉素的骨修复材料。将上述复合骨水泥填充到直径为12mm，高度为2mm模具中，在37摄氏度中固化24h，脱模取出，得到装载有万古霉素的骨修复材料。
对照组：负载万古霉素的骨水泥以生理盐水为固化液，采用上述相同组分的固相粉剂。按照每1g生理盐水中含有200mg的比例加入万古霉素。将固相粉剂和生理盐水按照70％：30％的质量百分比混合。固化后，即得对照组负载万古霉素的磷酸钙骨修复材料。
将上述制备得到的装载有万古霉素的骨修复材料(实验组)和负载万古霉素的磷酸钙骨修复材料(对照组)分别浸泡于30ml的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，并置于37℃、湿度为99％的恒温恒湿箱。随着浸泡的深入，材料中的万古霉素会逐渐释放到PBS中，利用紫外-可见分光光度计测定PBS中的药物含量。结果如图9所示，装载万古霉素的骨修复材料(实验组)和负载万古霉素的磷酸钙骨修复材料(对照组)的前期释放速度都很快，1天后总的释放率已经超过了分别超过38％和45％。随着浸泡时间的延长，后期的释放速度逐渐降低。21天后，负载万古霉素的磷酸钙骨修复材料已经检测不到药物的释放，最终释放率约为89.3％；而装载万古霉素的骨修复材料药物释放的持续时间长达25天，最终释放率约为88.1％。在总的药物累积释放率差不多的情况下，装载万古霉素的骨修复材料的有着更缓慢的药物释放和更长的释放时间。而更慢的药物释放和更长的释放周期能够更好地抑制和控制炎症，具有更理想的骨髓炎治疗效果。
Claims (10)
1.一种复合骨水泥，其特征在于，按质量百分比，由包括50％～80％固相粉剂和20％～50％固化液的原料混合制得，所述固相粉剂包括磷酸盐和/或磷酸酸式盐，所述固化液包括壳聚糖、透明质酸、有机酸和水。
2.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，所述固相粉剂包括磷酸四钙、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢锶中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，按质量百分比，所述固化液包括5～20％的壳聚糖、1～10％的透明质酸5～20％的有机酸。
4.根据权利要求1或3所述的复合骨水泥，其特征在于，所述有机酸为柠檬酸、醋酸中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，所述复合骨水泥还装载有药物。
6.根据权利要求5所述的复合骨水泥，其特征在于，所述药物为抗生素药物。
7.权利要求1-6任一项所述的复合骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
配制固化液：将有机酸、壳聚糖、透明质酸依次加入到水中，混合均匀；
任选在固相粉剂或固化液中加入药物；
将固相粉剂和固化液混合均匀，形成复合骨水泥。
8.权利要求1-6任一项所述的复合骨水泥在制备骨修复材料中的应用。
9.根据权利要求8所述的复合骨水泥在制备骨修复材料中的应用，其特征在于，所述骨修复材料为骨组织的填充材料和/或骨组织的支架材料。
10.一种骨修复材料，其特征在于，由权利要求1-6任一项所述的复合骨水泥制成。
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