CN111317861A - 一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法 - Google Patents

一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111317861A
CN111317861A CN202010202009.6A CN202010202009A CN111317861A CN 111317861 A CN111317861 A CN 111317861A CN 202010202009 A CN202010202009 A CN 202010202009A CN 111317861 A CN111317861 A CN 111317861A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibiotic
bone cement
release
expandable
phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010202009.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111317861B (zh
Inventor
汤玉斐
陈磊
张博
赵康
吴子祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xian University of Technology
Original Assignee
Xian University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xian University of Technology filed Critical Xian University of Technology
Priority to CN202010202009.6A priority Critical patent/CN111317861B/zh
Publication of CN111317861A publication Critical patent/CN111317861A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111317861B publication Critical patent/CN111317861B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/025—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/04 - A61L27/12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/08—Carbon ; Graphite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/624—Nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，由固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合形成，固相包括质量比为5～7：2.1～4.5：0.5～0.9的聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中含有羧基化石墨烯，液相包括质量比为8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1的甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂。本发明还公开了一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的制备方法，通过该方法制备的骨水泥具有较好膨胀倍率的同时具有灵敏的pH响应功能，可以根据植入物周围微环境的pH变化而按需长效释药，从而提高抗生素的释放率。

Description

一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法
技术领域
本发明属于医用生物材料技术领域，涉及一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法。
背景技术
丙烯酸类骨水泥现在目前应用广泛，其中最为常见的是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥。PMMA骨水泥由于具有较好的力学性能及可注射性，被看作是椎体填充术、髋关节置换、膝关节置换及牙科等手术的“黄金标准”。作为一种成熟临床填充物及外来植入物的PMMA骨水泥，需要搭载不同种类的抗生素对由骨髓炎、关节置换手术、四肢创伤骨折手术等原因导致的各类急慢性骨关节感染造成一定的防治。搭载抗生素的PMMA骨水泥是临床用于治疗骨关节感染的不可或缺的关键性医用材料，能够通过局部释药控制感染病灶，但仍存在着多种缺陷：(1)无法“完全释药”：PMMA不可吸收降解，仅有表层少量抗生素可释放并发挥抗菌作用，而大量包裹于PMMA内部的抗生素无法释放，导致抗生素“大量添加，少量释放”的困境；(2)不能“按需释药”：治疗骨关节感染的时间常达数周至数月，部分难治性骨感染病程甚至长达数年；(3)并不是所有骨水泥植入后就会立即产生炎症或感染。现有商用抗生素骨水泥植入后均存在“突然释药”现象：早期抗生素快速释放形成高抑菌浓度，后期抗生素释放逐渐减少；对于植入后一定时间才产生的炎症或感染，无法起到较为及时的治疗，严重者需进行二次手术来去除感染。而对于难治性骨感染，后期难以再度提供足够抗生素剂量压制细菌繁殖，这成为治疗失败的重要原因；(4)丙烯酸类骨水泥反应前后的密度差导致了骨水泥植入人体后存在着体积收缩，影响骨水泥的长期稳定性；(5)丙烯酸类骨水泥自身属于惰性材料，生物相容性及生物活性较差。根据相关临床研究发现当骨关节及软组织被感染时，局部组织血管收缩，血供不足，导致营养及氧气缺乏、糖酵解增加，从而升高乳酸，局部微环境pH最低可降低至4.7。因此，针对上述载抗生素骨水泥的缺陷以及可能出现的炎症，研发一类能够根据感染控制需求、充分及时释放骨水泥内部抗生素的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥成为目前该领域的研究重点之一。
海藻酸钠(Sodium Alginate,SA)是一种安全无毒的天然高分子材料，主要作为包载药物、细胞、基因和蛋白质等的微囊载体材料，是一种亲水性极好，生物相容性好，同时具有明显pH敏感性的药物载体。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在医药领域得到了广泛应用。当pH为7.4时海藻酸钠表现为良好的稳定性，当由于炎症导致微环境的pH变为弱酸性时，弱酸性介质会中和来自于羧酸根表面的负电荷，从而破坏海藻酸钠的稳定性，导致内部三维网状结构网孔的增大，从而利于内部药物的释放。
羧基化石墨烯(Carboxyl Graphene,CG)是一种氧化石墨烯的衍生物，其结构式中由于具有大量的羟基及羧基这些亲水基团，从而对水分子表现出了极好的亲和能力，在水性溶液中的分散性较氧化石墨烯明显提高；另外，由于仍具有氧化石墨烯的二维片层结构，保留了良好力学性能的同时，也因较高的比表面积而成为了有较好使用前景的药物载体。
衣康酸(Itaconic acid,ITA)是不饱和二元有机酸。它含有不饱和双键，具有活泼的化学性质，分子内部含有两个活泼的羧基，从而是一种具有亲水性良好的单体。此外，衣康酸还具有抗病毒、抗氧化、营养代谢调控等多种生物学活性。
中国专利《一种具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201811478997.6，公开日：2019.03.15，公开号：CN109464698A)公开了一种具有生物活性和抗菌功能的骨水泥及其制备方法。该骨水泥的基体为丙烯酸酯，包含粉剂和液剂两组分，其中粉剂包含丙烯酸酯聚合物、抗菌生物玻璃、显影剂、引发剂。液剂包含丙烯酸酯单体、阻聚剂、活化剂；骨水泥粉剂中添加的生物玻璃经硅烷偶联剂处理与金属离子络合反应后添加至骨水泥粉体中。该发明公开的复合骨水泥添加的抗菌生物玻璃在增加基体的生物活性同时兼有广谱长时间抗菌功能，大幅降低病人骨水泥植入后发生感染进行二期翻修的风险，但是忽视了丙烯酸类骨水泥在聚合过程中存在体积收缩这一问题，存在着无菌松动的隐患，从而影响该复合骨水泥在人体内的长期稳定性。
中国专利《一种新型抗生素骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201811406103.2，公开日：2019.04.05，公开号：CN109568673A)公开了一种新型抗生素骨水泥的制备方法。该骨水泥包括组分A和组分B，以质量百分数计算，组分A包括以下组分：双酚A双甲基丙烯酸缩水甘油酯10-65份，二甲基丙烯酸三甘醇酯10-65份，过氧化物引发剂0.1-2份，抗生素0-10份；显影剂10-30份，无机填料10-30份，组分B包括以下组分：双酚A乙氧基二甲基丙烯酸酯10-65份，二甲基丙烯酸三甘醇酯10-65份，促进剂0.1-2份，抗生素0-10份，显影剂10-30份，无机填料10-30份，组分A与组分B的质量比为1：1，且组分A及组分B中，抗生素含量不同时为0。该发明公开的一种新型抗生素骨水泥虽然可以发挥良好的抗菌性，扩展骨水泥用抗生素的范围，但是抗生素在该骨水泥中会由于包埋作用而无法高效释放，从而造成该骨水泥存在抗生素释放率低，抗生素浪费等问题。
中国专利《一种抗生素持续高效释放的丙烯酸树脂骨水泥及其制备方法》(申请号：CN201810894932.3，公开日：2018.12.14，公开号：CN108992706A)公开了一种抗生素持续高效释放的丙烯酸树脂骨水泥的制备方法。该抗菌骨水泥在丙烯酸树脂类骨水泥粉体中掺杂5-15wt.％的载药填充材料，混合后搅拌20min，制得固相骨水泥粉体，再按照每2g固相混合料需要1-2g骨水泥液相的比例，向制得的骨水泥固相混合料加入骨水泥液相，搅拌30-40秒，得到均匀浆料，固化后即得到抗菌丙烯酸树脂骨水泥。该发明制得的骨水泥相较传统的抗生素骨水泥释放量更大，更持久，更高效，可以对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌产生明显的抑菌作用。但是抗生素的持续释放会使周围的细菌或病变组织产生一定的抗药性，从而影响其后续治疗效果。
中国专利《用于生产抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的方法和抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末》(申请号：CN201510598445.9，公开日：2016.03.30，公开号：CN105435304A)公开了一种用于生产抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的方法和抗生素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥粉末的制备方法。骨水泥基料粉末为聚合物粉末，其中聚合物选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基-甲基丙烯酸酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)和聚合物的至少两种的混合物。该发明开发了用于生产可流动的和自由流动的含有磷霉素的骨水泥粉末的合适方法，该骨水泥粉末不含有结块或其他聚集体，可作为可流动的和自由流动的粉末供医疗应用。但是该载抗生素骨水泥在使用过程存在体积收缩现象，影响骨水泥作为植入体在人体内的长期稳定性；同时该骨水泥的生物相容性较差，而且未改善传统骨水泥的亲水性或引入多孔结构，使该载抗生素骨水泥中的抗生素释放率较低。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，解决了现有载抗生素骨水泥抗生素释放率低的问题。
本发明的另一个目的是提供一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的制备方法。
本发明所采用的第一技术方案是，一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，由固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合形成，固相包括质量比为5～7：2.1～4.5：0.5～0.9的聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中含有羧基化石墨烯，液相包括甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂。
本发明的技术特征还在于，
液相中，甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂的质量比为8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1。
促进剂为N,N-二甲基对甲苯胺。
阻滞剂为对苯二酚。
可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中还包括单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸、交联剂、海藻酸钠和抗生素。
本发明所采用的第二技术方案是，一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯；
步骤2，采用羧基化石墨烯制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，采用聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，制备可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相，按照质量比5～7：2.1～4.5：0.5～0.9分别称取聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，制备可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相，按照质量比8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1分别称取甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
步骤1的具体过程如下：
步骤1.1，按照质量比0.05～0.2：3～6：2～5分别称取氧化石墨烯、氢氧化钠和一氯乙酸，将氧化石墨烯与水混合制成浓度为0.25mg/ml～2mg/ml的氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，对氧化石墨烯水溶液进行超声分散，制得GO悬浮液，再将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中混合均匀，过滤混合液得到固体产物，对固体产物干燥处理后，即制得羧基化石墨烯。
步骤2的具体过程如下：
步骤2.1，按照质量比10:26:0.09～1.08:1.8～2.88：2.16～3.6：0.18～0.72:0.36～1.8分别称取单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸、羧基化石墨烯、分散剂、交联剂、引发剂和抗生素；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂、交联剂、引发剂和抗生素，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至60℃～80℃，向三口烧瓶中通入氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应6h-12h，得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在60～80℃下真空干燥，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球。
抗生素为万古霉素、硫酸庆大霉素，利福平，妥布霉素，青霉素，红霉素，四环素或克林霉素。
步骤3的具体过程如下：
步骤3.1，将聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球溶于三氯甲烷中得到油相，油相中聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球的浓度为10mg/ml～40mg/ml；
步骤3.2，将海藻酸钠和抗生素溶于蒸馏水中，搅拌均匀得到水相，水相中海藻酸钠的浓度为1.66mg/ml～10mg/ml，抗生素的浓度为0.02mg/ml～0.2mg/ml；
步骤3.3，按照质量比1～2:38～39称取油相和水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型乳液，将水包油型乳液滴加到浓度为0.3g/ml～1.8g/ml的F68溶液中，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行离心处理，得到纳米粒沉淀，对纳米粒沉淀进行干燥处理，即制得可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球。
本发明的有益效果是，采用聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球、硫酸钡、甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂制备成可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中含有羧基化石墨烯，在将该骨水泥注入人体后，骨水泥中的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球与体液接触后充分溶胀，当骨缺损处发炎导致周围体液变为弱酸性时，弱酸性体液会中和可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中的羧酸根离子-COOH，使可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中抗生素加速释放；同时，载抗生素微球层外的抗生素也会由于载抗生素微球的体积增大而逐渐释放，实现载抗生素微球内外层协同释药，使骨缺损处抗生素快速达到治疗炎症或感染的最低有效浓度，从而对病灶给予及时快速的治疗，减轻患者的病痛；当骨缺损处炎症或感染被释放的抗生素完全消除后，局部体液pH恢复正常，可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥中抗生素的释放速度变慢，恢复到原来的状态，本发明可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥能够根据所处环境的酸碱度实现长效控制释放。通过试验检测，相比现有PMMA骨水泥，本发明可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥无体积收缩，具有较高的膨胀倍率和抗生素释放率，以及较长的抗生素释放周期，能够满足按需给药并长效施药的临床需求。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，由固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合形成，固相包括质量比为5～7：2.1～4.5：0.5～0.9的聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中含有羧基化石墨烯，液相包括质量比为8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1的甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂。
促进剂为N,N-二甲基对甲苯胺，阻滞剂为对苯二酚。
可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中还包括单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸、交联剂、海藻酸钠和抗生素。
本发明一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯
步骤1.1，按照质量比0.05～0.2：3～6：2～5分别称取氧化石墨烯、氢氧化钠和一氯乙酸，将氧化石墨烯与水混合制成浓度为0.25mg/ml～2mg/ml的氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，对氧化石墨烯水溶液进行超声分散，制得GO悬浮液，再将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中混合均匀，过滤混合液得到固体产物，对固体产物干燥处理后，即制得羧基化石墨烯。
步骤2，制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球
步骤2.1，按照质量比10:26:0.09～1.08:1.8～2.88：2.16～3.6：0.18～0.72:0.36～1.8分别称取单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸、羧基化石墨烯、分散剂、交联剂、引发剂和抗生素；抗生素为万古霉素、硫酸庆大霉素，利福平，妥布霉素，青霉素，红霉素，四环素或克林霉素。
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂、交联剂、引发剂和抗生素，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至60℃～80℃，向三口烧瓶中通入氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应6h-12h，得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在60～80℃下真空干燥8h～12h，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球。
步骤3，制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球
步骤3.1，将聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球溶于三氯甲烷中得到油相，油相中聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球的浓度为10mg/ml～40mg/ml；
步骤3.2，将海藻酸钠和抗生素溶于蒸馏水中，搅拌均匀得到水相，水相中海藻酸钠的浓度为1.66mg/ml～10mg/ml，抗生素的浓度为0.02mg/ml～0.2mg/ml；
步骤3.3，按照质量比1～2:38～39称取油相和水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型乳液，将水包油型乳液滴加到浓度为0.3g/ml～1.8g/ml的F68溶液中，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行离心处理，得到纳米粒沉淀，对纳米粒沉淀进行干燥处理，即制得可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球。
步骤4，制备可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相，按照质量比5～7：2.1～4.5：0.5～0.9分别称取聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，制备可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相，按照质量比8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1分别称取甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将制备的固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
实施例1
制备一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯
步骤1.1，分别称取50mg氧化石墨烯(GO)、3g氢氧化钠(NaOH)和2g一氯乙酸(C2H3ClO2)，将50mg氧化石墨烯(GO)分散于100ml蒸馏水中，制成浓度为0.5mg/ml的氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，在常温下对氧化石墨烯水溶液进行1h超声分散，即得到GO悬浮液；将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中振荡3h，待其混合均匀，反应完全后，过滤混合液得到固体产物，将固体产物在70℃下干燥48h，即可得到羧基化石墨烯(CG)；
步骤2，采用分散聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球
步骤2.1，分别称取10g单体甲基丙烯酸甲酯、26g衣康酸、0.09g羧基化石墨烯、1.8g分散剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、2.16g交联剂亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、0.18g引发剂过硫酸钾(K2S2O8)和0.36g万古霉素(VAN)；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂PVP、交联剂MBA、引发剂K2S2O8和万古霉素VAN，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至60℃，向三口烧瓶中通入1h氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应12h，即得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在60℃下真空干燥12h，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球
步骤3.1，称取100mg步骤2中制得的聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球，将其溶于5ml三氯甲烷中得到油相；
步骤3.2，将500mg海藻酸钠和6mg万古霉素溶于100ml蒸馏水中，搅拌均匀得到水相；
步骤3.3，分别称取5g油相和195g水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型(O/W)乳液；在磁力搅拌下，将水包油型乳液滴加到浓度为0.3g/ml的F68溶液中，在室温下搅拌12h，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行3次离心处理，得到纳米粒沉淀，将纳米粒沉淀在60℃下干燥24h，即制得一种外部具有pH响功能应，内部具有吸水膨胀能力的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，分别称取5g聚甲基丙烯酸甲酯，4.5g可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和0.5g硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，分别称取8.5g甲基丙烯酸甲酯，0.5g促进剂N,N-二甲基对甲苯胺和1g对苯二酚，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将制备的固相和液相按照1g：0.6ml的比例混合搅拌3min后，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
将制备的骨水泥快速注入注射器中并注射到一定形状的内腔中，在温度为37℃、湿度为100％的环境中自固化10min，即完成可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的注射成型和自固化。
实施例2
制备一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯
步骤1.1，分别称取200mg氧化石墨烯(GO)、6g氢氧化钠(NaOH)和5g一氯乙酸(C2H3ClO2)，将200mg氧化石墨烯(GO)分散于200ml蒸馏水中，制成浓度为1mg/ml的氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，在常温下对氧化石墨烯水溶液进行超声分散，即得到GO悬浮液；将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中振荡5h，待其混合均匀，反应完全后，过滤混合液得到固体产物，将固体产物在90℃下干燥24h，即可得到羧基化石墨烯(CG)；
步骤2，采用分散聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球
步骤2.1，分别称取10g单体甲基丙烯酸甲酯、26g衣康酸、1.08g羧基化石墨烯、2.88g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、3.6g亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、0.72g过硫酸钾(K2S2O8)和1.8g万古霉素(VAN)；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂PVP、交联剂MBA、引发剂K2S2O8和万古霉素VAN，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至80℃，向三口烧瓶中通入0.5h氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应6h，即得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在80℃下真空干燥8h，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球
步骤3.1，称取200mg步骤2中制得的聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球，将其溶于10ml三氯甲烷中得到油相；
步骤3.2，将1000mg海藻酸钠和20mg万古霉素溶于300ml蒸馏水中，搅拌均匀得到水相；
步骤3.3，分别称取10g油相和190g水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型(O/W)乳液；在磁力搅拌下，将水包油型乳液滴加到浓度为1.8g/ml的F68溶液中，在室温下搅拌12h，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行5次离心处理，得到纳米粒沉淀，将纳米粒沉淀在80℃下干燥12h，即制得一种外部具有pH响功能应，内部具有吸水膨胀能力的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，分别称取7g聚甲基丙烯酸甲酯，2.1g可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和0.9g硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，分别称取9.5g甲基丙烯酸甲酯，0.25g促进剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.25g对苯二酚，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将制备的固相和液相按照2g：1.8ml的比例混合搅拌5min后，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
将制备的骨水泥快速注入注射器中并注射到一定形状的内腔中，在温度为37℃、湿度为100％的环境中自固化30min，即完成可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的注射成型和自固化。
实施例3
制备一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯
步骤1.1，分别称取100mg氧化石墨烯(GO)、4g氢氧化钠(NaOH)和5g一氯乙酸(C2H3ClO2)，将100mg氧化石墨烯(GO)分散于180ml蒸馏水中，制成氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，在常温下对氧化石墨烯水溶液进行1h超声分散，即得到GO悬浮液；将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中振荡4h，待其混合均匀，反应完全后，过滤混合液得到固体产物，将固体产物在80℃下干燥36h，即可得到羧基化石墨烯(CG)；
步骤2，采用分散聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球
步骤2.1，分别称取10g单体甲基丙烯酸甲酯、26g衣康酸、0.9g羧基化石墨烯、2.16g分散剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、3.24g交联剂亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、0.36g引发剂过硫酸钾(K2S2O8)和1.08g万古霉素(VAN)；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂PVP、交联剂MBA、引发剂K2S2O8和万古霉素VAN，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至70℃，向三口烧瓶中通入0.5h氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应8h，即得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在70℃下真空干燥9h，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球
步骤3.1，称取120mg步骤2中制得的聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球，将其溶于8ml三氯甲烷中得到油相；
步骤3.2，将750mg海藻酸钠和10mg万古霉素溶于200ml蒸馏水中，搅拌均匀得到水相；
步骤3.3，分别称取7.5g油相和192.5g水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型(O/W)乳液；在磁力搅拌下，将水包油型乳液滴加到浓度为1.2g/ml的F68溶液中，在室温下搅拌12h，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行4次离心处理，得到纳米粒沉淀，将纳米粒沉淀在70℃下干燥18h，即制得一种外部具有pH响功能应，内部具有吸水膨胀能力的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，分别称取6g聚甲基丙烯酸甲酯，3.2g可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和0.8g硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，分别称取9g甲基丙烯酸甲酯，0.35g促进剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.65g对苯二酚，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将制备的固相和液相按照2g：1.5ml的比例混合搅拌4min后，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
将制备的骨水泥快速注入注射器中并注射到一定形状的内腔中，在温度为37℃、湿度为100％的环境中自固化20min，即完成可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的注射成型和自固化。
实施例4
制备一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯
步骤1.1，分别称取150mg氧化石墨烯(GO)、5g氢氧化钠(NaOH)和3g一氯乙酸(C2H3ClO2)，将150mg氧化石墨烯(GO)分散于150ml蒸馏水中，制成浓度为1mg/ml的氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，在常温下对氧化石墨烯水溶液进行超声分散，即得到GO悬浮液；将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中振荡3.5h，待其混合均匀，反应完全后，过滤混合液得到固体产物，将固体产物在75℃下干燥48h，即可得到羧基化石墨烯(CG)；
步骤2，采用分散聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球
步骤2.1，分别称取10g单体甲基丙烯酸甲酯、26g衣康酸、0.45g羧基化石墨烯、2.34g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、2.7g亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、0.54g过硫酸钾(K2S2O8)和0.72g万古霉素(VAN)；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂PVP、交联剂MBA、引发剂K2S2O8和万古霉素VAN，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至75℃，向三口烧瓶中通入0.75h氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应10h，即得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在75℃下真空干燥10h，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球
步骤3.1，称取180mg步骤2中制得的聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球，将其溶于6ml三氯甲烷中得到油相；
步骤3.2，将900mg海藻酸钠和15mg万古霉素溶于250ml蒸馏水中，搅拌均匀得到水相；
步骤3.3，分别称取8g油相和192g水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型(O/W)乳液；在磁力搅拌下，将水包油型乳液滴加到浓度为0.9g/ml的F68溶液中，在室温下搅拌12h，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行5次离心处理，得到纳米粒沉淀，将纳米粒沉淀在80℃下干燥12h，即制得一种外部具有pH响功能应，内部具有吸水膨胀能力的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，分别称取5.5g聚甲基丙烯酸甲酯，3.8g可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和0.7g硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，分别称取8.8g甲基丙烯酸甲酯，0.4g促进剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.8g对苯二酚，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将制备的固相和液相按照2g：1.6ml的比例混合搅拌5min后，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
将制备的骨水泥快速注入注射器中并注射到一定形状的内腔中，在温度为37℃、湿度为100％的环境中自固化25min，即完成可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的注射成型和自固化。
实施例5
制备一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯
步骤1.1，分别称取80mg氧化石墨烯(GO)、2.5g氢氧化钠(NaOH)和3.6g一氯乙酸(C2H3ClO2)，将80mg氧化石墨烯(GO)分散于120ml蒸馏水中，制成氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，在常温下对氧化石墨烯水溶液进行1h超声分散，即得到GO悬浮液；将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中振荡3h，待其混合均匀，反应完全后，过滤混合液得到固体产物，将固体产物在85℃下干燥24h，即可得到羧基化石墨烯(CG)；
步骤2，采用分散聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球
步骤2.1，分别称取10g单体甲基丙烯酸甲酯、26g衣康酸、0.27g羧基化石墨烯、2.52g分散剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、2.5g交联剂亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、0.6g引发剂过硫酸钾(K2S2O8)和1.2g万古霉素(VAN)；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂PVP、交联剂MBA、引发剂K2S2O8和万古霉素VAN，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至60℃，向三口烧瓶中通入0.5h氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应8h，即得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在65℃下真空干燥11h，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球
步骤3.1，称取150mg步骤2中制得的聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球，将其溶于7.5ml三氯甲烷中得到油相；
步骤3.2，将700mg海藻酸钠和8mg万古霉素溶于150ml蒸馏水中，搅拌均匀得到水相；
步骤3.3，分别称取9.5g油相和190.5g水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型(O/W)乳液；在磁力搅拌下，将水包油型乳液滴加到浓度为0.6g/ml的F68溶液中，在室温下搅拌12h，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行50次1500r/min的离心处理，得到纳米粒沉淀，将纳米粒沉淀在80℃下干燥18h，即制得一种外部具有pH响功能应，内部具有吸水膨胀能力的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，分别称取6.5g聚甲基丙烯酸甲酯，2.75g可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和0.75g硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，分别称取9.2g甲基丙烯酸甲酯，0.4g促进剂N,N-二甲基对甲苯胺和0.4g对苯二酚，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将制备的固相和液相按照2g：1.3ml的比例混合搅拌4min后，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
将制备的骨水泥快速注入注射器中并注射到一定形状的内腔中，在温度为37℃、湿度为100％的环境中自固化15min，即完成可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的注射成型和自固化。
实施例6
制备一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯
步骤1.1，分别称取180mg氧化石墨烯(GO)、3g氢氧化钠(NaOH)和5g一氯乙酸(C2H3ClO2)，将180mg氧化石墨烯(GO)分散于200ml蒸馏水中，制成氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，在常温下对氧化石墨烯水溶液进行超声分散，即得到GO悬浮液；将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中振荡5h，待其混合均匀，反应完全后，过滤混合液得到固体产物，将固体产物在90℃下干燥24h，即可得到羧基化石墨烯(CG)；
步骤2，采用分散聚合法制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球
步骤2.1，分别称取10g单体甲基丙烯酸甲酯、26g衣康酸、0.81g羧基化石墨烯、1.98g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、3.2g交联剂亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、0.6g过硫酸钾(K2S2O8)和0.54g万古霉素(VAN)；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂PVP、交联剂MBA、引发剂K2S2O8和万古霉素VAN，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至60℃，向三口烧瓶中通入1h氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应10h，即得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在70℃下真空干燥9h，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球
步骤3.1，称取160mg步骤2中制得的聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球，将其溶于8.5ml三氯甲烷中得到油相；
步骤3.2，将650mg海藻酸钠和18mg万古霉素溶于240ml蒸馏水中，搅拌均匀得到水相；
步骤3.3，分别称取6.5g油相和193.5g水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型(O/W)乳液；在磁力搅拌下，将水包油型乳液滴加到浓度为1.5g/ml的F68溶液中，在室温下搅拌12h，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行50次3000r/min的离心处理，得到纳米粒沉淀，将纳米粒沉淀在80℃下干燥12h，即制得一种外部具有pH响功能应，内部具有吸水膨胀能力的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，分别称取5.3g聚甲基丙烯酸甲酯，4g可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和0.7g硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，分别称取8.5g甲基丙烯酸甲酯，0.5g促进剂N,N-二甲基对甲苯胺和1g对苯二酚，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将制备的固相和液相按照2g：1.7ml的比例混合搅拌5min后，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
将制备的骨水泥快速注入注射器中并注射到一定形状的内腔中，在温度为37℃、湿度为100％的环境中自固化30min，即完成可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的注射成型和自固化。
表1列出了本发明实施例1～6中制备的可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥与载抗生素传统PMMA骨水泥的体积膨胀倍率、万古霉素释放率、达到平衡释放倍率天数，如下：
表1实施例1～6制备的骨水泥与传统PMMA骨水泥的性能比对表
Figure BDA0002419712230000221
由上表可以看出，本申请方法制备的可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥与载抗生素PMMA骨水泥相比，解决了载抗生素PMMA骨水泥的体积收缩问题，并具有较好的体积膨胀倍率；同时，本申请可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥抗生素的释放率也较载抗生素PMMA骨水泥明显提高，抗生素的释放周期显著延长，从而能够达到按需给药并长效释药的临床需求。
在将该骨水泥注入人体后，骨水泥中的可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球与体液接触后充分溶胀，当骨缺损处发炎导致周围体液(微环境)变为弱酸性时，弱酸性体液会中和可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中的羧酸根离子-COOH，使可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中抗生素加速释放；同时，载抗生素微球层外的抗生素也会由于载抗生素微球的体积增大而逐渐释放，实现载抗生素微球内外层协同释药，使骨缺损处抗生素快速达到治疗炎症或感染的最低有效浓度，从而对病灶给予及时快速的治疗，减轻患者的病痛；当骨缺损处炎症或感染被释放的抗生素完全消除后，局部体液pH恢复正常，可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥中抗生素的释放速度变慢，恢复到原来的状态，本发明可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥能够根据所处环境的酸碱度实现长效控制释放。

Claims (10)

1.一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，由固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合形成，所述固相包括质量比为5～7：2.1～4.5：0.5～0.9的聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中含有羧基化石墨烯，所述液相包括甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂。
2.根据权利要求1所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述液相中，甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂的质量比为8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1。
3.根据权利要求2所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述促进剂为N,N-二甲基对甲苯胺。
4.根据权利要求2所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述阻滞剂为对苯二酚。
5.根据权利要求1所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球中还包括单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸、交联剂、海藻酸钠和抗生素。
6.一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，制备羧基化石墨烯；
步骤2，采用羧基化石墨烯制备聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球；
步骤3，采用聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球制备可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球；
步骤4，制备可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相，按照质量比5～7：2.1～4.5：0.5～0.9分别称取聚甲基丙烯酸甲酯、可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球和硫酸钡，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的固相；
步骤5，制备可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相，按照质量比8.5～9.5：0.25～0.5：0.25～1分别称取甲基丙烯酸甲酯、促进剂和阻滞剂，将以上组分混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥的液相；
步骤6，将所述固相和液相按照1g：0.6ml～0.9ml的比例混合均匀，即制得可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥。
7.根据权利要求6所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述步骤1的具体过程如下：
步骤1.1，按照质量比0.05～0.2：3～6：2～5分别称取氧化石墨烯、氢氧化钠和一氯乙酸，将氧化石墨烯与水混合制成浓度为0.25mg/ml～2mg/ml的氧化石墨烯水溶液；
步骤1.2，对氧化石墨烯水溶液进行超声分散，制得GO悬浮液，再将称取的氢氧化钠和一氯乙酸加入GO悬浮液中混合均匀，过滤混合液得到固体产物，对固体产物干燥处理后，即制得羧基化石墨烯。
8.根据权利要求6所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述步骤2的具体过程如下：
步骤2.1，按照质量比10:26:0.09～1.08:1.8～2.88：2.16～3.6：0.18～0.72:0.36～1.8分别称取单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸、羧基化石墨烯、分散剂、交联剂、引发剂和抗生素；
步骤2.2，将称取的单体甲基丙烯酸甲酯、衣康酸和羧基化石墨烯加入三口烧瓶中，再依次加入称取的分散剂、交联剂、引发剂和抗生素，然后边搅拌边加热三口烧瓶，升温至60℃～80℃，向三口烧瓶中通入氮气，使三口烧瓶中混合物在恒温恒压条件下反应6h-12h，得到乳液样品；
步骤2.3，将乳液样品离心分离，除去上层清液，使底层沉淀在60～80℃下真空干燥，即制得聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球。
9.根据权利要求8所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述抗生素为万古霉素、硫酸庆大霉素，利福平，妥布霉素，青霉素，红霉素，四环素或克林霉素。
10.根据权利要求6所述的一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥，其特征在于，所述步骤3的具体过程如下：
步骤3.1，将聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球溶于三氯甲烷中得到油相，油相中聚甲基丙烯酸甲酯-衣康酸-羧基化石墨烯载抗生素微球的浓度为10mg/ml～40mg/ml；
步骤3.2，将海藻酸钠和抗生素溶于蒸馏水中，搅拌均匀得到水相，水相中海藻酸钠的浓度为1.66mg/ml～10mg/ml，抗生素的浓度为0.02mg/ml～0.2mg/ml；
步骤3.3，按照质量比1～2:38～39称取油相和水相，将称取的油相转移到水相中，得到水包油型乳液，将水包油型乳液滴加到浓度为0.3g/ml～1.8g/ml的F68溶液中，除去水包油型乳液中的有机溶剂，对熔液进行离心处理，得到纳米粒沉淀，对纳米粒沉淀进行干燥处理，即制得可膨胀纳米核壳结构载抗生素微球。
CN202010202009.6A 2020-03-20 2020-03-20 一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法 Active CN111317861B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010202009.6A CN111317861B (zh) 2020-03-20 2020-03-20 一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010202009.6A CN111317861B (zh) 2020-03-20 2020-03-20 一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111317861A true CN111317861A (zh) 2020-06-23
CN111317861B CN111317861B (zh) 2022-02-18

Family

ID=71164101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010202009.6A Active CN111317861B (zh) 2020-03-20 2020-03-20 一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111317861B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111821509A (zh) * 2020-08-07 2020-10-27 北京邦塞科技有限公司 具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、使用方法
CN112007213A (zh) * 2020-08-26 2020-12-01 深圳市人民医院 一种骨软骨修复仿生材料及其制备方法和应用
CN112516380A (zh) * 2020-12-08 2021-03-19 西安理工大学 一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法
CN113384747A (zh) * 2021-06-01 2021-09-14 西安理工大学 一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004049121A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-13 Heraeus Kulzer Gmbh Antibiotikum-/Antibiotika enthaltender PMMA-Knochenzement
CN101953801A (zh) * 2010-10-20 2011-01-26 重庆大学 可程序性控制给药的核/壳结构纳微粒多药给药系统的制备方法
US20180015199A1 (en) * 2015-02-12 2018-01-18 Tecres S.P.A. Ternary mixture for a bone cement and method for its realisation
CN108144115A (zh) * 2018-02-09 2018-06-12 重庆医科大学附属永川医院 一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥及其制备方法
CN108403663A (zh) * 2018-06-05 2018-08-17 广西中医药大学 具有核壳结构的go-peg凝胶微球及其制备方法和应用
CN109053968A (zh) * 2018-07-06 2018-12-21 西安理工大学 一种高膨胀倍率可注射吸水膨胀骨水泥及其制备方法
CN110075351A (zh) * 2019-04-28 2019-08-02 西安理工大学 一种双药物释放pmma复合骨水泥及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004049121A1 (de) * 2004-10-07 2006-04-13 Heraeus Kulzer Gmbh Antibiotikum-/Antibiotika enthaltender PMMA-Knochenzement
CN101953801A (zh) * 2010-10-20 2011-01-26 重庆大学 可程序性控制给药的核/壳结构纳微粒多药给药系统的制备方法
US20180015199A1 (en) * 2015-02-12 2018-01-18 Tecres S.P.A. Ternary mixture for a bone cement and method for its realisation
CN108144115A (zh) * 2018-02-09 2018-06-12 重庆医科大学附属永川医院 一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥及其制备方法
CN108403663A (zh) * 2018-06-05 2018-08-17 广西中医药大学 具有核壳结构的go-peg凝胶微球及其制备方法和应用
CN109053968A (zh) * 2018-07-06 2018-12-21 西安理工大学 一种高膨胀倍率可注射吸水膨胀骨水泥及其制备方法
CN110075351A (zh) * 2019-04-28 2019-08-02 西安理工大学 一种双药物释放pmma复合骨水泥及其制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111821509A (zh) * 2020-08-07 2020-10-27 北京邦塞科技有限公司 具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、使用方法
CN111821509B (zh) * 2020-08-07 2022-04-19 北京邦塞科技有限公司 具有pH响应的智能化骨水泥载药微球、骨水泥及其制备方法、使用方法
CN112007213A (zh) * 2020-08-26 2020-12-01 深圳市人民医院 一种骨软骨修复仿生材料及其制备方法和应用
CN112516380A (zh) * 2020-12-08 2021-03-19 西安理工大学 一种pH响应释药的可膨胀骨水泥的制备方法
CN113384747A (zh) * 2021-06-01 2021-09-14 西安理工大学 一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥及其制备方法
CN113384747B (zh) * 2021-06-01 2022-08-16 西安理工大学 一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111317861B (zh) 2022-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111317861B (zh) 一种可控释抗生素膨胀丙烯酸骨水泥及其制备方法
Xue et al. Recent advances in design of functional biocompatible hydrogels for bone tissue engineering
Tan et al. Development of alginate-based hydrogels: Crosslinking strategies and biomedical applications
Panduranga Rao Recent developments of collagen-based materials for medical applications and drug delivery systems
KR100314488B1 (ko) 다당류겔조성물
AU2007329772B2 (en) Hydrogel wound dressing and biomaterials formed in situ and their uses
US5945115A (en) Polymeric compositions useful as controlled release implants
CN1325291A (zh) 生物活性玻璃组合物在抗炎症和抗微生物中的应用
MXPA98000484A (en) Composition in polisacar gel
Zhong et al. Advances in the antimicrobial treatment of osteomyelitis
Yao et al. Hollow hydroxyapatite microspheres/chitosan composite as a sustained delivery vehicle for rhBMP-2 in the treatment of bone defects
CN108379658B (zh) 具有含铜涂层的骨科植入器件及其制备方法
Rehman et al. Hydrogel: A promising material in pharmaceutics
CN102671244A (zh) 一种微纳米纤维骨修复支架及其制备方法
CN113633821A (zh) 一种温敏型可注射型胶原/壳聚糖/掺锌生物玻璃纳米颗粒水凝胶材料及其制备方法
CN110075351B (zh) 一种双药物释放pmma复合骨水泥及其制备方法
EP0476045B1 (en) Bioerodible polymers for drug delivery in bone
CN113633826A (zh) 一种含有高活性促骨生长因子的骨修复生物材料及用途
MXPA04011848A (es) Materiales con ambos componentes bioadhesivos y biodegradables.
CN1446589A (zh) 药物控释功能磷酸钙骨水泥及其在临床上的应用
CN113117140B (zh) 双刺激协同响应多孔水凝胶改性丙烯酸骨水泥的制备方法
CN112516382A (zh) 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法
WO2008079983A1 (en) Protein release from tissue graft materials
CN113384747B (zh) 一种壳聚糖微胶囊改性丙烯酸骨水泥及其制备方法
CN113274547B (zh) 一种pH响应型有机无机复合骨水泥的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant