CN105457104B - 一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法，属于生物医疗器械技术领域。它能有效地解决骨组织工程多孔陶瓷支架表面涂覆载药壳聚糖微球的均匀分布问题。首先制备多孔支架，然后制备载药微球，再制备涂覆海藻酸陶瓷支架。得到表面涂覆海藻酸的陶瓷支架后，需要将载药微球与陶瓷支架的结合：将制得的载药微球均匀分散在装有去离子水的离心管中，再将涂覆海藻酸的陶瓷支架浸入装有载药微球的离心管中，放置在37℃，转速60～120r/min的恒温震荡箱中震荡1～3小时，取出陶瓷支架用去离子水反复冲洗后，真空干燥即得载药微球均匀分布在涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架。主要用于人体骨组织修复。

Description

一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法
技术领域
本发明属于生物医疗器械技术领域，涉及骨组织工程支架的制备技术。
背景技术
骨作为人体骨骼系统的主要器官担负着运动、支撑及承重等重要的功能。但因疾病、感染、外伤、老化、运动创伤等原因导致骨缺损已是临床上亟待解决的难题之一。在临床应用上虽然有自体骨移植，异体骨移植或异种骨移植等治疗手段，但存在来源不足及免疫排次排次等问题。同时骨组织工程技术的发展为这一难题的解决带来新希望。
在组织工程中,多孔三维支架材料起着关键的作用，不仅为种子细胞提供黏附、增殖、分化的空间结构和生长模板，而且可以引导组织再生、控制再生组织的结构。同时骨组织工程支架的结构特性对调节细胞行为和诱导组织生长有及其重要的作用，但是单纯利用组织工程支架的结构性能调制细胞行为和组织再生，原则上其生物学效果是有限的。为增强支架的诱导组织生长能力，国内外进行了许多尝试，其重要的方向是探索生物材料与促进骨生长药物或生长因子的有效结合，最终目标是实现生物材料和生长因子的协同作用加强组织再生能力。在人工骨替代材料中加入外源性生长因子和促进细胞分化的药物被认为是提高人工骨替代材料骨形成能力的较有效方法。但单纯的生长因子或药物在体内溶解或降解太快，很难局部保持有效浓度，降低骨诱导作用。目前研究表明用高分子微球为生长因子或药物的载体与多孔磷酸钙基生物陶瓷支架组装大大提高了诱导组织生长的能力。生物缓释载体系统的研究是骨组织工程研究的一个新方向，它要求复合的生长因子缓慢释放，使局部长时间保持生长因子的有效浓度以持续有效的促进组织生长。壳聚糖是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物,由于具有良好的生物相容性、生物降解性，和降解产物无毒性等特点，以广泛应用于医药、杀菌、基因治疗等许多重要领域。以壳聚糖微球为载体制备的给药缓释体系在骨组织缺损修复的领域也取得较大的进展。但将壳聚糖载药微球与具有良好骨诱导效应的陶瓷材料(羟基磷灰石，磷酸三钙，双相磷灰石等)高效良好的结合仍比较困难。中国专利申请号： 201510224593.4公开了采用糖球作为造孔剂可制备孔隙尺寸及贯通性可调多功能性的多孔陶瓷支架。目前构建高分子微球与骨修复支架缓释体系的方法主要有内嵌及表面吸附两种，但是内嵌法只能局限于以高分子为基体材料的体系中，不能在降解速度缓慢的陶瓷基材料有效的内嵌及释放药物，表面吸附法可以在陶瓷基材料上使用以构建缓释陶瓷支架体系，但存在微球与支架的结合效果不佳，并且不能确保微球在支架的表面上实现均匀的分布以保证药物在支架的各部分均一的诱导组织生长。而且所使用的方法很难不影响支架本身表面的功能化如掩盖陶瓷表面本身所具有的微纳孔隙结构。
发明内容
本发明的目的是提供一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法，它能有效地解决骨组织工程多孔陶瓷支架表面涂覆载药壳聚糖微球的均匀分布问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法，首先通过以下步骤制得支架：A、通过在含氯化锂的二甲基乙酰胺溶剂加入甲壳素，再加入无机粉末配制成无机粉末/甲壳素浆料。B、将糖球颗粒堆积于支架模具中进行热处理，随后冷却至常温；得到附着于支架模具内表面的糖球堆积的支架模具。C、将A步的无机粉末/甲壳素浆料注入B步的支架模具中，待浆料自然凝胶化后，即得支架初胚；D、将C步制得的支架初胚在1000～1200℃下烧结2～3h，即制得多孔支架。
E、载药微球的制备：将质量体积比为1～5％的壳聚糖溶解在2％的冰乙酸溶剂中，得到壳聚糖溶液，然后，按壳聚糖的质量以2～8:1的比例将促骨生长药物加入壳聚糖溶液混合均匀，得到含促骨生长药物的壳聚糖混合液，将10ml含促骨生长药物的壳聚糖混合液缓慢滴加到含有2％司班80的油相中搅拌，再加入1ml～25ml浓度为1～25％交联剂搅拌2～5小时，然后注入离心管，离心收集载药壳聚糖混合物，分别依次用异丙醇，乙醇及去离子水或石油醚、异丙醇及去离子水对载药壳聚糖混合物进行清洗后，在零下10℃条件下冷冻干燥制得载药微球。
F、涂覆海藻酸陶瓷支架制备：将海藻酸以质量体积比为0.5～1.3％的比例溶解在去离子水中制得海藻酸溶液，将D步中的多孔支架浸入上述的海藻酸溶液中10分钟后取出，在转速为2000r/min条件下的离心处理，重复四次，再将多孔支架浸入2％或5％氯化钙溶液中1～3 小时后取出，用去离子水反复冲洗后在转速为1000～3000r/min条件下的离心处理，即得到表面涂覆海藻酸的陶瓷支架；
G、载药微球与陶瓷支架的结合：将E步制得的载药微球均匀分散在装有去离子水的离心管中，再将涂覆海藻酸的陶瓷支架浸入装有载药微球的离心管中，放置在37℃，转速60～120 r/min的恒温震荡箱中震荡1～3小时，取出陶瓷支架用去离子水反复冲洗后，真空干燥即得载药微球均匀分布在涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架。
所述促骨生长药物是骨形态发生蛋白或丹酚酸B等。
所述油相是煤油、液体石蜡或植物油。
所述交联剂为戊二醛、三聚磷酸钠或京尼平。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
一、制备载药壳聚糖微球均匀分布的涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架表面上，无团聚现象发现，每个微球独立在吸附在多孔陶瓷支架表面上，保证药物在多孔陶瓷支架的各部分均能均匀释放以诱导组织生长。
二、不同尺寸的壳聚糖微球均可均匀的分布在多孔陶瓷支架的表面，由于微球在多孔陶瓷支架表面均匀而规则的排布，在多孔陶瓷支架表面上可构建了一层规则的尺寸可调的微纳结构与药物协同调控细胞行为，促进组织生长。
三、涂覆层不会影响多孔陶瓷支架表面特殊的功能化，而且还可以模仿细胞外基质调控细胞行为，促进组织生长。
四、可在海藻酸涂覆层中包裹与壳聚糖不同的药物以协同调控细胞行为，促进组织生长。
五、可再吸附与壳聚糖微球带相反电荷的高分子微球，构建分布均匀分布的多级控释体系促进组织生长。
附图说明
图1为本发明较大尺寸的壳聚糖微球均匀的分布在陶瓷支架表面的电镜照片
图2为本发明较小尺寸的壳聚糖微球均匀的分布在陶瓷支架表面的电镜照片
图3为本发明海藻酸涂覆层没有堵塞陶瓷支架表面上微孔的电镜照片
实施例
实施例一
A、载药微球的制备：将0.25g的壳聚糖溶解在10ml 2％的冰乙酸溶液中，然后加入0.125g 丹酚酸B混合均匀，再将10ml丹酚酸B/壳聚糖混合液缓慢滴加到包含有2ml司班80的100ml 油相中煤油体系中搅拌2h，再加入1ml 6％戊二醛搅拌2h后离心收集所制备的载药壳聚糖微球，分别依次用异丙醇，乙醇及去离子水进行清洗后，在零下-10℃冷冻后采用冷冻干燥方法制的载药微球。
B、陶瓷支架的制备：将0.75g甲壳素通加入含5％氯化锂的二甲基乙酰胺溶剂，再加入 25g无机粉末配制成无机粉末/甲壳素浆料。再将糖球颗粒堆积于支架模具中，然后进行温度为60℃、时间为10min的热处理，随后冷却至常温；即得到附着于支架模具内表面的糖球堆积模板；将已配制的无机粉末/甲壳素浆料注入支架模具中，待浆料自然凝胶化后，在支架模具中得到凝胶状的模板支架，再用60℃的去离子水中浸泡洗涤模板支架中的糖球和氯化锂；去离子水无色后常温干燥，即得初胚；再将初胚在1200℃下烧结2h，即的骨组织工程多孔陶瓷支架。
C、涂覆海藻酸支架制备：将1g海藻酸溶解在100ml去离子水中制的海藻酸溶液，将B 步中的多孔支架浸入上述的海藻酸溶液中10min后取出，在转速为2000r/min下的离心处理。重复4次，浸入5％氯化钙溶液中2h后取出，用去离子水反复冲洗后在转速为2500r/min下的离心处理即得涂覆海藻酸支架。
D、载药微球与支架的结合：将A步制得的载药壳聚糖微球均匀分散在装有去离子水溶液离心管中，再将C步中涂覆海藻酸的支架浸入装有载药壳聚糖微球悬浮溶液的离心管中，放置在37℃，转速100r/min的恒温震荡箱中震荡2h，取出支架用去离子水反复冲洗后，真空干燥即得载药壳聚糖微球均匀分布在涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架。
实例2
A、载药微球的制备：将0.25g的壳聚糖溶解在10ml 2％的冰乙酸溶液中，然后加入0.031g 丹酚酸B混合均匀，再将10ml丹酚酸B/壳聚糖混合液缓慢滴加到包含有2ml司班80的100ml 油相中煤油体系中搅拌2h，再加入1ml 25％戊二醛搅拌2h后离心收集所制备的载药壳聚糖微球，分别依次用异丙醇，乙醇及去离子水进行清洗后，在零下-10℃冷冻后采用冷冻干燥方法制的载药微球。
C、涂覆海藻酸支架制备：将0.5g海藻酸溶解在100ml去离子水中制的海藻酸溶液，将B 步中的多孔支架浸入上述的海藻酸溶液中10min后取出，在转速为2000r/min下的离心处理。重复4次，浸入5％氯化钙溶液中2h后取出，用去离子水反复冲洗后在转速为2500r/min下的离心处理即得涂覆海藻酸支架。
D、载药微球与支架的结合：将A步制得的载药壳聚糖微球均匀分散在装有去离子水溶液离心管中，再将C步中涂覆海藻酸的支架浸入装有载药壳聚糖微球悬浮溶液的离心管中，放置在37℃，转速100r/min的恒温震荡箱中震荡2h，取出支架用去离子水反复冲洗后，真空干燥即得载药壳聚糖微球均匀分布在涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架。
实施例
实例3
A、载药微球的制备：将0.5g的壳聚糖溶解在10ml 2％的冰乙酸溶液中，然后加入0.063g 骨形态发生蛋白混合均匀，再将10ml骨形态发生蛋白/壳聚糖混合液缓慢滴加到包含有2ml 司班80的100ml液体石蜡体系中搅拌2h，再加入25ml 5％三聚磷酸钠搅拌3h后离心收集所制备的载药壳聚糖微球，分别依次用石油醚，异丙醇及去离子水进行清洗后，在零下-10℃冷冻后采用冷冻干燥方法制的载药微球。
C、涂覆海藻酸支架制备：将1.3g海藻酸溶解在100ml去离子水中制的海藻酸溶液，将B 步中的多孔支架浸入上述的海藻酸溶液中10min后取出，在转速为2000r/min下的离心处理。重复4次，浸入2％氯化钙溶液中3h后取出，用去离子水反复冲洗后在转速为3000r/min下的离心处理即得涂覆海藻酸支架。
D、载药微球与支架的结合：将A步制得的载药壳聚糖微球均匀分散在装有去离子水溶液离心管中，再将C步中涂覆海藻酸的支架浸入装有载药壳聚糖微球悬浮溶液的离心管中，放置在37℃，转速120r/min的恒温震荡箱中震荡1h，取出支架用去离子水反复冲洗后，真空干燥即得载药壳聚糖微球均匀分布在涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架。
实例4
A、载药微球的制备：将0.1g的壳聚糖溶解在10ml 2％的冰乙酸溶液中，然后加入0.025g 骨形态发生蛋白混合均匀，再将10ml骨形态发生蛋白/壳聚糖混合液缓慢滴加到包含有2ml 司班80的100ml液体石蜡体系中搅拌2h，再加入4ml 1％京尼平搅拌5h后离心收集所制备的载药壳聚糖微球，分别依次用异丙醇、乙醇及去离子水进行清洗后，在零下-10℃冷冻后采用冷冻干燥方法制的载药微球。
C、涂覆海藻酸支架制备：将0.8g海藻酸溶解在100ml去离子水中制的海藻酸溶液，将B 步中的多孔支架浸入上述的海藻酸溶液中10min后取出，在转速为2000r/min下的离心处理。重复4次，浸入5％氯化钙溶液中2h后取出，用去离子水反复冲洗后在转速为1000r/min下的离心处理即得涂覆海藻酸支架。
D、载药微球与支架的结合：将A步制得的载药壳聚糖微球均匀分散在装有去离子水溶液离心管中，再将C步中涂覆海藻酸的支架浸入装有载药壳聚糖微球悬浮溶液的离心管中，放置在37℃，转速80r/min的恒温震荡箱中震荡3h，取出支架用去离子水反复冲洗后，真空干燥即得载药壳聚糖微球均匀分布在涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架。

Claims (4)

1.一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法，首先通过以下步骤制得支架，A、通过在含氯化锂的二甲基乙酰胺溶剂加入甲壳素，再加入无机粉末配制成无机粉末/甲壳素浆料；B、将糖球颗粒堆积于支架模具中进行热处理，随后冷却至常温；得到附着于支架模具内表面的糖球堆积的支架模具；C、将A步的无机粉末/甲壳素浆料注入B步的支架模具中，待浆料自然凝胶化后，即得支架初胚；D、将C步制得的支架初胚在1000～1200℃下烧结2～3h，即制得多孔支架；其特征在于：
E、载药微球的制备：将质量体积比为1～5％的壳聚糖溶解在2％的冰乙酸溶剂中，得到壳聚糖溶液，然后，按壳聚糖的质量以2～8:1的比例将促骨生长药物加入壳聚糖溶液混合均匀，得到含促骨生长药物的壳聚糖混合液，将10ml含促骨生长药物的壳聚糖混合液缓慢滴加到含有2％司班80的油相中搅拌，再加入1～25ml浓度为1～25％交联剂搅拌2～5小时，然后注入离心管，离心收集载药壳聚糖混合物，分别依次用异丙醇，乙醇及去离子水或石油醚、异丙醇及去离子水对载药壳聚糖混合物进行清洗后，在零下10℃条件下冷冻干燥制得载药微球；
F、涂覆海藻酸陶瓷支架制备：将海藻酸以质量体积比为0.5～1.3％的比例溶解在去离子水中制得海藻酸溶液，将D步中的多孔支架浸入上述的海藻酸溶液中10分钟后取出，在转速为2000r/min条件下的离心处理，重复四次，再将多孔支架浸入2％或5％氯化钙溶液中1～3小时后取出，用去离子水反复冲洗后在转速为1000～3000r/min条件下的离心处理，即得到表面涂覆海藻酸的陶瓷支架；
G、载药微球与陶瓷支架的结合：将E步制得的载药微球均匀分散在装有去离子水的离心管中，再将涂覆海藻酸的陶瓷支架浸入装有载药微球的离心管中，放置在37℃，转速60～120r/min的恒温震荡箱中震荡1～3小时，取出陶瓷支架用去离子水反复冲洗后，真空干燥即得载药微球均匀分布在涂覆海藻酸的骨组织工程多孔陶瓷支架。
2.根据权利要求1所述的一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法，其特征在于：所述促骨生长药物是骨形态发生蛋白或丹酚酸B。
3.根据权利要求1所述的一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法，其特征在于：所述油相是煤油、液体石蜡或植物油。
4.根据权利要求1所述的一种骨组织工程多孔陶瓷支架的制备方法，其特征在于：所述交联剂为戊二醛、三聚磷酸钠或京尼平。
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