CN110368524B - 一种生物活性骨修复支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种生物活性骨修复支架及其制备方法，该生物活性骨修复支架以可降解聚合物为基体，硅酸镁锂和镁为增强相，按照质量百分比包括：硅酸镁锂5～15％、镁10～30％、可降解聚合物55～85％。其制备步骤如下：1)硅酸镁锂水凝胶的制备；2)混合料制备；3)3D打印原材料颗粒制备；4)3D打印生物活性骨修复支架。该支架内外结构可定制化设计，有机溶剂零添加，多成分的界面结合良好，可满足松质骨力学强度要求(0.2～80Mpa)，功能离子的自响应缓释诱导支架表面羟基磷灰石的沉积，可协同修复骨及软骨损伤，实现了生物活性骨修复支架的个体定制化制备，拓宽其在骨及软骨损伤的康复治疗等领域的应用前景。

Description

一种生物活性骨修复支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物活性骨修复支架及其制备方法，属于材料制备技术领域。
背景技术
骨移植支架为关节骨修复和再生提供了新思路，全世界每年约有220万骨支架用于骨科手术，主要用于刺激新骨形成，以替换和再生由于关节创伤、疾病感染而导致的骨缺损。骨科内植入产品，主要包括脊柱类产品、创伤类产品、人工骨关节产品等。目前，关节类、创伤类和脊柱类是中国骨科医疗器械三大主流类别产品，随着老龄化到来，骨关节损伤修复将是未来增速最快的领域。
鉴于关节软骨的自愈能力较差，关节软骨损伤是骨科和运动医学中最具挑战性的问题之一。普遍而言，关节软骨缺损往往会扩展深入到软骨下骨组织，而且关节软骨与软骨下骨之间的紧密相互作用对软骨-骨界面的维持至关重要。因此，有效的治疗骨软骨缺损的策略是实现软骨和软骨下骨组织的共同再生。目前，磨损性关节置换术、软骨钻孔术和自体软骨细胞移植等方法，已被用于治疗关节软骨损伤患者，但是这些方法的治疗效果都不尽如人意，不能同时实现软骨及软骨下骨的共同修复再生。目前，在支架结构设计方面，有关于双层修复支架的研究，但是多支架之间的结合强度有待增强，而且多支架的界面不能完全模拟存在生物学特性差异的软骨及软骨下骨组织之间的复杂结构。在支架的选材方面，许多天然和合成的生物材料，如胶原蛋白、不锈钢、钛合金、磷酸三钙和硅酸盐生物活性玻璃，已被用于制造骨缺损再生支架，但是这些支架不具备促骨及软骨双重功能导向的治疗效果，而且在力学支撑强度上不能满足要求。专利“3D 打印PCL-Li骨修复支架及其制备方法”(CN108926742A)设计中原材料中含有有机溶剂，生物安全性值得注意，另外，聚合物PCL的力学性能远低于人体骨的力学强度要求，特别是多孔结构的存在进一步降低了聚合物支架的力学支撑强度。专利“一种3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架及制备方法”(CN108939148A)设计中PDA与PCL基体的界面结合不可控，二者均为聚合物力学性能难以保证，而且在服役承载变形过程中PDA变形能力受限易脱落；Li+可吸附于PDA表面，但是达到饱和状态后改变溶液浓度、反应时间仅能维持反应的动态平衡，对支架表面Li的负载量基本无影响，进而难以通过表面Li的含量实现释放速率的调控，另外缺少促骨细胞增殖生长的功能离子的协同释放，难以实现关节软骨的损伤修复。因此，亟需开发满足促软骨及软骨下骨同步康复治疗要求的具有双重生物活性的骨科植入支架材料，以及可在服役过程中自响应的骨修复支架的制备工艺。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种生物活性骨修复支架及其制备方法，该支架内外结构可定制化设计，有机溶剂零添加，多成分的界面结合良好，可满足松质骨力学强度要求(0.2～80Mpa)，实现了功能型骨修复支架的材料设计，以及服役过程中功能离子自响应释放、磷灰石的沉积矿化，并且解决了关节损伤修复过程中软骨及软骨下骨不能共同修复的难题。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种生物活性骨修复支架，该生物活性骨修复支架以可降解聚合物为基体，硅酸镁锂和镁为增强相，按照质量百分比包括：
硅酸镁锂 5～15％，
镁 10～30％，
可降解聚合物 55～85％。
其中：
所述的生物活性骨修复支架为通孔多孔支架，其孔隙率为70～85％，孔径为500～800μm。
所述的镁、硅酸镁锂均为颗粒状增强相，其中硅酸镁锂为粒径50～100μm的粉末，镁粉为镁≥99.8wt％的高纯镁粉，呈规则球状，粒径小于40μm。
所述的可降解聚合物为粉末状，具体为医用级右旋聚乳酸PDLA、聚己内酯PCL、左旋聚乳酸PLLA或外消旋聚乳酸PDLLA四种聚合物中的一种，或上述四种聚合物中任意多种聚合物的共聚物。
本发明还提供了一种生物活性骨修复支架的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)预凝胶：将硅酸镁锂粉末溶入去离子水中，实现硅酸镁锂的水化成胶，进而得到硅酸镁锂水凝胶；
2)混合料制备：按比例将镁粉添加至硅酸镁锂凝胶中，搅拌使其均匀分布，之后按比例将可降解聚合物粉末加入，搅拌均匀得到混合料；
3)3D打印原材料颗粒制备：将步骤2)得到的混合料置于-10℃以下真空冷冻烘干12～20h，得到干凝胶，随后切粒得到3D打印原材料颗粒；
4)3D打印生物活性骨修复支架：利用3D打印机，采用三维软件设计绘制模型并切片，将步骤3)得到的3D打印原材料颗粒按照定制设计的纤维铺排方式层层堆积，打印得到具有多重治愈功能的生物活性骨修复支架。
其中：
步骤1)所述的将硅酸镁锂粉末溶入去离子水中，去离子水的温度为50～80℃，步骤1)所述的硅酸镁锂水凝胶中硅酸镁锂的浓度为0.5～1.5g/L。
步骤3)所述的3D打印原材料颗粒的尺寸为5mm以下。
步骤4)所述的3D打印机的打印参数设置为：挤出压力60～80kPa，喷嘴移动速度1.5～3mm/s，加热温度110～140℃，热床温度25～30℃。
步骤4)所述的按照定制设计的纤维铺排方式层层堆积中，纤维铺排方式包括0°、45°、135°的菱形铺排，角度为0°、90°的正交铺排，角度为0°、60°、120°的三角铺排。
步骤1)中所述硅酸镁锂为粒径50～100μm的粉末。
步骤2)中所述镁粉为镁≥99.8wt％的高纯镁粉，呈规则球状，粒径小于40μm。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优势：
1、支架结构设计可控性：以定制化设计支架结构为目标导向，利用3D打印可实现复杂结构个性化制备、一体化成型的特点，根据不同患者关节损伤具体病情，运用三维软件绘制支架结构并切片，制备个体定制化骨修复支架。
2、支架良好的生物安全性：以可降解聚合物为粘接剂，基于3D打印加热、个性化制备可同步进行的特点，实现其熔融流动，发挥粘接作用，因此原材料颗粒在制备过程中有机溶剂零添加，不仅节约材料，降低成本，而且生物安全性得到保障。
3、支架具有多重治愈功能：支架原材料中金属镁具有促成骨、血管及蛋白生成功能，且可以加速复合支架降解、中和降解产物引起的酸性环境，避免引起炎症反应；硅不仅能促进矿化沉积、而且对关节软骨细胞外基质的形成有积极作用；锂既能刺激软骨细胞增殖再生，也可以抑制促关节炎症的细胞因子的分泌，从而减少软骨降解损伤。
4、支架优良的力学性能可调控性：原材料中金属镁的力学性能优于聚合物，且接近人骨，作为增强相，可通过设计镁粉含量调控支架力学强度；除此以外，通过设计支架孔结构(孔径、孔隙率)也可实现力学性能的调控。
5、支架中多成分的界面结合优良：一方面，聚合物链段可嵌入硅酸镁锂层间，两者间存在分子间强相互作用力，另一方面，硅酸镁锂中含有的-SiOH水解形成-Si-O-Si-结构，实现硅酸镁锂与Mg的共价连接，可保证复合支架中多成分的界面结合良好，消除界面缺陷导致的力学强度下降。
6、支架服役期间功能离子释放的可控性：3D打印原材料制备时，可以调整硅酸镁锂的添加量，以及镁的占比，实现功能离子在服役期间的释放速率，发挥Li+和Si4+、Mg2+的功能作用。
7、支架服役期间功能离子的自响应释放：随着支架的服役逐渐水解，硅酸镁锂水化，片层间布满Li+、 Mg2+，基于高价阳离子优先被吸附的原则发生阳离子交换，植入的支架材料内部不断释放Mg2+、Li+，同时支架表面持续吸附Ca2+，并沉积PO4 3-，实现服役过程中功能离子的自动释放以及磷灰石的沉积矿化，达到修复关节损伤部位的软骨及软骨下骨的疗效。
附图说明
图1为硅酸镁锂化学结构示意图；
图2为生物活性骨修复支架自响应离子释放及促矿化沉积示意图；
图3为实施例2制备的生物活性骨修复支架示意图；
图4为实施例1～4制备的生物活性骨修复支架的压缩性能示意图；
图5为实施例1～4制备的生物活性骨修复支架浸泡在磷酸缓冲溶液过程中，Li+、Mg2+离子释放累积浓度曲线，其中(a)为Li+离子释放累积浓度曲线，(b)为Mg2+离子释放累积浓度曲线。
具体实施方式
鉴于现有关节损伤治疗方法存在的不足，材料设计以及制备方法存在的缺陷，本发明设计基于复合材料设计原理，以镁、锂和可降解聚合物复合材料制备具有双重生物活性的自响应软骨及软骨下骨修复支架，可以个性化定制支架内外形状结构，并且在满足力学强度的基础上，实现双向功能修复。生物医用高分子材料是一类可对有机体组织进行修复、替代与再生的具有特殊功能的合成高分子材料，其中可降解聚合物在体内可完全降解吸收、粘弹性佳，韧性好，熔点低，可加工性好，是生物医用材料的重要组成之一。镁是人体必需的常量元素，生物相容性好、可降解，具有抑菌、抗炎症以及促进骨缺损部位血管、蛋白形成等功能作用，被誉为“革命性的金属生物材料”。锂是临床上用于治疗抑郁性疾病的药物，此外其能刺激软骨细胞增殖，调节软骨细胞的原纤维，并且抑制促关节炎症细胞因子的分泌，从而减少软骨降解损伤。
本发明综合各组元的优点设计含镁、锂的聚合物复合材料，根据不同患者定制化设计支架结构，以 3D打印方式制备双重生物活性的骨修复支架，支架服役过程中自响应释放功能离子，并且发生磷灰石(骨的主要成分)的沉积矿化，可以满足关节损伤的软骨及软骨下骨共同修复的安全性及功能性要求，具有重要的理论意义和应用价值，具体为通过水化处理硅酸镁锂后，添加镁粉、聚合物粉末，得到均匀的硅酸镁锂凝胶，经过干燥后造粒，作为3D打印原材料，制备含镁、锂的聚合物基复合支架，得到具有良好生物活性的骨修复支架。
为了对本发明技术进行进一步的理解，现根据实施例进行说明，检测不同成分的生物活性骨修复支架的力学性能和离子释放特性。
实施例1
一种生物活性骨修复支架，该生物活性骨修复支架以可降解聚合物为基体，硅酸镁锂和镁为增强相，按照质量百分比包括：
硅酸镁锂 5％，
镁 10％，
可降解聚合物 85％。
其中：
所述的生物活性骨修复支架为通孔多孔支架，其孔隙率为85％，孔径为800μm。
所述的镁、硅酸镁锂均为颗粒状增强相，其中硅酸镁锂为粒径50～100μm的粉末，镁粉为镁≥99.8wt％的高纯镁粉，呈规则球状，粒径小于40μm。
所述的可降解聚合物为粉末状右旋聚乳酸PDLA。
其制备步骤如下：
S1、预凝胶：称量0.5g硅酸镁锂粉末，加到温度为50℃的1L去离子水中，搅拌使粉末呈现分散状态，加热至煮沸状态1min，得到固含量0.5g/L硅酸镁锂水凝胶；
S2、混合料制备：按照硅酸镁锂、镁、右旋聚乳酸质量百分比分别为5％：10％：85％称量8.5g右旋聚乳酸粉末、1.0g镁粉，将称量的镁粉添加至硅酸镁锂凝胶中，搅拌使其均匀分布，之后加入称量的右旋聚乳酸粉末，搅拌均匀得到混合料；
S3、3D打印原材料颗粒制备：将S2步骤中得到的混合料置于-10℃真空冷冻烘干12h，得到干凝胶，随后切粒，得到尺寸5mm以下的3D打印原材料颗粒；
S4、3D打印生物活性骨修复支架：利用3D打印机，采用三维软件设计绘制模型并切片，将步骤3) 得到的3D打印原材料颗粒按照0°、45°、135°菱形铺排方式层层堆积，打印个体定制化孔结构的生物活性骨修复支架(P0.5L1M)，并测试支架的压缩性能；其中打印参数设置为：挤出压力60kPa，喷嘴移动速度3mm/s，加热温度110℃，热床温度25℃。
将该骨修复支架在磷酸缓冲溶液中培养28天，分别在1、3、5、14、28天检测溶液中Li+、Mg2+的释放量。
实施例2
一种生物活性骨修复支架，该生物活性骨修复支架以可降解聚合物为基体，硅酸镁锂和镁为增强相，按照质量百分比包括：
硅酸镁锂 10％，
镁 20％，
可降解聚合物 70％。
其中：
所述的生物活性骨修复支架为通孔多孔支架，其孔隙率为80％，孔径为700μm。
所述的镁、硅酸镁锂均为颗粒状增强相，其中硅酸镁锂为粒径50～100μm的粉末，镁粉为镁≥99.8wt％的高纯镁粉，呈规则球状，粒径小于40μm。
所述的可降解聚合物为粉末状聚己内酯PCL。
其制备步骤如下：
S1、预凝胶：称量1.0g硅酸镁锂粉末，加到温度60℃的1L去离子水中，搅拌使粉末呈现分散状态，加热至煮沸状态1min，得到固含量1.0g/L硅酸镁锂水凝胶；
S2、混合料制备：按照硅酸镁锂、镁、右旋聚乳酸质量百分比分别为10％：20％：70％称量7.0g聚己内酯粉末、2.0g镁粉，将称量的镁粉添加至硅酸镁锂凝胶中，搅拌使其均匀分布，之后加入称量的聚己内酯粉末，搅拌均匀得到混合料；
S3、3D打印原材料颗粒制备：将S2步骤中得到的混合料置于-15℃真空冷冻烘干15h，得到干凝胶，随后切粒，得到尺寸5mm以下的3D打印原材料颗粒；
S4、3D打印生物活性骨修复支架：利用3D打印机，采用三维软件设计绘制模型并切片，将步骤3) 得到的3D打印原材料颗粒按照0°、90°正交铺排方式层层堆积，打印个体定制化孔结构的生物活性骨修复支架((P1L2M，如图3所示)，并测试支架的压缩性能；其中打印参数设置为：挤出压力70kPa，喷嘴移动速度2mm/s，加热温度120℃，热床温度28℃。
将该骨修复支架在磷酸缓冲溶液中培养28天，分别在1、3、5、14、28天检测溶液中Li+、Mg2+的释放量。
实施例3
一种生物活性骨修复支架，该生物活性骨修复支架以可降解聚合物为基体，硅酸镁锂和镁为增强相，按照质量百分比包括：
硅酸镁锂 12％，
镁 24％
可降解聚合物 64％。
其中：
所述的生物活性骨修复支架为通孔多孔支架，其孔隙率为75％，孔径为600μm。
所述的镁、硅酸镁锂均为颗粒状增强相，其中硅酸镁锂为粒径50～100μm的粉末，镁粉为镁≥99.8wt％的高纯镁粉，呈规则球状，粒径小于40μm。
所述的可降解聚合物为粉末状左旋聚乳酸PLLA。
其制备步骤如下：
S1、预凝胶：称量1.2g硅酸镁锂粉末，加到温度70℃的1L去离子水中，搅拌使粉末呈现分散状态，加热至煮沸状态1min，得到固含量1.2g/L硅酸镁锂水凝胶；
S2、混合料制备：按照硅酸镁锂、镁、右旋聚乳酸质量百分比分别为12％:24％:64％称量6.4g左旋聚乳酸粉末、2.4g镁粉，将称量的镁粉添加至硅酸镁锂凝胶中，搅拌使其均匀分布，之后加入称量的左旋聚乳酸粉末，搅拌均匀得到混合料；
S3、3D打印原材料颗粒制备：将S2步骤中得到的混合料置于-20℃真空冷冻烘干18h，得到干凝胶，随后切粒，得到尺寸5mm以下的3D打印原材料颗粒；
S4、3D打印生物活性骨修复支架：利用3D打印机，采用三维软件设计绘制模型并切片，将步骤3) 得到的3D打印原材料颗粒按照0°、90°正交铺排方式层层堆积，打印个体定制化孔结构的生物活性骨修复支架(P1.2L2.4M)，并测试支架的压缩性能；其中打印参数设置为：挤出压力75kPa，喷嘴移动速度 2.5mm/s，加热温度130℃，热床温度28℃。
将该骨修复支架在磷酸缓冲溶液中培养28天，分别在1、3、5、14、28天检测溶液中Li+、Mg2+的释放量。
实施例4
一种生物活性骨修复支架，该生物活性骨修复支架以可降解聚合物为基体，硅酸镁锂和镁为增强相，按照质量百分比包括：
硅酸镁锂 15％，
镁 30％，
可降解聚合物 55％。
其中：
所述的生物活性骨修复支架为通孔多孔支架，其孔隙率为70％，孔径为500μm。
所述的镁、硅酸镁锂均为颗粒状增强相，其中硅酸镁锂为粒径50～100μm的粉末，镁粉为镁≥99.8wt％的高纯镁粉，呈规则球状，粒径小于40μm。
所述的可降解聚合物为粉末状外消旋聚乳酸PDLLA。
其制备步骤如下：
S1、预凝胶：称量1.5g硅酸镁锂粉末，加到温度80℃的1L去离子水中，搅拌使粉末呈现分散状态，加热至煮沸状态1min，得到固含量1.5g/L硅酸镁锂水凝胶；
S2、混合料制备：按照硅酸镁锂、镁、右旋聚乳酸质量百分比分别为15％：30％：55％称量5.5g外消旋聚乳酸粉末、3.0g镁粉，将称量的镁粉添加至硅酸镁锂凝胶中，搅拌使其均匀分布，之后加入称量的左旋聚乳酸粉末，搅拌均匀得到混合料；
S3、3D打印原材料颗粒制备：将S2步骤中得到的混合料置于-20℃真空冷冻烘干20h，得到干凝胶。随后切粒，得到尺寸5mm以下的3D打印原材料颗粒；
S4、3D打印生物活性骨修复支架：利用3D打印机，采用三维软件设计绘制模型并切片，将步骤3) 得到的3D打印原材料颗粒按照0°、60°、180°三角铺排方式层层堆积，打印个体定制化孔结构的生物活性骨修复支架(P1.5L3M)，并测试支架的压缩性能；其中打印参数设置为：挤出压力80kPa，喷嘴移动速度3mm/s，加热温度140℃，热床温度30℃。
将该骨修复支架在磷酸缓冲溶液中培养28天，分别在1、3、5、14、28天检测溶液中Li+、Mg2+的释放量。
图4是实施例1～4中制备得到的骨修复支架的压缩性能示意图，图5是实施例1～4中制备得到的骨修复支架的功能离子释放累计浓度变化曲线示意图。结果表明，添加Mg粉的复合支架力学支撑强度增加，而且随着含量的增加力学性能先升高后降低；支架浸泡培养过程中Li+、Mg2+自响应释放，随着支架浸泡培养时间的延长持续增加，且累积含量在人体血安全浓度范围内(Mg：0.75～24mg/L；Li：5.5～10mg/L)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种生物活性骨修复支架，其特征在于：该生物活性骨修复支架以可降解聚合物为基体，硅酸镁锂和镁为增强相，按照质量百分比包括：
硅酸镁锂 5～15％，
镁 10～30％，
可降解聚合物 55～85％；
其中所述的镁、硅酸镁锂均为颗粒状增强相，其中硅酸镁锂为粒径50～100μm的粉末，镁粉为镁≥99.8wt％的高纯镁粉，呈规则球状，粒径小于40μm。
2.如权利要求1所述的一种生物活性骨修复支架，其特征在于：所述的生物活性骨修复支架为通孔多孔支架，其孔隙率为70～85％，孔径为500～800μm。
3.如权利要求1所述的一种生物活性骨修复支架，其特征在于：所述的可降解聚合物为粉末状，具体为医用级右旋聚乳酸PDLA、聚己内酯PCL、左旋聚乳酸PLLA或外消旋聚乳酸PDLLA四种聚合物中的一种，或上述四种聚合物中任意多种聚合物的共聚物。
4.一种如权利要求1所述的生物活性骨修复支架的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
1)预凝胶：将硅酸镁锂粉末溶入去离子水中，实现硅酸镁锂的水化成胶，进而得到硅酸镁锂水凝胶；
2)混合料制备：按比例将镁粉添加至硅酸镁锂凝胶中，搅拌使其均匀分布，之后按比例将可降解聚合物粉末加入，搅拌均匀得到混合料；
3)3D打印原材料颗粒制备：将步骤2)得到的混合料置于-10℃以下真空冷冻烘干12～20h，得到干凝胶，随后切粒得到3D打印原材料颗粒；
4)3D打印生物活性骨修复支架：利用3D打印机，采用三维软件设计绘制模型并切片，将步骤3)得到的3D打印原材料颗粒按照定制设计的纤维铺排方式层层堆积，打印得到具有多重治愈功能的生物活性骨修复支架；
其中步骤1)所述的将硅酸镁锂粉末溶入去离子水中，去离子水的温度为50～80℃，步骤1)所述的硅酸镁锂水凝胶中硅酸镁锂的浓度为0.5～1.5g/L。
5.如权利要求4所述的一种生物活性骨修复支架的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的3D打印原材料颗粒的尺寸为5mm以下。
6.如权利要求4所述的一种生物活性骨修复支架的制备方法，其特征在于：步骤4)所述的3D打印机的打印参数设置为：挤出压力60～80kPa，喷嘴移动速度1.5～3mm/s，加热温度110～140℃，热床温度25～30℃。
7.如权利要求4所述的一种生物活性骨修复支架的制备方法，其特征在于：步骤4)所述的按照定制设计的纤维铺排方式层层堆积中，纤维铺排方式包括：角度为0°、45°、135°的菱形铺排，角度为0°、90°的正交铺排，角度为0°、60°、120°的三角铺排。
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