CN102552985B - 一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料及其制备方法，该复合材料包括磷酸钙、丝素蛋白和硫酸钙。将具有中空结构的丝素蛋白颗粒加入到磷酸钙和硫酸钙的复合粉体中，制得复合材料固相，再按一定液固比将固化液加入到固相中,调和成糊状物，最终产物主要为与人体骨成分相似的羟基磷灰石。该复合材料可通过注射器直接注入至手术部位，可准确塑型固化作为骨修复充填材料；或者在体外环境中自固化后再植入体内，作为骨修复植入材料。本发明在磷酸钙骨水泥基的固化过程中通过丝素蛋白颗粒溶胀变形形成孔结构，材料不仅其韧性和生物相容性较好，而且改善了磷酸钙骨水泥的孔结构、使其更接近人工骨，有着更广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种人工骨，特别涉及以丝素蛋白颗粒为成孔剂，以磷酸钙骨水泥为基体的含有硫酸钙的复合材料及其制备方法，属生物医用材料技术领域。
背景技术
传统的人工骨需在体外预制成一定形状后经手术植入人体进行骨修复，这种手术创伤较大。可注射式人工骨修复骨缺损创伤小，应用于浅表性、囊性和椎体部位骨缺损修复的优势明显，正日益引起重视，成为未来人工骨的发展方向。可注射的人工骨又可分为可自固化和非自固化两种。常用的可注射材料有可注射式硫酸钙、磷酸钙及复合制剂、有机材料等。
硫酸钙其主要特点为降解速度快，但质地较脆，机械强度欠佳。
磷酸钙骨水泥是一种可在室温或人体环境下自行固化并准确塑型的人工骨。骨水泥的固液两相发生固化反应的最终产物主要为与人体骨成分相似的羟基磷灰石，能传导骨生长，逐步被组织吸收并产生骨组织再生效果，具有良好的生物相容性，目前在骨损伤修复方面显示了巨大的临床应用优势和广阔的市场前景。但传统的磷酸钙骨水泥仍存在明显不足，如脆性大，结构致密、降解慢等缺点，这大大影响了骨组织的重建。因此，如何提高磷酸钙骨水泥的韧性，使其结构具有多孔性，是实现其应用于临床和充分发挥其骨缺损修复功能的重要基础。
目前国内外一些学者纷纷致力于如何提高磷酸钙骨水泥的力学强度和多孔结构材料的研究。目前改善磷酸钙骨水泥的力学强度主要通过与胶原、壳聚糖和纤维等复合。 文献(Hockin H.K. Xu, Michael D. Weir, Elena F. Burguera1, et al. Injectable and macroporous calcium phosphate cement scaffold. Biomaterials, 2006, 27:4279–4287)报道了采用可吸收纤维来改善磷酸钙骨水泥抗弯强度，虽然当样品含5%纤维时其抗弯强度为（3.2±1.0）MPa，但这个数值还是比较小，另外纤维不易均匀分散在磷酸钙骨水泥中。中国发明专利（CN 101125223）公开的磷酸钙骨水泥/壳聚糖-明胶复合支架的制备方法，其制备的材料孔隙率虽然较高，但压缩强度只有1.52～1.82MPa，太低。在利用磷酸化壳聚糖改善磷酸钙骨水泥性能的研究中，文献（Wang X., Ma J., Wang Y., He B.,Reinforcement of calcium phosphate cements with phosphorylated chitin. Chin. J. Polym. Sci., 2002,4:325-332 ）报道了利用不同分子量、不同脱乙酰度和不同磷酸酯化取代度的可溶性壳聚糖添加到磷酸钙骨水泥中，会稍微延迟骨水泥的固化时间。文献“胶原支架增强自固化磷酸钙骨水泥的力学及成骨性能研究”（中国矫形外科杂志，2006，14（18）:1410-1412）的研究结果认为，胶原支架可改善CPC的力学性能，弯曲强度比CPC的提高了64.2% ；但文献（Youji Miyamoto, Kunio Ishikawa, Masaaki Takechi, et al.Basic properties of calcium phosphate cement containing atelocollagen in its liquid or powder phases.Biomaterials, 1998, 19:707-715）研究结果表明，采用胶原的凝固时间较长。而且以上这些材料都是致密型的，除力学性能较好外，不利于骨组织和血管长入。
多孔型结构类似于松质骨，利于骨和血管长入。多孔型既有微孔也有大孔。大孔利于骨组织长入，微孔增大了材料与组织液接触面积，有利于生物降解。
目前制备多孔自固化人工骨材料使用较多的方法是粒子溶出造孔法，即在骨水泥粉体中加入大小适当的可溶性晶体颗粒，如蔗糖、NaHCO3、Na2HPO4、甘露醇、谷氨酸钠晶体，在骨水泥固化后置于水或者其他溶剂中将晶体颗粒溶出，留下孔隙，得到大孔径多孔支架材料，这种支架材料只能植入体内，不能注射到体内，更不能根据骨缺损形状任意塑型。文献“多孔磷酸钙骨缺损、修复材料的研制及其生物特性”（王彦伟. 多孔磷酸钙骨缺损、修复材料的研制及其生物特性. 天津大学材料学院研究生论文，2004.12.）中，以α-TCP为基材的骨水泥中加入生物明胶制备多孔自固化人工骨，大孔的形成需固化4天后放到50℃去离子水中，溶去明胶才能形成多孔材料。文献“新型可降解钙磷骨水泥多孔支架”（魏杰等，无机材料学报，2006， 21（4）：958-964.）报道了一种用非水溶性有机材料颗粒（石蜡）作致孔剂，采用粒子浸溶的方法来制备多孔支架材料。
文献“多孔磷酸钙骨水泥组织工程支架的高分子灌注增强”（董浩等,复合材料学报，2008，25 （13）：73-77.）利用棒状谷氨酸钠晶体作为造孔粒子, 采用可溶盐造孔法, 制备了三维连通的大孔径多孔磷酸钙骨水泥支架, 分别将明胶( Gelatin) 、聚乳酸-羟基乙酸共聚物( PLGA) 、聚乳酸(PLA) 、聚己内酯( PCL) 、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV) 灌注到多孔磷酸钙骨水泥支架的孔隙中以改善支架材料的力学性能。这种多孔支架材料的强度还是较低，最好的压缩强度仅为2.25 MPa。
文献“注射式骨修复多孔复合材料的性能研究”（杨维虎等. 功能材料，2008，39（6）：990-993.）采用纳米羟基磷灰石／聚酰胺66和海藻酸钠的混合粉末作为主要固体成分，以聚乙烯醇水溶液为主要液相，通过混合搅拌制备了注射式骨修复多孔复合材料。但这种材料的凝固时间需7 h ～38h。
丝素蛋白已有研究表明无毒、无刺激性，具有良好的生物相容性，能够促进人体细胞的生长，具有生物可降解性（David L. Kaplan.Silk-based biomaterials. Biomaterials, 2003, 24:401-416）。正因为由于丝素蛋白具有这些优异的生物学性能，引起了人们的高度关注，展开了丝素蛋白多方面的应用研究，如将家蚕丝素蛋白用于药物控释载体、抗凝血材料、功能性细胞培养基质、生物传感器、人工韧带、人工肌腱、隐形眼镜、人工皮肤和骨组织工程等；丝素蛋白还具有结构、形态可控，其无定形结构在一定条件下转化为α-螺旋结构或β-折叠结构，其形态可制成粉、膜、纤维等；另外，丝素大分子上含有许多极性基团如羟基、羧基等，这些基团与极性无机材料的相容性好，可以用来提高磷酸钙盐的力学性能。中国发明专利（CN 1736492）公开了一种丝素羟基磷灰石复合材料及其制备方法，该发明所得到的复合材料虽然具有良好的力学性能，但需要在110～130℃的的温度下干燥固化，不具注射性，不能自固化，不能在体内固化准确成型，只能作为植入材料使用，大大影响了丝素蛋白在骨缺损修复上的应用。谢瑞娟等用丝素蛋白来改善磷酸钙骨水泥的力学性能取得了良好的效果，但这种材料结构致密，不利于骨组织和血管长入，降解速度慢（参见文献 
CPC/SF复合材料的制备. 纺织学报, 2009, 30(10):5-9.
丝素纤维强化磷酸钙骨水泥的性能，高分子材料与科学工程, 2011, 27(1):92-95.
一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥复合材料及其制备方法, CN 101961509A）。
发明内容
本发明的目的克服现有技术存在的不足，提供一种具有良好的力学性能、生物相容性和适当的凝固时间，且与人松质骨相似的丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料及其制备方法，有利于拓展丝素蛋白新的医用价值，同时改善磷酸钙骨水泥的孔结构、使其更接近人工骨，有着更广阔的应用前景。
实现本发明目的的技术方案是提供一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料，它包括磷酸钙、丝素蛋白和硫酸钙，各组份的重量百分比为：丝素蛋白1%～10%，硫酸钙为0%～30%，其余为磷酸钙。
一种述的丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料的制备方法，包括以下步骤：
（1）将浓度为1%-3%的丝素溶液在120℃～150 ℃的温度条件下喷雾干燥，得到中空的球型、椭球型的丝素蛋白颗粒，丝素蛋白的分子构象为无规卷曲和α-螺旋；
（2）按重量计，将1%～10%丝素蛋白颗粒加入到含硫酸钙为0%～30%的磷酸钙骨水泥基复合粉体中，混合均匀，制得固相体系；
（3）按液固比0.35～0.60 ml/g的比例，将含Na+浓度为0.20～0.40 mol/L加入到固相体系中，调和成均匀的糊状物，经固化处理后得到丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料。
含Na+的固化液包括Na2HPO4、NaH2PO4和NaOH溶液。
固化处理的方法为用注射器将糊状物直接注入到手术部位原位固化。
固化处理的另一种方法为体外固化，将糊状物注入模具中，在温度为37 ℃或室温，相对湿度为100%的环境中，养护4 小时后脱模。
本发明的原理是：将具有一定壁厚的丝素蛋白颗粒，其颗粒形状以中空球型、椭球型为主，其分子构象为无规卷曲和α-螺旋，利用丝素颗粒在水环境中溶胀变形的特点，掺在磷酸钙骨水基中的丝素蛋白当遇到充足的固化液时便快速吸收水分子而发生溶胀，位于磷酸钙颗粒周围的丝素颗粒中的水分子在磷酸钙骨水泥的固化变硬过程中渐渐被夺去，丝素颗粒经历由吸收充足水分子变软溶胀到失去水分子变硬的过程，在变硬过程中丝素大分子上极性基团如羧基、羟基等与磷酸钙盐中释放出来钙离子结合，在磷酸钙颗粒和丝素颗粒之间的水分子因固化而消失的过程中逐渐留下空间使丝素颗粒逐步胀大并与磷酸钙基连结在一起材料，并以中空形态存在于磷酸钙骨水泥基固化体中并形成多孔结构，同时使材料的韧性增强。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明技术方案所提供一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料，不仅韧性良好、凝固时间适当，而且掺入的丝素蛋白可在磷酸钙骨水泥基固化过程中直接形成多孔结构，与现有的致密结构人工骨相比，更有利于骨组织重建，符合人工骨的要求。
2、由于在制备过程中不使用有毒的化学试剂，按本发明技术方案制得的丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料对人体无毒、无害，且具有良好的生物相容性，是一种绿色环保产品。
3、本发明采用丝素蛋白，来源丰富，制取方便，产品制备的设备和工艺简单，成本低、效益高。因此，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1是本发明实施例提供的浓度为3%的丝素颗粒的扫描电镜；
图2是本发明实施例提供的浓度为3%的丝素颗粒的红外光谱图；
图3～6是本发明实施例1～4提供的丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料样品固化体的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料及其制备方法，包括如下步骤；
（1）丝素蛋白的制备
将蚕丝脱去丝胶后，溶解在氯化钙、乙醇和去离子水的三元溶液中，经过透析过滤获得浓度为3%的丝素溶液，在进风温度130℃下的喷雾干燥，获得以中空球型和椭球型为主的丝素蛋白颗粒。
参见附图1，它是本实施例提供的浓度为3%的丝素颗粒的扫描电镜照片，由图1可知丝素颗粒的的形状主要为中空的球型和椭球型；
参见附图2，它是本发明实施例提供的浓度为3%的丝素颗粒的红外光谱图；由图2可以看出，在1659.7cm-1处出现了丝素的酰胺I的特征峰，在1534.4cm-1处出现了丝素的酰胺Ⅱ的特征峰，在1237.3cm-1处出现了丝素的酰胺Ⅲ的特征峰，这说明丝素蛋白的分子构象为无规卷曲和α-螺旋。
（2）磷酸钙骨水泥基复合粉体的制备
将1.0g按步骤（1）得到的丝素蛋白颗粒加入到19.0 g磷酸四钙、α-磷酸三钙、磷酸氢钙和硫酸钙复合粉体中，并混合均匀，制得复合材料的固相。
（3）丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料固化体的制备
按液固比0.45 ml/g比例将由Na2HPO4、NaH2PO4和NaOH组成的固化液（Na+浓度：0.3mol/L）加入步骤（2）获得的固相中，调制均匀后将骨水泥糊状物注入模具成型，在温度为37 ℃，相对湿度为100%的环境中养护4 h后脱模，再将样品浸泡在37℃的模拟体液中浸泡20 h。即得一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料，其性能参见表一。
参见附图3，它是本发明实施例提供的丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料样品固化体的扫描电镜图。由图3可以看出，复合材料的固化体为多孔结构，且孔是由丝素蛋白形成的。
实施例2
（1）丝素蛋白的制备
丝素溶液的制备方法同实例一。使用喷雾干燥设备在进风温度140℃下将其干燥，获得以中空球型、椭球型为主的丝素蛋白颗粒。
（2）磷酸钙骨水泥基复合粉体的制备
将2.0g按步骤（1）得到的丝素蛋白颗粒加入到18.0g磷酸四钙、α-磷酸三钙、磷酸氢钙和硫酸钙复合粉体中，并混合均匀，制得复合材料的固相。
（3）丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料固化体的制备
按液固比0.55 ml/g比例将固化液（同实施例1）加入步骤（2）获得的固相中，调制均匀后将骨水泥糊状物注入模具成型，在温度为37 ℃，相对湿度为100%的环境中养护4 h后脱模，再将样品浸泡在37℃的模似体液中浸泡20 h。即得一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料，其性能参见表一。其样品固化体的扫描电镜图参见附图4。由图4可以看出，复合材料的固化体为多孔结构，且孔是由丝素蛋白形成的。
实施例3
（1）丝素蛋白的制备
丝素溶液的制备方法同实例一。使用喷雾干燥设备在进风温度130℃下将其干燥，获得以中空球型、椭球型为主的丝素蛋白颗粒。。
（2）磷酸钙骨水泥基复合粉体的制备
将1.0g按步骤（1）得到的丝素蛋白颗粒加入到19.0 g磷酸四钙、α-磷酸三钙、磷酸氢钙复合粉体中，并混合均匀，制得复合材料的固相。
（3）丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料固化体的制备
按液固比0.45 ml/g比例将固化液（同实施例1）加入步骤（2）获得的固相中，调制均匀后将骨水泥糊状物注入模具成型，在温度为37 ℃，相对湿度为100%的环境中养护4 h后脱模，再将样品浸泡在37℃的去离子水中浸泡20 h。即得一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料，其性能参见表一。其样品固化体的扫描电镜图参见附图5。由图5可以看出，复合材料的固化体为多孔结构，且孔是由丝素蛋白形成的。
实施例4
（1）丝素蛋白的制备
丝素蛋白颗粒的制备同实施例1。
（2）磷酸钙骨水泥基复合粉体的制备
将1.0g按步骤（1）得到的丝素蛋白颗粒加入到19.0 g磷酸四钙、α-磷酸三钙、磷酸氢钙和硫酸钙复合粉体中，并混合均匀，制得复合材料的固相。
（3）丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料固化体的制备
按液固比0.40 ml/g比例将固化液（同实施例1）加入步骤（2）获得的固相中，调制均匀后将骨水泥糊状物注入模具成型，在温度为37 ℃，相对湿度为100%的环境中养护4 h后脱模，再将样品浸泡在37℃的去离子水中浸泡20 h。即得一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料，其性能参见表一。其样品固化体的扫描电镜图参见附图6。由图6可以看出，复合材料的固化体为多孔结构，且孔是由丝素蛋白形成的。
表一 磷酸钙骨水泥的性能
| 样品 | 压缩强度(MPa) | 压缩断裂功（mJ） | 凝固时间(min) |
| 实施例1 | 7.43 | 272.49 | 13 |
| 实施例2 | 7.33 | 330.33 | 16 |
| 实施例3 | 7.99 | 294.79 | 13 |
| 实施例4 | 9.03 | 318.21 | 12 |
Claims (4)
1. 一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将浓度为1%-3%的丝素溶液在120℃～150 ℃的温度条件下喷雾干燥，得到中空的球型、椭球型的丝素蛋白颗粒，丝素蛋白的分子构象为无规卷曲和α-螺旋；
（2）按重量计，将1%～10%丝素蛋白颗粒加入到含硫酸钙为0%～30%的磷酸钙骨水泥基复合粉体中，混合均匀，制得固相体系；
（3）按液固比0.35～0.60 ml/g的比例，将含Na+浓度为0.20～0.40 mol/L的含Na+的固化液加入到固相体系中，调和成均匀的糊状物，经固化处理后得到丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料。
2. 根据权利要求1所述的一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料的制备方法，其特征在于：含Na+的固化液包括Na2HPO4、NaH2PO4和NaOH溶液。
3. 根据权利要求1所述的一种丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料的制备方法，其特征在于：固化处理为将糊状物注入模具中，在温度为37 ℃或室温，相对湿度为100%的环境中，养护4 小时后脱模。
4. 采用权利要求1的方法制备获得的丝素蛋白/磷酸钙骨水泥基多孔复合材料。
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Granted publication date: 20140319 Termination date: 20170120 |